PL95293B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych fluorem pochodnych tiaksantenu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych podstawionych fluorem pochodnych tiaksantenu Download PDFInfo
- Publication number
- PL95293B1 PL95293B1 PL16713873A PL16713873A PL95293B1 PL 95293 B1 PL95293 B1 PL 95293B1 PL 16713873 A PL16713873 A PL 16713873A PL 16713873 A PL16713873 A PL 16713873A PL 95293 B1 PL95293 B1 PL 95293B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- fluoro
- ether
- thiaxanthene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHVUVRSKBKEEGZ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-(trifluoromethyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chromen-10-one Chemical compound FC(C1SC=2C(C3=CC=C(C=C3OC2C=C1)F)=O)(F)F DHVUVRSKBKEEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMBBUBWPHVNPSP-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-(trifluoromethyl)thiopyrano[3,2-b]chromene Chemical compound FC(C=1SC2=CC3=CC=C(C=C3OC2=CC1)F)(F)F OMBBUBWPHVNPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CIAXFBVXQWOYPA-UHFFFAOYSA-N [C].[K] Chemical compound [C].[K] CIAXFBVXQWOYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJMRGTVKNCAKR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCN(CCCCl)CC1 LFJMRGTVKNCAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMERWPQHXVKIKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoro-2H-thiopyrano[3,2-b]chromen-10-one Chemical compound ClC1SC=2C(C3=CC=C(C=C3OC2C=C1)F)=O HMERWPQHXVKIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJZLKRXIVXMHS-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-2-(3-fluorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1SC1=CC=CC(F)=C1 YBJZLKRXIVXMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XKFNLLJKGNNFBL-UHFFFAOYSA-N NCCC[Mg] Chemical compound NCCC[Mg] XKFNLLJKGNNFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬
wych, podstawionych fluorem, pochodnych tiaksantenu,
ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, posia¬
dajacych wyrazne wlasciwosci neuroleptyczne i wykazuja¬
cych w niewielkim stopniu niepozadane skutki uboczne.
Znanych jest kilka leków ó budowie trójpierscieniowej,
które okazaly sie uzyteczne w leczeniu ostrych zaburzen
psychotycznych, zwlaszcza typu schizofrenii. Wiekszosc
tych zwiazków stanowia pochodne fenatiazyny podstawione
w pozycji 2 jednego z pierscieni benzenowych i posiadajace
przy atomie azotu w pierscieniu alkilowy lancuch boczny
podstawiony przy trzecim atomie wegla liczac od atomu
azotu w pierscieniu, trzeciorzedowa grupa aminowa. Trze¬
ciorzedowa grupa aminowa moze równiez stanowic czesc
pierscienia heterocyklicznego i w takiej formie, zwlaszcza
w postaci pierscienia piperazyny wystepuje w kilku bardzo
silnych lekach neuroleptycznych. Zastosowanie w leczeniu
psychoz znajduja równiez tiaksanteny podstawione w równo¬
rzednych pozycjach podobnymi grupami i posiadajace
wiazanie nienasycone.
Wiadomo, ze wyzej wymienione jednopodstawione feno-
tiazyny lub tiaksanteny powoduja u wielu pacjentów ostre
objawy pozapiramidowe, które utrudniaja lub uniemozli¬
wiaja dalsze leczenie.
Stwierdzono, ze pewnepochodne tiaksantenu podstawione
w pozycji 2 zwyklymi grupami, w pozycji 6 atomem fluoru
i zawierajace w bocznym lancuchu alkilowym lub alkili-
denowym grupe piperazynowa lub piperydynowa wykazuja
wlasnosci neuroleptyczne na tym samym poziomie jak
znane neuroleptyki tiaksantenowe, lecz znacznie nizszy
poziom skutków farmakologicznych zwiazanych z objawami
pozapiramidowymi ocenianymi wedlug znanych standar¬
dowych metod testowych. Ponadto okazalo sie, ze zwlaszcza
niektóre sposród zwiazków zawierajacych podstawiona
grupe alkilidenowa, maja znacznie dluzsza skutecznosc
podczas podawania ich zwierzetom testowym niz ta, która
wykazuja zwiazki nie podstawione atomem fluoru w po¬
zycji 6.
Nowe tiaksanteny wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬
ku maja ogólny wzór 1, w którym X oznacza atom chloru*
grupe —CF3 lub —S02 • N(CH3)2, Z oznacza grupe >CH
• CH2 lub >C = CH—, a Y oznacza grupe >NH,
>N • CH3, >N • CH2 • CH2OH, >N • CH2 • CH2OAC,
>CH • CH2CH2OH lub >CH • CH2CH2OAC, w których
to grupach Ac oznacza rodnik acylowy alifatycznego kwasu
karboksylowego zawierajacego 1—17 atomów wegla.
Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1, wytwarzanymi spo¬
sobem wedlug wynalazku sa te, w których X oznacza grupe
—CFj, a Y oznacza grupe >N • CH2 • CH2OH lub grupe
> N • CH2 • CH2OAc, w której Ac ma wyzej podane
znaczenie.
Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie tiak-
santenów o ogólnym wzorze 1 równiez w postaci dopusz¬
czalnych farmaceutycznie soli z nietoksycznymi kwasami
organicznymi lub nieorganicznymi. Sole te otrzymuje sie
latwo w znany sposób. Zwiazek w postaci zasadowej pod¬
daje sie reakcji albo z obliczona iloscia kwasu organicznego
lub nieorganicznego w rozpuszczalniku mieszajacym sie
z woda, takim jak aceton lub etanol i oddziela sie sól przez
zatezenie i ochlodzenie roztworu, albo z nadmiarem kwasu
95 2933
w rozpuszczalniku niemieszajacym sie z woda, takim Jak
eter etylowy lub chloroform i bezposrednim wydzieleniu
soli. Przykladami takich soli z kwasami organicznymi sa
sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym,
askorbinowym, embonowym, busztynowym, dwumetylo-
nosalicylowym, metanosulfonowym, etanodwusulfonowym,
octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytryno¬
wym, glikonowym, mlekowym, jablkowym, migdalowym,
cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearyno¬
wym, palmitynowym, itakonowym, glikonowym, p-amino-
benzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teo-
filinooctowym, jak równiez 8-chlorowcoteofilinowym, np.
8-bromoteofilinowym. Przykladami soli z kwasami nie¬
organicznymi sa sole z kwasem chlorowodorowym, bromo-
wodorowym, siarkowym, amidosulfonowym, fosforowym
i azotowym. Oczywiscie sole te mozna wytwarzac równiez
dobrze znana, klasyczna metoda, podwójnej wymiany od¬
powiednich soli.
Zwiazki o wzorze 1 i ich nietoksyczne sole addycyjne
z kwasami mozna podawac doustnie i pozajelitowo, np.
w postaci tabletek, kapsulek, proszków, syropów lub roz¬
tworów do wstrzykiwan.
Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochodnych tiak-
santenu o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze tiaksantenol
o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie
odwadnia sie, a otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym
2 oznacza grupe >C = CH-, ewentualnie redukuje sie
kataliczne do zwiazku o wzorze 1, w którym Z oznacza
grupe > CH • CH2-, lub tiaksantenol o wzorze 2 redukuje
sie do zwiazku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe
>CH.CH2-, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1
wydziela sie w postaci wolnej zasady albo jej nietoksycz¬
nej soli addycyjnej z kwasem, a kazda grupe hydroksylowa
ewentualnie estryfikuje sie za pomoca reaktywnej pochodnej
alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—17 atomach
wegla i ewentualnie, kiedy Z w otrzymanym zwiazku o wzo¬
rze 1 oznacza grupe > C = CH-, wydziela sie jego poje¬
dyncze izomery w zwykly sposób.
Sposób polegajacy na odwodnieniu alkoholu prowadzi
sie korzystnie przez ogrzewanie z chlorowodorem w roz¬
puszczalniku organicznym, takim jak alkohol lub chloro¬
form. Jednakze inne, stosowane zwykle do odwadniania
alkoholi trzeciorzedowych reagenty moga byc takze sto¬
sowane, np. tlenochlorek fosforu, p-toluenosulfochlorek,
kwas siarkowy, chlorek cynku, wodorosiarczan potasu
i podobne, w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych,
np. chloroformie i chlorku metylenu. Redukcje prowadzi
sie korzystnie przy uzyciu jodowodóru lub dowolnej sub¬
stancji, która wytwarza jodowodór in situ. Jednakze, jezeli
w uwadarnianym zwiazku wystepuje grupa wrazliwa na
dzialanie jodowodóru, to uwodornienie prowadzi sie w obe¬
cnosci katalizatora, takiego jak tlenek platyny lub pallad
na weglu drzewnym.
Sposób polegajacy na redukcji trzeciorzedowego zwiazku
hydroksylowego prowadzi sie korzystnie rozpuszczajac
zwiazek w rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy i dodajac
srodek redukujacy, korzystnie jodowodór, a nastepnie
ogrzewajac mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna
do czasu zakonczenia reakcji. Srodek redukujacy jod, taki
jak kwas fosforawy lub podfosforawy moze byc ewentualnie
zastosowany do przeksztalcenia uwolnionego jodu w jodo¬
wodór.
Podczas wytwarzania estrów zwiazku o wzorze 1 zawie¬
rajacego grupe hydroksylowa, czyli w przypadku gdy Y we
wzorze 1 oznaczagrupe >N • CH2 • CH2OHlub >CH.CH2 •
293
4
. CH2OH jako srodek estryfikujacy stosuje sie korzystnie-
halogenek kwasowy lub bezwodnik odpowiedniego kwasu.
Jako kwasy stosuje sie kwas octowy, propionowy, maslowy,,
walerianowy, enentowy, kaprynowy lub palmitynowy,.
jednakze inne kwasy moga B^c stosowane równiez.
Gdy Z we wzorze 1 oznacza grupe >C = CH-, zwiazki
o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie zwykle w postaci mie¬
szaniny izomerów geometrycznych. Najczesciej poszcze¬
gólne izomery wykazuja skutecznosc terapeutyczna w róz-
nym stopniu. Dlatego tez, korzystne jest przeprowadzenie
rozdzialu wytworzonego sposobem wedlug wynalazku
zwiazku na poszczególne izomery w zwykly sposób, taki
jak frakcjonowana krystalizacja mieszaniny zasad lub od¬
powiednich soli addycyjnych z kwasem.
!5 Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wyna¬
lazku o wzorze 2 wytwarza sie znanymi metodami, które
opublikowano w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki
nr nr 2 951 982 i 3 282 930, w których dokladnie opisano
odpowiednie sposoby postepowania. Jest zrozumiale, ze
równowaznowazne chemicznie reagenty stosowane do
realizacji tych metod oraz ich modyfikacje, które moga
byc dokonane przez fachowca wchodza w zakres sposobu
wedlug wynalazku.
. Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug
wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.
Przyklad I. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-fluo-
ro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)-piperazynylo-l(propylideno)-
-tiaksantenu, jego izomerów, ich dwuchlorowodorków i po- '
chodnej dwuwodorowej.
Zwiazek wyjsciowy, 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-
dwumetyloaminopropylideno)-tiaksanten wytwarza s:e w
sposób nastepujacy.
W 500 ml 99% etanolu rozpuszcza sie 104 g 3-fluorotio-
fenolu i 50 g etanolanu^odu. Do roztworu dodaje sie 165 g
- 5-trójfluorometylo-2-chlorobenzonitrylu i otrzymana mie¬
szanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 4 godzin pod chlod¬
nica zwrotna. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 165 g
wodorotlenku potasu i 30 ml wody i pod chlodnica zwrotna
kontynuuje sie ogrzewanie w ciagu dalszych 4 godzin.
40 Mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w 4 1 wody i roztwór
zakwasza sie stezonym1 kwasem solnym, saczy i osad prze¬
mywa sie, a nastepnie suszy w eksykatorze. Otrzymuje sie
250 g kwasu 2-(3,-fluorofenylotio)-5-.trójfluorometyloben-
zoesowego.
45 W 1500 ml stezonego kwasu siarkowego rozpuszcza sie
250 g kwasu 2-/3-fluorofenylotio/-5-trójfluorometyloben-
zoesowego i ogrzewa sie mieszanine do temperatury 65°C.
Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do po¬
tluczonego lodu. Osad odsacza sie, straca powtórnie z roz-
50 tworu acetonu i stezonej wody amoniakalnej, a nastepnie
przemywa. Otrzymany osad rozpuszcza sie w chloroformie
i suszy nad bezwodnym weglanem potasu. Po odparowaniu
chloroformu otrzymuje sie 101 g 2-trójfluorometylo-6-
-fluorotiaksantonu o temperaturze topnienia 195,5—
55 196,5°C.
Do 500 ml 2N roztworu chlorku dwumetyloaminopro-
pylomagnezowego w czterowodorofuranie dodaje sie 100 z
2-trójfluorometylo-6-fluorotiaksantonu i mieszanine ogrze¬
wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut.
60 Mieszanine reakcyjna wylewa sie do potluczonego lodu
z chlorkiem amonowym, a nastepnie ekstrahuje sie eterem.
Roztwór eterowy przemywa sie i suszy bezwodnym wegla¬
nem potasu. Eter odparowuje sie, a pozostalosc rekrystali-
zuje sie z eteru naftowego. Otrzymuje sie 107 g 2-trójfluoro-
65 metylo-6-fluoro-9-(3-dwumetyloaminopropylo)-tiaksantenó-95 293
lu-9 o .temperaturze topnienia 132,5—134°C. W 150 ml
lodowatego kwasu octowego rozpuszcza sie 50 g 2-trójfluo-
rometylcH6-fluoro-9-(3-dwumetyloarninopropylo)-tiaksante-
nolu-9 i dodaje sie 150 ml stezonego kwasu solnego,
a nastepnie oddestylowuje sie 150 ml roztworu. Pozostalosc
wylewa sie do lodowatej wody i alkalizuje stezonym roz¬
tworem wodorotlenku sodu. Mieszanine ekstrahuje sie
eterem3 faze eterowa suszy sie bezwodnym weglanem potasu
i odparowuje eter. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie
i suchym chlorowodorem wytraca sie 2-trójfluorometylo-6-
-fluoro-9-(3-dwumetyloaminopropylideno)-tiaksanten. O-
trzymuje sie 42 g produktu. Izomer a ma temperature
topnienia 248—250 °C, a izomer p 216—218 °C.
47 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-dwumetyloamino-
propylideno)-tiaksantenu, 105' g N-(2-hydroksyetylo)pipe-
razyny i 10 ml propanolu-2 ogrzewa sie w temperaturze
140—150 °C w ciagu 24 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine
wylewa sie do eteru izopropylowego z chlorkiem metylenu
zmieszanych w stosunku 1:1. Warstwe organiczna przemy¬
wa sie eterem, suszy bezwodnym weglanem potasu i su¬
chym chlorowodorem wytraca sie dwuchlorOwodorek
2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)-pi-
perazynylo-l(propylideno)-tiaksantenu, który sklada sie
\ mieszaniny izomerów geometrycznych. Otrzymuje sie
g produktu o temperaturze topnienia 236—239 °C.
g mieszaniny izomerów rekrystalizuje sie dwukrotnie
z 200 ml 99% etanolu i otrzymuje sie 5,5 g bardziej aktyw¬
nego izomeru a, który tworzy biale krysztaly o temperaturze
topnienia 240—242 °C.
g dwuchlorowodorku 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-
-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-l-(propylideno)-tiak-
santenu rozpuszcza sie w metanolu i redukuje sie katalitycz¬
nie wodorem pod cisnieniem 110 atm iw temperaturze
100 °C w ciagu 2 godzin stosujac jako katalizator 6 g 10%
palladu na weglu drzewnym. Katalizator odsacza sie i po
odparowaniu metanolu i ochlodzeniu wykrystalizowuje
2-tfójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)pipe-
razynylo-l-(propylo)-tiaksanten. Otrzymuje sie 26 % pro¬
duktu o temperaturze topnienia 225—228 °C.
Przyklad II. Wytwarzanie ^trójfluorometylo-ó-flu-
oro-9-4 (-)3- (2-hydroksyetylo) piperazynylo-1-)propylotiak-
santenu, jego dwuchlorowodorku i 2-trójfluorometylo-6-
-fluorc-9- (3-)piperyzynylo-1 (prepylo)tiaksantenu i jego
dwuszczawianu. 40 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-dwu-
metylo-aminopropylideno)-tiaksantenu, 80 g piperazyny
i 10 ml $9% etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica
zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine rozpuszcza sie
w eterze izopropylowym, chlodziJ saczy. Przesacz ekstra-,
huje sie woda, warstwe eterowa suszy bezwodnym wegla¬
nem potasu i odparowuje. Pozostalosc miesza sie z 40 ml
57% wodnego roztworu jodowodoru, 80 ml lodowatego
kwasu octowego, 10° ml wody i 8 g czerwonego fosforu
i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu
18 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz roz¬
puszcza sie w wodzie. Roztwór wodny alkalizuje sie stezo¬
nym roztworem wodorotlenku potasu i ekstrahuje eterem.
Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bezwodnym
weglanem potasu i odparowuje eter. Pozostalosc rozpusz¬
cza sie w 200 ml 99% etanolu.
Z roztworu etanolowego mozna wytracic dwuszczawian
2-rrójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-)piperazynylo-l-(propylo)-
-tiaksantenu, który po rekrystalizacji z etanolu topnieje
w temperaturze 181—183 °C. Roztwór ochladza sie do
temperatury 10°C i dodaje sie 10 ml tlenku etylenu. Mie¬
szanine reakcyjna pozostawia sie przez okres 4 godzin,
*
a nastepnie odparowuje. Dwuchlorowodorek 2-trójfluoro-
metylc-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-l-
(propylo)-tiaksantenu wytraca sie suchym chlorowodorem
w acetonie. Otrzymuje sie 36 g produktu o temperaturze
topnienia 225—228°C.
Przyklad III. Wytwarzanie 2^trójfluorometylo-6-
-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-l(propyk>)-
* -tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku.
g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyety-
lo)piperazyhylo-1-(propylideno)-tiaksantenu w postaci dwu-
szczawianiu o temperaturze topnienia 214—216°C, 9 ml
57% wodnego roztworu jodowodoru, 18 ml lodowatego
kwasu octowego, 1 ml wody i 1 g czerwonego fosforu ogrze¬
wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin.
Mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz rozpuszcza sie
w wodzie i alkalizuje stezonym wodnym roztworem wodo¬
rotlenku sodu, a nastepnie ekstrahuje eterem. Warstwe
eterowa przemywa sie woda, suszy bezwodnym weglanem
potasu i odparowuje eter. Z pozostalosci wytraca sie dwu¬
chlorowodorek 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hy-
droksyetylo)piperazynylo-l-(propylo)-tiaksantenu w po¬
staci bialych krysztalów za pomoca suchego chlorowodoru
w acetonie. Otrzymuje sie 5 g produktu o temperaturze
topnienia 225—228°C.
Przyklad IV. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-
-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperaz3mylo-l-(propylo)-
-tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku.
W 100 ml eteru rozpuszcza sie 4 g LiAlH4 i dodaje sie
133 g AlCl^w atmosferze azotu, a nastepnie do mieszaniny
dodaje sie kroplami roztwór 10,9 g A1C13 i 24 g 2-trójfluoro-
metylo-6-fluoro-9-tiaksanterru w czterowodorofuranie. Roz¬
twór odstawia sie i po 30 minutach dodaje sie kroplami
150 ml wody. a potem 100 ml 6N kwasu siarkowego. Od¬
dzielona warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bez¬
wodnym weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc re¬
krystalizuje sie z mieszaniny eteru z eterem naftowym
w stosunku 1:1. Otrzymuje sie 17 g 2-trójfluorometylo-6-
-fluorotiaksantenu w postaci bialych krysztalów o tempe¬
raturze topnienia 60—62°C.
W 100 ml eteru rozpuszcza sie 15 g 2-irójfluoKMnetylo-6-
-fluorotiaksantenu i chlodzi sie roztwór do temperatury
0 °C, po czym dodaje sie kroplami w atmosferze azotu 40 ml
% roztworu butylolitu w heksanie i mieszanine odstawia
sie na okres 30 minut. Roztwór soli litu dodaje sie kroplami
do rozpuszczonych w 100 ml eteru#39 g 3-bromo-l-chloro-
propanu i odstawia na okres dalszych 30 minut, po czym
mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 30 minut pod
chlodnica zwrotna. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie
kroplami wode, a nastepnie oddziela sie warstwe eterowa,
która przemywa sie woda i suszy. Eter odparowuje sie,
a pozostalosc oddestylowuje pod cisnieniem 0,01 mm Hg.
Otrzymuje sie 16 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(3-Lhlo-
rópropano)-tiaksantenu w postaci zóltego oleju.
16 / g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9^(3-chloropropano)-
-tiaksantenu i 48 g N-(2-hydroksyetylo)piperazyny w 300
ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna
w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuj sie,
pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i dodaje sie eter izopro¬
pylowy. Warstwe; eterowa oddziela sie, przemywa woda,
suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie
i za pomoca suchego chlorowodoru wytraca sie dwuchloro¬
wodorek 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksy-
etylo)piperazynylo-l-(propylideno)-tiaksantenu. Otrzymuje
sie 6 g produktu o temperaturze topnienia 225—228 °C.
Przyklad V. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-
40
45
50
55
60
55
\7
-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-l-(propylo)-
-tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku.
W 500 ml etanolu rozpuszcza sie 144 g N-(2-metyloksy-
etylo)-piperazyny i 157,5 g 3-bromo-l-chloropropanu
i roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna
w ciagu 2 godzin. Etanol odparowuje sie, a pozostalosc
rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje roztworem wodoro¬
tlenku sodu. Roztwór wodny ekstrahuje sie eterem i od-*
dziela warstwe eterowa, która, przemywa sie woda, suszy
i odparowuje. Otrzymuje sie 110 g 4-(2-metoksyetylo)-l-
-(3-chloropropylo)-piperazyny w postaci zóltego oleju.
W 100 ml eteru rozpuszcza sie 15 g 2-trójfluorometylo-6-
-fluorotiaksantenu i roztwór ochladza sie do temperatury
0°C, po czym dodaje sie kroplami, w atmosferze azotu 40
ml 15% roztworu butylolitu w heksanie i odstawia miesza¬
nine na okres 30 minut. Do roztworu dodaje sie kroplami
wode i oddziela sie warstwe organiczna, która przemywa
sie woda, suszy weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc
ma postac oleju i sklada sie glównie z 2-trójfluorometylo-6-
-fluoro-9-(4-)3-(2-metoksyetylo)-piperazynylo-l-(propyli-
deno)^tiaksantenu. Otrzymuje sie 22 g produktu.
Mieszanine 22 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-
-metoksyetylo)-piperazynylo-l-(propylideno)-tiaksantenu i
150 ml stezonego kwasu bromowodorowego destyluje sie
w temperaturze 120°C. Po godzinie dodaje sie nastepne
50 ml stezonego kwasu bromowodorowego i kontynuuje sie
destylacje w ciagu dalszych 2 godzin, po czym mieszanine
chlodzi sie, alkalizuje stezonym roztworem wodorotlenku
sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie,
przemywa woda i suszy bezwodnym weglanem potasu.
Roztwór eterowy przerabia sie dalej tak, jak w przykladzie
III i otrzymuje sie 15 g dwuchlorowodorku 2-trójfluoro-
metylo-6*fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-1-
-(propylo)-tiaksantenu w postaci bialych krysztalów o tem¬
peraturze topnienia 225—228 °C. W ten sam sposób otrzy¬
muje sie równiez dwuchlorowodorek 2-chloro-6-fluoro-9-
-(4-)3-(2-hydroksyetylo)-piperazynylo-l-(propylo)-tiaksan-
tenu o temperaturze topnienia 232—235 °C i dwuchloro¬
wodorek 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluord-9-(4-)3-(2-hy-
droksyetylo)piperazynylo-l-(propylo)tiaksantenu.
Przyklad VI. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-
-fluoro-9-(3-)2 4-metylo-l-piperazynylo/propylo/-tiaksan-
tenu i jego dwuchlorowodorku.
W 250 ml suchego eteru rozpuszcza sie 17 g 2-trójfluoro-
metylo-6-fluorotiaksantenu i chlodzi sie roztwór do tem¬
peratury 0°C, po czym dodaje sie kroplami 40 ml 20%
roztworu butylolitu w heksanie. Mieszanine reakcyjna
odstawia sie na okres 30 minut w temperaturze 0°C, po
czym dodaje sie kroplami 12 g l-metylo-4-(3-chloropropylo)
-piperazyny i odstawia sie na okres dalszych 15 minut.
Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i od¬
dziela sie warstwe organiczna, która przemywa sie woda,
ekstrahuje sie rozcienczonym roztworem kwasu octowego
i ekstrakt alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu.
Zalkalizowany roztwór ekstrahuje sie eterem, oddziela sie
warstwe eterowa, która przemywa sie woda, suszy bez¬
wodnym weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc roz¬
puszcza sie w acetonie i za pomoca suchego chlorowodoru
wytraca sie dwuchlorowodorek-2-trójfluorometylo-6-fluo-
ro-9-(3-)4
postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 270—
—272 °C. Otrzymuje sie 8,7 g produktu.
Przyklad VII. Wytwarzanie 2-chloro-6-(fluoro-9-)3-
(4-2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo(propylo)tiaksantenu i
jego dwuchlorowodorku.
293
8
2-chloro-6-fluorotiak3anron o temperaturze topnienia
215—218 °C wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I.
Z 15 g 2-chloro-6-fluorotiaksantonu i chlorku 3-dwumetylo-
aminopropylomagnezowego w czterowodorofuranie otrzy-
muje sie w znany sposób 15,5 g 2-chloro-6-fluoro-9-(3-dwu-
metyloaminopropylo)-tiaksantenolu-9 o temperaturze to¬
pnienia 154—156 °C. W alkoholu tym odszczepia sie wode
w znany sposób podczas dzialania mieszanina lodowatego
kwasu octowego i stezonego kwasu solnego w stosunku 1:1
i nastepnym odparowaniu polowy objetosci roztworu.
Pozostalosc alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu
i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda,
suszy i odparowuje. Otrzymany w postaci chlorowodorku
2-chloro-6-fluoro-9-(3-dwumetyloaminopropylideno)-tiak-
santen ma temperature topnienia 192—194°C.
Mieszanine 60 g 2-chloro-6-fluoro-9-(3-dwumetyloamino-
propylopropylideno)-tiaksantenu, 180 g piperazyny i 10 g
propanolu-2 ogrzewa sie w temperaturze 140°C w ciagu
18 godzin, a nastepnie chlodzi i rozpuszcza w eterze. War-
stwe eterowa ekstrahuje sie woda, suszy bezwodnym we¬
glanem potasu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc
sklada sie glównie z 2-chloro-6-fluoro-9-(3-)l-piperazynylo
(propylideno)-tiaksantenu. Otrzymuje sie 55 g produktu.
50 g otrzymanego produktu miesza sie z 50 g 57% wod¬
nego roztworu jodowodoru, 100 g lodowatego kwasu octo¬
wego i 8 g czerwonego fosforu i ogrzewa do wrzenia pod
chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna
saczy sie, alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku
sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie
39 woda, suszy bezwodnym weglanem potasu, odparowuje,
rozpuszcza w 99%.etanolu i dziala sie na otrzymany roz¬
twór w temperaturze 10°C w ciagu 2,5 godziny 10% nad¬
miarem tlenku etylenu. Mieszanine odparowuje sie, a po¬
zostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wprowadza sie suchy
chlorowodór. Otrzymuje sie 45 g bialych krysztalów dwu¬
chlorowodorku 2-chloro-6-fluoro-9-(3-)4-(2-hydroksyetylo)
-1-piperazynylo(propylo)-tiaksantenu o temperaturze to¬
pnienia 232—235 °C.
Przyklad VIII. Wytwarzanie estru 2-trójfluorometylo-
-6-fluoro-9-(4-)3-(hydroksyetylo)-piperazynylo-l-(propy-
lo-tiaksantenu z kwasem palmitynowym.
W 200 ml acetonu rozpuszcza sie 21,6 g 2-trójfluorome-
tylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo(-piperazynylo-l-
(propylo)-tiaksantenu, dodaje sie 25 g chlorku kwasu palmi¬
tynowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬
nica zwrotna w ciagu 1 godziny. Otrzymuje sie 20 g estru
w postaci oleju.
Absorpcja widma w podczerwieni (IR)
}0 1170 cm^s, 1129 cm^s, 1090 cm^s,
902 cm_1m, 858 cm_1m, 823 cm_1m,
Widmo w ultrafiolecie max 280 mm
w ten sam sposób wytwarza sie ester 2-trójfluorometylo-6-
-fluoro-9-(4-)3-(2-hydroksyetylo)-piperazynylo-l(propylo)-
-tiaksantenu z kwasem kaprynowym.
Absorpcja widma w podczerwieni (IR)
1171 cnrt, 1130 cm_1s, 1091 cm^s,
901 cm^m, 855 cm^m, 821 cm_1m,
Widmo w ultrafiolecie max 282 nm
65 Przyklad IX. Wytwarzanie 2-dwumetylosulfamoilo-95 293
9
-6-fluo^o-9-(3-)4-metylopipera2ynylo(propylo)tiaksantenu
i jego clwuchlorowodorku.
Zwiazek wyjsciowy, 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-
-(3-)4-metylopiperazynylo-l-(propylideno)-tiaksanten wy¬
twarza sie w nastepujacy sposób.
69 g kwasu 3-dwumetylosulfamoilo-6-bromobenzoeso-
wego, 31 g 3-fluorotiofenolu, 24 g weglanu sodu, 350 ml
dwumetyloformamidu i 1 'g katalizatora — miedzi Adamsa
mieszajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna
w ciagu 1 godziny. Otrzymana mieszanine wylewa sie do
2 1 lodowatej wody i saczy. Przesacz przemywa sie eterem
i zakwasza stezonym kwasem solnym. Osad odsacza sie,
rozpuszcza w 2,5 1 chloroformu i otrzymany roztwór suszy
sie bezwodnym siarczanam magnezu, saczy i odparowuje
do objetosci 300 ml. Nastepnie do roztworu dodaje sie
500 ml eteru i chlodzi sie mieszanine. Otrzymuje sie 67 g
bialych krysztalów kwasu 2-(3-fluorofenylomerkapto)-5-
-dwumetylosulfamoilobenzoesowego o temperaturze top¬
nienia 220—223°C.
Otrzymany produkt dodaje sie mieszajac do 500 ml
stezonego kwasu siarkowego i ogrzewa sie mieszanine
w temperaturze 60—65 °C, az do calkowitego rozpuszczenia
substancji stalej, po czym wylewa do potluczonego lodu.
Osad odsacza sie i przemywa woda, a nastepnie rekrystali-
zuje z 500 ml pirydyny. Otrzymuje sie 41,5 g bladozóltego
2-dwumetylosulfamoilo-6-fluorotiaksantenu o temperaturze
topnienia 213—216 °C.
Do roztworu bromku allilowomagnezowego w 500 ml
eteru otrzymanego z 60 g bromku allilu dodaje sie, mie¬
szajac i chlodzac, roztwór 41 g 2-dwumetylosulfamoilo-6-
-fluorotiaksantenu. Reagenty ogrzewa sie mieszajac do
wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a na¬
stepnie wylewa do lodowatej wody. Mieszanine wodna
zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje
eterem. Z warstwy eterowej otrzymuje sie 39 g bialego
2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-(2-propenylideno)-tia-
ksantenolu-9 o temperaturze topnienia 150—154°C.
W 100 ml benzenu rozpuszcza sie 39 g 2-dwumetylosul-
famoilo-6-fluoro-9-2-(propenylideno)-tiaksantenolu-9 i do¬
daje sie 11 ml bezwodnika kwasu octowego i 0,5 ml chlorku
acetylu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 55 °C
i dodaje sie jedna krople stezonego kwasu siarkowego.
W ciagu kilku minut rozpoczyna sie reakcja, co powoduje
wzrost temperatury do okolo 65°G. Mieszanine ogrzewa
sie w ciagu 5 minut na lazni parowej, wylewa do lodowatej
wody i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie,
przemywa zimnym roztworem wodorotlenku sodu, suszy
bezwodnym weglanem potasu, saczy i odparowuje. Otrzy¬
muje sie 35 g 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-(propen-3-
^ylideno-l(-tiaksantenu w postaci zóltego oleju.
g otrzymanego zóltego oleistego produktu miesza sie
2j50 g N-metylopiperazyny i ogrzewa sie na lazni parowej
w ciagu 18 godzin,. Mieszanine wylewa sie do wody i ekstra¬
huje eterem. Warstwe eterowa ekstrahuje sie rozcienczonym
wodnym roztworem kwasu octowego i oddziela sie warstwe
wodna, która alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu
i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy
bezwodnym weglanem potasu, saczy i odparowuje. Otrzy¬
muje sie 40 g 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-(3-)4-me-
tylopiperazynylo-l-(propylideno)-tiaksantenu w postaci zól¬
tego oleju. Produkt jest mieszanina izomerów geometrycz¬
nych.
W 150 ml eteru dwuetylowego rozpuszcza sie 20 g otrzy¬
manej poprzednio mieszaniny izomerów, chlodzi i pozosta¬
wia do odstania. Bialy krystaliczny osad oddziela sie z roz-
tworu i suszy. Otrzymuje sie 7 g izomeru a, który po re¬
krystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 165—167 °C.
Temperatura topnienia odpowiedniego chlorowodorku po
krystalizacji z etanolu wynosi 245—250 °C. Wedlug te-
kstu farmakologicznego izomer a wykazuje najwyzsza ak¬
tywnosc.
Z roztworu macierzystego otrzymanego po krystalizacji
izomeru a mozna odzyskac izomer /? w postaci chlorowo¬
dorku, którego temperatura topnienia wynosi 270—275 °C.
Do roztworu 15 g mieszaniny izomerów w 250 ml etanolu
dodaje sie 3 g 10% palladu na weglu drzewnym i miesza¬
nine uwodarnia sie w temperaturze 100°C pod cisnieniem
120 atm w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi
sie i saczy. Do przesaczu dodaje sie roztwór suchego chlo¬
rowodoru w eterze do osiagniecia wartosci pH = 4. Po od¬
staniu z roztworu wytraca sie 10 g dwuchlorowodorku bialego
krystalicznego 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-(3-)4-me-
tylopiperazynylo-l-(propylo)-ttiaksantenu o temperaturze
topnienia 265—270 °C.
Przyklad X. Wytwarzanie estru kwasu octowego
i 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3- (2-hydroksyetylo) pi¬
perazynylo-l(propylo)-tiaksantenu i jego dwuchlorowodor¬
ku. Do roztworu 5 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-(4-)3-(2-
-hydroksyetylo)-piperazynylo-l-(propylo)-tiaksantenu do¬
daje sie 5 ml chlorku acetylu. Mieszanine chlodzi sie i wylewa
do wody, roztwór wodny alkalizuje sie roztworem wodoro¬
tlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa prze¬
mywa sie wóda, suszy bezwodnym weglanem potasu i od-
parowuje. Otrzymuje sie 4,5 g estru 2-trójfluorometylo-
-6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/-piperazynylo-l-/pro-
pylo/-tiaksantenu z kwasem octowym w postaci zóltego
oleju. Otrzymany w zwykly sposób dwuchlorowodorek
tytulowego zwiazku ma temperature topnienia 208—211 °C.
Przyklad XI. Wytwarzanie 2-dwumetylosulfamoilo-
-6-fluoro-9-(3-)4-(2-hydroksyetylo)-l-piperydylo(propyli-
deno)-tiaksantenu i jego estru jz kwasem szczawiowym
Postepujac zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie
IX i stosujac 4-(2-hydroksyetylo)piperydyne zamiast N-
40 -metylopiperazyny otrzymuje sie 2-dwumetylosulfamoilo-6-
-fluoro-9-(3-)4-(2-hydroksyetylo)-l-piperydylo(propylide-
no)-tiaksanten w postaci zóltego oleju, który sklada sie
z mieszaniny "izomerów. Jeden z izomerów wydziela sie
w postaci szczawianu, który po krystalizacji z etanolu ma
45 temperature topnienia 171—173 °C.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych fluorem, 50 pochodnych tiaksantenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe —CF3 lub —S02 • N(CH3)2, Z oznacza grupe >CH- CH2- a Y oznacza grupe >NH, >N • CH3, >N • CH2 • CH2OH, >N • CH2 • CH2OAC, > CH • CH2 • CH2OH lub >CH - CH2 • CH2OAC, w któ- 55 rychto grupachAc oznaczarodnik acylowyalifatycznegokwa¬ sukarboksylowego zawierajacego 1—17 atomów wegla, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiaksantenol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie odwadnia sie, a otrzymany zwiazek 60 redukuje sie katalitycznie do zwiazku o wzorze 1, który nastepnie wydziela sie w postaci wolnej zasady albo jej nie¬ toksycznej soli addycyjnej z kwasem, a grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie za pomoca reaktywnej pochodnej alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—17 atomach 65 wegla.95 293 11
2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych fluorem, pochodnych tiaksantenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe —CF3 lub —S02 • N(CH3)2, Z oznacza grupe —CH • CH2-, a Y oznacza grupe >NH, >N • CH3, >N • CH2 • CH2 • OH, >N • CH2 • CH2OAC, >CH • CH2 • CH2OH lub >CH • CH2 • CH2OAC, w któ¬ rych togrupach Ac oznacza rodnikacylowy alifatycznego kwa¬ su karboksylowego zawierajacego 1—17 atomówwegla, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiaksantenol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie redukuje sie, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej zasady albo jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, a grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie za pomoca rea¬ ktywnej pochodnej alifatycznego kwasu karboksylowego o 1^-17 atomach wegla.
3. Sposób wytwarzania nowych podstawionych fluorem, 10 12 pochodnych tiaksantenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe —CF3 lub —S02 • N(GH3)2, Z oznacza grupe >C = CH-, a Y oznacza grupe >NH, >N • CH3, >N • CH2 • CH2 • OH, >N • CH2 • CH2OAQ >CH • CH2 • CH2OH lub >CH • CH2 • CH2OAC, w któ¬ rych togrupachAc oznaczarodnikacylowyalifatycznegokwa¬ su karboksylowegozawierajacego 1—17 atomów wegla, ewen¬ tualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiaksantenol o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie odwadnia sie, a nastepnie otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej za¬ sady albo jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie za pomoca rea¬ ktywnej pochodnej alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—17 atomach wegla i ewentualnie rozdziela sie zwiazek o wzorze 1 na poszczególne izomery geometryczne w znany sposób. S Z-CHg-CH^N Y Wzór 1 S C-CH2«CH2»CH2 • N Wzór 2 LZG Z-d 3 zam. 1S53-77 nakl. 105+20 egz. Cena 45 zl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16713873A PL95293B1 (pl) | 1973-12-07 | 1973-12-07 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych fluorem pochodnych tiaksantenu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16713873A PL95293B1 (pl) | 1973-12-07 | 1973-12-07 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych fluorem pochodnych tiaksantenu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL95293B1 true PL95293B1 (pl) | 1977-10-31 |
Family
ID=19965146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16713873A PL95293B1 (pl) | 1973-12-07 | 1973-12-07 | Sposob wytwarzania nowych podstawionych fluorem pochodnych tiaksantenu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL95293B1 (pl) |
-
1973
- 1973-12-07 PL PL16713873A patent/PL95293B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2951082A (en) | Substituted thiaxanthenes | |
| US4190671A (en) | Chalcone derivatives | |
| DE2337052A1 (de) | Substituierte carbonsaeureverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US3272826A (en) | Substituted 4[piperidylidene(4')]-9, 10-dihydro-4h-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophene and the 4 piperidyl 4 ol compounds | |
| AT391867B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 6-vinyl-furo(3,4-c)-pyridinderivate | |
| PT91158B (pt) | Processo para a preparacao de novos estirenos e carboxamidas heterociclicos biciclicos e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3100207A (en) | 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives | |
| US2689248A (en) | Tertiary-aminoalkyl 4-amino-2-alkoxybenzoates and their synth esis | |
| US3745175A (en) | 3-alkoxy-thia naphthene-2-carboxamides | |
| US4285956A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and treatment therewith | |
| CH624403A5 (en) | Process for the preparation of piperidylidene derivatives | |
| PL95293B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podstawionych fluorem pochodnych tiaksantenu | |
| PL95266B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiaksantenu | |
| US2659732A (en) | Quaternary ammonium salts of dialkyl aminoalkyl xanthene-9-carboxylates and the production thereof | |
| US3325501A (en) | 9-[piperidylidene(4')]-1-aza-thiaxanthene-10-oxides and derivatives | |
| JPS6332786B2 (pl) | ||
| US3052678A (en) | Basic ethers of n-heterocyclic | |
| US3464983A (en) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes | |
| US3320246A (en) | Derivatives of isonipecotamide | |
| US2657209A (en) | Tertiary-aminoalkyl 4-alkylamino-2-alkoxy-benzoates and their synthesis | |
| US3519648A (en) | 4,9-dihydrothieno(2,3-b)benzo(e) thiepine derivatives | |
| EP0000013A1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
| US4044024A (en) | Thiaxanthene derivatives | |
| US3641110A (en) | Phenoxy-aliphatic acids | |
| US3160656A (en) | Benzocycloheptenones and derivatives |