KR101163292B1 - Ｎｋ3 길항물질로서의 프롤린아마이드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우울증, 동통, 정신병, 파킨슨병, 정신분열병, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 고 포텐셜 NK-3 수용체 길항물질인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011074262119-pct00045

상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시이고; R2는 수소 또는 저급 알킬이고; R3 및 R4는 이들이 부착된 N-원자와 함께
Figure 112011074262119-pct00046

으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고; R5는 수소 또는 할로겐이고; R6은, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, -(CH2)2O-저급 알킬, C(O)-저급 알킬 또는 C(O)O-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 CF3에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐이거나, 또는 -C(O)-페닐이고; R7은 수소 또는 저급 알콕시이고; R8은 페닐, 저급 알킬 또는 -C(O)O-저급 알킬이고; R9는 수소 또는 S(O)2-저급 알킬이고; R10은 수소 또는 사이클로알킬이고; X는 -CH2- 또는 -C(O)-이고; p는 1 또는 2이고; n은 1, 2 또는 3이고; o는 1 또는 2이다.

Description

ＮＫ3 길항물질로서의 프롤린아마이드 유도체{PROLINAMIDE DERIVATIVES AS NK3 ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011074262119-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 N-원자와 함께
Figure 112011074262119-pct00002
으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3, -(CH2)2O-저급 알킬, C(O)-저급 알킬 또는 C(O)O-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 CF3에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐이거나, 또는 -C(O)-페닐이고;
R7은 수소 또는 저급 알콕시이고;
R8은 페닐, 저급 알킬 또는 -C(O)O-저급 알킬이고;
R9는 수소 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R10은 수소 또는 사이클로알킬이고;
X는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
p는 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
o는 1 또는 2이다.
본 발명은 개별적인 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체 및 그의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 우울증, 동통, 정신병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 정신분열병, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 고 포텐셜 NK-3 수용체 길항물질인 것으로 밝혀졌다.
세 가지의 주요 포유류 타키키닌, 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 공통 COOH-말단 펜타펩티드 서열을 공유하는 뉴로펩티드의 부류에 속한다. 신경전달물질로서, 이러한 펩티드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 칭하는 세 개의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 그들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에, NKA는 NK-2에, 그리고 NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.
NK-3 수용체는 CNS에서 지배적인 발현을 특징으로 하고, 중추 모노아미너직 시스템의 모듈레이션에서 그의 연관성을 나타내었다. 이러한 특성 때문에 NK-3 수용체가 중추신경계 장애(예: 불안증, 우울증, 양극 장애, 파키슨병, 정신분열증 및 동통)를 위한 가능한 타겟이 된다(Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 질환중 하나이다. 이러한 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%에 영향을 준다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인관계 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(이상, 양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(이상, 음성 증상)으로서 나타난다.
수십 년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증의 약물학적인 치료를 위한 이상적인 작용제를 개발하기 위해 노력해 왔다. 그러나, 광범위하게 열거된 증상에 기인하는 질환의 복잡성은 그러한 노력을 방해해 왔다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 병소가 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되어 존재하는 단일 증상도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 질환으로서 또는 다양한 상이한 질환으로서의 정신분열증의 진단이 논의되어 왔으나 아직 해결되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규 약물의 개발에서의 주요 난점은 이러한 질병의 원인 및 특성에 관한 지식의 부족이다. 몇몇 신경화학적 가정(도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가정)이 상응하는 치료법의 개발을 이론적으로 설명하기 위해 약물학적 연구에 기초하여 제안되었다. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 정신분열증 환자의 낮은 유착(adherence)에 기인하여 1일당 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 갖는 것이 바람직하다.
최근에는 선택적인 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료 결과를 보여주는 문헌에서 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)사의 오사네탄트(Osanetant: SR 142,801)는 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체로 기재된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩티드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychia트라이c Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR 142,801은 상 II 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서 활성으로 나타났지만, 음성 증상, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서 비활성으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증, 및 정신분열증에 유용한 것으로서 기술되어 있다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychia트라이c Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 신규의 화학식 I의 화합물, 그의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그들의 제조방법, 및 우울증, 통증, 양극 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)와 같은 질병의 조절 또는 예방에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 ADHD 징후의 조절 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 일반적인 용어의 다음과 같은 정의는 문제의 용어가 단독으로 사용되든 조합하여 사용되든 상관없이 적용된다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 C1-8 직쇄- 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 위에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미하고, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등이다. 할로겐기에 의해 치환된 바람직한 저급 알킬은 탄소원자수 1 내지 4의 기이다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 위에서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되어 있는 기를 의미하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등이 있다. 바람직한 알콕시기는 탄소원자수 1 내지 4를 갖는 기이다.
"할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"에 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다. 할로겐기에 의해 치환된 바람직한 저급 알콕시기는 탄소원자수 1 내지 4의 기이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 7을 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들면 염화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
화학식 I(여기서, X는 -CH2-이다)의 화합물이 바람직하다. 이 그룹으로부터 특히 바람직한 화합물은 R3/R4가 이들이 부착된 N-원자와 함께, R6에 의해 치환된, 피페라진 고리를 형성하는 것들이다.
바람직한 R6-치환체는 시아노에 의해 치환된 페닐이며, 예를 들면 다음의 화합물들이다:
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
2-(4-{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카보닐}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴;
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5-다이메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
2-{4-[4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-1-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴; 또는
2-{4-[(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴.
추가로 바람직한 R6-치환체는 CF3에 의해 치환된 페닐이며, 예를 들면 다음의 화합물들이다:
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-yl}-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
[(2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온; 또는
[(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
추가로 바람직한 R6-치환체는 할로겐에 의해 치환된 페닐이며, 예를 들면 다음의 화합물들이다:
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온; 또는
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
추가로 바람직한 R6-치환체는 저급 알콕시에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이며, 예를 들면 다음의 화합물들이다:
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온; 또는
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
추가로 화학식 I(여기서, X는 -CH2-이고, R3/R4는 이들이 부착된 N-원자와 함께, R7에 의해 치환된, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린 기를 형성한다)의 화합물이 바람직하며, 예를 들면 다음의 화합물이다:
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온.
추가로 바람직한 화합물은 X가 -C(O)-인 화합물이며, 예를 들면 다음의 화합물들이다:
N-{(3S, 5S)-1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-2-클로로-벤즈아마이드;
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-3,5-다이클로로-벤즈아마이드;
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-2-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 또는
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-2-메톡시-벤즈아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 순차적인 합성 경로 또는 수렴적인 합성 경로로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 다음 반응식에 나타낸다. 반응 및 결과적인 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술이 당해 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 제조방법에 관한 다음과 같은 기술에 사용된 치환체 및 지수는 달리 지시되지 않는 한 본원에서 앞에서 주어진 의미를 지닌다.
화학식 I의 화합물은 아래 주어진 방법에 의해, 실시예에서 주어진 방법 또는 그외 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않고, 출발물질 및 그들 각각의 반응성에 따라 반응 단계들의 순서는 자유롭게 변형할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 아래 주어진 방법과 유사한 방법에 의해, 발명의 상세한 설명 또는 실시예에서 인용된 참고문헌에 설명된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면
a) 하기 화학식 2의 화합물로부터 보호기를 절단하여 하기 화학식 I-1의 화합물을 형성하는 단계(이때, 상기 보호기는 3급-부톡시카보닐 또는 카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 치환체는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다); 또는
b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 형성하는 단계(이때, 치환체는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다); 또는
c) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 B의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 형성하는 단계(이때, 치환체는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다); 또는
d) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 C의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 형성하는 단계(이때, 치환체는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다); 또는
e) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 D의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 형성하는 단계(이때, 치환체는 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다); 및
필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112011074262119-pct00003
[화학식 I-1]
Figure 112011074262119-pct00004
[화학식 3]
Figure 112011074262119-pct00005
[화학식 A]
Figure 112011074262119-pct00006
[화학식 I-2]
Figure 112011074262119-pct00007
[화학식 4]
Figure 112011074262119-pct00008
[화학식 B]
NHR3R4
[화학식 I-3]
Figure 112011074262119-pct00009
[화학식 5]
Figure 112011074262119-pct00010
[화학식 C]
Figure 112011074262119-pct00011
[화학식 I-4]
Figure 112011074262119-pct00012
[화학식 6]
Figure 112011074262119-pct00013
[화학식 D]
Figure 112011074262119-pct00014
[화학식 I-5]
Figure 112011074262119-pct00015
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 내지 7 및 실시예 1 내지 98에서 더욱 상세히 설명된다.
[반응식 1]
Figure 112011074262119-pct00016
a) 0℃에서 피리미딘 및 무수 DCM 중의 트랜스-N-Boc-4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스터(7)의 용액에 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가한다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨다. 용매 제거 후, 조질 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
무수 DMF 중의 위와 같이 수득된 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 용액에 NaN3를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 약 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 정제하여 4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(8)를 수득한다.
b) CF3COOH/CH2Cl2 중의 4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. DCM 중의 상기 수득된 생성물의 용액에 상응하는 비치환되거나 또는 할로겐-치환된 벤즈알데하이드, 아세트산 및 NaBH(OAc)3을 첨가한다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 정제하여 상응하는 생성물 4-아지도-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(9)를 제공한다.
c) N2 하에 THF 중의 4-아지도-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(9)의 용액에 트라이페닐포스핀 및 물을 첨가한다. 혼합물을 약 6시간 동안 교반하면서 환류시킨다. THF 제거 후, 잔류물을 Et2O에 용해시키고, HCl로 처리하고, 5분간 교반하고, Et2O에 의해 추출한다. 이어서, 수용액을 NaHCO3로 처리하고, 추출하고, 건조하고, 농축시켜 생성물 4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(10)를 제공한다.
d) DCM 중의 (10) 및 벤즈알데하이드(비치환 또는 R1에 의해 치환됨)의 용액에 MgSO4, AcOH 및 이어서 NaBH3CN을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석시킨다. 유기 용액을 NaHCO3로 세척하고, 건조하고, 농축시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, (Boc)2O로 처리한 다음, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조하고, 농축시켜 생성물 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(11)를 제공한다.
e) CH3OH 중의 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(11)의 용액에 LiOH를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매 제거 후, 잔류물을 물에 용해시키고, pH=5일 때까지 산성화한 다음, EA에 의해 추출하고, 농축시켜 생성물 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(12)을 제공한다.
f) 무수 다이클로로메탄 중의 (12), N-하이드록시벤조트라이아졸, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 및 트라이에틸아민의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 트라이플루오로아세트산으로 처리한다. 생성된 혼합물을 추가 5시간 동안 실온에서 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 정제하여 화학식 I-1의 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure 112011074262119-pct00017
a) Na2CO3 중의 L-하이드록시프롤린의 용액을 THF/다이옥산 중의 Boc-무수물의 용액에 적가 방식으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. THF 제거 후, 혼합물을 Et2O로 세척하고 0℃로 냉각시키고, HCl에 의해 pH=2로 산성화시킨다. 용액을 추출하고, 유기층을 건조하고, 농축시켜 4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급 부틸 에스터(14)를 제공한다.
b) DCM 중의 4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터, EDC, HCl, HOBt, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 및 Et3N의 혼합물을 밤새 교반한다. 용매 제거 후, 잔류물을 정제하여 생성물 2-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(15)를 제공한다.
c) 2-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 DCM/CF3COOH에 용해시키고 밤새 교반한다. 용액을 농축시켜 2-[4-(4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(16)을 제공한다.
d) 2-[4-(4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴을 DCM에 용해시킨 다음, 벤즈알데하이드(비치환되거나 또는 R5에 의해 치환됨) 및 NaBH(OAc)3를 첨가한다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3로 세척하고, 건조하고, 농축시키고, 정제하여 상응하는 2-[4-(1-벤질-4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-41-일]-벤조나이트릴(17)을 제공한다.
e) -78℃에서 옥살일 클로라이드를 무수 DCM 및 DMSO의 용액에 적가 방식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 다음, DCM 중의 알코올 용액을 첨가하여 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지시킨다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 트라이에틸아민을 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 RT로 가온시키고, 밤새 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, NaHCO3에 의해 pH를 10으로 조정하고, 생성물을 추출하고, 세척하고, 건조하고, 농축시켜 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-41-일]-벤조나이트릴(3)을 제공한다.
f) 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-41-일]-벤조나이트릴 및 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민을 DCM에 용해시킨 다음, 아세트산 및 NaBH(OAc)3을 첨가한다. 약 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 희석시키고, 세척하고, 건조하고, 농축시켜 2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴(I-2)을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112011074262119-pct00018
a) 0℃로 냉각된 DCM 중의 상응하는 4-[(벤질)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 용액에 TrocCl 및 TEA를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, Na2CO3 및 염수로 세척하고, 건조하고, 진공 농축시켜 4-[(벤질)-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(19)를 제공한다.
b) 0℃로 냉각된 MeOH 중의 4-[(벤질)-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 용액에 LiOH를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 용매 제거 후, 잔류물을 HCl에 의해 산성화시킨다. 수성 층을 EA에 의해 추출하고, 유기 용액을 건조하고, 농축하고, 정제하여 4-[(벤질)-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터(20)를 제공한다.
c) DCM 중의 4-[(벤질)-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터, HOBt, 1-(2-시아노페닐)피페라진의 용액에 Et3N 및 EDC.HCl을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 시트르산, Na2CO3, 염수로 세척하고, 농축시켜 2-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-[(벤질)-(2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(21)를 제공한다.
d) 2-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-[(벤질)-(2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 및 CF3COOH의 혼합물을 약 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축시켜 {5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-(벤질)-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터(22)를 제공한다.
e) DCM 중의 {5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-(벤질)-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터, 상응하는 벤즈알데하이드 및 아세트산(촉매)의 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켜 {1-(벤질)-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-(2,4-다이플루오로-벤질)-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터(23)를 제공한다.
f) {1-(벤질)-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-(2,4-다이플루오로-벤질)-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터 및 Zn을 MeOH에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조정한다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 약 30분 동안 교반한다. 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 정제하여 최종 생성물 화학식 I-2를 수득한다.
[반응식 4]
Figure 112011074262119-pct00019
a) 0℃로 냉각된 DCM 중의 상응하는 1-벤질-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 용액을 트라이클로로아이소시아누르산 및 TEMPO로 처리한 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3로 세척한다. 유기층을 건조하고 농축시켜 생성물 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(25)를 제공한다.
b) 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 및 상응하는 벤질아민을 DCM에 용해시킨 다음, 아세트산 및 NaBH(OAc)3를 첨가한다. 약 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 세척하고, 건조하고, 농축시킨다. 잔류물을 정제하여 1-벤질-4-(벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(26)를 제공한다.
c) 1-벤질-4-(벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 및 LiOH를 THF/H2O에 용해시킨 다음, 밤새 교반한다. 용매의 제거 후, 잔류물의 pH를 6 내지 7로 중화시킨 다음, EA에 의해 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 1-벤질-4-(벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산(4)을 제공한다.
d) 다이클로로메탄 중의 1-벤질-4-(벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 하이드로클로라이드, N-하이드록시벤조트라이아졸, 화학식 NHR3R4의 상응하는 아민, 트라이에틸아민의 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시킨다. 잔류물을 정제하여 화학식 I-3의 화합물을 제공한다.
[반응식 5]
Figure 112011074262119-pct00020
a) THF 중의 (2S,4S)-1-벤질-4-[메틸-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 및 메탄올의 용액에 물 중의 NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, EA에 의해 추출한다. 수용액의 pH를 5 내지 6으로 산성화시키고, EA에 의해 추출한다. 유기 상을 세척하고, 건조하고, 농축시켜 1-벤질-4-[메틸-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(28)을 제공한다.
b) CH2Cl2 중의 1-벤질-4-[메틸-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴, EDC 및 HOBT의 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, Et3N을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 12시간 동안 실온에서 교반한다. 정제 후, (1-벤질-5-{1-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-바보닐}-피롤리딘-3-일)-메틸-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터(29)를 수득한다.
c) CH2Cl2 중의 (1-벤질-5-{1-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-바보닐}-피롤리딘-3-일)-메틸-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터 및 Zn의 혼합물에 AcOH 5 방울을 첨가하고, 혼합물을 약 2시간 동안 교반한다. Zn 분말의 제거 후, 생성물을 정제하여 2-[4-(1-벤질-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(5)을 제공한다.
d) CH2Cl2 중의 2-[4-(1-벤질-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴 및 상응하는 벤즈알데하이드의 혼합물에, 실온에서 교반하면서, NaBH(OAc)3 및 NEt3을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 정제 후, 2-(4-{1-벤질-4-[(3,4-다이클로로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카보닐}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴을 수득한다(I-4).
[반응식 6]
Figure 112011074262119-pct00021
상기 식에서, R2는 (R1)n에 의해 치환된 -CH2-페닐이다.
a) N2 하에 자석 교반봉 및 부가 깔데기가 장착된 환저 플라스크에 N-Boc-L-트랜스-4-하이드록시-프롤린 메틸 에스터, PPh3 및 무수 THF를 첨가한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 DEAD를 첨가한 후, MeI를 첨가한다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 약 10시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 조질 생성물을 정제하여 4-요오도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(31)를 제공한다.
b) DMF 중의 4-요오도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 용액에 NaN3을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 65℃로 가열하고 밤새 교반한다. 혼합물을 희석시키고, 추출하고, 건조한다. 용매의 제거 후, 잔류물을 정제하여 4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(8)를 제공한다.
c) 4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터, THF 및 PPh3 및 물의 용액을 약 6시간 동안 환류시킨 다음, 농축시킨다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, HCl로 처리한다. 수성 층을 추출하고, 세척하고, 건조하고, 농축시켜 4-아미노-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(32)를 제공한다.
d) DCM에 용해되고 0℃로 냉각된 4-아미노-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 용액에 상응하는 벤즈알데하이드를 첨가한 다음, NaBH(OAc)3 및 5방울의 HOAc를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매의 제거 후, 조질 4-(벤질아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(33)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
e) 0℃로 냉각된, DCM 중의 4-(벤질아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 용액에 TrocCl을 첨가한 다음, Et3N을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 정제하여 4-[(벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(34)를 제공한다.
f) 0℃로 냉각된, DCM 중의 4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 용액에 TFA를 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 세척하고, 건조한다. 유기층을 농축시켜 조질 4-[(벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘 메틸 에스터(35)를 제공한다.
g) 0℃로 냉각된, DCM 중의 4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘 메틸 에스터의 용액에 상응하는 벤즈알데하이드, NaBH(OAc)3 및 5방울의 HOAc를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 용액을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 조질 1-벤질-4-[(벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘 메틸 에스터(36)를 제공한다.
h) 메탄올 중의 1-벤질-4-[(벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘 메틸 에스터의 용액에 LiOH를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, pH=5로 산성화시키고, DCM에 의해 추출한다. 유기층을 건조하고, 농축시켜 조질 1-벤질-4-[(벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘 카복실산(37)을 제공한다.
i) DCM 중의 1-벤질-4-[(벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘 카복실산, EDCI, HOBT, Et3N 및 상응하는 페닐피페라진의 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축시켜 조질 {1-벤질-[4-(벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘-2-일}-[4-(페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(38)을 제공한다.
j) MeOH 중의 {1-벤질-[4-(2,4-다이플루오로-벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘-2-일}-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온의 용액에 Zn 분진 및 5방울의 HOAc를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 화학식 I-1의 최종 화합물이 수득된다.
[반응식 7]
Figure 112011074262119-pct00022
a) N2 하에 THF 중의 4-아지도-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 용액에 트라이페닐포스핀 및 물을 첨가한다. 혼합물을 약 6시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 용매의 제거 후, 잔류물을 Et2O에 용해시키고, HCl로 처리하고, 추가 5분 동안 교반한다. 용액을 Et2O에 의해 추출한 다음, 수성 층을 NaHCO3에 의해 pH>10이 될 때까지 중화시키고, DCM에 의해 추출한다. 용매를 제거한 다음, H2O에 용해시키고, (Boc)2O로 처리하고, 밤새 교반한다. 이어서, 생성물을 EA 내로 추출하고, 이를 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 표제 생성물 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(39)를 제공한다.
b) 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 및 LiOH를 THF/H2O에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 5시간 동안 교반한다. 용매의 제거 후, pH를 6 내지 7로 조정한다. 고체를 수집하고 건조시켜 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2-카복실산(40)을 제공한다.
c) DCM 중의 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2-카복실산, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미디하이드로클로라이드, N-하이드록시벤조트라이아졸, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 및 트라이에틸아민의 혼합물을 밤새 교반한다. 조질 생성물을 정제하여 {1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}카밤산 3급-부틸 에스터(41)를 제공한다.
d) {1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}카밤산 3급-부틸 에스터를 DCM/CF3COOH에 용해시키고 밤새 교반한다. 용매의 제거 후, 잔류물을 NaHCO3로 처리하고, 추출한다. 유기층을 건조하고 농축시켜 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(6)을 제공한다.
e) DCM 중의 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴 및 상응하는 벤조일 클로라이드의 혼합물에 트라이에틸아민을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시킨다. 잔류물을 정제하여 화학식 I-5의 화합물을 제공한다.
염 형성은 자체 공지되고 당해 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 실온에서 수행된다. 무기산과의 염뿐만 아니라 유기산과의 염 또한 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이러한 염의 예이다.
약어
DCM = 다이클로로메탄;
DMF = N,N-다이메틸포름아마이드;
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피;
MS = 질량 분광법;
THF = 테트라하이드로퓨란;
EA = 에틸 아세테이트;
EDC = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드;
TEA = 트라이에틸아민;
TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘 1-옥실;
HOBT = 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트;
DEAD = 다이에틸 아조다이카복실레이트;
TrocCl = 2,2,2-트라이클로로에톡시 카보닐 클로라이드;
TFA = 트라이플루오로아세트산;
EDCI = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 가치있는 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항물질임이 밝혀졌다. 이러한 화합물들은 본원에서 이후 주어진 시험에 따라 조사되었다.
[실시예]
실험 절차
이러한 화합물들은 본원에서 이후 주어진 시험에 따라 조사되었다.
[ 3 H] SR142801 경쟁 결합 평가
hNK3 수용체 결합 실험은 [3H]SR142801 (카탈로그 번호. TRK1035, 특이활성도: 74.0 Ci/mmol, 영국 버킹햄쉬어 아머샴 소재의 GE Healthcare UK limited) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 순간적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 수행하였다. 해동한 후, 막 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000Xg으로 원심분리하고, 펠렛을 50 mM 트라이s-HCl, 4 mM MnCl2, 1 μM 포스포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충제(pH 7.4)에서 5 μg 단백질/웰의 최종 평가 농도가 될 때까지 재현탁시켰다. 억제실험을 위해, 막을 방사리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 억제 화합물의 10배 농도(0.0003 내지 10μM)(500㎕의 총 반응 체적으로)에서 [3H]SR142801과 함께 실온(RT)에서 75분 동안 배양하였다. 배양 말기에, 막을 필터메이트 196 수확기(Filtermate 196 harvester; Packard BioScience)를 사용하여 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 미리 배양된 결합 GF/C 필터가 달린 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 커넥티컷주 메리든 소재의 Packard BioScience)상으로 여과하고, 빙냉 50 mM 트라이s-HCl, pH 7.4 완충제로 4회 세척하였다. 비특이적 결합은, 방사리간드 모두에 대해 10μM SB222200의 존재하에 측정하였다. 필터상에서 방사활성은, 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재의 Canberra Packard S.A.) 45㎕를 첨가하고 1시간 동안 진탕한 후, 소광(quenching) 보정되는 팩카드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광방출 계수기상에서 계수하였다(5분). 억제도 곡선은 엑셀-핏(Excel-fit) 4 소프트웨어(Microsoft)를 사용하여 다음 수학식 1의 힐 방정식(Hill equation)에 따라 작성하였다:
[수학식 1]
Figure 112011074262119-pct00023
상기 식에서, nH = 기울기 상수이다.
IC50 값을 억제도 곡선으로부터 유도하고 친화력 상수(Ki) 값을 포화 등온선으로부터 유도된 다음 수학식 2의 쳉-프러소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
[수학식 2]
Figure 112011074262119-pct00024
상기 식에서, [L]은 방사리간드의 농도이고 KD는 수용체에서 해리 상수이다.
모든 실험은 2회 수행되고 개별적인 Ki 값의 평균±표준 오차(SEM)를 계산하였다.
양호한 hNK-3 수용체 친화도를 갖는 바람직한 화합물의 몇 가지 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
실시예 데이터[μM] 실시예 데이터[μM]
1 0.0122 38 0.058
5 0.0376 40 0.071
7 0.063 45 0.0279
8 0.0648 48 0.029
10 0.0567 49 0.048
12 0.0235 54 0.047
13 0.0394 62 0.039
32 0.0644 68 0.0412
34 0.044 87 0.052
36 0.0948 88 0.097
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 예를 들면 약학적 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로, 예를 들면 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유제 또는 현탁제 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들면 좌제로 투여되거나, 비경구적으로, 예를 들면 주입 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성의 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대해 이러한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 대한 적절한 부형제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형 및 액체 폴리올 등이다.
용제 및 시럽의 제조를 위한 적절한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 당류, 전화당, 글루코즈 등이다.
주입 용액을 위한 적절한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제를 위한 적절한 부형제는 예를 들면 천연 또는 경질 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 또한 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위 안에서 다양할 수 있고, 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물을 사람당 약 10 내지 1000 mg의 매일 투여량으로 투여하는 것이 적절하지만 위의 상한값은 필요하다면 초과될 수도 있다.
실시예 A
다음 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112011074262119-pct00025

실시예 B
다음 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112011074262119-pct00026
활성 물질, 락토오즈 및 옥수수 전분을 먼저 믹서 안에서 혼합하고 이어서 연마기 안에 넣는다. 혼합물을 믹서에 되돌려 놓고, 활석을 여기에 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 경질 젤라틴 캡슐 안으로 채워 넣는다.
실시예 C
다음 조성의 좌제를 제조한다:
좌제 덩어리를 유리 또는 강철 용기 안에서 녹이고 완전히 혼합하고 45℃까지 냉각시킨다. 이때, 미세하게 분말화된 활성 물질을 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌제 몰드 안으로 부어 넣고, 식도록 방치하고, 이어서 좌제를 몰드로부터 꺼내고 왁스 페이퍼 또는 금속 호일 안에 개별적으로 포장한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한 없이 설명한다. 모든 온도는 ℃로 주어진다.
실시예 1
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
a) 4- 아지도 - 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2- 메틸 에스터
0℃에서 피리미딘(140 ml) 및 무수 DCM(140 ml)중 트랜스-N-Boc-4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스터(45 g, 0.183 mol)의 용액에 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(41.9 g, 0.22 mol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 CH2Cl2(140 ml)에 용해시켰다. 유기상을 물(150 ml), 염수(140 ml)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 조질 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터 73.2 g(92%)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
무수 DMF중 위와 같이 수득된 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(30 g, 75 mmol)의 용액에 NaN3(9.5 g, 146.2 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 약 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2x100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매의 제거 후, 목적 생성물 17.27 g(85%)의 4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 271.3 [M+H]+.
b) 4- 아지도 -1-벤질- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
CF3COOH/CH2Cl2=1:5(50 ml)중 4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(10.0 g, 36 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하여 생성물 6.29 g(100%)을 갈색 오일로서 수득하였다. DCM(12 ml)중 상기 갈색 오일(6.299 g, 37 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드(5.87 g, 55.4 mmol), 아세트산(2.75 g, 46.25 mmol) 및 NaBH(OAc)3(15.68 g, 74 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE=1:25)에 의해 정제하여 표제 생성물 4-아지도-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 6.73 g(70%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 261.4 [M+H]+.
c) 4-아미노-1-벤질- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
N2 하에 THF(100 ml)중 4-아지도-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(6 g, 23 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(12.08 g, 46 mmol) 및 물(1.036 ml, 57.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 6시간 동안 교반하면서 환류시켰다. THF 제거 후, 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 0.15 N 수성 HCl로 처리하고, 5분 동안 교반하고, Et2O(2x150 ml)로 추출하였다. 이어서, 수용액을 pH>10일 때까지 10% NaHCO3로 처리하고, DCM(2x100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 NaSO4 상에서 건조하고, 농축시켜 생성물 4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 4.6 g(85%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 235.3 [M+H]+.
d) 1-벤질-4-[3급- 부톡시카보닐 -(2,4- 다이플루오로 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
DCM(25 ml)중 4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.89 g, 12.33 mmol) 및 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(1.64 g, 11.52 mmol)의 용액에 MgSO4(8.1 g), AcOH(0.5 ml) 및 이어서 NaBH3CN(1.09 g, 17.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석시켰다. 유기 용액을 NaHCO3로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, (Boc)2O(1.09 g, 5 mmol)로 처리한 다음, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조하고, 농축시켜 생성물 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플로오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 1.9 g(36%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e = 461.3 [M+H]+.
e) 1-벤질-4-[3급- 부톡시카보닐 -(2,4- 다이플루오로 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -2- 카복실산
CH3OH(10 ml)중 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(109 g, 4.13 mmol)의 용액에 LiOH(0.826 g, 20.65 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물에 용해시키고, pH=5일 때까지 산성화한 다음, EA에 의해 추출하였다. 유기 상을 물(2x50 ml) 및 염수(40 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 생성물 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 1.72 g(93%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e = 447.4 [M+H]+.
f) 2-{4-[1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
무수 다이클로로메탄(2 ml)중 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 하이드로클로라이드(50.0 mg, 0.268 mmol), N-하이드록시벤조트라이아졸(19.0 mg, 0.134 mmol), 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴(46.7 mg, 0.25 mmol) 및 트라이에틸아민(0.05 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 트라이플루오로아세트산(1 ml)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 추가 5시간 동안 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 역상으로 아세토나이트라일/물[0.1%, 수성 NH3(25%)] 구배로 용리하면서 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.7 mg, 9.7%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 516.4 [M+H]+.
실시예 2
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 메톡시 -에틸)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(2.7 mg, 8.9%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 473.4 [M+H]+.
실시예 3
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-(4- 아이소프로필 -피페라진-1-일)- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-아이소프로필-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(6.2 mg, 9.3%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 457.4 [M+H]+.
실시예 4
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(5.7 mg, 7.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 560.4 [M+H]+.
실시예 5
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(8.2 mg, 11%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 559.4 [M+H]+.
실시예 6
1-(4-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 페닐 )- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(4-피페라진-1-일-페닐)엔탄온을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(5.8 mg, 8.1%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 559.4 [M+H]+.
실시예 7
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 메톡시 -에틸)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-페닐-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(6.3 mg, 9.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 491.4 [M+H]+.
실시예 8
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(4- 플루오로 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(7.6 mg, 11%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 509.4 [M+H]+.
실시예 9
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(5.5 mg, 7.0%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 559.4 [M+H]+.
실시예 10
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 클로로 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(2-클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(8.2 mg, 12%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 525.4 [M+H]+.
실시예 11
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 플루오로 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(2-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(6.8 mg, 9.9%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 509.4 [M+H]+.
실시예 12
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 메톡시 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(6.1 mg, 8.7%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 521.4 [M+H]+.
실시예 13
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-(6,7- 다이메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1H- 아이소퀴놀린 -2-일)- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(3.5 mg, 5.0%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 522.4 [M+H]+.
실시예 14
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-(4- 페닐 -피페리딘-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 4-페닐-피페리딘을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(12.5 mg, 8.3%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 490.5 [M+H+].
실시예 15
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3- 클로로 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3-클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(5.6 mg, 7.9%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 525.4 [M+H]+.
실시예 16
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(1,2- 다이하이드로 -1- 메틸설포닐 - 스피로인돌 -3-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1,2-다이하이드로-1-(메틸설포닐)스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(12.4 mg, 15.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 594.4 [M+H]+.
실시예 17
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(5- 클로로 -2-메 톡 시- 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(2.6 mg, 3.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 555.4 [M+H]+.
실시예 18
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3,5- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3-5-다이메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(2.3 mg, 3.1%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 551.5 [M+H]+.
실시예 19
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(1.4 mg, 1.8%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 559.4 [M+H]+.
실시예 20
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3,5- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3,5-다이클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(2.7 mg, 3.6%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 559.4 [M+H]+.
실시예 21
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3- 브로모 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3-브로모-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(12.6 mg, 16%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 569.3 [M+H]+.
실시예 22
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(4- 메톡시 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(4-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(1.7 mg, 2.4%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 521.4 [M+H]+.
실시예 23
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(4- 에톡시 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(4-에톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(1.7 mg, 2.4%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 535.5 [M+H]+.
실시예 24
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-(4-p-톨일-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(4-에톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(1.7 mg, 2.4%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 535.5 [M+H]+.
실시예 25
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(9.7 mg, 14%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 519.4 [M+H]+.
실시예 26
4-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 4-피페라진-1-일 벤조나이트릴을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(11.8 mg, 17%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 516.5 [M+H]+.
실시예 27
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3- 메톡시 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 1-(3-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(12.3 mg, 17.6%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 521.4 [M+H]+.
실시예 28
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-(4- 메틸 -피페리딘-1-일]- 메탄온
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 4-메틸-피페리딘을 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(12.5 mg, 24%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 428.5 [M+H]+.
실시예 29
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페리딘-3-카 복실 산 에틸 에스터
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(9.7 mg, 16%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 486.6 [M+H]+.
실시예 30
[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페리딘-4-카 복실 산 에틸 에스터
실시예 1f에 기재된 바와 같이, 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴 대신에 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 1-벤질-4-[3급-부톡시카보닐-(2,4-다이플루오로-벤질)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(60.0 mg, 0.134 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(8.7 mg, 14%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 486.6 [M+H]+.
실시예 31
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -1- 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-카보닐]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
a) 4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터
10% 수성 Na2CO3 80 ml중 L-하이드록시프롤린의 용액을 10:1 THF/다이옥산 44 ml중 Boc-무수물의 용액에 적가 방식으로 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. THF 제거 후, 혼합물을 Et2O로 세척하고 0℃로 냉각시키고, 3N HCl에 의해 pH=2로 산성화시켰다. 수용액을 EA로 추출하고, 유기층을 건조하고, 농축시켜 4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 12 g(68%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 322.1 [M+H]+.
b) 2-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
무수 DCM(50 ml)중 4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터(3.7 g, 0.016 mol), EDC.HCl(6.14 g, 0.32 mol), HOBt(2.16 g, 0.16 mol), 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴(3 g, 0.16 mmol) 및 Et3N(4.85 ml)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 생성물 2-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 4 g(63%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 401.1 [M+H]+.
c) 2-[4-(4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카보닐 )-피페라진-1-일]- 벤조나이트릴
2-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 50 ml DCM/CF3COOH(4:1)에 용해시키고 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 2-[4-(4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴 2.1 g(100%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 301.1 [M+H]+.
d) 2-[4-(1-벤질-4- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-피페라진-41-일]- 벤조나이트릴
2-[4-(4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(2.1 g, 7 mmol)을 DCM에 용해시킨 다음, 벤즈알데하이드(1.11 g, 10.5 mmol) 및 NaBH(OAc)3(2.95 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수성 NaHCO3(조심스럽게) 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-[4-(1-벤질-4-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-41-일]-벤조나이트릴 1.8 g(67%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 391.2 [M+H]+.
e) 2-[4-(1-벤질-4-옥소- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-피페라진-41-일]- 벤조나이트릴
-78℃에서 옥살일 클로라이드(0.89 g, 7 mmol)를 무수 DCM(50 ml) 및 DMSO(0.72 g, 9.2 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한 다음, DCM(50 ml)중 알코올(1.8 g, 4.6 mmol)의 용액을 적가 방식으로 첨가하여 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 트라이에틸아민을 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 RT로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물(10 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, NaHCO3에 의해 pH를 10으로 조정하고, 생성물을 DCM 내로 추출하였다. 유기상을 조합시키고, 염수로 세척하고, K2CO3 상에서 건조하고, 농축시켜 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-41-일]-벤조나이트릴(1.5 g, 83%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 389.2 [M+H]+.
f) 2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-카 보 닐]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-41-일]-벤조나이트릴(50 mg, 0.129 mmol) 및 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민(34.5 mg, 0.141 mmol)을 무수 DCM(2 ml)에 용해시킨 다음, 아세트산(0.1 ml) 및 NaBH(OAc)3(27.3 mg, 0.258 mmol)을 첨가하였다. 약 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 자류물을 예비-LCMS에 의해 정제하여 2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴(7.8 mg, 9%)을 오일로서 수득하였다. MS m/e: 616.4 [M+H]+.
실시예 32
2-(4-{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(10.9 mg, 12.3%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 630.4 [M+H]+.
실시예 33
2-(4-{(2S,4S)-1-벤질-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 (2,4-다이플루오로-벤질)-메틸-아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(9.5 mg, 12.7%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 530.4 [M+H]+.
실시예 34
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 다이메톡시 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 3,5-다이메톡시-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(14.3 mg, 18.8%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 540.4 [M+H]+.
실시예 35
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2- 메톡시 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 2-메톡시-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(6.7 mg, 9.3%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 510.4 [M+H]+.
실시예 36
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 2-트라이플루오로메틸-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(11 mg, 14.2%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 548.3 [M+H]+.
실시예 37
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,3- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 2,3-다이플루오로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(5.1 mg, 7%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 516.3 [M+H]+.
실시예 38
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-카보닐]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 2-클롤로-5-트라이플루오로메틸-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(5.5 mg, 6.7%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 582.3 [M+H]+.
실시예 39
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2- 플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 2-플루오로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(2 mg, 2.8%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 498.4 [M+H]+.
실시예 40
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3- 클로로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 3-클로로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(4.3 mg, 5.9%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 514.3 [M+H]+.
실시예 41
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(4- 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 4-트라이플루오로메톡시-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(2.3 mg, 2.9%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 564.4 [M+H]+.
실시예 42
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 다이클로로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 3,5-다이클로로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(9.5 mg, 12.3%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 548.3 [M+H]+.
실시예 43
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2- 클로로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 2-클로로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(10 mg, 13.8%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 548.3 [M+H]+.
실시예 44
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2- 브로모 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 2-브로모-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(7.2 mg, 9.1%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 560.3 [M+H]+.
실시예 45
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3- 클로로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 3-클로로-4-플루오로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(4.5 mg, 4.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 532.5 [M+H]+.
실시예 46
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 3,4-다이플루오로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(2.2 mg, 3.0%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 516.4 [M+H]+.
실시예 47
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(4- 플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 4-플루오로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(4.0 mg, 5.7%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 498.4 [M+H]+.
실시예 48
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 3,4-다이클로로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(7.1 mg, 9.2%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 548.3 [M+H]+.
실시예 49
2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 3-클로로-2-플루오로-벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(6.6 mg, 6.6%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 532.4 [M+H]+.
실시예 50
2-[4-((2S,4S)-1-벤질-4- 벤질아미노 - 피롤리딘 -2- 카보닐 )-피페라진-1-일]- 벤조나이트릴
실시예 31f에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 벤질아민을 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-4-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.129 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(1.2 mg, 1.8%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 480.4 [M+H]+.
실시예 51
2-{4-[1-(2,3- 다이플루오로 -벤질)-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
a) 4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)-(2,2,2- 트라이클로로 - 에톡시카보닐 )-아미노]- 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2- 메틸 에스터
0℃로 냉각된 무수 DCM(100 ml)중 4-[(2,4-다이플루오로-벤질아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(7 g, 18.9 mmol)의 용액에 TrocCl(6.02 g, 28.4 mmol) 및 TEA(5.22 ml, 37.8 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축시켰다. 실리카 겔(PE:EA=3:1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(8 g, 14.7 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 545.2 [M+H]+.
b) 4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)-(2,2,2- 트라이클로로 - 에톡시카보닐 )-아미노]- 피롤 리딘-1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터
0℃로 냉각된 MeOH(50 ml)중 4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(8 g, 14.7 mmol)의 용액에 LiOH(2.47 g, 58.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올 제거 후, 잔류물을 2M HCl에 의해 산성화시켰다. 수성 층을 EA에 의해 추출하고, 유기 용액을 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(PE:EA=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 6.5 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 531.2 [M+H]+.
c) 2-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)-(2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐)-아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
DCM(50 ml)중 4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터(3.5 g, 6.6 mmol), HOBt(1.4 g, 10 mmol), 1-(2-시아노페닐)피페라진(1.5 g, 7.9 mmol)의 용액에 Et3N(1.8 ml, 13.2 mmol) 및 EDC.HCl(1.9 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 10% 시트르산, Na2CO3, 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물(4.5 g, 6.4 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 700.3 [M+H]+.
d) {5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-(2,4- 다이플루오로-벤질)- 카밤산 2,2,2- 트라이클로로 -에틸 에스터
2-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-(2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(4.5 g, 6.4 mmol) 및 CF3COOH(3.65 g, 32 mmol)의 혼합물을 약 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 농축시켜 조질 생성물(3.5 g, 5.8 mmol)을 진한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 600.2 [M+H]+.
e) {1-(2,3- 다이플루오로 -벤질)-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 카밤산 2,2,2- 트라이클로로 -에틸 에스터
DCM(5 ml)중 {5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-(2,4-다이플루오로-벤질)-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터(0.078 g, 0.13 mmol), 2,3-다이플루오로벤즈알데하이드 및 아세트산(촉매)을 20분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(0.041 g, 0.13 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
f) 2-{4-[1-(2,3- 다이플루오로 -벤질)-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-카 보 닐]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
{1-(2,3-다이플루오로-벤질)-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-(2,4-다이플루오로-벤질)-카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터(0.13 mmol) 및 Zn(0.068 g, 1.04 mmol)을 MeOH(5 ml)에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 약 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 최종 생성물(5.5 mg, 0.01 mmol)을 황색 오일로서 8%의 수율로 수득하였다. MS m/e: 552.4 [M+H]+.
실시예 52
2-{4-[4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )-1-(2- 플루오로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 51에 기재된 바와 같이, 2,3-다이플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 23% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 534.5 [M+H]+.
실시예 53
2-{4-[1-(3- 클로로 -벤질)-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 51에 기재된 바와 같이, 2,3-다이플루오로벤즈알데하이드 대신에 3-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 12% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 550.3 [M+H]+.
실시예 54
2-{4-[4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )-1-(3- 플루오로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 51에 기재된 바와 같이, 2,3-다이플루오로벤즈알데하이드 대신에 3-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 14% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 534.3 [M+H]+.
실시예 55
2-{4-[1-(2- 클로로 -벤질)-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 51에 기재된 바와 같이, 2,3-다이플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 표제 화합물을 9.8% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 550.3 [M+H]+.
실시예 56
[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
a) 1-벤질-4-옥소- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
0℃로 냉각된 250 ml의 DCM중 1-벤질-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(12.13 g, 49.5 mmol)의 용액을 트라이클로로아이소시아누르산(11.48 g, 49.5 mmol) 및 TEMPO(770 mg, 4.95 mmol)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 1 M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜 생성물 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 11.5 g(96%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 234.3 [M+H]+.
b) 1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.428 mmol) 및 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민(125 mg, 0.514 mmol)을 무수 DCM(2 ml)에 용해시킨 다음, 아세트산(0.1 ml) 및 NaBH(OAc)3(180.6 mg, 0.856 mmol)를 첨가하였다. 약 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 (조심스럽게) 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 124 mg(63%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 461.2 [M+H]+.
c) 1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카복실산
1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(124 mg, 0.269 mmol) 및 LiOH(53.9 mg, 1.5 mmol)를 THF/H2O(4 ml)에 용해시킨 다음, 밤새 교반하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 pH = 6 내지 7로 중화시킨 다음, EA에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 표제 생성물 1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산 65 mg(54.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 447.3 [M+H]+.
d) [(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3-트 라이플루오 로메틸- 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
무수 다이클로로메탄(2 ml)중 1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산(65 mg, 0.146 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 하이드로클로라이드(54.5 mg, 0.292 mmol), N-하이드록시벤조트라이아졸(20.7 mg, 0.146 mmol), 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진(29.67 mg, 0.219 mmol), 트라이에틸아민(0.08 ml)의 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상으로 아세토나이트라일/물[0.1%, 수성 NH3(25%)] 구배로 용리하면서 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10.2 mg, 10.6%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 659.4 [M+H]+.
실시예 57
{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2-일}-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 56b 및 56d에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 사용하고, 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 대신에 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.428 mmol)을 전환하여 표제 화합물(11.3 mg, 12.2%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 635.5 [M+H]+.
실시예 58
{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2-일}-(4-m-톨일-피페라진-1-일)- 메탄온
실시예 56b 및 56d에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 사용하고, 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 대신에 1-m-톨일-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.428 mmol)을 전환하여 표제 화합물(12.1 mg, 13.4%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 619.4 [M+H]+.
실시예 59
4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2- 카보 닐]-피페라진-1-일- 카복실산 에틸 에스터
실시예 56d에 기재된 바와 같이, 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 대신에 피페라진-1-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산(65 mg, 0.146 mmol)을 전환하여 표제 화합물(6.8 mg, 7.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 587.3 [M+H]+.
실시예 60
[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-(4-m-톨일-피페라진-1-일)- 메탄온
실시예 56d에 기재된 바와 같이, 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 대신에 1-m-톨일-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산(65 mg, 0.146 mmol)을 전환하여 표제 화합물(7.5 mg, 8.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 605.4 [M+H]+.
실시예 61
(4- 벤조일 -피페라진-1-일)-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]- 메탄온
실시예 56d에 기재된 바와 같이, 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 대신에 페닐-피페라진-일-메탄온을 사용하여 1-벤질-4-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카복실산(65 mg, 0.146 mmol)을 전환하여 표제 화합물(10.9 mg, 12.1%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 619.4 [M+H]+.
실시예 62
{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2-일}-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 56b 및 56d에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 사용하여 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.428 mmol)을 전환하여 표제 화합물(9.9 mg, 10.1%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 673.4 [M+H]+.
실시예 63
{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2-일}-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 56b 및 56d에 기재된 바와 같이, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질아민 대신에 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 사용하고, 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진 대신에 1-(2-플루오로-페닐)-피페라진을 사용하여 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.428 mmol)을 전환하여 표제 화합물(5.5 mg, 6.0%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 623.4 [M+H]+.
실시예 64
8-{(2S,4S)-1-(3- 클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘-2-카보닐}-2- 사이클로헥실 -1,3,8- 트라이아자 - 스피로[4.5]데크 -1-엔-4-온
a) (2R,4R)-1-(3- 클로로 -벤질)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
1-클로로-3-클로로메틸-벤젠(15.2 ml, 120 mmol)을 다이클로로메탄(120 ml)중 4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(14.5 g, 80 mmol) 및 트라이에틸아민(18.6 g, 180 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 냉각 후, 1M 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축시키고, 실리카 겔(헥산/EA=5:1 내지 헥산/EA=31) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 14 g을 65% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 270.7 [M+H]+.
b) (S)-1-(3- 클로로 -벤질)-4-옥소- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
-78℃에서 옥살일 클로라이드(3.8 g, 30 mmol)를 무수 CH2Cl2(30 ml) 및 DMSO(3.13 g, 40 mmol)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 평형을 유지시킨 후, CH2Cl2(30 ml)중 알코올(5.4 g, 20 mmol)의 용액을 -60℃ 미만으로 반응 온도를 유지시키는 속도로 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 트라이에틸아민(60 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물에 H2O(50 ml)를 첨가하고, pH를 포화 수성 NaHCO3로 10으로 조정하고, 생성물을 DCM(3x20 ml)으로 추출하였다. 모든 유기 상을 조합해서 염수로 세척하고, K2CO3 상에서 건조하고, 진공 농축시켜 조질 생성물(5.4 g)을 100% 수율로 수득하였다. MS m/e: 268.7 [M+H]+.
c) (2S,4S)-1-(3- 클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2-카 복실 산 메틸 에스터
케톤(0.803 g, 3 mmol), (2,4-다이플루오로-벤질)-메틸-아민(0.71 g, 4.5 mmol) 및 아세트산(촉매)을 DC(20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, NaBH(OAc)3(1,27 g, 6 mmol)을 조심스럽게 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용액을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 조질 생성물(1.1 g)을 90% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 409.9 [M+H]+.
d) (2S,4S)-1-(3- 클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2-카 복실 산
THF(2 ml) 및 물(10 ml)중 위 생성물(1.2 g, 3 mmol)의 용액에 LiOH(0.63 g, 15 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. THF 제거 후, 수용액을 Et2OH(10 mlx2)로 2회 추출한 다음, 1M HCl로 pH 6 내지 7로 산성화시킨다. 고체를 수집하고, 물로 세척하여 표제 생성물(0.7 g)을 60% 수율로 수득하였다. MS m/e: 395.8 [M+H]+.
e) 8-{(2S,4S)-1-(3- 클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-2- 사이클로헥실 -1,3,8- 트라이아자 - 스피로[4.5]데크 -1-엔-4-온
DCM(20 ml)중 상기 산(1 mmol), 2-사이클로헥실-1,3,8-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온(2 mmol), TBTU(1.5 mmol) 및 DIPEA(3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 예비 HPLC에 의해 무색 오일(73 mg)로서 12% 수율로 수득하였다. MS m/e: 613.2 [M+H]+.
실시예 65
2-(4-{(2S,4S)-1-(3- 클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온 대신에 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴을 사용하여 (2S,4S)-1-(3-클로로-벤질)-4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)을 전환하여 표제 화합물(51 mg)을 9% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 565.1 [M+H]+.
실시예 66
{(2S,4S)-1-(3- 클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2-일}-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온 대신에 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 (2S,4S)-1-(3-클로로-벤질)-4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)을 전환하여 표제 화합물(40 mg)을 7% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 570.1 [M+H]+.
실시예 67
2- 사이클로헥실 -8-{(2S,4S)-1-(3,4- 다이클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)-메틸-아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-1,3,8- 트라이아자 - 스피로[4.5]데크 -1-엔-4-온
a) (2S,4R)-1-(3,4- 다이플루오로 -벤질)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 64a에 기재된 바와 같이, 1-클로로-3-클로로메틸-벤젠 대신에 1,2-다이클로로-4-클로로메틸-벤젠을 사용하여 4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(10 mmol)를 전환하여 표제 화합물(2.14 mg)을 70% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 305.2 [M+H]+.
b) (S)-1-(3,4- 다이클로로 -벤질)-4-옥소- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 64b에 기재된 바와 같이, (2S,4R)-1-(3,4-다이클로로-벤질)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(7 mmol)를 전환하여 표제 화합물(2.12 g)을 100% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 303.2 [M+H]+.
c) (2S,4S)-1-(3,4- 다이클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 64b에 기재된 바와 같이, (S)-1-(3,4-다이클로로-벤질)-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(7 mmol)를 전환하여 표제 화합물(2.8 g)을 90% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 444.3 [M+H]+.
d) (2S,4S)-1-(3,4- 다이클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카복실산
실시예 64d에 기재된 바와 같이, (2S,4S)-1-(3,4-다이클로로-벤질)-4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(6.3 mmol)를 전환하여 표제 화합물(1.63 g)을 60% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 430.3 [M+H]+.
e) 2- 사이클로헥실 -8-{(2S,4S)-1-(3,4- 다이클로로 -벤질)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-1,3,8- 트라이아자 - 스피로[4.5]데크 -1-엔-4-온
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온을 사용하여 (2S,4S)-1-(3,4-다이클로로-벤질)-4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)를 예비 HPLC에 의해 전환하여 표제 화합물(38.8 mg)을 6% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 647.6 [M+H]+.
실시예 68
[(2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(3- 클로로 -벤질)-피 롤리딘 -2-일]-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
a) (2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(3- 클로로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
실시예 64c에 기재된 바와 같이, (2,4-다이플루오로벤질)-메틸-아민 대신에 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민을 사용하여 (S)-1-(3-클로로-벤질)-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(7 mmol)를 전환하여 표제 생성물을 95% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 509.9 [M+H]+.
b) (2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(3- 클로로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카복실산
실시예 64d에 기재된 바와 같이, (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산을 65% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e = 495.9 [M+H]+.
c) [(2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(3- 클로로 -벤질)- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온 대신에 4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 [(2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)을 전환하여 표제 생성물(71 mg)을 10% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 708.1 [M+H]+.
실시예 69
2-{4-[4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(3- 클로로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온 대신에 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴을 사용하여 (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)를 전환하여 표제 화합물(73.1 mg)을 11% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 665.1 [M+H]+.
실시예 70
[(2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(3-
클로로 -벤질)- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 64e에 기재된 바와 같이, (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산 (1mmol) was 전환하여, using 1-(2-플루오로-페닐)-피페라진e instead of 2-사이클로헥실-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온, to the 표제 화합물(72 mg) in 11% 수율로 as 무색 오일로서.
MS m/e = 658.1 [M+H]+.
실시예 71
[(2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(3- 클로로 -벤질)-피 롤리딘 -2-일]-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온 대신에 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진을 사용하여 (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)을 전환하여 표제 화합물(53.6 mg)을 8% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 670.1 [M+H]+.
실시예 72
[(2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(3- 클로로 -벤질)-피 롤리딘 -2-일]-(4- m -톨일-피페라진-1-일)- 메탄온
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온 대신에 4-m-톨일-피페라진을 사용하여 (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)을 전환하여 표제 화합물(52.3 mg)을 8% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 654.1 [M+H]+.
실시예 73
2-{4-[(2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(4- 클로로 -벤질)- 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온 대신에 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴을 사용하여 (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)을 전환하여 표제 화합물(60 mg)을 9% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 665.1 [M+H]+.
실시예 74
[(2S,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-1-(4- 클로로 -벤질)-피 롤리딘 -2-일]-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 64e에 기재된 바와 같이, 2-사이클로헥실-1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데크-1-엔-4-온 대신에 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 사용하여 (2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-2-카복실산(1 mmol)을 전환하여 표제 화합물(70.8 mg)을 10% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 708.1 [M+H]+.
실시예 75
2-(4-{(2S, 4S)-1-벤질-4-[(3,4-다이 클로로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
a) (2S, 4S)-1-벤질-4-[ 메틸 -(2,2,2-트라이 클로로 - 에톡시카보닐 )-아미노]- 피롤리딘 -2-카복실산
18 ml의 THF 및 12 ml의 메탄올중 (2S,4S)-1-벤질-4-[메틸-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(6.4 mmol)의 용액에 물 10 ml중 NaOH(12.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 40 ml의 물로 희석시키고, 20 ml의 EA에 의해 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 2N HCl에 의해 산성화시켜 p=5 내지 6이 되게 하였다. 이어서, 상기 용액을 EA(3x40 ml)에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 표제 생성물 2.6 g을 91% 수율로 수득하였다. MS m/e= 410.4 [M+H]+.
b) (1-벤질-5-{1-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 카보닐 }- 피롤리딘 -3-일)- 메틸 -카 밤산 2,2,2- 트라이클로로 -에틸 에스터
15 ml의 CH2Cl2중 1-벤질-4-[메틸-(2,2,2-트라이클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(3.4 mmol), 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴(5.1 mmol), EDC(6.8 mmol) 및 HOBT(6.8 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 1 ml의 Et3N을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 겔 상에서 ㅋ크로마토그래피로 정제하여 1.85 g의 표제 생성물을 93% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e= 579.4 [M+H]+.
c) 2-[4-(1-벤질-4- 메틸아미노 -피롤리딘-2- 카보닐 )-피페라진-1-일]- 벤조나이트릴
20 ml의 CH2Cl2중 (1-벤질-5-{1-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-카보닐l}-피롤리딘-3-일)-메틸-카밤삼 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터(2.7 mmol) 및 Zn(8.3 mmol)의 혼합물에 5방울의 AcOH를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. Zn 분말 제거 후, 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 ㅈ정제하여 1 g의 표제 생성물을 95% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e= 404.4 [M+H]+.
d) 2-(4-{1-벤질-4-[(3,4-다이 클로로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
2 ml의 CH2Cl2중 2-[4-(1-벤질-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(0.1 mmol) 및 3,4-다이클로로-벤즈알데하이드(0.15 mmol)의 혼합물에 실온에서 교반하면서 NaBH(OAc)3(0.15 mmol) 및 NEt3(0.3 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 반새 교반하였다. 예비 HPLC를 통한 정제 후, 2.5 mg의 2-(4-{1-벤질-4-[(3,4-다이클로로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카보닐}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴을 4.8% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e= 562.4 [M+H]+.
실시예 76
2-(4-{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3- 클로로 -4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 75d에 기재된 바와 같이, 3,4-다이클로로벤즈알데하이드 대신에 3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴을 전환하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e= 546.3 [M+H]+.
실시예 77
2-(4-{(2S,4S)-1-벤질-4-[(2- 클로로벤질 )- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 75d에 기재된 바와 같이, 3,4-다이클로로벤즈알데하이드 대신에 2-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴을 전환하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e= 528.4 [M+H]+.
실시예 78
2-(4-{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3- 플루오로벤질 )- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 75d에 기재된 바와 같이, 3,4-다이클로로벤즈알데하이드 대신에 3-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴을 전환하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e= 512.5 [M+H]+.
실시예 79
2-(4-{1-벤질-4-[ 메틸 -(3- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아미노]-피롤리딘-2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 75d에 기재된 바와 같이, 3,4-다이클로로벤즈알데하이드 대신에 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 사용하여 2-[4-(1-벤질-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-베노나이트릴을 전환하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e= 562.5 [M+H]+.
실시예 80
2-(4-{1-벤질-4-[(2- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-피롤리딘-2-카보닐}-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
2 ml의 무수 DMF중 2-[4-(1-벤질-4-메틸아미노-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(0.1 mmol), 1-브로모메틸-2-클로로-5-트라이플루오로벤젠(0.1 mmol) 및 NaOH(0.2 mmol)의 혼합물을 밤새 교반한 다음, 역상으로 아세토나이트릴/물(0.05% NEt3) 구배로 용리하면서 예비 HPLC에 의해 정제하여 12.2 mg의 표제 화합물을 21.4% 수율로 황색 분말로서 수득하였다. MS m/e= 569.4 [M+H]+.
실시예 81
2-(4-{1-벤질-4-[(3-브로모-벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)-벤 조나이트릴
a) 1-벤질-4-[(3- 브로모 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카복실산
2ml의 CH2Cl2중 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(1 mmol), (3-브로모-벤질)-메틸-아민(1 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(2 mmol) 및 5방울의 AcOH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 처리하고,CH2Cl2(3x5 ml)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수(10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축시켜 261.3 mg의 조질 생성물을 65% 수율로 수득하였다. MS m/e= 403.3 [M+H]+.
b) 2-(4-{1-벤질-4-[(3- 브로모 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
3 ml의 무수 DMF중 1-벤질-4-[(3-브로모-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카복실산(0.2 mmol), EDC(0.3 mmol) 및 HOBT(0.3 mmol)의 교반 혼합물에 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴(0.24 mmol) 및 Et3(0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 역상으로 아세토나이트릴/물(0.05% NEt3) 구배로 용리하면서 예비 HPLC에 의해 정제하여 17.5 mg의 표제 생성물을 15.2% 수율로 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e= 574.3 [M+H]+.
실시예 82
2-(4-{1-벤질-4-[(4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]-피롤리딘-2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 81에 기재된 바와 같이, (3-브로모-벤질)-메틸-아민 대신에 (4-플루오로-벤질)-메틸-아민을 사용하여 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 전환하여 표제 생성물을 수득하였다. MS m/e= 512.4 [M+H]+.
실시예 83
2-(4-{1-벤질-4-[(2-브로모-벤질)- 메틸 -아미노]-피롤리딘-2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 81에 기재된 바와 같이, (3-브로모-벤질)-메틸-아민 대신에 (2-브로모-벤질)-메틸-아민을 사용하여 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 전환하여 표제 생성물을 수득하였다. MS m/e= 574.3 [M+H]+.
실시예 84
2-(4-{1-벤질-4-[(4-브로모-벤질)- 메틸 -아미노]-피롤리딘-2- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
실시예 81에 기재된 바와 같이, (3-브로모-벤질)-메틸-아민 대신에 (4-브로모-벤질)-메틸-아민을 사용하여 1-벤질-4-옥소-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 전환하여 표제 생성물을 수득하였다. MS m/e= 574.3 [M+H]+.
실시예 85
[(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 메톡시 -페닐)-피페라진-1-일]- 메탄온
a) (2S,4S)-4- 요오도 - 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2- 메틸 에스터
N2 하에 자석 교반봉 및 부가 깔데기가 장착된 환저 플라스크에 N-Boc-L-트랜스-4-하이드록시-프롤린 메틸 에스터(60 mmol, 1당량), P(Ph)3(72 mmol, 1.2당량) 및 무수 THF(275 ml)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 THF중 DEAD(1.2당량)를 적가 방식으로 첨가한 후, MeI(1.2당량)를 첨가하였다. MeI 첨가시, 용액은 어두운 갈색에서 밝은 황색으로 변했다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 약 10시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 오일을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물(19.44 g)을 무색 오일로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e= 356.4 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-아지도- 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2- 메틸 에스터
DMF중 4-요오도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(20 mmol, 1당량)의 용액에 NaN3(2.5당량, 50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 65℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물(4.94 g)을 무색 오일로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e = 271.5 [M+H]+.
c) (2S,4R)- 4-아미노- 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2- 메틸 에스터
4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(838 mg, 2.2 mmol), THF(10 mmol) 및 P(Ph)3(1.15 g, 4.4 mmol) 및 물(0.08 ml, 4.4 mmol)의 용액을 약 6시간 동안 환류시킨 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, HCl(0.1N, 20 ml)로 처리하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하고, Na2CO3(10% 수용액)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축시켜 상기 아민을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) (2S,4R)-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2- 메틸 에스터
DCM(20 ml)에 용해되고 0℃로 냉각된 4-아미노-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(2 mmol, 1당량)의 용액에 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(1.05당량)를 첨가한 다음, NaBH(OAc)3(2당량) 및 5방울의 HOAc를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e= 371.4 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- Troc -아미노]- 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2- 메틸 에스터
0℃로 냉각된, DCM중 4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(2 mmol, 1당량)의 용액에 TrocCl(1.5당량)을 첨가한 다음, Et3N(2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 상기 생성물(1.0 g)을 무색 오일로서 92% 수율로 수들하였다. MS m/e= 545.3 [M+H]+.
f) (2S,4R)- 4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- Troc -아미노]- 피롤리딘 메틸 에스터
0℃로 냉각된, DCM(10 ml)중 4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(1.5 mmol, 1당량)의 용액에 TFA(1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기층을 농축시켜 오일로서의 조질 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e= 445.5 [M+H]+.
g) (2S,4R)-1-벤질-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- Troc -아미노]- 피롤리딘 메틸 에스터
0℃로 냉각된, 무수 DCM(20 ml)중 4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘 메틸 에스터(1.5 mmol, 1당량)의 용액에 벤즈알데하이드(1.2당량), NaBH(OAc)3(2당량) 및 5방울의 HOAc를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e= 535.4 [M+H]+.
h) (2S,4R)-1-벤질-4-[(2,4- 다이플루오로 -벤질)- Troc -아미노]- 피롤리딘
메탄올(10 ml)중 1-벤질-4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘 메틸 에스터(1.5 mmol, 1당량)의 용액에 LiOH(5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, pH=5로 산성화시키고, DCM에 의해 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e= 519.2 [M-H]-.
i) {(2S,4R)-1-벤질-[4-(2,4- 다이플루오로 -벤질)- Troc -아미노]- 피롤리딘 -2-일}-[4-(2-메톡시- 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
DCM중 1-벤질-4-[(2,4-다이플루오로-벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘(1.5 mmol, 1당량), EDCI(1.1당량), HOBt(1.1당량), Et3N(1.5당량) 및 2-메톡시-페닐피페라진(1.1당량)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조질 생성을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e= 695.4 [M+H]+.
j) [(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
MeOH중 {1-벤질-[4-(2,4-다이플루오로-벤질)-Troc-아미노]-피롤리딘-2-일}-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(0.2 mmol, 1당량)의 용액에 Zn 분진(2 mmol, 10당량) 및 5방울의 HOAc를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 최종 생성물을 예비 HPLC에 의해 백색 분말로서 11% 수율로 수득하였다. MS m/e= 521.5 [M+H]+.
실시예 86
[(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(2- 플루오로페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 85에 기재된 바와 같이, 2-메톡시-페닐피페라진 대신에 2-플루오로페닐피페라진을 사용하여 표제 화합물(3.6 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. MS m/e = 509.4 [M+H]+.
실시예 87
[(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )- 피롤리딘 -2-일]-[4-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
실시예 85에 기재된 바와 같이, 2-메톡시-페닐피페라진 대신에 3-트라이플루오로메틸-페닐피페라진을 사용하여 표제 화합물(5.0 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. MS m/e= 559.5 [M+H]+.
실시예 88
2-{4-[(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4- 다이플루오로 - 벤질아미노 )-피롤리딘-2- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 벤조나이트릴
실시예 85에 기재된 바와 같이, 2-메톡시-페닐피페라진 대신에 2-시아노-페닐피페라진을 사용하여 표제 화합물(6.8 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. MS m/e = 516.4 [M+H]+.
실시예 89
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진e-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-2-클로로- 벤즈아마이드
a) 1-벤질-4-3급- 부톡시카보닐아미노 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
불활성 대기 하에 THF(30 ml)중 4-아지도-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(4.36 g, 16.8 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(8.81 g, 33.6 mmol) 및 물(0.756 g, 42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 6시간 동안 교반하면서 환류시켰다. THF의 제거 후, 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 0.15 N 수성 HCl로 처리하고, 추가 5분 동안 교반하였다. 용액을 Et2O에 의해 2회 추출한 다음, 수성 층을 10% NaHCO3에 의해 pH>10이 될 때까지 중화시키고, DCM에 의해 추출하였다. 용매를 제거하였더니 황색 오일이 수득되었고, 이어서 이를 H2O(20 ml)에 용해시키고, (Boc)2O(2.6 g, 12.3 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 EA 내로 추출하고, 이를 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜 표제 생성물 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 3.15 g(59%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e =335.2 [M+H] +.
b) 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2- 카복실산
1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(3 g, 8.97 mmol) 및 LiOH(1.8 g, 43,9 5mmol)를 THF/H2O(40 ml)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. THF 제거 후, pH를 6 내지 7로 조정하였다. 고체를 수집하고 건조하여 표제 생성물 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2-카복실산 2.2 g(78%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e =321.2 [M+H]+
c) {1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}- 카밤산 3급-부틸 에스터
DCM(10 ml)중 1-벤질-4-3급-부톡시카보닐아미노-피롤리딘-2-카복실산(1.8 g, 5.62 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미디하이드로클로라이드(2.15 g, 11.24 mmol), N-하이드록시벤조트라이아졸(0.759 g, 5.62 mmol), 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴(1.58 g, 8.43 mmol) 및 트라이에틸아민(1.7 g, 16.86 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt=4:1)로 정제하여 표제 생성물 {1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}카밤산 3급-부틸 에스터 2g(74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e =490.2 [M+H] +
d) 2-[4-(4-아미노-1-벤질- 피롤리딘 -2- 카보닐 )-피페라진-1-일]- 벤조나이트릴
{1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}카밤산 3급-부틸 에스터(2 g, 4 mmol)를 15 ml DCM/CF3COOH(2:1)에 용해시키고 밤새 교반하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 포화된 NaHCO3로 처리하고, EA(2x100 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켜 표제 생성물 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴 1.6 g(100%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 390.2 [M+H] +.
e) N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-2-클 로 로- 벤즈아마이드
DCM(1 ml)중 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴 및 2-클로로-벤조일 클로라이드의 혼합물에 트라이에틸아민(0.384 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상으로 아세토나이트릴/물[0.1% 수성 NH3(25%)] 구배로 용리하면서 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.7 mg, 9.9%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 528.3 [M+H] +.
실시예 90
N -{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-3,5-다이클로로- 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 3,5-다이클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(8.3 mg, 11.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 562.2 [M+H]+.
실시예 91
N -{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-2,6-다이클로로- 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 2,6-다이클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(15 mg, 20%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 562.2 [M+H]+.
실시예 92
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-3,4-다이클로로- 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 3,4-다이클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(13 mg, 18.1%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 562 .2 [M+H]+.
실시예 93
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-3- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(5.5 mg, 8.2%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 524.3 [M+H]+.
실시예 94
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-2- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 2-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(15.5 mg, 21.5%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 561.6 [M+H]+.
실시예 95
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-3- 메틸 - 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 3-메틸-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(2.6 mg, 4%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 507.6 [M+H]+.
실시예 96
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-3,4,5-트 라이 메톡시- 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 3,4,5-트라이메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(13.4 mg, 17.9%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 583.7 [M+H]+.
실시예 97
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-3- 클로로 - 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 3-클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(4.3 mg, 6.4%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 528.3 [M+H]+.
실시예 98
N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2- 시아노 - 페닐 )-피페라진-1- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-일}-2- 메톡시 - 벤즈아마이드
실시예 89e에 기재된 바와 같이, 2-클로로-벤조일 클로라이드 대신에 2-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 2-[4-(4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-벤조나이트릴(50.0 mg, 0.128 mmol)을 전환하여 표제 화합물(5.2 mg, 7.7%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e = 524.3 [M+H]+.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure 112011074262119-pct00028

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-8 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 N-원자와 함께
    Figure 112011074262119-pct00029

    으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은, 시아노, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, CF3, -(CH2)2O-C1-8 알킬, C(O)-C1-8 알킬 또는 C(O)O-C1-8 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 CF3에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐이거나, 또는 -C(O)-페닐이고;
    R7은 수소 또는 C1-8 알콕시이고;
    R8은 페닐, C1-8 알킬 또는 -C(O)O-C1-8 알킬이고;
    R9는 수소 또는 S(O)2-C1-8 알킬이고;
    R10은 수소 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    X는 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    p는 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    o는 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 N-원자와 함께,
    Figure 112011074262119-pct00030
    를 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R6-치환체가, 시아노에 의해 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물:
    2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    2-(4-{(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-카보닐}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴;
    2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,5-다이메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    2-{4-[(2S,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-2-플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    2-{4-[4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-1-(3-플루오로-벤질)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴; 및
    2-{4-[(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R6-치환체가, CF3에 의해 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물:
    [(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
    {(2S,4S)-1-벤질-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-2-yl}-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [(2S,4S)-4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온; 및
    [(2S,4R)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R6-치환체가, 할로겐에 의해 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물:
    [(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온; 및
    [(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
  10. 제 3 항에 있어서,
    R6-치환체가, C1-8 알콕시에 의해 치환 또는 비환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물:
    [(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메탄온; 및
    [(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온.
  12. 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 N-원자와 함께, R7에 의해 치환된 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    [(2S,4S)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-피롤리딘-2-일]-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-메탄온인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)-인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물:
    N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-2-클로로-벤즈아마이드;
    N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-3,5-다이클로로-벤즈아마이드;
    N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-2-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드; 및
    N-{(3S,5S)-1-벤질-5-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-피롤리딘-3-일}-2-메톡시-벤즈아마이드.
  16. a) 하기 화학식 2의 화합물로부터 보호기(PG)를 절단하여 하기 화학식 I-1의 화합물을 형성하거나; 또는 b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 형성하거나; 또는 c) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 B의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 형성하거나; 또는 d) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 C의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-4의 화합물을 형성하거나; 또는 e) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 D의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 형성하고; 필요한 경우, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5로 구성된 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112011074262119-pct00031

    [화학식 I-1]
    Figure 112011074262119-pct00032

    [화학식 3]
    Figure 112011074262119-pct00033

    [화학식 A]
    Figure 112011074262119-pct00034

    [화학식 I-2]
    Figure 112011074262119-pct00035

    [화학식 4]
    Figure 112011074262119-pct00036

    [화학식 B]
    NHR3R4
    [화학식 I-3]
    Figure 112011074262119-pct00037

    [화학식 5]
    Figure 112011074262119-pct00038

    [화학식 C]
    Figure 112011074262119-pct00039

    [화학식 I-4]
    Figure 112011074262119-pct00040

    [화학식 6]
    Figure 112011074262119-pct00041

    [화학식 D]
    Figure 112011074262119-pct00042

    [화학식 I-5]
    Figure 112011074262119-pct00043

    상기 식들에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-8 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 C1-8 알킬이고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 N-원자와 함께
    Figure 112011074262119-pct00044

    으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은, 시아노, 할로겐, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, CF3, -(CH2)2O-C1-8 알킬, C(O)-C1-8 알킬 또는 C(O)O-C1-8 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 CF3에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐이거나, 또는 -C(O)-페닐이고;
    R7은 수소 또는 C1-8 알콕시이고;
    R8은 페닐, C1-8 알킬 또는 -C(O)O-C1-8 알킬이고;
    R9는 수소 또는 S(O)2-C1-8 알킬이고;
    R10은 수소 또는 C3-7 사이클로알킬이고;
    p는 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    o는 1 또는 2이고,
    PG는 3급-부톡시카보닐 및 카밤산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제 1 항에 있어서,
    제 16 항에 따른 방법 또는 이의 균등 방법에 의해 제조된, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 동통, 파킨슨병(Parkinson's disease), 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 약학 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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