PL95293B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych fluorem pochodnych tiaksantenu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych, podstawionych fluorem, pochodnych tiaksantenu, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, posia¬ dajacych wyrazne wlasciwosci neuroleptyczne i wykazuja¬ cych w niewielkim stopniu niepozadane skutki uboczne.

Znanych jest kilka leków ó budowie trójpierscieniowej, które okazaly sie uzyteczne w leczeniu ostrych zaburzen psychotycznych, zwlaszcza typu schizofrenii. Wiekszosc tych zwiazków stanowia pochodne fenatiazyny podstawione w pozycji 2 jednego z pierscieni benzenowych i posiadajace przy atomie azotu w pierscieniu alkilowy lancuch boczny podstawiony przy trzecim atomie wegla liczac od atomu azotu w pierscieniu, trzeciorzedowa grupa aminowa. Trze¬ ciorzedowa grupa aminowa moze równiez stanowic czesc pierscienia heterocyklicznego i w takiej formie, zwlaszcza w postaci pierscienia piperazyny wystepuje w kilku bardzo silnych lekach neuroleptycznych. Zastosowanie w leczeniu psychoz znajduja równiez tiaksanteny podstawione w równo¬ rzednych pozycjach podobnymi grupami i posiadajace wiazanie nienasycone.

Wiadomo, ze wyzej wymienione jednopodstawione feno- tiazyny lub tiaksanteny powoduja u wielu pacjentów ostre objawy pozapiramidowe, które utrudniaja lub uniemozli¬ wiaja dalsze leczenie.

Stwierdzono, ze pewnepochodne tiaksantenu podstawione w pozycji 2 zwyklymi grupami, w pozycji 6 atomem fluoru i zawierajace w bocznym lancuchu alkilowym lub alkili- denowym grupe piperazynowa lub piperydynowa wykazuja wlasnosci neuroleptyczne na tym samym poziomie jak znane neuroleptyki tiaksantenowe, lecz znacznie nizszy poziom skutków farmakologicznych zwiazanych z objawami pozapiramidowymi ocenianymi wedlug znanych standar¬ dowych metod testowych. Ponadto okazalo sie, ze zwlaszcza niektóre sposród zwiazków zawierajacych podstawiona grupe alkilidenowa, maja znacznie dluzsza skutecznosc podczas podawania ich zwierzetom testowym niz ta, która wykazuja zwiazki nie podstawione atomem fluoru w po¬ zycji 6.

Nowe tiaksanteny wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja ogólny wzór 1, w którym X oznacza atom chloru* grupe —CF3 lub —S02 • N(CH3)2, Z oznacza grupe >CH • CH2 lub >C = CH—, a Y oznacza grupe >NH, >N • CH3, >N • CH2 • CH2OH, >N • CH2 • CH2OAC, >CH • CH2CH2OH lub >CH • CH2CH2OAC, w których to grupach Ac oznacza rodnik acylowy alifatycznego kwasu karboksylowego zawierajacego 1—17 atomów wegla.

Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1, wytwarzanymi spo¬ sobem wedlug wynalazku sa te, w których X oznacza grupe —CFj, a Y oznacza grupe >N • CH2 • CH2OH lub grupe > N • CH2 • CH2OAc, w której Ac ma wyzej podane znaczenie.

Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie tiak- santenów o ogólnym wzorze 1 równiez w postaci dopusz¬ czalnych farmaceutycznie soli z nietoksycznymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Sole te otrzymuje sie latwo w znany sposób. Zwiazek w postaci zasadowej pod¬ daje sie reakcji albo z obliczona iloscia kwasu organicznego lub nieorganicznego w rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda, takim jak aceton lub etanol i oddziela sie sól przez zatezenie i ochlodzenie roztworu, albo z nadmiarem kwasu 95 2933 w rozpuszczalniku niemieszajacym sie z woda, takim Jak eter etylowy lub chloroform i bezposrednim wydzieleniu soli. Przykladami takich soli z kwasami organicznymi sa sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embonowym, busztynowym, dwumetylo- nosalicylowym, metanosulfonowym, etanodwusulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytryno¬ wym, glikonowym, mlekowym, jablkowym, migdalowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearyno¬ wym, palmitynowym, itakonowym, glikonowym, p-amino- benzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teo- filinooctowym, jak równiez 8-chlorowcoteofilinowym, np. 8-bromoteofilinowym. Przykladami soli z kwasami nie¬ organicznymi sa sole z kwasem chlorowodorowym, bromo- wodorowym, siarkowym, amidosulfonowym, fosforowym i azotowym. Oczywiscie sole te mozna wytwarzac równiez dobrze znana, klasyczna metoda, podwójnej wymiany od¬ powiednich soli.

Zwiazki o wzorze 1 i ich nietoksyczne sole addycyjne z kwasami mozna podawac doustnie i pozajelitowo, np. w postaci tabletek, kapsulek, proszków, syropów lub roz¬ tworów do wstrzykiwan.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochodnych tiak- santenu o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze tiaksantenol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie odwadnia sie, a otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym 2 oznacza grupe >C = CH-, ewentualnie redukuje sie kataliczne do zwiazku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe > CH • CH2-, lub tiaksantenol o wzorze 2 redukuje sie do zwiazku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe >CH.CH2-, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej zasady albo jej nietoksycz¬ nej soli addycyjnej z kwasem, a kazda grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie za pomoca reaktywnej pochodnej alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—17 atomach wegla i ewentualnie, kiedy Z w otrzymanym zwiazku o wzo¬ rze 1 oznacza grupe > C = CH-, wydziela sie jego poje¬ dyncze izomery w zwykly sposób.

Sposób polegajacy na odwodnieniu alkoholu prowadzi sie korzystnie przez ogrzewanie z chlorowodorem w roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak alkohol lub chloro¬ form. Jednakze inne, stosowane zwykle do odwadniania alkoholi trzeciorzedowych reagenty moga byc takze sto¬ sowane, np. tlenochlorek fosforu, p-toluenosulfochlorek, kwas siarkowy, chlorek cynku, wodorosiarczan potasu i podobne, w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, np. chloroformie i chlorku metylenu. Redukcje prowadzi sie korzystnie przy uzyciu jodowodóru lub dowolnej sub¬ stancji, która wytwarza jodowodór in situ. Jednakze, jezeli w uwadarnianym zwiazku wystepuje grupa wrazliwa na dzialanie jodowodóru, to uwodornienie prowadzi sie w obe¬ cnosci katalizatora, takiego jak tlenek platyny lub pallad na weglu drzewnym.

Sposób polegajacy na redukcji trzeciorzedowego zwiazku hydroksylowego prowadzi sie korzystnie rozpuszczajac zwiazek w rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy i dodajac srodek redukujacy, korzystnie jodowodór, a nastepnie ogrzewajac mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna do czasu zakonczenia reakcji. Srodek redukujacy jod, taki jak kwas fosforawy lub podfosforawy moze byc ewentualnie zastosowany do przeksztalcenia uwolnionego jodu w jodo¬ wodór.

Podczas wytwarzania estrów zwiazku o wzorze 1 zawie¬ rajacego grupe hydroksylowa, czyli w przypadku gdy Y we wzorze 1 oznaczagrupe >N • CH2 • CH2OHlub >CH.CH2 • 293 4 . CH2OH jako srodek estryfikujacy stosuje sie korzystnie- halogenek kwasowy lub bezwodnik odpowiedniego kwasu.

Jako kwasy stosuje sie kwas octowy, propionowy, maslowy,, walerianowy, enentowy, kaprynowy lub palmitynowy,. jednakze inne kwasy moga B^c stosowane równiez.

Gdy Z we wzorze 1 oznacza grupe >C = CH-, zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie zwykle w postaci mie¬ szaniny izomerów geometrycznych. Najczesciej poszcze¬ gólne izomery wykazuja skutecznosc terapeutyczna w róz- nym stopniu. Dlatego tez, korzystne jest przeprowadzenie rozdzialu wytworzonego sposobem wedlug wynalazku zwiazku na poszczególne izomery w zwykly sposób, taki jak frakcjonowana krystalizacja mieszaniny zasad lub od¬ powiednich soli addycyjnych z kwasem. !5 Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wyna¬ lazku o wzorze 2 wytwarza sie znanymi metodami, które opublikowano w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 2 951 982 i 3 282 930, w których dokladnie opisano odpowiednie sposoby postepowania. Jest zrozumiale, ze równowaznowazne chemicznie reagenty stosowane do realizacji tych metod oraz ich modyfikacje, które moga byc dokonane przez fachowca wchodza w zakres sposobu wedlug wynalazku.

. Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.

Przyklad I. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-fluo- ro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)-piperazynylo-l(propylideno)- -tiaksantenu, jego izomerów, ich dwuchlorowodorków i po- ' chodnej dwuwodorowej.

Zwiazek wyjsciowy, 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(3- dwumetyloaminopropylideno)-tiaksanten wytwarza s:e w sposób nastepujacy.

W 500 ml 99% etanolu rozpuszcza sie 104 g 3-fluorotio- fenolu i 50 g etanolanu^odu. Do roztworu dodaje sie 165 g - 5-trójfluorometylo-2-chlorobenzonitrylu i otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 4 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 165 g wodorotlenku potasu i 30 ml wody i pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie ogrzewanie w ciagu dalszych 4 godzin. 40 Mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w 4 1 wody i roztwór zakwasza sie stezonym1 kwasem solnym, saczy i osad prze¬ mywa sie, a nastepnie suszy w eksykatorze. Otrzymuje sie 250 g kwasu 2-(3,-fluorofenylotio)-5-.trójfluorometyloben- zoesowego. 45 W 1500 ml stezonego kwasu siarkowego rozpuszcza sie 250 g kwasu 2-/3-fluorofenylotio/-5-trójfluorometyloben- zoesowego i ogrzewa sie mieszanine do temperatury 65°C.

Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do po¬ tluczonego lodu. Osad odsacza sie, straca powtórnie z roz- 50 tworu acetonu i stezonej wody amoniakalnej, a nastepnie przemywa. Otrzymany osad rozpuszcza sie w chloroformie i suszy nad bezwodnym weglanem potasu. Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie 101 g 2-trójfluorometylo-6- -fluorotiaksantonu o temperaturze topnienia 195,5— 55 196,5°C.

Do 500 ml 2N roztworu chlorku dwumetyloaminopro- pylomagnezowego w czterowodorofuranie dodaje sie 100 z 2-trójfluorometylo-6-fluorotiaksantonu i mieszanine ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. 60 Mieszanine reakcyjna wylewa sie do potluczonego lodu z chlorkiem amonowym, a nastepnie ekstrahuje sie eterem.

Roztwór eterowy przemywa sie i suszy bezwodnym wegla¬ nem potasu. Eter odparowuje sie, a pozostalosc rekrystali- zuje sie z eteru naftowego. Otrzymuje sie 107 g 2-trójfluoro- 65 metylo-6-fluoro-9-(3-dwumetyloaminopropylo)-tiaksantenó-95 293 lu-9 o .temperaturze topnienia 132,5—134°C. W 150 ml lodowatego kwasu octowego rozpuszcza sie 50 g 2-trójfluo- rometylcH6-fluoro-9-(3-dwumetyloarninopropylo)-tiaksante- nolu-9 i dodaje sie 150 ml stezonego kwasu solnego, a nastepnie oddestylowuje sie 150 ml roztworu. Pozostalosc wylewa sie do lodowatej wody i alkalizuje stezonym roz¬ tworem wodorotlenku sodu. Mieszanine ekstrahuje sie eterem3 faze eterowa suszy sie bezwodnym weglanem potasu i odparowuje eter. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i suchym chlorowodorem wytraca sie 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-(3-dwumetyloaminopropylideno)-tiaksanten. O- trzymuje sie 42 g produktu. Izomer a ma temperature topnienia 248—250 °C, a izomer p 216—218 °C. 47 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-dwumetyloamino- propylideno)-tiaksantenu, 105' g N-(2-hydroksyetylo)pipe- razyny i 10 ml propanolu-2 ogrzewa sie w temperaturze 140—150 °C w ciagu 24 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine wylewa sie do eteru izopropylowego z chlorkiem metylenu zmieszanych w stosunku 1:1. Warstwe organiczna przemy¬ wa sie eterem, suszy bezwodnym weglanem potasu i su¬ chym chlorowodorem wytraca sie dwuchlorOwodorek 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)-pi- perazynylo-l(propylideno)-tiaksantenu, który sklada sie \ mieszaniny izomerów geometrycznych. Otrzymuje sie g produktu o temperaturze topnienia 236—239 °C. g mieszaniny izomerów rekrystalizuje sie dwukrotnie z 200 ml 99% etanolu i otrzymuje sie 5,5 g bardziej aktyw¬ nego izomeru a, który tworzy biale krysztaly o temperaturze topnienia 240—242 °C. g dwuchlorowodorku 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9- -(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-l-(propylideno)-tiak- santenu rozpuszcza sie w metanolu i redukuje sie katalitycz¬ nie wodorem pod cisnieniem 110 atm iw temperaturze 100 °C w ciagu 2 godzin stosujac jako katalizator 6 g 10% palladu na weglu drzewnym. Katalizator odsacza sie i po odparowaniu metanolu i ochlodzeniu wykrystalizowuje 2-tfójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)pipe- razynylo-l-(propylo)-tiaksanten. Otrzymuje sie 26 % pro¬ duktu o temperaturze topnienia 225—228 °C.

Przyklad II. Wytwarzanie ^trójfluorometylo-ó-flu- oro-9-4 (-)3- (2-hydroksyetylo) piperazynylo-1-)propylotiak- santenu, jego dwuchlorowodorku i 2-trójfluorometylo-6- -fluorc-9- (3-)piperyzynylo-1 (prepylo)tiaksantenu i jego dwuszczawianu. 40 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-dwu- metylo-aminopropylideno)-tiaksantenu, 80 g piperazyny i 10 ml $9% etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine rozpuszcza sie w eterze izopropylowym, chlodziJ saczy. Przesacz ekstra-, huje sie woda, warstwe eterowa suszy bezwodnym wegla¬ nem potasu i odparowuje. Pozostalosc miesza sie z 40 ml 57% wodnego roztworu jodowodoru, 80 ml lodowatego kwasu octowego, 10° ml wody i 8 g czerwonego fosforu i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz roz¬ puszcza sie w wodzie. Roztwór wodny alkalizuje sie stezo¬ nym roztworem wodorotlenku potasu i ekstrahuje eterem.

Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bezwodnym weglanem potasu i odparowuje eter. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 200 ml 99% etanolu.

Z roztworu etanolowego mozna wytracic dwuszczawian 2-rrójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-)piperazynylo-l-(propylo)- -tiaksantenu, który po rekrystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 181—183 °C. Roztwór ochladza sie do temperatury 10°C i dodaje sie 10 ml tlenku etylenu. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie przez okres 4 godzin, * a nastepnie odparowuje. Dwuchlorowodorek 2-trójfluoro- metylc-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-l- (propylo)-tiaksantenu wytraca sie suchym chlorowodorem w acetonie. Otrzymuje sie 36 g produktu o temperaturze topnienia 225—228°C.

Przyklad III. Wytwarzanie 2^trójfluorometylo-6- -fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-l(propyk>)- * -tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku. g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyety- lo)piperazyhylo-1-(propylideno)-tiaksantenu w postaci dwu- szczawianiu o temperaturze topnienia 214—216°C, 9 ml 57% wodnego roztworu jodowodoru, 18 ml lodowatego kwasu octowego, 1 ml wody i 1 g czerwonego fosforu ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin.

Mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje stezonym wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodu, a nastepnie ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bezwodnym weglanem potasu i odparowuje eter. Z pozostalosci wytraca sie dwu¬ chlorowodorek 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hy- droksyetylo)piperazynylo-l-(propylo)-tiaksantenu w po¬ staci bialych krysztalów za pomoca suchego chlorowodoru w acetonie. Otrzymuje sie 5 g produktu o temperaturze topnienia 225—228°C.

Przyklad IV. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperaz3mylo-l-(propylo)- -tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku.

W 100 ml eteru rozpuszcza sie 4 g LiAlH4 i dodaje sie 133 g AlCl^w atmosferze azotu, a nastepnie do mieszaniny dodaje sie kroplami roztwór 10,9 g A1C13 i 24 g 2-trójfluoro- metylo-6-fluoro-9-tiaksanterru w czterowodorofuranie. Roz¬ twór odstawia sie i po 30 minutach dodaje sie kroplami 150 ml wody. a potem 100 ml 6N kwasu siarkowego. Od¬ dzielona warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bez¬ wodnym weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc re¬ krystalizuje sie z mieszaniny eteru z eterem naftowym w stosunku 1:1. Otrzymuje sie 17 g 2-trójfluorometylo-6- -fluorotiaksantenu w postaci bialych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 60—62°C.

W 100 ml eteru rozpuszcza sie 15 g 2-irójfluoKMnetylo-6- -fluorotiaksantenu i chlodzi sie roztwór do temperatury 0 °C, po czym dodaje sie kroplami w atmosferze azotu 40 ml % roztworu butylolitu w heksanie i mieszanine odstawia sie na okres 30 minut. Roztwór soli litu dodaje sie kroplami do rozpuszczonych w 100 ml eteru#39 g 3-bromo-l-chloro- propanu i odstawia na okres dalszych 30 minut, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kroplami wode, a nastepnie oddziela sie warstwe eterowa, która przemywa sie woda i suszy. Eter odparowuje sie, a pozostalosc oddestylowuje pod cisnieniem 0,01 mm Hg.

Otrzymuje sie 16 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-Lhlo- rópropano)-tiaksantenu w postaci zóltego oleju. 16 / g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9^(3-chloropropano)- -tiaksantenu i 48 g N-(2-hydroksyetylo)piperazyny w 300 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuj sie, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i dodaje sie eter izopro¬ pylowy. Warstwe; eterowa oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i za pomoca suchego chlorowodoru wytraca sie dwuchloro¬ wodorek 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksy- etylo)piperazynylo-l-(propylideno)-tiaksantenu. Otrzymuje sie 6 g produktu o temperaturze topnienia 225—228 °C.

Przyklad V. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6- 40 45 50 55 60 55 \7 -fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-l-(propylo)- -tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku.

W 500 ml etanolu rozpuszcza sie 144 g N-(2-metyloksy- etylo)-piperazyny i 157,5 g 3-bromo-l-chloropropanu i roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Etanol odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje roztworem wodoro¬ tlenku sodu. Roztwór wodny ekstrahuje sie eterem i od-* dziela warstwe eterowa, która, przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 110 g 4-(2-metoksyetylo)-l- -(3-chloropropylo)-piperazyny w postaci zóltego oleju.

W 100 ml eteru rozpuszcza sie 15 g 2-trójfluorometylo-6- -fluorotiaksantenu i roztwór ochladza sie do temperatury 0°C, po czym dodaje sie kroplami, w atmosferze azotu 40 ml 15% roztworu butylolitu w heksanie i odstawia miesza¬ nine na okres 30 minut. Do roztworu dodaje sie kroplami wode i oddziela sie warstwe organiczna, która przemywa sie woda, suszy weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc ma postac oleju i sklada sie glównie z 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-(4-)3-(2-metoksyetylo)-piperazynylo-l-(propyli- deno)^tiaksantenu. Otrzymuje sie 22 g produktu.

Mieszanine 22 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2- -metoksyetylo)-piperazynylo-l-(propylideno)-tiaksantenu i 150 ml stezonego kwasu bromowodorowego destyluje sie w temperaturze 120°C. Po godzinie dodaje sie nastepne 50 ml stezonego kwasu bromowodorowego i kontynuuje sie destylacje w ciagu dalszych 2 godzin, po czym mieszanine chlodzi sie, alkalizuje stezonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda i suszy bezwodnym weglanem potasu.

Roztwór eterowy przerabia sie dalej tak, jak w przykladzie III i otrzymuje sie 15 g dwuchlorowodorku 2-trójfluoro- metylo-6*fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-1- -(propylo)-tiaksantenu w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 225—228 °C. W ten sam sposób otrzy¬ muje sie równiez dwuchlorowodorek 2-chloro-6-fluoro-9- -(4-)3-(2-hydroksyetylo)-piperazynylo-l-(propylo)-tiaksan- tenu o temperaturze topnienia 232—235 °C i dwuchloro¬ wodorek 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluord-9-(4-)3-(2-hy- droksyetylo)piperazynylo-l-(propylo)tiaksantenu.

Przyklad VI. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-(3-)2 4-metylo-l-piperazynylo/propylo/-tiaksan- tenu i jego dwuchlorowodorku.

W 250 ml suchego eteru rozpuszcza sie 17 g 2-trójfluoro- metylo-6-fluorotiaksantenu i chlodzi sie roztwór do tem¬ peratury 0°C, po czym dodaje sie kroplami 40 ml 20% roztworu butylolitu w heksanie. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na okres 30 minut w temperaturze 0°C, po czym dodaje sie kroplami 12 g l-metylo-4-(3-chloropropylo) -piperazyny i odstawia sie na okres dalszych 15 minut.

Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i od¬ dziela sie warstwe organiczna, która przemywa sie woda, ekstrahuje sie rozcienczonym roztworem kwasu octowego i ekstrakt alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu.

Zalkalizowany roztwór ekstrahuje sie eterem, oddziela sie warstwe eterowa, która przemywa sie woda, suszy bez¬ wodnym weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w acetonie i za pomoca suchego chlorowodoru wytraca sie dwuchlorowodorek-2-trójfluorometylo-6-fluo- ro-9-(3-)4 postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 270— —272 °C. Otrzymuje sie 8,7 g produktu.

Przyklad VII. Wytwarzanie 2-chloro-6-(fluoro-9-)3- (4-2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo(propylo)tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku. 293 8 2-chloro-6-fluorotiak3anron o temperaturze topnienia 215—218 °C wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I.

Z 15 g 2-chloro-6-fluorotiaksantonu i chlorku 3-dwumetylo- aminopropylomagnezowego w czterowodorofuranie otrzy- muje sie w znany sposób 15,5 g 2-chloro-6-fluoro-9-(3-dwu- metyloaminopropylo)-tiaksantenolu-9 o temperaturze to¬ pnienia 154—156 °C. W alkoholu tym odszczepia sie wode w znany sposób podczas dzialania mieszanina lodowatego kwasu octowego i stezonego kwasu solnego w stosunku 1:1 i nastepnym odparowaniu polowy objetosci roztworu.

Pozostalosc alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymany w postaci chlorowodorku 2-chloro-6-fluoro-9-(3-dwumetyloaminopropylideno)-tiak- santen ma temperature topnienia 192—194°C.

Mieszanine 60 g 2-chloro-6-fluoro-9-(3-dwumetyloamino- propylopropylideno)-tiaksantenu, 180 g piperazyny i 10 g propanolu-2 ogrzewa sie w temperaturze 140°C w ciagu 18 godzin, a nastepnie chlodzi i rozpuszcza w eterze. War- stwe eterowa ekstrahuje sie woda, suszy bezwodnym we¬ glanem potasu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc sklada sie glównie z 2-chloro-6-fluoro-9-(3-)l-piperazynylo (propylideno)-tiaksantenu. Otrzymuje sie 55 g produktu. 50 g otrzymanego produktu miesza sie z 50 g 57% wod¬ nego roztworu jodowodoru, 100 g lodowatego kwasu octo¬ wego i 8 g czerwonego fosforu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie, alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie 39 woda, suszy bezwodnym weglanem potasu, odparowuje, rozpuszcza w 99%.etanolu i dziala sie na otrzymany roz¬ twór w temperaturze 10°C w ciagu 2,5 godziny 10% nad¬ miarem tlenku etylenu. Mieszanine odparowuje sie, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wprowadza sie suchy chlorowodór. Otrzymuje sie 45 g bialych krysztalów dwu¬ chlorowodorku 2-chloro-6-fluoro-9-(3-)4-(2-hydroksyetylo) -1-piperazynylo(propylo)-tiaksantenu o temperaturze to¬ pnienia 232—235 °C.

Przyklad VIII. Wytwarzanie estru 2-trójfluorometylo- -6-fluoro-9-(4-)3-(hydroksyetylo)-piperazynylo-l-(propy- lo-tiaksantenu z kwasem palmitynowym.

W 200 ml acetonu rozpuszcza sie 21,6 g 2-trójfluorome- tylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo(-piperazynylo-l- (propylo)-tiaksantenu, dodaje sie 25 g chlorku kwasu palmi¬ tynowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny. Otrzymuje sie 20 g estru w postaci oleju.

Absorpcja widma w podczerwieni (IR) }0 1170 cm^s, 1129 cm^s, 1090 cm^s, 902 cm_1m, 858 cm_1m, 823 cm_1m, Widmo w ultrafiolecie max 280 mm w ten sam sposób wytwarza sie ester 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)-piperazynylo-l(propylo)- -tiaksantenu z kwasem kaprynowym.

Absorpcja widma w podczerwieni (IR) 1171 cnrt, 1130 cm_1s, 1091 cm^s, 901 cm^m, 855 cm^m, 821 cm_1m, Widmo w ultrafiolecie max 282 nm 65 Przyklad IX. Wytwarzanie 2-dwumetylosulfamoilo-95 293 9 -6-fluo^o-9-(3-)4-metylopipera2ynylo(propylo)tiaksantenu i jego clwuchlorowodorku.

Zwiazek wyjsciowy, 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9- -(3-)4-metylopiperazynylo-l-(propylideno)-tiaksanten wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób. 69 g kwasu 3-dwumetylosulfamoilo-6-bromobenzoeso- wego, 31 g 3-fluorotiofenolu, 24 g weglanu sodu, 350 ml dwumetyloformamidu i 1 'g katalizatora — miedzi Adamsa mieszajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Otrzymana mieszanine wylewa sie do 2 1 lodowatej wody i saczy. Przesacz przemywa sie eterem i zakwasza stezonym kwasem solnym. Osad odsacza sie, rozpuszcza w 2,5 1 chloroformu i otrzymany roztwór suszy sie bezwodnym siarczanam magnezu, saczy i odparowuje do objetosci 300 ml. Nastepnie do roztworu dodaje sie 500 ml eteru i chlodzi sie mieszanine. Otrzymuje sie 67 g bialych krysztalów kwasu 2-(3-fluorofenylomerkapto)-5- -dwumetylosulfamoilobenzoesowego o temperaturze top¬ nienia 220—223°C.

Otrzymany produkt dodaje sie mieszajac do 500 ml stezonego kwasu siarkowego i ogrzewa sie mieszanine w temperaturze 60—65 °C, az do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej, po czym wylewa do potluczonego lodu.

Osad odsacza sie i przemywa woda, a nastepnie rekrystali- zuje z 500 ml pirydyny. Otrzymuje sie 41,5 g bladozóltego 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluorotiaksantenu o temperaturze topnienia 213—216 °C.

Do roztworu bromku allilowomagnezowego w 500 ml eteru otrzymanego z 60 g bromku allilu dodaje sie, mie¬ szajac i chlodzac, roztwór 41 g 2-dwumetylosulfamoilo-6- -fluorotiaksantenu. Reagenty ogrzewa sie mieszajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a na¬ stepnie wylewa do lodowatej wody. Mieszanine wodna zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Z warstwy eterowej otrzymuje sie 39 g bialego 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-(2-propenylideno)-tia- ksantenolu-9 o temperaturze topnienia 150—154°C.

W 100 ml benzenu rozpuszcza sie 39 g 2-dwumetylosul- famoilo-6-fluoro-9-2-(propenylideno)-tiaksantenolu-9 i do¬ daje sie 11 ml bezwodnika kwasu octowego i 0,5 ml chlorku acetylu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 55 °C i dodaje sie jedna krople stezonego kwasu siarkowego.

W ciagu kilku minut rozpoczyna sie reakcja, co powoduje wzrost temperatury do okolo 65°G. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5 minut na lazni parowej, wylewa do lodowatej wody i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa zimnym roztworem wodorotlenku sodu, suszy bezwodnym weglanem potasu, saczy i odparowuje. Otrzy¬ muje sie 35 g 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-(propen-3- ^ylideno-l(-tiaksantenu w postaci zóltego oleju. g otrzymanego zóltego oleistego produktu miesza sie 2j50 g N-metylopiperazyny i ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 18 godzin,. Mieszanine wylewa sie do wody i ekstra¬ huje eterem. Warstwe eterowa ekstrahuje sie rozcienczonym wodnym roztworem kwasu octowego i oddziela sie warstwe wodna, która alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy bezwodnym weglanem potasu, saczy i odparowuje. Otrzy¬ muje sie 40 g 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-(3-)4-me- tylopiperazynylo-l-(propylideno)-tiaksantenu w postaci zól¬ tego oleju. Produkt jest mieszanina izomerów geometrycz¬ nych.

W 150 ml eteru dwuetylowego rozpuszcza sie 20 g otrzy¬ manej poprzednio mieszaniny izomerów, chlodzi i pozosta¬ wia do odstania. Bialy krystaliczny osad oddziela sie z roz- tworu i suszy. Otrzymuje sie 7 g izomeru a, który po re¬ krystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 165—167 °C.

Temperatura topnienia odpowiedniego chlorowodorku po krystalizacji z etanolu wynosi 245—250 °C. Wedlug te- kstu farmakologicznego izomer a wykazuje najwyzsza ak¬ tywnosc.

Z roztworu macierzystego otrzymanego po krystalizacji izomeru a mozna odzyskac izomer /? w postaci chlorowo¬ dorku, którego temperatura topnienia wynosi 270—275 °C.

Do roztworu 15 g mieszaniny izomerów w 250 ml etanolu dodaje sie 3 g 10% palladu na weglu drzewnym i miesza¬ nine uwodarnia sie w temperaturze 100°C pod cisnieniem 120 atm w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i saczy. Do przesaczu dodaje sie roztwór suchego chlo¬ rowodoru w eterze do osiagniecia wartosci pH = 4. Po od¬ staniu z roztworu wytraca sie 10 g dwuchlorowodorku bialego krystalicznego 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-(3-)4-me- tylopiperazynylo-l-(propylo)-ttiaksantenu o temperaturze topnienia 265—270 °C.

Przyklad X. Wytwarzanie estru kwasu octowego i 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3- (2-hydroksyetylo) pi¬ perazynylo-l(propylo)-tiaksantenu i jego dwuchlorowodor¬ ku. Do roztworu 5 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2- -hydroksyetylo)-piperazynylo-l-(propylo)-tiaksantenu do¬ daje sie 5 ml chlorku acetylu. Mieszanine chlodzi sie i wylewa do wody, roztwór wodny alkalizuje sie roztworem wodoro¬ tlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa prze¬ mywa sie wóda, suszy bezwodnym weglanem potasu i od- parowuje. Otrzymuje sie 4,5 g estru 2-trójfluorometylo- -6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/-piperazynylo-l-/pro- pylo/-tiaksantenu z kwasem octowym w postaci zóltego oleju. Otrzymany w zwykly sposób dwuchlorowodorek tytulowego zwiazku ma temperature topnienia 208—211 °C.

Przyklad XI. Wytwarzanie 2-dwumetylosulfamoilo- -6-fluoro-9-(3-)4-(2-hydroksyetylo)-l-piperydylo(propyli- deno)-tiaksantenu i jego estru jz kwasem szczawiowym Postepujac zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie IX i stosujac 4-(2-hydroksyetylo)piperydyne zamiast N- 40 -metylopiperazyny otrzymuje sie 2-dwumetylosulfamoilo-6- -fluoro-9-(3-)4-(2-hydroksyetylo)-l-piperydylo(propylide- no)-tiaksanten w postaci zóltego oleju, który sklada sie z mieszaniny "izomerów. Jeden z izomerów wydziela sie w postaci szczawianu, który po krystalizacji z etanolu ma 45 temperature topnienia 171—173 °C.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych fluorem, 50 pochodnych tiaksantenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe —CF3 lub —S02 • N(CH3)2, Z oznacza grupe >CH- CH2- a Y oznacza grupe >NH, >N • CH3, >N • CH2 • CH2OH, >N • CH2 • CH2OAC, > CH • CH2 • CH2OH lub >CH - CH2 • CH2OAC, w któ- 55 rychto grupachAc oznaczarodnik acylowyalifatycznegokwa¬ sukarboksylowego zawierajacego 1—17 atomów wegla, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiaksantenol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie odwadnia sie, a otrzymany zwiazek 60 redukuje sie katalitycznie do zwiazku o wzorze 1, który nastepnie wydziela sie w postaci wolnej zasady albo jej nie¬ toksycznej soli addycyjnej z kwasem, a grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie za pomoca reaktywnej pochodnej alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—17 atomach 65 wegla.95 293 11

2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych fluorem, pochodnych tiaksantenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe —CF3 lub —S02 • N(CH3)2, Z oznacza grupe —CH • CH2-, a Y oznacza grupe >NH, >N • CH3, >N • CH2 • CH2 • OH, >N • CH2 • CH2OAC, >CH • CH2 • CH2OH lub >CH • CH2 • CH2OAC, w któ¬ rych togrupach Ac oznacza rodnikacylowy alifatycznego kwa¬ su karboksylowego zawierajacego 1—17 atomówwegla, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiaksantenol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie redukuje sie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej zasady albo jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, a grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie za pomoca rea¬ ktywnej pochodnej alifatycznego kwasu karboksylowego o 1^-17 atomach wegla.

3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych fluorem, 10 12 pochodnych tiaksantenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe —CF3 lub —S02 • N(GH3)2, Z oznacza grupe >C = CH-, a Y oznacza grupe >NH, >N • CH3, >N • CH2 • CH2 • OH, >N • CH2 • CH2OAQ >CH • CH2 • CH2OH lub >CH • CH2 • CH2OAC, w któ¬ rych togrupachAc oznaczarodnikacylowyalifatycznegokwa¬ su karboksylowegozawierajacego 1—17 atomów wegla, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiaksantenol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie odwadnia sie, a nastepnie otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej za¬ sady albo jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie za pomoca rea¬ ktywnej pochodnej alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—17 atomach wegla i ewentualnie rozdziela sie zwiazek o wzorze 1 na poszczególne izomery geometryczne w znany sposób. S Z-CHg-CH^N Y Wzór 1 S C-CH2«CH2»CH2 • N Wzór 2 LZG Z-d 3 zam. 1S53-77 nakl. 105+20 egz. Cena 45 zl