DE2337052A1

DE2337052A1 - Substituierte carbonsaeureverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2337052A1
Application number: DE19732337052
Authority: DE
Inventors: Michio Nakanishi; Takanori Oe; Mineo Tsuruda
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1973-07-20
Publication date: 1974-02-14
Also published as: FR2193593A1; AU5834473A; NL174551C; NL174551B; SE7310174L; DK142031C; CA994348A; FR2193593B1; DK142031B; GB1403487A; US3931205A; BE802258A; CH588487A5; AU472357B2; SE412912B; NL7310050A; AR210720A1; DE2337052C2

Description

"Substituierte Carbonsäureverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel¹¹

Priorität: 21. Juli ' 1972, Japan, Nr. 73 679 und 73 680/72 13. Januar 1973, Japan, Nr. 6 759 und 6 760/73 3. April 1973, Japan, Nr. 38 410/73

Die Erfindung betrifft neue substituierte Carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I

(D

1 2

und ihre Salze, in der X und X ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ä'thoxy-, Propoxy- oder Butoxy-

1 2

gruppe, R und R ein Viasserstoff atom odor einen Alkylrest m.it

1 his 4 Kohlenstoff atomen, v,ia d:ie i-iethyl-, Athvl-, Prcwyl- oder Butylgruppe, A eine Carbonyl-, Methylen- oder Alkylideny.fc mit 2 bis Λ KolilenrrLoifat^rion, ν ie die iithylidcr.-, Prop./

40 9 807/1 12 3'

BAD

liden-, Isopropyliden- oder Butylidengruppe, Y die Gruppe -0-j -S- oder -N(R)-, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoraen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, darstellt, und Z eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe der allgemeinen Formel

Q-B-N(R³)(R⁴)

bedeutet, wobei Q ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe, B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Propylen- oder Tetramethylengruppe darstellt und R und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,. v,^rie die Methyl-, Äthyl-,

'i 4 Propyl- oder Butylgruppe, bedeutet oder R" und R zusammen' mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine gegebenenfalls durch einen " Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, in der 4-Stellurig substituierte Piperazinogruppe, wie die 4-Methylpiperazino-, 4-Äthylpiperazino-, 4-Propylpiperazino- oder 4-Butylpiperazinogruppe bedeutet und der Ring P einen Pyridin- oder Pyridin-M-oxid-Ring darstellt.

Das Ringsystem

,A

in der allgemeinen Formel I bedeutet eines der folgenden Ilingsysteme (1) bis (4):

L 409807/1123 ^J

BAD ORiGiNAL

000

(O) (1) η

(3)

in denen η den Wert 0 oder 1 hat. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit antirheumatischer, analgetischer, antipyretischer und antiphlogistischer Wirkung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können 2.B. nach folgenden Verfahren hergestellt werden: (I) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel' I, ^:

in denen Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der X¹, X², R¹, R², /·, Y und P die vorstehende Bedeutung haben und M eine funktionelle Gruppe darstellt, die zu einer Carboxylgruppe verseifbar ist, z.B. eine Gruppe COOR , in

der ΓΤ einen A.'lkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die

Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeutet, eine CN, I?_?, COWO, CSHH_? oder CSh 0_; in an sich bekannter \!cir,e

verseift.

4G9807/1123

■ - 4 -

Die Verseifung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrigem Methanol, wäßrigem Dioxan oder Essigsäure, in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder in einer Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt.

(b) Eine Verbindung der allgemeinen Formel III

—sr

c-«r (in)

w²

wird in an sich bekannter Weise verseift und decarboxyliert.

12 1 1
X , X , R , A, Y, W und P haben die vorstehende Bedeutung und

W ist eine' funktioneile Gruppe, die zu einer Carboxylgruppe

5 5 verseifbar ist, z.B. die Gruppe COOR , in der R die vorstehen-

/—\ ΓΛ

de Bedeutung hat, CN, CONH₂, CON 0, CSNH₂ oder CSN 0.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise mit Natronlauge oder Kalilauge verseift. Man erhält die entsprechende Malonsäure, die unter neutralen oder sauren Bedingungen decarboxyliert wird. Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel III auch gleichzeitig mit Salzsäure oder Schwefelsäure verseifen und decarboxylieren. Die Umsetzung wird gewöhnlich unter Rückflußkochen durchgeführt.

Nach dem Verfahren (b) erhält man Verbindungen der allgemeinen

Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet.

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(c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

in der X¹, X², R¹, R², A, Y und P die vorstehende Bedeutung haben, werden oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, Propionsäure, Aceton, Dioxan, Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem der genannten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie Salpetersäure, einem Halogen, Wasserstoffperoxid, Kupfer(ll)-hydroxid, Selendioxid, Chromsäure, einem Dichromat oder Per-' manganat, Silberoxid, einer organischen Persäure oder einem Ester der unterehlorigen Säure bei O bis 8O⁰C durchgeführt.

(d) Eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI

12 12
in der X , X , R , R , Y und P die vorstehende Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, bedeutet, werden in an sich bekannter Weise reduziert. Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel V liefert unmittelbar die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A eine Methylengruppe bedeutet, oder Verbindungen der allge meinen Formel VI, je nach der Ausgangsverbindung und bzw. oder ■ den Roduktionsbedingungen. .

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Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. nach Wolff-Kishner, Huang-Minlon, Clemensen, durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel, Palladium oder Platin, mit Natriumborhydrid oder mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch lediglich durch Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, reduziert werden. Es worden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in denen & eine Methylengruppe bedeutet. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan oder Wasser, bei Temperaturen von 10 bis 10O⁰C während eines Zeitraumes von mindestens 1 Stunde durchgeführt. Nach der Methode (d) erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A eine Methylengruppe bedeutet.

(e) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

1 2

in der X , X , A, Y, und P die vorstehende Bedeutung haben,

7 8

und R und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeuten, werden hydriert. Die Summe der Kohleristoffato-

V ft

me in den Resten R' und R beträgt höchstens 3. Die Hydrierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel, Palladium oder Platin, oder mit rotem Phosphor und Jodwasserstoff säure. Nach diesem Verfahren (e) werden Verbindungen ,

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der allgemeinen Formel I erhalten, in der R einen Alkylrest

und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

(f) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

12 1
in der X , X , R , A, Y und P die vorstehende Bedeutung haben

und W^ eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder einen Rest eines Amins, z.B. eine Dimethylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet, werden der Hydrogenolyse unterworfen. Die Hydrogenolyse kann in an sich bekannter Weit-e, z.B. katalytisch in Gegenwart eines Katalysators, wie Nickel, Palladium oder Platin, mit einem Metall und einer Sq.ure, wie Zink-und Essigsäure, oder mit rotem Phosphor und Jod, durchgeführt werden. Nacji diesem Verfahren (f) werden

2 Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.

(g) Verbindungen der allgemeinen Formel IX

JL χι R¹

12 12
in der X , X , R , R , Y und P die vorstehende Bedeutung haben, A¹ eine Methylen- oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und W ein Lithiumatom oder den Rest einer Grignardverbindung bedeutet, werden mit Kohlendioxid behandelt. Nach diesem Verfahren (g) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I j

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erhalten, in der A eine Methylen- oder Alkylidengruppe bedeutet.

(h) Verbindungen der allgemeinen Formel X

(X)

12 1
in der X , X , R , A und P die vorstehende Bedeutung haben und

1 2

entweder Y oder Y die Gruppe Y-H ist, in der Y die vorstehende Bedeutung hat, und die andere Gruppe ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, v/erden intramolekular kondensiert. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrochloride oder Sulfats von Pyridin, Chinolin oder Picolin bei Temperaturen von 100 bis 250⁰C durchgeführt.

(i) Eine Verbindung der allgemeinen Formel XI

1 ? 1 2
in der X , X , R , R , Y und P die vorstehende Bedeutung haben, werden intramolekular kondensiert. Die Kondensationsreaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Benzol, Nitrobenzol oder Dichloräthan, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Schwefelsäure, Aluminiumchlorid, Essigsäureanhydrid, Bortrifluorid oder Chlorwasserstoff, bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C durchgeführt. Nach diesem Verfahren (i) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der A eine Carbo- ,

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nylgruppe bedeutet.

"j) Verbindungen der allgemeinen Formel XII

CHp-COOH

(XII)

1 ρ

in der X , X , A, Y und P die vorstehende Bedeutung haben, werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

R⁹ - Q¹ · (XIII)

umgesetzt, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, und Q ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest, wie die p-Tolylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, bedeutet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder flüssigem Ammoniak, in Gegenwart einer Base als Kondensationsmittel, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumamid, Kaliumamid oder Natriumhydrid, bei Temperaturen von etwa -35 bis 15O⁰C durchgeführt.

Nach diesem Verfahren (j) werden Verbindungen der allgemeinen

1 2

Formel I erhalten, in der R einen Alkylrest und R ein V/asser-

1 Stoff atom oder den gleichen Alkylrest wie R bedeutet.

(II) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe der allgemeinen Formel Q-B-N(R^)(R ) bedeutet, werden folgendermaßen hergestellt:

(k) Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

Q² - B - N(R³)(R⁴) ' (XIV)

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233705?

in der B, R und. R die vorstehende Bedeutung haben und Q eine Hydroxyl- oder Arninogruppe oder ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest, z.B.

einen p-Tolylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxyrest bedeutet, werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Hydroxylgruppe darstellt·, oder mit dem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat umgesetzt. Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Hydroxylgruppe darstellt, kommen z.B. Metallsalze, wie das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, Säurehalogenide, Säureanhydride oder niedere Alkylester, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylester, in Frage. Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ·

ρ
XIV, in der Q eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, wird die Umsetzung z.B. in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chloroform, und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt.

(l) Verbindungen der allgemeinen Formel XV

■ . (XV)

in der X¹, X², R¹, R², A, Y, Z, B, Q¹ und P die vorstehende deutung haben, v/erden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI

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HN(R³)(R⁴)

(XVI)

-χ 4

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, umgesetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Aceton, Dimethylformamid, Dioxan oder Äthanol, bei Temperaturen von 20 bis 150⁰C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensat!onsmittels, z.B. einer organischen Base, v/ie Pyridin, Chinolin oder Picolin, oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt .

Die vorgenannten Ausgangsverbindungen können z.B. nach folgendem Reakti ons schema hergestellt v/erden:

(xvii)

CH

(XX)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII werden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII reduziert, z.B. nach dem in Journal of the Chemical Society, 1952, Seiten 2057 bis 2062 beschriebenen Verfahren reduziert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII werden in Gegenwart einer Säure erhitzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIX werden mit Methyljodid in Gegenwart einer Base, wie Natriumamid, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XX me-

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thyliert.

C'xxi)

- 12 -

(xxii)

(lla )

CH₂CN

CHCOOC₂H

(lib)

A' bedeutet eine Methylen- oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Verbindungen der allgemeinen XXI werden mit Chlorwasserstoff und Formaldehyd chlormethyliert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XXII v/erden mit Ivaliumcyanid oder Kupfer(l)-cyanid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid,zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ha umgesetzt. Diese Verbindungen werden mit Diäthylcarbonat und Methyljodid in Gegenwart von Natriummethylat zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IHa urngesetzt. Diese Verbindungen werden unter Rückflußkochen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Hb decarboxyliert. Diese Verbindungen werden mit Äthanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Hc umgesetzt.

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("XXIII )

Cud')

CH₂CN

('.XXIV )

(HIb )

CH₂Br

CH, ι

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII werden mit N-Bromsuccinimid (NBS) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV bromiert. Die Verbindungen Hd und IHb werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt. Die Metliylierung von Hd mit Methyljodid in Gegenwart einer Base liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel He.

. C-CH,

Ϊ (XXV)

( XXVI)

λ Y

(XXVII)

C^CHCOOC₂H

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(IVa )

CH- CHO

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV.werden mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators', wie wasserfreiem Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen der all-■ gemeinen Formel XaVI acetyliert. Diese Verbindungen werden
nach Darzens zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIl kondensiert. Diese Verbindungen werden verseift und die erhaltene Säure durch Erhitzen in Wasser oder einem Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel IVa decarboxyliert.

('XXV)

( 'XXVIII )

?^H3

C-COOH

OH

χ¹

( !Villa)

A ^ ^CH?

Jf 3 -C-COOH

X² -

(.Vila)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV werden mit Äthoxalylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII umgesetzt, die zur freien
Ketosaure verseift und mit Methy!magnesiumjodid behandelt wird. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Villa werden mit Schwefelsäure zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa dehydratisiert. ·

CH₂Br

pT Jl

CH₂Li

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ORIGINAL INSPECTED

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Hf werden mit Butyllithium in Tetrahydrofuran zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IXa umgesetzt.

CH,

COCl

-J-

CH 0

COOC₂H

Cl ( XXIX' )

( xxx)

CHCOOC₂H

'Cl CH₃O
( "XXXI)

(Xa)

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX mit der Verbindung der Formel XXX in Di chioräthan und in Gegenwart von Zinntetrachlorid liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI, die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Xa verseift werden.

COOH

Cl

(xxxii)

HO-//

(XXXIII )

CH₂COOC₂H₅

.COOH

CH₂COOH

O (XIa)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII werden mit der Verbindung der Formel XXXIII auf 160 bis 170⁰C erhitzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Hy-

, können in an 3: 409807/1123

droxylgruppe bedeutet, können in an 3ich bekannter ¥eise in Me-L_ —'

tallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium?- oder . Aluminiumsalze, die entsprechenden Ammoniumsalze oder die Salze mit organischen Basen, wie Triäthylamin, Diäthylamin,.Morpholin oder Piperazin, umgewandelt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe der allgemeinen Formel Q-B-N(R )(R ) bedeutet, können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure·, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Kampfersulfonsäure, verwandelt werden.

Nachstehend sind die Ergebnisse einiger Versuche mit Verbindungen der Erfindung und bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer antiphlogistischen und analgetischen Wirkung zusammengefaßt. Als Testverbindungen A bis D wurden folgende Verbindungen der .Erfindung verwendet:

A: 2-(5H-/i/Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure, B: 2-(5H-/i7Benzpthiopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure, C: 2-(5H-/i/Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-buttersäure, D: 2-(5H-/i/Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure-ßdimethylaminoäthylester-hydrochlorid.

Prüfung auf antiphlogistische Wirksamkeit

(a) Rattenpfoten-Ödemtest; vgl. Winter et al., Proc. Soc.

Exptl. Biol. Med., Bd. 111 (1962), S. 544

Einer Gruppe von 5 männlichen Ratten des Donryu-Stammes mit einem Körpergewicht von jeweils 130 g v/ird eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung oral verabfolgt. 1 Stunde später

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werden in die Hinterpfote 0,05 ml einer Iprozentigen Carrageeninlosung injiziert, 2 Stunden nach der Verabfolgung des enfczfoidungserregenden Agens wird das Pfotenvolumen volumetrisch bestimmt. Die Schwellungszunähme, in Prozent des AusgangsVölumens der Pfote, wird errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusämmehgefaßt.

(b) UV-Erythemtest

Beim UV-Erythemtest werden Meerschweinchen mit einem -Körpergewicht von 250 bis 450 g am Stamm mechanisch und chemisch enthaart, und mit einer 300 Watt Quecksilberlampe 150 Sekunden in einem Abstand von 15 cm bestrahlt, nachdem ihnen um den Stamm

* eine Gümmimanschette mit drei' ausgestanzten Löchern von jeweils 7 mm angelegt würde. 2 Stunden später wird die Stärke des gebildeten Erythems nach der Methode von Winder et al., Arch. int. Phärmacodynam. Therap,, Bd. 116 (1958), S. 261 bestimmt und die Wirksamkeit berechnet. Eine Punktzahl von 1,5 oder we-

- niger zeigt eine signifikante Wirkung an. Die Hälfte der Testlösung wird oral 1 Stünde vor und nach der Bestrahlung verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Prüfung auf analytische Wirksamkeit

Nach der Methode von Hendershot et al., J. Pharmacol. Exptl» Therap», Bd. 125 (1957), S. 237, wird einer Gruppe von 6 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von etwa 20 g eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung oral verab- '

• folgt. 1 Stunde später werden jeder Maus 0,2 ml/20 g Körpergewicht einer 0,02prozentigen ö-Phenyl-p-benzochinonlÖsung intra-

jjperitoneai injiziert. Die Frequenz der erzeugten Strecksymptome j

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wird während 30 Minuten gemessen und mit der einer Kontrollgruppe verglichen. Die prozentuale Unterdrückung des Streckungssyndroms durch die zu untersuchende Verbindung wird berechnet. . Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle I

T e s tve rbindmig	• Dosis, mg/kg p.o.	% Unterdrückung
A •	1 3	58 ■ 61
B	1 3	32 60
C	10 30	48 70
D	5 10	23 y?
O-Acetylsalicyl- säure	30 100	15 52
Phenylbutazon	10 30	10 56

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- 19 Tabelle II

T e s tve fbindung

Dosis, mg/kg ρ.ο.

Tiere rait einer Punktzahl von höchstens 1,5

Gesamtzahl der Tiere nach fltd/ :

O-Acetylsalicyl säure

Phenylbutazon

0.05 0,25

0,05 0,5

0,5

• 50
100

5
10

7/10

2/5 3/5

1/5 3/5

1/5· 5/5-·

1/10

3/10 6/10

Tabelle III

Testverbindung	Dosis,	% Unterdrückung
A	1	26,7
B	5 10	32,7 63,1
C	5	61,0
D	5 • 25	65,1 80,0
O-Acetylsalicyll säure	100 250	29_f3
Phenylbutazon	100 250	37,2

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Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz sowie übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten. Die Arzneimittel können oral oder parenteral oder percutan verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 11,5 g 7-Cyanmethyl-5H-/i/benzopyrano/2,3-'b7-pyridin in einem Gemisch von 60 ml Essigsäure und 25 ml konzentrierter Salzsäure wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser sowie lOprozentiger Natronlauge versetzt. Unlösliche Stoffe werden durch Extraktion mit Chloroform entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und die gebildete Fällung abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Dioxan werden 8,5 g 5H-/i_7Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl-essigsäure in weißen Nadeln vom F. 218°C erhalten.

Diese Verbindung kann auch aus 7-Acetyl-5H-/i_/benzopyrano/2,3-b_7-pyridin hergestellt werden. Die Acetylverbindung wird der Willgerodt-Reaktion unterworfen und die erhaltene Thioamidverbindung mit Kaliumhydroxid in Isopropanol verseift.

Das eingesetzte 7-Cyanrnethyl-5H-/iybenzopyrano/2,3-b_7pyridin wird folgendermaßen hergestellt:
5-Hyäroxy-5H-/iybenzopyrano/2,3-b/pyridin wird aus 5-Οχο-5Η-/ϊ7*-

. benzopyrano/2,3-l2/pyridin nach dem in J. Chem. Soc. 1952, _!

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S. 2057 bis 2062 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Ein Gemisch von 10 g 5-Hydroxy-5H~/Vbeⁿ²opyrano/2,3-b/pyridin, 100 ml Isopropanol und 10 ml 20prozentiger Salzsäure in Isopropanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 15 bis 18 Stunden -stehengelassen. Hierauf wird das Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g 5H-/i/Benzopyrano/2,3-b/pyridin als weiße Kristalle vom F. 07 bis 88°C.

In ein Gemisch von 10 g 5H-/i_7Benzopyrano_i/2,3-b7pyridin_f 1,4 g Paraformaldehyd, 110 ml konzentrierte Schwefelsäure und 22 ml konzentrierte Salzsäure wird 12 Stunden bei 80⁰C Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei 2 g Paraformaldehyd in mehreren Anteilen dem Reaktionsgemisch zugegeben werden. Danach wird das Reaktionsgemisch in ^TJasser eingegossen, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, auf ein Volumen von 30 ml eingedampft und abgekühlt. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält das 7-Chlormethyl-5H-/i/benzopyrano/2,3-b_7pyridin vom F. 172 bis 174°C.

Eine Lösung von 7,8 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch von 23 g 7-Chlormethyl-5H-/i_/-benzopyrano/2,3"b/pyridin und 200 ml Dimethylformamid gege-

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ben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 55 bis 6O°C erwärmt und sodann in eine große Menge Wasser eingegossen. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 20 g 7-Cyanmethyl-5H-/i/benzopyrano/2,3-b7pyridin vom F. 166 bis 167°C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 12 g 7-Cyanraethyl-5-oxo-5H-/i/benzopyrano/2,3-b_7· pyridin in einem Gemisch von 60 ml Essigsäure und 25 -ml konzentrierter Salzsäure wird 24 Stunden im Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser sowie lOprozentiger Natronlauge versetzt. Unlösliche Stoffe werden mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und die gebildete kristalline Fällung abfiltriert und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 8,6 g 5-Oxo-5H-/i/benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-ylessigsäure in weißen Nadeln vom F. 244 bis 245°C.

Die vorgenannte Verbindung kann auch aus 7-Acetyl-5-oxo-5H/i/-benzopyrano/2,3-b7pyridin hergestellt werden, indem man diese Verbindung der Willgerodt-Reaktion unterwirft und die erhaltene Thioamidverbindung mit Kaliumhydroxid in Isopropanol verseift.

Das eingesetzte 7-Cyanmethyl-5-oxo-5H-/t/benzopyranq/2,3-b_7 pyridin wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 42 g 7-Methyl-5-oxo-5H-/Vbenzopyrano/2,3-b7-pyridin, 36 g N-Bromsuccinimid, 0,4 g Benzoylperoxid und 420 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2 Stunden mit UV-Licht bestrahlt und unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird

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233705?

das Reaktionsgemisch noch heiß rasch abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle werden in etwa 6O⁰C warmem Wasser suspendiert. Die Suspension wird kräftig verrührt und filtriert. Die Kristalle werden aus Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 47,1 g 7-Brommethyl-5-oxo-5H-/i7'benzopyrano/2,3-'b7pyridin vom F. bis 212,5°C

Ein Gemisch von 25 g der 7-Brommethylverbindung und -175 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 5,1 g Natriumcyanid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 300 ml Wasser versetzt. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 17 g 7-Cyanmethyl-5-oxo~5H-/i7benzopyrano/2,3-b7pyridin vom F. 198 bis 201⁰C.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 3 g 2-(5H-/i_/Benzothiopyrano/2,3-b/pyridin-7~yl)-propionsäureäthylester und 0,48 g Natriumhydroxid in 25 ml Äthanol und 5 ml Wasser wird 1 i/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das' Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert, die gebildete kristalline Fällung abfiltriert und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 2,4 g 2-(5H-/i7Benzothiopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure vom F. 203 bis 204⁰C.

Beispiel 4 ■'

Ein Gemisch vnn 3,1 g 2-(5-0xo-5H-/i_7benzothiopyrano/2,3-b/-pyr:Ldin-7-yl)~propionsäureäthylester und 0,48 g Natriumhydro-

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Γ , "1

xid in 25 ml Äthanol und 5 ml V/asser wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in V/asser gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und die gebildete kristalline Fällung abfiltriert und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g 2-(5-0xo-5H-/t/benzothiopyrano/2,3-b/-pyridin-7-yl)-propionsäure in Form von hellgelbstichig-weißen Kristallen vom F. 206,5 bis 207,5⁰C.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 100 g 2-Cyano-2-(5H-/i/benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäureäthylester, 500 ml Eisessig und 200 g

konzentrierter Salzsäure wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in heißem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 10prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 74 g 2-(5H-/i7Benzopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl)-propionsäure in Form von weißen Kristallen vom F. 183 bis 183,5°C.

Der eingesetzte Propionsäureäthylester wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 0,76 g Natriummetall in iü mi Äthanol wird zu einem Gemisch vor 6,6 g 7-Cyanmethyl-5H-/Vbenzopyrano/2,3-b/-pyridin und 46 ml Diäthylcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das

. Reaktionngenisch mit 5,2 g Methyljodid versetzt und die Tempe- ,

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ratur allmählich erhöht. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird überschüssiges Diäthylcarbonat abdestilliert und der Rückstand mit Toluol versetzt. Das Gemisch wird mit V/asser gewaschen. Die Toluollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den 2-Cyan-2-(5H~/i_/benzopyrano/2,3-b/pyridin-7_yl)_propionsäureäthylester vom F. 119 bis 120⁰C.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 16,5 g 2-Cyan-2-(5-oxo-5H-/i_/benzopyrano/2,3~b/-pyridin-7-yl)-propionsäureäthylester, 80 ml Essigsäure und 35 ml konzentrierter Salzsäure wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser sowie lOprozentiger Katronlauge versetzt.'Unlösliche Stoffe werden durch Extraktion mit Chloroform abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, und die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 11 g 2-(5-Oxo-5H-/\/benzopyrano-/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure in Form von weißen Nadeln . vom F. 194 bis 195°C

Der eingesetzte Propionsäureäthylester wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Losing von O,75.g Natriummetall in 16 ml Äthanol wird zu einem Gemisch von 7 g 7-Cyanmethyl-5-oxo-5H-/i/benzopyrano-/2,3-b7pyridin und 55 ml Diäthylcarbonat unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach in Eis abgekühlt, mit einer Lösung von 5,2 g Methyljo<]id in 5 ml Äthanol versetzt und weitere 2 Stunden

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"1 - 26 -

unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach werden das Äthanol und überschüssiges Diäthylcarbonat unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in Toluol gelöst. Die ToluollÖsung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Rohausbeute 8,4 g 2-Cyan-2-(5-oxo-5H-/i/benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäureäthylester. Nach Umkristallisation aus Icopropanol schmilzt die Verbindung bei 106 bis tO8°C.

Beispiel 7

2,4 g 2-(5H-/i_/Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionaldehyd werden in kleinen Anteilen in ein Gemisch von 2,5 g Silberoxid, 50 ml Wasser, 50 ml Äthanol und 1,6 g Natriumhydroxid unter Kühlung eingetragen. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, das gebildete Silber abfiltriert und aus dem Filtrat das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit V/asser versetzt und von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Die ausgefällte 2-(5H-/i/Benzopyrano/2^3-b_7pyridin-7-yl)-propionsäure wird abfiltriert. Ausbeute 1,8 g. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Dioxan schmilzt die Verbindung bei 182 bis 183°C.

Beispiel 8

1,6 g Kaliumpermanganat werden in kleinen Anteilen zu einem Gemisch von 2,5 g 2-(5-0xo-5H-/t7benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionaldehyd, 20 ml Pyridin und 30 ml Wasser .unter Kühlung gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das gebildete Mangandioxid abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in V/asser gelöst, _j

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^Γ ■ -27-

Die wäßrige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte 2-(5-0xo-5H-/t/benzopyrano-/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Dioxan schmilzt die Verbindung bei 193 bis 19^Z»°C.

Beispiel 9

4,75 g 2-(5-Oxo-5H-/i_7benzopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl)-propionsäure v/erden in einer Lösung von 0,88 g Natriumhydroxid in 25 ml V/asser gelöst. Die Lösung wird mit 5 g Natriumborhydrid sowie einer geringen Menge Toluol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltrjert, mit V/asser gewaschen und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. «Ausbeute 2,5 g 2-(5H-/\7Benzopyrano/2,3-b_/p3rridin-7-yl)-propionsäure in Form von weißen Nadeln vom F. 182,5 bis •83,5°C.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 3,7 g Zink, 0,22 g Quecksilber(II)-chlorid, 0,22 ml konzentrierter Salzsäure und 3,7 ml Wasser wird 5 Minuten gerührt. Danach wird die wäßrige Lösung dekantiert. Das erhaltene Zinkamalgam wird mit 6 ml Dioxan und 6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Innerhalb eines Zeitraums von etwa 15 Minuten wird das Gemisch unter Rühren bei,50 bis 6O⁰C mit '■,5 β 2-(5--Oxo-5H-/^:1_7benzothiopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 6O⁰C erwärmt und gerührt. Danach wird überschüssiges Zink abfiltriert und

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das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit lOprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 2 bis.3 eingestellt. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 2-(5H-/i/⁷Benzothiopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl)-propionsäure in Form von hellgelbstichig-weißen Kristallen vom F. 203 bis 204⁰C.

Beispiel 11

2,5 g 2-(5H-/i_/Benzopyrano/2, 3-b/pyridin-7-yl)-acrylsäure werden in 20 ml 0,5 η Natronlauge gelöst und mit 1 g Raney-Nickel versetzt. Die Lösung wird bei Normaldruck und Normaltemperatur im Wasserstoffstrom gerührt, bis 230 ml Wasserstoff aufgenommen sind. Danach wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure neutralisiert. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g 2-(5H-/i/Benzopyrano/2,3-b/-pyridin-7-yl)-propionsäure vom F. 183 bis 184 C.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 2,9 g 2-Chlor-2-(5H-/i7benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure, 40 ml 0,5 η Natronlauge und 1 g Raney-Nickel wird im Wasserstoffstrom bei Normaldruck und Normaltemperatur gerührt, bis 230 ml Wasserstoff aufgenommen sind. Da-. nach wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure neutralisiert. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g 2-(5H-/"iJ⁷Benzopyrano/2,3_b/pyridin-7-yl)propionsüure vom F. 103 bis 1G4°C.

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Beispiel 13

Aus 0,31 g Magnesiumspänen und 2,9 g 7-(i-BiOBjäthyl)-5H-/l/^benzopyrano/2,3-b_7pyridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird die Grignard-Vorbindung hergestellt, die mit einem großen Überschuß an Kohlensäureschnee versetzt wird. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden stehengelassen und anschließend in verdünnte Salzsäure eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltricι' . und in wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingetragen. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Die gebildeten weißen Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Man erhält die 2- (5K-/i/Benzopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl)-propion.:;äure vom F. 182,5 hifi ^1P3,5°Ü.

Beispiel 14

2,5 g 2-/3-(2-Chlornicotinoyl)-4i.hydroxyphenyi7r-prQpionsäure ■und 0,7 g Natriumhydroxid werden In 10 ml ¥asscr gelöst. Dif Lösung wird mit katalyLiücüen Mengen Kupferpulver und Kupftr-· jodid versetzt und 2 Stunden unter.-Rückfluß:, gekocht und gerührt» Nach dem Abkühlen wird das Re akt ions gemisch mit V/asser verdünnt und abgesaugt. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, und die gebildeten -Kristalle V7ei Jen abfiltriert und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g 2-(5-Oxo-5H-/i/benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure von F. 193,5 bis 194,5°C

Beispiel 15 Ein Gemisch von 28,7 g 2-(p-a-Carboxy;ithylphenoxy)-nicotin-

l_n:jurc und 290 g Polyphosphorsäure wird 90 Minuten in einem öl- _j

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BAD ORIGINAL

bad auf 130 bis 14O C.gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser-gewaschen und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 23,1 g 2-(5-0xo-5H-/i/benzopyrano~ /2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure in weißen Kristallen vom F. 194 bis 195°C.

Beispiel 16

Eine Lösung von 2 g Aluminiumisopropylat in 30 ml Isopropanol wird unter Rühren in eine Lösung von 2,7 g 2-(5-0xo-5H-/i_/benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure in 100 ml Isopropanol eingetropft. Es bilden sich augenblicklich weiße Kristalle. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt, sodann mit 20 ml Wasser versetzt und eine v/eitere Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das Aluminiumsalz der 2-(5-0xo~5H-/i_7benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure in weißen Kristallen, die oberhalb 250⁰C schmelzen.

Beispiel 17

2,5 g 2-(5H-/i_7Be^nzoPy^rano/2,3-b_/pyridin-7-yl)-propionsäure werden in 80 ml Isopropanol gelöst, und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g Aluminiumisopropylat in 25 ml Isopropanol versetzt. Es bilden sich augenblicklich weiße Kristalle. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, sodann mit 3 ml Wasser versetzt und nochmals 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert, mit Isupropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält

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das Aluminiumsalz der 2-(5H-/\/Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure als weiße Kristalle, die oberhalb 250⁰C schmelzen.

Beispiel 18

5.1 g 2-(5H-/i/Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure und 1,96 g 2-Dimethylaminoäthanol werden in 30 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und unter Rühren mit

4.2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in kleinen Anteilen versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 80 bis 90 C gerührt. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Nach Zusatz von Eiswasser wird die Lösung mit 15prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Das Gemisch wird kräftig durchgeschüttelt und die Chloroformschicht abgetrennt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Isopropanol gelöst und mit einer 20prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol auf einen pH-Y.^rert von 1 bis 2 eingestellt. Nach dem Abkühlen wird die gebildete kristalline Fällung abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 4,2 g 2-(5H-/iy^rBenzopyrano-/2, 3-b_7pyridin-7-yl)-propionsäure-ß-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid vom F. 167 bis 169⁰C

Beispiel 19

Ein Gemisch von 2-(5-0xo-5H-/iybenzothiopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl)~propionsjiu^eäthylester, 4 g 2-Dimethylarninoäthanol, 0,3 g Natriummethyüat. und 100 ml Toluol wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Das als Nebenprodukt gebildete Äthanol vü.rd zunahmen mit geringen Mengen Toluol abdestilliert. _j

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Das abdestillierte Toluol wird durch die entsprechende Menge frisches Toluol in Zeitabständen ersetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Passer gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit einer 20prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt und mit Eis abgekühlt. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert und aus Äthcüiol umkristallisiert. Ausbeute 5,3 g 2-(5-0xo-5H-/i/benzothiopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure-ß-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid vom F. I96 bis 19S⁰C

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise,' jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der entsprechenden AusgangsverbindungjWerden folgende Verbindungen hergestellt:

1. 2-(5H-/\7Benzopyrano/2,3-b/pyridin~7-yl)-buttersäure, F. 165 bis 167⁰C;

2. 2-(5H-/i_J7Benzopyrano/2, 3-b/pyridiri-9-yl)-propionsäure, F. 196 bis 198°C;

.3. 2-(5H-/i/Benzopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl)-isobuttersäure, F. 208⁰C:

A. 2- (2-Methyl-5H-/i_/benzopyreno/2, 3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure, F. 186 bis 187°C;

5. 2- (9-Chlor-5H-/l/^ToenzoPy^rano/2» 3-b/pyridin-7-yl) -propionsäure, F. 196 bis 200⁰C;

6. 2-(2-Methoxy-5H-/i_/ben2opyrano/2, 3-bypyΐ·ίdin-7-yl)-propionsäure ;

7. 2- (5H-/i/Benzopyran ₀/2, 3-l27py^r'idin-7-yl) -propionsäure-ΓΙ-oxid, F. 255°C (Zers.);

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Yoshitomi Pharmaceutical Industrie?, Ltd. ^PAT!:^NTAN.^W.^A!:I

u.Z.: K 402 (Y-1-1OO1OC(5234)

Γ _._ TELEFON 4740 7f

8. Na-salz der 2-(5H-/t/Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure, F. > 30O⁰Cj

9. 2-(5-0xo-5H-/\/benzopyrano/2,3-b_7pyridin-9-yl)-propionsäure, F. 208 bis 210⁰C;

10. 2-(5-0xo-5H-/i_/benzopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl)-buttersäure, F. 165 bis 166⁰C;

11. 2-(5-Oxo-5H-/i/benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-isobuttersäure, F. 182⁰C;

12. 2-(2-Methyl-5-oxo-5H-/i/benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure, F. 182 bis 184°C;

13. 2-(2-Methoxy-5-oxo-5H-/\/benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure;

14. KKbflo-iOH- /i/benzopyrano/^^-c/pyridin-S-yl-essigsäure, F. 275°C;

15. 2-(5-0xo-5H-/\7benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure-N-oxid, F. 265⁰C (Zers.);

16. 5,S-Dimethyl-SH-Zv^benzopyrano/^,3-b/pyridin-7-yl-essigsäure, F. 234°C;

17. 5-Oxo-5H,10H-benzo/b7/i,8_7naphthyridin-7-yl-essigsäure, F. 317⁰C;

18. 10-Methyl-5-oxo-5H,10H-benzo/b7/i ,87naphthyridin-7-yl-essigsäure, F. 259⁰C;

19. 2-(5H-/i_/Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl}-propionsäure-ßmorpholinoäthylester, n^ »^ = 1,5655·

20. 2-(5H-/i/Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure-ß-(4~methyl-1-piperazinyl)-äthylester-dihydrochlorid,

F. 251 bis 252⁰C;

21. 2-(5H-/iyBenzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure-y-

_L piperidinopropylester, n^ = 1,5598; _J

409807/112 3

r "I

22. 2-(5H-/i7⁷Benzothiopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäureß-dimethylaminoäthylester, n^ = 1,5862;

23· 2-(5-0xo-5H-/i_/benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäu-

-1-methylathy1 _o

re-ß-dimethylamindester-hydrochlorid, P. 195 bis 196 C:

24. N-(2-Dimethylarainoäthyl)-2-(5H-/i_7benzopyrano/2,3-b_7pyiidin-7-yl)-propionamid-hydrochlorid, F. 204 bis 206⁰C.

40 9807/1123

Claims

Patentansprüche

ί'ΐ/ Substituierte Carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I-

VPll Jl vTj—c-coz

und ihre Salze, in der X und X'" ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

1 ?
atomen, R und R ein Y/asserstoffatorn oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine Carbonyl-, Methylen- oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y die Gruppe -0-, -S- oder -N(R)-, wobei R ein "Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Z eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe der allgemeinen Formel

Q-B-R(R³)(R⁴)
bedeutet, wobei Q ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe,

-z

B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R und R ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung substituierte Piperazinogruppe bedeuten und der Ring P einenPyridin- oder Pyridin-N-oxid-Ring darstellt.

2. Substituierte Carbonsäureverbindungen der"allgemeinen Formel

L _i

409807/1123

r "■

1 2

und ihre Salze, in der X und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, e.incn Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

1 2
men, R und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine Carbonyl-, Methylen- oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y die Gruppe -0-, -S- oder -H(R)-. wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und P einen Pyridin- oder l-'yridin-iJ-oxid-Ring bedeutet.

J». Substituierte Carbon säure verbindungen der allgemeinen Formel

R¹

^x ΎηΓ Yo—°~^coq - ^b - νοΛοΛ

1 2
und ihre Salze, in der X und X ein Wasserstoff- oder Halogenatorn, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

1 2
inen, R und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine Carbonyl-, Methylen- oder Alky-Li dcngruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y die Gruppe -0-, -Vi- oder -K(R)--, wobei R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Q ein Sauerstoffatom oder eine -IiH-Gruppe, B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 KoIilc-nstoffatninen, W^ \md R e:in Wasserstoffatom oder einen Alkyl-3r-:-;t r.jt. · I)Ir-: 4 KohlcnstüfΓ;:^;;ο;·οη odor Ji-'¹ und j ' zusaurnoji ;-n.t ("ci'i StJci-."toffato'r-, cn das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-,

4 0 9 8 0 7/1123 bad ORIGINAL

^Γ - 37 -

Piperidino-, Morpholine»- oder gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung substituierte Piperazinogruppe bedeutet und der Ring P einen Pyridin- oder Pyridin-N-oxid-Ring darstellt.

4. Substituierte Carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

Pll Jl J— c-cooH x^{2 E}

1 2

und ihre Salze, in der X und Z ein Wasserstoff- oder Ilalogen atom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen«t.offato-

1 2

men, R und R ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 , bis 4 Kohlenstoffatomen und P einen Pyridin- oder Pyridin-H-oxid-Ring bedeutet.

5. 5H-/i/Benzopyrano/2,3-b/pyridin--7-yl-essigsä'are.

6. 2- (5H-/iyBenzopyrano/2,3-]J/⁷pyridiri-7-yl) -propionsäure 7 · 2- (5H-/i/Benzopyrano/2,3~b/pyridin-9-yl )-prop.lonr.äure 8. 2- (5H-/~i/Benzopyrano/2,3-b/pyrid:i n-7-yl)-buttersäure.

9· 2

10. 2-(2-Methyl-5H-/l7benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propion säure .

11. 2-(9-ChI θΓ-5Η~/ΐ/οοηζορννηηο/2, S-b/pyrirljn-7-yl)-^propionsäure.

409807/1123

12. 2-(5H-/iyBenzothiopyrano/2,3-"b7pyi^>idin-7-yl)-propionsäure.

13. 2- (5II-/i/Benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl) -propionsäure-N-oxid.

14. 5-0xo-5H-/i/benzopyrano/2,3-b_7pyridin-7-yl-essigsäure.

15. 2-(5-0xo-5H-/iybenzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure .

16. 2-(5-0xo-5H-/i_/benzopyrano/2, 3-b/pyridin-9-yl)-propionsäure .

17. 2-(5-Oxo-5H-/l7benzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-buttersäure.

18. 2-(5-Oxo-5H-/i_7benzopyrano_J/2,3-b7pyridin-7-yl)-isobuttersäure.

19- IO-Oxo-10H-/iy^?benzopyrano/3,2-c7pyridin-8-yl-essigsäure.

20. 2-(2~Methyl-5-oxo-5H-/i_7t)enzopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure.

21. 2-(5-Oxo-5H-/l7benzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäure-N-oxid.

22. 2-(5-0xo-5H-/i/benzothiopyrano/2,3-b7pyridin-7-yl)-propionsäure .

23. 5,5-Dimethyl-5H-/T/benzopyrano/2,3-b_/7pyridin-7-yl-essigsäure.

2h. 5-0x0-511,10H-benzo/b//i, £i7naphthyridin-7-3^rl-essigsäure.

25. 10-Methyl-5-oxo-5H, 10H-benzo/b//i,ö/naphthyridin-7-yl-

L- essigsäure.

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26. 2- (5H-/i_/Benzopyrano/2, 3-b/pyridin-7~yl)-propionsäure-ßdimethylaminoäthylester.

27· 2- (5H-/l/Bonzopyrano/2, 3-b7pyridin-7-yl)~propionsäux^>e~ß— morpholinoäthylester.

28. 2-(5H-/i_/Benzopyrano/2,3-b/py3r\i.din-7~yl)-proj)ionsäure-y-·· piperidinopropylester.

29. 2-(5H-/V⁷Benzopyrano/2,3-b7pyridin-7~yl)-propionsäure-"ß~ (A-raethyl-i-piperazinyl)-äthylester.

30. 2- (5H-/i_7Benzothiopyrano/2, 3~b/pyridin~7-yl)-propionsoureß-dimethylaminoäthylester.

31. 2- (5-Oxo-5U-~/\7benzopyrano/2,3-b/pyridin~7-yl) ~propio;:süure-ß-dimeth-ylamino-1 -methyläthylester.

32. 2- (5-0xo-5H-/i/benzothiopyrano/2, 3-b/pyrid.in-7-y.l) -propi.onsäure-ß-dimethylaminoäthylester.

33· N-(2-Dimetbylaminoäthyl)-2-(5H-/iybenzopyrano/2,3-b/pyridin-7-yl)-propionsäureamid·

34. Verfahren zur Herstellung von substituierten Carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

C-COOH

1 '■>

in dor X und λ¹" ein V;r>r .-;·.»]; st off·- o.ior }:vC< o{;ena'i;o ..\_s ··£;■] rjou ^Λ·

1 °

kyl- oder Allcoxyrest mit 1 bis >\ Koblenf^tof fatomon, il uixl "K'" ein '..■ao.sersto.rratom oder einen Alkvlrest in it 1 bW; h \\.oh"> ■-.'■■--

_ - —^s

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BAD ORIGINAL

stoffatomen, A eine Carbonyl-, Methylen- oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y die Gruppe -0-, -S- oder -N(R)-, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und der Ring P einen Pyridin- oder Pyridin-N-oxid-Ring bedeutet-, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

12 12
in der X , X , R , R , A, Y und P die \>Orstehende Bedeutung

haben und ¥ eine zur Carboxylgruppe verseifbare Gruppe darstellt, verseift;
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

12 1 1

in der X , X , R , A, Y, W und P die vorstehende Bedeutung

haben und Weine zur Carboxylgruppe verseifbare Gruppe darstellt, verseift und decarboxyliert; (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

p J I -f__ c-CHO

in der X¹, X², R¹, R², Λ, Y und P die vorstehende Bedeutung hoben, oxidiert;

L -J

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- 41 (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

12 12

in der X , X , R , R , Y und P die vorstehende Bedeutung

haben und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, reduziert; (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

1 2

in der X , X , A, Y und P die vorstehende Bedeutung haben

7 8
und R und R ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit

und

1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt /die Summe der Kohlen-

7 E

stoffatorne in den Resten R und R' jedoch höchstens 3 beträgt, hydriert;
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

12 1
in der X , X , R , A, Y und P die vorstehende Bedeutung

haben und Yi eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder den Rest eines Amins darstellt, der Hydrogenolyse unterwirft; (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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12 12
in der X , Χ , R , R , Y und P die vorstehende Bedeutung

haben, A' eine Methylen- oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.und W ein Lithiumatom oder den Rest einer Grignardverbindung darstellt, mit Kohlendioxid behandelt ;
(h) eine Verbindung der allgemeinen'Formel

λ ^, λ ρ haben

in der X , X , R , R , A und P die vorstehende Bedeutung/

1 2
und entweder Y oder Y die Gruppe Y-H ist, in der Y die

vorstehende Bedeutung hat, und die andere Gruppe ein HaIogenatom darstellt, intramolekular kondensiert; (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der X¹, X², R¹, R², Y und P die vorstehende Bedeutung haben, intramolekular kondensiert;
(j) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂COOH

12

in der X , X , A, Y und P die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

RS - Q¹,

in der R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Q ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyl_ rest bedeutet, umsetzt.

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35. Verfahren zur Herstellung von substituierten Carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

f '

C-COQ-B - N(R⁵) (Λ

12

in der X und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-

1 ? oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und· R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine Carbonyl-, Methylen- oder Alkylidengruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen, Y die Gruppe -0~, -S- oder -H(R)-, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Q ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe, B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R und R⁺ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1

3 4 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R und R zusammen mit

dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung substituierte Piperazinogruppe darstellen und der Ring P einen Pyridin- oder Pyridin-N-oxid-Ring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A Y

X¹ A Y

in der X¹, X², R¹> R², A, Y und P die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Fprmol

Q² - B - N(R³)(R⁴) L J

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•χ Λ ρ

in der B, R und R die vorstehende Bedeutung haben und Q

eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, zur Umsetzung bringt;
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

in der X¹, X², R¹, R², A, Y, Z, B und P die vorstehende Bedeutung haben und Q .ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN(R³)(R⁴)

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt.

36. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder deren Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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