SE412912B - Forfarande for framstellning av bensopyrano-pyridinyl-alkansyraderivat - Google Patents

Description

7310174-3 Ringsystemet Glciís 1 formeln I har någon av följande formler 1 - 4: X. A\ ' / /A\'”\ I /IL l/ \N/ 0/ å O*/ (än <1) <°>n <2) (pm (Ok A .N / A \N4\ \ / \ \ QÉJÛ \ 'LOJÛ l m l l <4) där n är lika med noll eller l.

De nya föreningarna med formeln I har antireumatísk, analgetisk. antipyretisk och antiinflammatorisk verkan.

De nya föreningarna med den allmänna formeln I kan framställas enligt någon av följande metoder. (a) Genom hydrolys på konventioenllt sätt av en förening med den allmänna formeln /A\ \ I 1 ___.. (II) W f C W /~ “° TP' \ I? X2 där X1, X2. Bl, R2. A och P har ovan angivna betydelser, och Wl är en funktionell grupp, som kan hydrolyseras till COOH, t.ex. COOR5, där R5 är en alkylgrupp innehållande l-4 kolatomer (såsom metyl, etyl, /'""\ 2 eller CSN O. _ \___/ Hydrolysen genomföres lämpligen i ett lösningsmedel ft.ex. vat- propyl eller butyl), CN, CONH2, COQ¥_J9, CSNH Aten, vattenhaltig metanol. vattenhaltig dioxan eller ättiksyra) i när- varo av en syra (t.ex. klorvätesyra eller svayelsyra)~eller ett alkall (t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), vanligen under åter- flödeskokning_ ß _l731°1?êf3 (b) Genom konventionell hydrolys och dekarboxylering av en förening med den allmänna formeln (in) där X1, X2, Rl. A. Wl och P har ovan angivna betydelser, och W2 är en funktionell grupp. som kan hydrolyseras till COOH, t.ex. COOR5, där R5 har ovan angivna betydelse. CN, CONH?, CON \Ö. CSNH2 eller CSN 0.

N-v/ Föreningen med formeln III hydrolyseras lämpligen under alkaliska betingelser med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid till bildning av motsvarande malonsyra. Det sålunda erhållna malonsyraderivatet de~ karboxyleras under neutrala eller sura betingelser. Alternativt kan föreningen med formeln III hydrolyseras och dekarboxyleras samtidigt under sura betingelser med klorvätesyra eller svavelsyra. Reaktionen genomföres vanligen under âterflödeskokning. 2 Enligt metod (b) erhålles föreningar med formeln I, där R är en väteatom. (c) Genom oxidation av en förening med den allmänna formeln X1 Ri ' \ ,-\ A < \ \\,/fšk | ~P ï I __{____c.---cHo (Iv) / o/ ll RE.

X2 i 1 där X , X2, Rl,sR2, A och P har ovan angivna betydelser.

Onidationen genomföres lämpligen i ett lösningsmedel (t.ex. ättik- syra, propionsyra, aceton, dioxan. vatten eller en blandning av vat- ten och något av nämnda lösningsmedel) i närvaro av ett oxidations- medel (t.ex. salpetersyra, halogen, väteperoxid, kopparhydroxid, selendioxid, kromtrioxid, dikromat, permanganat, silveroxid. en orga- nisk persyra eller en ester av underklorsyrlighet) vid en temperatur av O-8000. (d) Genom reduktion på konventionellt sätt av en förening med den allmänna formeln m. ...ml-:uaf- v... ..-~ f., ~ -.= 7310174f3 4 ~ O 1 OR6 X1 ~ g _ f; Xi I H1 \ \ CH* \ I \1ïš:I[: fl/^:J_- C--COOH eller \\ïšš:I I ?--CQQH OWW lg / 2 *2 , XLR X R (V) (vi) där X1, X2, Bl, R2 och P har ovan angivna betydelser, och H6 beteck- nar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande 1-4 kolatomer (t.ex. metyl, etyl, propyl eller butyl).

Reduktionen av föreningen med formeln V ger direkt den förening med formeln I, där A betecknar en metylengrupp, eller föreningen med formeln VI, beroende på utgångsmaterialet och/eller reduktionsbetin- gelserna. I Man kan tillämpa vilken som helst konventionell reduktionsmetod, t.ex. Wolff-Kishner's reduktion, Huang-Min1on's modifikation därav, Clemensen's reduktion, katalytisk reduktion med användning av en så- dan katalysator som nickel. palladium eller platina, reduktion med na- triumborhydrid eller reduktion med röd fosfor och jodvätesyra. Före- ningen med formeln VI kan också reduceras helt enkelt genom upphett- ning, lämpligen i närvaro av en syra. till bildning av den förening med formeln I, där A betecknar en metylengrupp. ' Reduktionen genomföres vanligen i.ett lösningsmedel (t.ex. me- tanol, etanol. isopropylalkohol. dioxan eller vatten) vid lO~lOO°C under en tid mellan 1 timme och över 10 timmar.

Enligt metod (d) erhålles föreningar med formeln I, där A be- tecknar en metylengrupp. (e) Genom hydrering av en förening med den allmänna formeln l H7 H8 X \C/ l\'/A\ \q P:_...cooH (VII) e PÉLOÅX xx? I där X1, X2, A och P har ovan angivna betydelser, och vardera av symbolerna R? och R betecknar en väteatom eller en alkylgrupp inne- hållande l-3 kolatomer (t.ex. metyl. etyl eller propyl). Summan av 'a kolatomerna i grupperna H7 och hg är högst 3.

Man kan använda sig av en konventionell hydrering, t.ex. kata- lytisk hydreflfig med en sådan katalysator som nickel, palladium eller platina, eller hydrering med användning av röd fosfor och jodvätesyra.

Enligt metod (e) erhålles föreningar med formeln I. där Rl är 2 N M en alkylgrupp och R ar en vateatom. (f) Genom hydrogenolys av en förening med den allmänna formeln 1 X1 A 111 \§\/ ”\ "I c--coon - (VIII) UL 1 t, i 0./ >\ 'lv “X2 vr' där X1, X2, H1, A och P har ovan angivna betydelser, och W3 är en hydroxylgrupp. en halogenatom (t.ex. Cl eller Br) eller en aminrest (t.ex. dimetylamino, piperidino eller morfolino).

Man kan använda sig av en konventionell hydrogenolys, t. ex. kata- lytisk hydrogenolys med en sådan katalysator som nickel, palladium eller platina. hydrogenolys med användning av en metall och syra (t.exI zink och ättiksyra). eller hydrogenolys med användning av röd fosfor och jod, Enligt metod (F) erhålles föreningar med formeln I, där H2 är en väteatom. (g) Genom omsättning av en förening med den allmänna formeln \ 'i U ' å-U-fl--Afx (IX) (PL L;!“”"""ï x; 0,' \\ RQ , med koldioxid. I formeln IX har symbolerna X1, X2, Bl, RE och P ovan angivna betydelser, A' är en metylengrupp eller en alkylidengrupp innehållande 2~4 kolatomer, och W* är en litiumatom eller en rest av ett Grignard-reagens.

Enligt metod (g) erhålles föreningar med formeln I. där A är en metylengruppeller en alkylidengrupp. (h) Genom att en förening med den allmänna formeln ?31017h-3 y “ underkastas intramolekylär kondensering. I formeln X har symbolerna X1, X2, Rl, R2, A och P ovan angivna betydelser, den ena av symbolerna Yl och Y2 betecknar OH och den andra av symbolerna Yl och Y2 är en halogenatom (t.ex. Cl, Br eller I); K0§densationen genomföres lämpligen i närvaro av en hydroklorid 'eller en; sulfat av pyrialfpnrinolin eller pilmlin vid loo-25o°c. (i) Genom att en förening med den allmänna formeln X1 /coon />\ lf WQÉI ai <|:.___cooH (xl) --...___0/\// underkastas intramolekylär kondensering. I formeln XI har symbolerna X1, X2, RI, R2 och P ovan angivna betydelser. _ Kondenseringen genomföras antingen utan användning av lösnings- medel eller i ett lösningsmedel (t.ex. bensen, nitrobensen eller di- kloretan) i närvaro av ett kondenseringsmedel (t. ex. polyfosforsyra, fosforsyraanhydrid, svavelsyra, alumíniumklorid. ättiksyraanhydrid, bortrífluorid eller väteklorid) vid en temperatur mellan 20 och'l50°C.

Enligt metod (i) erhålles föreningar med formeln I. där A är en karbonylgrupp. (j) Genom omsättning av en förening med den allmänna formeln X1 > \_ A \ _ y æ C112 -~-- cooH (XII) o- 2 v där X1, X? A och P har ovan angivna betydelser, med en Järening med den allmänna formeln 1 119 - (XIII) där R9 är en alkylgrupp innehållande l-4 kolatomer (t.ex. metyl,etyl, propyl eller butyl). och Q' är en halogenatom (t.ex. Cl, Br eller I) eller en alkyl-eller arylsulfonylgrupp (t.ex. p-tolylsulfonyloxi el- ler metylsulfonyloxi).

Reaktionen genomföres lämpligen i ett inert lösningsmedel (t.ex. bensen. toluen. xylen. tetrahyrorurnn. dlmetylsulfoxid eller flytande ammoniak) i närvaro av ett alkaliskt kondenseringsmedel (t.ex. natriunlä metoxid, natriumetoxid, natriumamid. kaliumamíd eller natriumhydrid) ' vid en temperatur mellan -}5°C och +l50°C. 7' 7310174-3 Enligt metod (J) erhålles föreningar med formeln 1. där Bl är en alkylgrupp, pch R" är en väteatom eller samma alkylgrupp som H1.

Ovanstående utgångsföreningar kan framställas på exempelvis föl- jande sätt: X1 om ~ d' \\ 2 X (XVIII) (Xïx) , (xx) Föreningen XVII reduceras till föreningen XVIII exempelvis en- ligt den metod som beskríves i Journal of the Chemistry Society, l2§_, p. 2057-62. Föreningen XVIII upphettas i närvaro av en syra och ger därvid föreningen XIX Föreningen XIX metyleras med metyljodid 1 närvaro av ett alkalískt kondenseringsmedel. såsom natriumamid, och ger därvid föreningen XX. 1 , 1 , f .\l -\| X\\ ,- _,A:\/__\ O__/ / \\ 2 / NIX 2 X ~X (xxï) (XXII) X1 . X1 A, CH A xx \ /'\\/ \ \ I 3 p ._.__cHqcN _”_m__ “P L | ñ:l__.c--CN "*“+ f fi > .| .a \°' ší - '“J\O/4 ¿<\ oooc H X2 e X2 2 5 (IIfi) (ïïïa) 1 1 P --- --4 ' M X H/Akfi/\\ :ggn X\'(r["/A11/§Ü____â:šooc H \O/\æ ' Q,f k O-*l\§f\ 2 5 \X2 X2 (xïb) - (IIC) m1. nu.. \. 7310174-z där A' är en metylengrupp eller en alkylídengrupp innehållande 2-4 Igolatomer. ' Föreningen XXI klormetyleras med väteklorid och formaldehyd och ger därvid föreningen XXII. Föreningen XXII omsättes med kaliumcyanid eller koppar(I)cyanid 1 ett lösningsmedel (t ex. dimetylformamid eller dimetylsulfoxid) och ger därvid föreningen IIa. Föreningen IIa omsät- tes med dietylkarbonat och metyljodid i närvaro av natríummetoxid och ger därvid föreningen IIIa. Föreningen IIa dekarboxylcras under åter- flödeskokning och ger därvid Föreningen Ilb. Föreningen Ilb omsättes med etanol i närvaro av koncentrerad svavelsyra och ger därvid före- ningen IIc. 1 O X1 /-\ Å X /\-//H\ *om -r M0 « --+ O Ä* fa \_ 2 X'- x (xxIII) e t (xxlv) o _ _ X1 r\.. .- X§,\ vw 3% \Ü_ CHZCN ___ _) (P q |I/\\.I___C___CN 0/ ,2 \o/\/1_ p loo H A X- C C2 5 (Im) \ (IIIb) 0 cH Xå¿fA\ I \\, I J Q Ik .I ' c-cn J 0./ I V2 C11 (ne) ' *3 Föreníngen_XXIII bromeras med N-bromsuccinimid och ger därvid föreningen XXIV. Föreningarna IId och IIIb framställes utgående från föreningen XXIV enligt ovan nämnda metod. Genom metylering av före- -ningen IId med metyljodíd i närvaro av ett alkaliskt kondenserings- medel erhålles förennngen Ile 1 ' , 1 o 'x ”\ A x X ^ e Il ÉP/I l __; TP gí 1|ß_'_}__c__cr13 ¿ *O ..2 sam A A (xxv) _ (xxvI) 9 w _ '731017ff-mI5 1 A, X1 on? X ei- ïf»rfO i»««~ ' ' P* Of '_ "~' cnø-crïo 1» [I fä- -.-ß e in “w w» 0 e ,2 \o// ' ~”\o' *\.X2 . (xxvxï) (ïva) Föreningen XXV aetyleras med acetylklorid eller ättiksyraanhydríd i närvaro av en sådan katalysator som vaf-:enfri aluminiizrnklorid, var- vid man erhåller föreningen XXVI. Föreningen XXVI under-kastas Dar- zens'kondensering och ger därvid föreningen XXVII. Föreningen XXVII xhydrolyseras, øch den resulterande syran dekarboxyleres genom upphett- 'ning i ett vattenhaltigi; eller axlkotiollxalizim; 1.?5sninnsnxr.~l~':l i närvaro av en syra.. va. rviri man erhåller* förcnaflryqexi IVn.

Kl ”_ W k. f' \~ \_ . (xxv) i *fí,!{ I “*I c_il. coocpnâ _____; .?,/ _ W ~\0 ¿<\ I Xa (xxvlïï) xl cnj xl _\ A CH? A “\ i - 1 \" Ü coon P | CII.__C,OOH _______> P I O I _- .

° X2 on X2 (vïïïaä i (vxïfl) Föreningen XXV omsättes med etoxalyllclorici i närvaro av aluminium- klorid och ger därvid föreningen XXVIII. Föreningen XXVIII hydrolyse- ras, och den resulterande syran underkastas en Grignard-reaktion med metylmagnesiumjoriid under bildning; av föreningen VIIIa. Föreningen VIIIa¶ dehyciratiseras med svavelsyra och ger därvid föreningen VIIa.. xl A ' X1 ' \/" _ 'N \ _ nwee”~e nmiel N O (V. p . /\O : 2 X' X (Iïf) - (IXa) i Föreningen III' omsâittcs med butyllitiizm i tetrahyflrofuran och ger därvid föreningen IXa. 731017h-3 lol d "d d_. v d v ardqq cocl _' ffiß + çH3o--<:H cooc2H5 +> cl a ' e . ~ ~ '" * (xxïx) ' (xxx) _ 3 ?H3 , E CH3 ' cH-coon - c1 cnšo ”' - cl. Ho//\\%* (XXXI) _ d (Xa) Genom omsättning av föreningen XXIX med föreningen XXX med diklor- etan i närvaro av tenn(IV)klorid erhålles föreningen XXXI. Föreningen XXXI hydrolyseras och ger därvid föreningen Xa.

COOH cl _ + i HO-<: F-CHQCOOCQHS _---> '(xxxII). (ixxïïï) Föreningen XXXII upphettas tillsammans med-föreninšen,XXXIII vid en temperatur av 160-l70°C, varvid man erhåller föreningen XIa.

De nya föreningarna med formeln I kan på konventionellt sätt omvandlas till motsvarande metallsalter (metallen kan t.ex. vara natrium, kalium, kalcium, magnesium eller aluminium), till motsvaran- de ammoniumsalt eller till motsvarande additionssalter med organiska baser, såsom trietylamin, dietylamin, morfolin eller piperazin. 7310174-3 ll Föreningarna med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter därav har analgetisk och antiinflammatorisk verkan, vilket exempelvis framgår av nedanstående försök. De i försöken provade föreningarna A-B enligt uppfinningen är följande: A: 2-(SH-[l7bensopyrano[É,3-bfpyridin-7-yl)propionsyra B: 2-(5H4[l/bensopyrano[ë,3-bfpyridin-7-yl)smörsyra (1) Antiinflammatorisk verkan enligt karragenin-ödem~metoden.

Man arbetar enligt den metod som beskrives av winter et al (Proo.

Soc. Exptl. Biol. Med., lll, SÄÄ (1962)) En provlösning innehållande en provförening administrerades oralt till en grupp om fem hanráttor av Donryu-stam, var och en med en vikt av cirka 130 g. En timme senare injicerade man subkutant i ena bakbenstassen 0,05 ml av en 1%-ig karra- geninlösning såsom inflammationsframkallande substans. Två timmar efter administreringen av karrageninet uppmätte man tassens storlek och bestämde den procentuella storleksökningen jämfört med storleken föreadministreringen. Man jämförde storleksökningen hos provgruppen med storleksökningen hos en kontrollgrupp och beräknade därefter den prooentuella'inhibering som erhölls med provföreningen. (2) Antiinflammatorisk verkan enligt ultraviolett-erytem-metoden.

Såsom provdjur använde man marsvin med en vikt av 250-450 g. En gummiplatta med tre hål, vart och ett med en diameter av'7 mm, fastsat- tes på buken av varje djur efter det att hàrbeklädnaden hade avlägs- nats. Man bestrålade därefter huden under 150 sekunder på ett avstånd av 15 cm med användning av en kvicksilverlampa (300 W, Tokyo Shibaura Electric Co., Ltd.). Två timmar senare bestämdes graden av erytem- bildning enligt den metod som beskrivas av Minder et al (Arch. Intern.

Pharmacodyn., llâ, 261 (1958)) 'Man beräknade erytemindex;'ooh en till- fredsställande verkan ansågs uppnådd när erytemindex var 1,5 eller mindre. Halva mängden provlösning gavs oralt en timme före bestrålnin- gen och halva mängden en timme efter bestrålningen. (3) Analgetisk verkan enligt fenylkinon-metoden. _ Man arbetade enligt den metod som beskrives av Hendershot et al (J. Pharmacol. Exptl. Therap., lgâ, 237 (1957)). En provlösning inne- hållande en provförening administrerades oralt till en grupp om sex hanmöss av dd-stam, var och en med en vikt av cirka 20 g, och en timme senare injicerades intraperitonealt en 0,02%-ig o-fenyl-p-bensokinon- lösning i en mängd av 0,2 ml per 20 g kroppsvikt. Frekvensen av de 731017lr~3 12 sålunda framkallade utsträclmingssymtomen mättes under 30 minuter.

Genom .jämförelse med frekvensen av motsvarande symtom hos en kontroll- grupp kunde man beräkna den prooentuella inhiberingen.

De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabeller.

Karragenin-ödem-metod Förening Dos mz/KE D-o. % inhibering A l 58 _ 5 _ _ 61 B ' a 10 48 50 70 Aspïrin _ 50 15 lOO 52 Fenylbutazon e lO 10 30 56 UV-erytem-metod Förening Dos 5 Djur med erytemindex 1,5 eller mindre "lg/kg p'°' Totala antalet djur A 0,05 2/5 » 0,25 7/10 B l ' 1/5 2,5 3/ 5 Aspirin 50 __ __ 1/10 ,, 100 - - 4/10 - Fenylbutazon 5 5/10 10 6/10 3310174-3 13 Fenylkinon-metod Förening DOS m8/RE P-0- % ïnhïberïnå A l 2617 2,5 B ' 5 61,0 A irin 100 29-3 sp 25o 62:9 1oo 37 2 Fenylbutazon 250 _ 5514 I Med hänsyn till olika försök inklusive de ovan beskrivna har man _ kunnat fastslå, att de nya föreningarna med formeln I och farmaceutiskti godtagbara salter därav kan administreras säkert utan skada för patien- ten såsom antireumatiska, analgetiska, antipyretiska och antiinflamma- toriska medel, antingen ensamma eller i form av farmaceutiska komposi- tioner, vilka består av en terapeutiskt verksam mängd av en förening med formeln I i blandning med lämpliga och konventionella bärare eller adjuvantia. Föreningarna kan administreras oralt, perkutant eller ge- nom injicering. , För oral administrering kan de farmaceutiska kompositionerna ha formen av tabletter, granuler, pulver eller kapslar, för subkutan eller intramuskulär administrering kan kompositionerna ha formen av injicer- bara lösningar, och för topisk administrering kan kompositionerna ha formen av krämer, salvor, gelêer eller suppositorier. Valet av bärare bestämmas av den föredragna administreringsformen, av föreningarnas löslighet och av den farmaceutiska praxiseni' . " _ Den vanliga dygnsdcsen av en förening med formeln I eller ett salt därav är för vuxna människor cirka 50-100 mg.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel.

Exempel 1. En lösning av 11,5 g 7-cyanmetyl-5H-/1/bensopyrano- ¿É,3-bfpyridin 1 en blandning av 60 ml ättiksyra och 25 ml koncentre- rad klorvätesyra upphettas under återflöde i 24 timmar. Efter koncent- rering sättes vatten till återstoden, varefter 10%-ig natriumhydroxid- lösning tillsättes för att lösa återstoden. Olösligt material avlägs- nas genom extraktion med kloroform. Vattenskiktet surgöres med ättik- syra, och den resulterande kristallina fällningen avfiltreras. Kris- tallerna omkristalliseras i dioxan, varvid man erhåller 8,5 g 5H-/1/- _ , ___., 9 7310174-3 lü -bensopyrano[2,3-Q]pyridin-7-yl-ättiksyra i form av vita nålar med en smältpnnkt av 218°c. _ Ovanstående förening kan även framställas utgående från 7-acetyl- -53-/1/bensopyrano[É,3-h/pyridin. Härvid underkastas acetylföreningen Willgerodt's reaktion, varefter den erhållna tioamidföreningen hydro- lyseras med kaliumhydroxid i isopropylalkohol. _ Utgångsföreningen 7-cyanmetyl-5Ha[1/bensopyranojë,5-p7pyridin framställes på följande sätt. 1 ' ' 5-Hydroxi-5H-[Å/bensopyrano[2,3-hfpyridin framställes utgående från 5-oxo-SH-¿fij%ensopyrano[2,5-Q/pyridhlenligt den metod som beskri- ves i Journal of the Chemical Society, lgâg, p. 2057-62.

En blandning av 10 g 5-hydroxí-5H-/1/bensopyrano[2,5-pfpyridin, 100 ml isopropylalkohol och 10 ml 20%-ig klorvätesyra i isobropylalko- hol kokas under âterflöde i 5 timmar, varefter reaktionsblandningen får stå över natten. Isopropylalkoholen avdestilleras under förminska1 tryck, varefter en vattenlösning av karbonat sättes till återstoden.

Blandningen extraheras sedan med kloroform. Kloroformskiktet torkas, och kloroformen avdestilleras. Återstoden omkristalliseras i isopro- pylalkohol, varvid man erhåller 7,5 g SH-[Ä/bensopyrano[2,3~h7pyridin i form av vita kristaller med en smältpunkt av 87-8800.

Klorvätegas ledes'genom en blandning av 10 g 5H-[1/bensopyrano- ¿2,3-h]byridin, 1,4 g paraformaldehyd, 110 ml koncentrerad svavelsyra och 22 ml koncentrerad klorvätesyra vid 80°C under 12 timmar. Under denna tid sättes till reaktionsblandningen 2 g paraformaldehyd i flera portioner. Reaktionsblandingen hälles 1 vatten, och hela blandningen neutraliseras med natriumkarbonat och extraheras med en stor mängd _ kloroform. Kloroformskiktet torkas, koncentreras till 50 ml och kyles.: Den resulterande kristallina fällningen avfiltreras och omkristallise~ ras därefter i kloroform. Man erhåller 7-klormetyl-5H-¿¶]%ensopyrano- ¿ë,5-njpynidin med en emäitpnnxt ev_172-174°c.

En_1ösning av 7,8 g kaliumcyanid i 20 ml vatten sättas droppvis till en blandning av 23 g 7-klermetyi-5H-/1/nenenpyrane¿ê,3-nipyridin , och 200 ml dimetylformamid. Den erhållna blandningen får stå vid 55- ' 60°C under 2 timmar, varefter den hälles i en stor mängd vatten. Den bildade kristallina fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och om- _ kristalliseras i vattenhaltig dioxan. Härvid erhåller man 20 g 7-cyan-? metyl-5H-[1]bensopyrano[2,5-Qfbyridin med en smältpunkt av 166-167°C. : Exemgel 2. En lösning av 12 g 7-cyanmetyl-5-oxo-5H-/1/bensopyrano§ ¿ê,3-n7pyridin 1 en blandning av 60 nl ätnikeyra den 25 m1 koncentre- rad klorvätesyra upphettas under återflöde på ett oljebad under 24 tim-r '_ 7310174-3 15 mar. Efter_koncentrering sätter man vatten till återstoden, varefter man tillsätter en 10”-ig natriumhydroxidlösning för att lösa_àtersto- den. Olösligt material avlägsnas genom extraktion med kloroform.

Vattenskiktet surgöres med ättiksyra, och den resulterande kristallina fällningen avfiltreras och omkristalliseras i vattenhaltig dimetylform~ amid. Härvid erhåller man 8,6 g 5-oxo-5H-[Ä/bensopyrano[É,5-b7pyridin-' -7-yl-ättiksyra i form av vita nålar med en smältpunkt av QÄH-245°C.

Ovanstående förening kan även framställas utgående från 7-acetyl~ -5~oxo-5H-[¶]bensopyrano[É,3-Q/pyridin. Härvid underkastas acetylföre~- Åningen Willgerodt's reaktion, varefter den erhållna tioamidföreningen hydrolyseras med kaliumhydroxid i isopropylalkohol.

Utgångsföreningen 7-cyanmetyl-5-oxo-5H-jïfbensopyranojê,3-b/- pyridin framställes på följande sätt. _ _ _En blandning av 42 g 7-metyl-5-oxo-SH-[Ä/bensopyranojë,5-b7pyri- din, 56 g N-bromsuccinimid, 0,4 g bensoylperoxid och ÄEO ml koltetra- kloriö áterflödeskokas under omrörning och under ultraviolett bestrål- ning under 2 timmar. Reaktionsblandningen filtreras snabbt medan den ännu är varm. De sålunda erhållna kristallerna suspenderas i varmt vatten (cirka 60°C). Suspensionen omröres grundligt och filtreras.

Kristallerna omkristalliseras i dioxan, varvid man erhåller 47,1 g 7-brommetyl-5~oxo-BH-jïfbensopyranojê,3-b/pyridin med en smältpunkt av 211-212,5°c. r - ~ ~ Till en blandning av 25 g 7-brommetyl-5~oxo-5H-[I/bensopyrano- [§,3-b7pyridin och 175 ml dimetylformamid sättes 5,1 g natriumoyanid under iskylning. Blandningen omröres vid rumstemperatur under 2 tim- mar, varefter 300 ml vatten sättes till reaktionsblandningen. Den re- sulterande kristallina fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och omkristalliseras i dioxan. Man erhåller härvid 17 g 7-cyanmetyl-5~ -oxo-sn-fljbensopyranogê,z-Upyridln med en smalcpunkc av 198-2o1°c.

Exemoel 5. En blandning av 1OQ g etyl-2-cyan-2-(5H-[17bensopyra- noŧ,3-bfbyridin-7-yl)propionat, 500 ml isättika och 200 g koncentrerad klorvätesyra kokas under återflöde i 48 timmar. Reaktionsblandningen koncentreras, och återstoden löses i varmt vatten. Lösningens pH-värde inställes på 2-3 genom tillsats av 10%-ig natriumhydroxidlösning. Den resulterande krístallina fällningen tvättas grundligt med vatten och omkristalliseras i vattenhaltig dioxan. Härvid erhåller man 74 g 2-(5H-lïfbensopyranofå,3-bfpyridin-7-yl)propionsyra i form av vita kristaller med en smältpunkt av 183-183,5°C.

Utgàngsföreningen etyl-2-cyan-2-(5H-Åïfbensopyranojë,3-b7pyridin- -7-yl)propionat framställes på följande sätt. t.~.;.._.“- .uh- ... 731017h-3 16 En lösning av 0,76 g metalliskt natrium i 15 ml etanol sättes till en blandning av 6,6 g 7-cyanmetyl-5H-jífbensopyranojå,3-hfpyridin och 46 ml dietylkarbonat, varefter hela blandningen kokas under àterflödel 1 1 timme. Efter avkylning sättes 5,2 g metyljodid till reaktions- blandningen. Blandningens temperatur höjes gradvis, och blandningen kokas under återflöde i 2 timmar. Överskottet av dietylkarbonat avdes- tilleras, och toluen sättes till áterstoden.U Blandningen tvättas med vatten, och toluenskiktet torkas. Toluenen avdestilleras,'bch åter- stoden omkristalliseras i isopropylalkohol, varvid man erhåller etyl- -2-cyan-2-(5H-[17bensopyrano1§,3-bfpyridin-7~yl)propionat med en smält- punkt av 119-12o°c. ~ Exempel 4. En blandning av 16,5 g etyl-2-cyan-2-(5-oxo-5H-[1/- bensopyrano[É,3-bfpyridin-7-yl)propionat, 80 ml ättiksyra och 35 ml koncentrerad klorvätesyra upphettas under àterflöde i 2Ä timmar. Ef- ter koncentrering sättes vatten till återstoden, och därefter tillsät- tes 10%-ig natriumhydroxidlösning för att lösa återstoden. Olösligt material avlägsnas genom extraktion med kloroform. 'Vattenskiktet sur- göres med ättiksyra, och den bildade kristallina fällningen avskiljes och omkristalliseras i vattenhaltig dioxan. Härvid erhålles 11 g 2- -(5-oxo-5H-jïfbensopyranojê,5-b]pyridin-7-yl)propionsyra i form av vita nålar- mea en smäitpunkt av 191+-195°c.

Utgångsföreningen etyl-2-cyan-2-(5-oxo-5H-[Ä/bensopyranoÅÉ,3-h/- pyridin-7-yl)propionat framställes på följande sätt. En lösning av 0,75 g metalliskt natrium i 16 ml etanol sättes till en blandning av 7 g ?-cyanmetyl-5-oxoy5H- L7bensopyrano[§,}~b7pyridin och 55 ml dietyl- karbonat under omrörning, varefter den resulterande blandningen om- röres under återflödeskokning i 2 timmar. Efter iskylning sättes en lösning av 5,2 g metyljodid i 5 ml etanol till reaktionsblandningen, och hela blandningen omröres under återflödeskokning i 2 timmar. Eta- nolen och överskottet av dietylkarbonat avdestilleras under förminskat tryck, och återstoden löses i toluen. Lösningen tvättas med vatten, torkas över vattenfritt natriumsulfat och koncentreras under förminskat tryck. Härvid erhålles 8,4 g orena kristaller av etyl-2-cyan-2-(5-oxo- -5H-[17bensopyrano[É,5-bfpyridin-7-yl)propionat. Efter omkristallise- ring i isopropylalkohol smälter produkten vid 106-1O89C.

Exempel 5. 2,4 g 2-(5H-[í7bensopyrano1É,3-bfpyridin-7-yl)propion- aldehyd sättes i små portioner till en blandning av 2,5 g silveroxid, 50 ml'vatten, 50 ml etanol och 1,6 g natriumhydroxid under kylning.

Blandningen omröres under 30 minuter, och det bildade silvret avlägsnas genom filtrering. Därefter avdestilleras etanolen. Vatten sättes till 731017lß-3 17 återstoden, och den resulterande blandningen filtreras för att avlägsna olösligt material. Filtratets pH-värde inställes på 3-4 genom till- sättning av klorvätesyra. Härvid erhålles en fällning av 1,8 g 2_(5H_ -jïfbensopyranojë,3-bjpyridin-7-yl)propionsyra. Efter omkristallise- ring i vattenhaltig dioxan smälter produkten vid 182-183°C.

Exempel 6. 1,6 g kaliumpermanganat sättes i små portioner till Ken blandning av 2,5 å 2-(5-oxo-SH-/I/bensopyrano[É,3-bfpyridin-7-yl)- propionaldehyd, 20 ml pyridin och 30 ml vatten under kylning. Bland- ningen omröres vid rumstemperatur under 1 timme, och den bildade man- gandioxiden avlägsnas genom filtrering. Filtratet koncentreras, och återstoden löses i vatten, Lösningen behandlas med aktivt kol och surgöres med klorvätesyra. Härvid erhålles en fällning av 2-(5-oxo- -5H-[17bensopyrano¿É,3-b7pyridin-7-yl)propionsyra. Efter omkristalli- sering i vattenhaltig dioxan smälter produkten vid 193-19400.

Exemgel Z. 4,75 g 2-(5-oxo-5H-/17bensopyrano[ê,3-pfpyridin-7-yl)- propionsyra löses i en lösning av 0,88 g natriumhydroxid i 25 ml vat- ten. Till lösningen sättes 5 g natriumborhydrid och en liten mängd toluen, och blandningen upphettas under àterflöde i 3 timmar. Reak- tionsblandningens pH-värde inställes på 3 genom tillsättning av kon- centrerad klorvätesyra under iskylning. Den bildade kristallina fäll- ningen avfiltreras, tvättas med vatten och omkristalliseras i vatten- haltig dioxañ. Härvid erhålles 2,5 g 2-(5H-Åïfbensopyranojë,5-p7pyri- din-T-yl)propionsyra i form av vita nålar med en smältpunkt av 182,5- 185,5°c.

Exemgel 8. 2,5 g 2-(5H-[Ä/bensopyranojë,3-b/pyridin-7-vl)akryl- syra löses i 20 ml 0,5 N vattenlösning av natriumhydroxid, varpå 1 g Ranev-nickel tillsättes. Lösningen omröres i en vätgasström vid ordi- närt tryck och ordinär temperatur till dess att 230 ml väte har absor- berats. Raney-nickeln avlägsnas genom filtrering, och filtratet neu- traliseras med klorvätesyra. Den resulterande kristallina fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och omkristalliseras i vattenhaltig dioxan. Härvid erhålles 1,8 g 2-(5H-[1]bensopyrano[É,3-p/pyridin-7- -yl)propionsyra med en smältpunkt av 183-184°C.

Exemgel 9. En blandning av 2,9 2-klor-2-(SH-[Ä/bensopyrano~ [É,}-b7pyridin-7-yl)propionsyra, 40 ml 0,5 N vattenlösning av natrium- hydroxid och 1 g Raney-nickel omröres i en vätgasström vid ordinärt tryck och ordinär temperatur till dess att 230 ml väte har absorberats.

Därefter avfiltreras Raney-nickeln, och filtratet neutraliseras med klorvätesyra. Den bildade kristallína fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och omkristalliseras 1 vattenhaltig dioxan. Härvid erhålles 7310174-3- 18 1,5 S 2-(5H-[17bensopyrano[§,3-p7pyridin-7-yl)propionsyra med en smält- 'punkt av 183-184°c.

Exemgel 10. Ett Grignard-reagens framställes av 0,31 g metalliskt magnesium och 2,9 g 7-(1-brometyl)-5H-[Ä/bensopyrano[É,3-hfpyridin i 10 ml vattenfri tetrahydrofuran. Till Grignard-reagenset sättes ett stort överskott av torris. Blandningen får stå över natten och hälles sedan i utspädd klorvätesyra. Fällningen avfiltreras och sättes till en vattenlösning av natriumbikarbonat. Ett olösligt material avlägs- nas genom filtrering, och filtratet surgöres med ättiksyra. De resul- terande vita kristallerna avskiljes och omkristalliseras i vattenhal- tig dioxan. Härvid erhålles 2-(5H-/lfbensopyranozë,3-pfpyridin-7-yl)- propionsyra med en smältpunkt av 182,5-18},5°C.

Exemgel ll. 2,5 g 2-[É-(2-klornikotinoyl)-4-hydroxifenyl]propion- syra och 0,7 g natriumhydroxid löses i 10 ml vatten. Katalytiska mäng- der av pulverformig koppar och kopparjodid sättes till lösningen, och blandningen omröres under återflöde i 2 timmar. Efter avkylning ut- -spädes reaktionsblandningen med vatten, varefter den sugfiltreras.

Filtratet surgöres med klorvätesyra, och de resulterande kristallerna avfiltreras och omkristalliseras i vattenhaltig dioxan. Härvid erhål- les 1,6 g 2-(5-oxo-5H-jïfbensopyranozå,5-Q/pyridin-7-yl)prqpi0nsyra med en smältpunkt av 195,5-194,5°C.

Exemgel 12. En blandning av 28,7 g 2-(p-a-karboxietylfenoxi)niko- tinsyra och 290 g polyfosforsyra omröres vid 130-140°C på ett oljebad under 1,5 timmar. Reaktionsblandningen hälles i isvatten, och de ut- fällda kristallerna avskiljes genom filtrering. Kristallerna tvättas med vatten omkristalliseras i vattenhaltig dioxan, varvid man erhåller 23,1 g 2-(5-oxo-SH-/ïfbensopyrano1§,3-Q7pyridin-7-yl)propionsyra i form av vita kristaller med en smältpunkt av 19%-195°C.

Exemgel lä. En lösning av 2 g'aluminiumisopropoxid i 30 ml iso- propylalkohol sättes droppvis till en lösning av 2,7 g 2-(5-oxo-5H- /1/bensopyrano[É,3-hfpyridin-7-yl)propionsyra i 100 ml isopropylalkohol under omrörning. Tillsatsen åtföljes av en omedelbar bildning av vita kristaller. Blandningen omröres underlåterflöde i 1 timme, varpå 20 ml vatten sättes till reaktionsblandningen. Hela blandningen kokas där- efter under âterflöde i ytterligare 1 timme. Efter avkylning avfilt- rerar man kristallerna samt tvättar dem med isopropylalkohol och tor- kar. Härvid erhålles aluminium-2-(5Aoxo-SH-[17bensopyrano[§,5-p/pyri- din-7-yl)propionat i form av vita kristaller med en smältpunkt över 25o°c. 7310174-3 19 Exempel gg, 2,5 g 2-(5H-[1/bensopyranojë,3-pfpyridin-7-yl)pro- pionsyra löses i 80 ml isopropylalkohol. En lösning av 2,1 g alumi- niumisopropoxid 1 25 ml isopropylalkohol sättes droppvis till lösnin- gen under omrörning, varvid vita kristaller omedelbart bildas. Efter återflödeskokning av blandningen under 1 timme tillsättes 3 ml vatten.

Hela blandningen kokas därefter under återflöde i ytterligare 1 timme.

Efter kylning avfiltreras kristal1erna,_varefter de tvättas med iso- propylalkohol och torkas. 'Man erhåller härvid aluminium-2:(5H-[1/ben- sopyrano¿§,3-g7pyridin-7-yl)propionat 1 form av vita kristaller med en smälupunkt över 25o°e¿“___ H » Genom tillämpning av de i ovanstående exempel beskrivna förfaran- dena och användning av ekvivalenta mängder av lämpliga utgàngsmaterial framställes även följande föreningar: 1. 2-(5H-[17bensopyrano[É,3-Q]pyridin~7-yl)smörsyra, smp. 165-167°C; 2. 2-(SH-jlïbensopyranojë,3-p7pyridin-9-yl)propionsyra, smp. 196- 19800; 3- 2-(SH-/I/bensopyrano[É,3-Q7pyrid1n~7-yl)isosmörsyra, smp. 20800; 4. 2-(2-metyl-5H-{1/bensopyranojå,5-Q7pyridin-7-yl)propionsyra, smp. 186-187°c; 5, 2-(9~v1ov-3H~j17nens@pyrane¿E.5~p7pyrilin-7-yl)prorionßyvafl smp. 196-2oo°o= 6. 2-(2~menoxi-sn-gljhensopyranfljä,3-Q7pyriflifl-7-yl)pv0ni0flSyrfi= 7 2-(BH-/l7bens0pyPan0¿É-3-27pvridin-?~yl)nP0pi°HßYPfl-N~°Xid» smp. 2550C (sönderdelning) 8. natrium-2-(5H~[l7hensopyP&n0ÄÉ-3~E7PYFiÜín*7*Yllproplonatß smp. över 3o0°c: 9. 2-(5-oxo-5H_/17n@ns0pypnno¿?.3~p7nyridin~9-vl)pP0pi0nSyra- smpx 2o8~21o°c: i 10. 2-(5-oxo-5H~/lYbensopyrano¿É.5~§7pyrídín-7~yl)smörsyra, Smp- 165-166°c= 11 _ 2_ ( 5_OX0_fflpfljbengopggranoff? . 3~ _',7pyríc1i.n-7-ylHsosmtirsyra, smp. 18200: 12. 2-(2-metyl~5~oxo-5H-/1/bensopyrano¿§.3~Q7pyrid1n-7-yl)propion- syra. smp. l92~l8h°C: ' 13. 2~(2-metoxi~5~oxo-BH-/lfbensopyranojë-3~Q7PYPïdin“7*Y1)PP0Pï°n“ syra; 14_ 5_0x0-5n_/1/bens0pypano[ë.3-g7pyridin-8-yl-ättíksyra, smp. 27500; 15 2-(5-oxo-5H~/lfbensopyranolë,5-Q7pyridin~7~Ul)DT0Pï0nSYTfi'N" _0Xid_ smp, 265°C (sönderdelning): 16. 5, 5_dimetyl_Sfßfljbensopyrafgpß , }-'|fl7pyI'ídiTI-7~yl* ïfitikßyfa., Smp . 23u°c; Poon ouAuTv

Claims (2)

-.::::==.fi¿.;.-1..xl..:~.'1,=l=::á.-..- -al xnl-unh. namn.. »_ . . -- ~ *za-za s-f1r.:..: .u.«.n~.-<;=-.-.~.._..V »rå..>.hl>..~....-mml..au.s.x:.ml ~.9:' .-~".>~.;v.n.«.-'..~l:-'»>-- ' ' rund-_; ~'--~ W. 7310174-3 20 P a t e n t k r a v Förfaranåe för framställning av terapeutiskt verksamma föreningar med den allmänna formeln 1 l 72 A R I t* jíj _ C ___-coon samt deras farmaceutiskt godtagbara mctallsalter. ammoniumsalter och additionssalter med organiska baser; i vilken formel var och en av symbolerna X och X2 betecknar en väteatom, en halogenatom, en alkyl- grupp innehållande l-4 kolatomer eller en alkoxigrupp innehållande f: RB

1. l-4_kolatomer: var och en av symbolerna Bl och H2 betecknar en väte- atom eller en aLkylgrupp innehållande l-N kolatomer: A betecknar en kar! ïonylgrupp. en metylcngrupp eller en alkylidengrupp innehållande 2-4 kol» atomer: och ringen P betecknar en pyridinring eller en pyridin-N- -oxid~ring, k ä n_n e t e c k n n t n v att man (a) hydrolyserar en förening meä den allmänna formeln ~\o \\å<: 0 XL l X _l ---U 2 :ß-<1--w 0 ' 1 1, RL. A och P har ovan angivna betydelser. och W är -där X1, X2, R en funktionell grupp som kan hydrolyseraš till CODH; eller (b) hydrolyserar och dekarboxylerar en förening med den allmänna for- meln Xl 31 ~ 1 ®f^ |\ c wl <>- s I X2 v12 där X1, X2, Rl, A. Wl och P har ovan angivna betydelser, och W2 be~ tecknar en funktionell grupp som kan hydrolyseras till COOH; eller (c) oxiderar en förening med den allmänna formeln M., u., _ år., .=-.-_»....~...... "fmum-v-.t-.w .fena ~"~1-'--« -- ._ 1%-..- ~._.=.._...-__~_-_;._;...l .___ . .unde 7310174-3 21 N l P l 7 . _ dar X , X , R . R”. A och P har ovan angivna betyoelser: eller (d) reducerar en förening med den allmänna formeln () ()I{(3 Xl u ?l X1 I Tl ' . -fC-e . \\ _ \.-- '^ , br; f. <ïpÜ Ü/^:%- C~m.iUOOH eller Q? ä Ü šæm C____C0QH *of -K-q' ~. \ oc? lo O ”<2 I? 'R X* där X1, Xp, H1. R2 och P hnr ovan angivna betydelser, och R6 beteck- nar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande l-R kolatomer; eller (e) hydrerar en föreninm med den allmänna formeln H7 “R 1:1. ¶ q//A Mi' »ZA f \ u Q P|! ll 1 C- coon \___ j' _f),_ __ n) ' \. \- \v¿ där X1, X2. symbolerna R? och R' betecknar en väteetom eller en alkylgrupp inne- A och P har ovwn angivna betydelser, och var och en av hållandesl-3 kolatomer. varvid dock summan av kolatomerna i grupperna R7 och R är högst §;eller (f) hydrogenolyserar en förening med den allmänna formeln 1 1 X5* __ [\ få :på Q f j; jfilíflucoorf '^'°”"V X2 w? _ där X1. X2, Rl. A och P har ovan angivna betydelser, och W3 är en hydroxylgrupp. en halogenatom eller en aminrest:eller (g) omsätter en förening med den allmänna formeln 1 l X~ _ n' I? fi) :ir RQ ï _ (I: *um-U /».\O f, VX med koldioxid, varvid X1. X2, R1. RQ och P har ovan angivna betydel- ser, A' betecknar en metylengrupp eller en alkylidengrupp innehållande

2. -M kolatomer. och W är en litiumatom eller en rest av ett Grignard- reagens:eller (h) underkastar föreningen med följande formel intramolekylär konden- _ eerineß. i _ -. .in POOR QUALITY ...=-.u. wiudll.. . . -_ _>=.-. -......... ...win -....=- ...nw .-. .._~_;:.zu.-. »_ .4,._...“ .. _.. v. . ...~ . ._ _. 'ß IN* 731017læ-3 22 1 nl ïgwfvíla _ “\ I Q). l p) v. i' Y* ~' \X;> H2 där Xl, X2, Rl, R2. A och P 2 _ _ _ 1 av symbolerna Yl och Y betecknar OH och nen anorn av symnolerna Y har ovan angivna betydelser. och där en 2 och Y betecknar en halogenatom; eller (i) underkastar föreningen med följande formel intramolekylär konden- sering: 1 1 X :mon \ fi, f <|;____coon -_\_,¶ O _) XXQ RQ där X1, X2. RI. Ra och P har ovan angivna betydelser; eller (j) omsätter en förening med den allmänna formeln 1 X\A'” _n'\\ \ kni] /íïll-cßgcoon ” \0 >íy2 1 'I . där X , XL, A och P har ovan angivna betydelser, med en förening med den allmänna formeln R9_Ql där H9 är en alkylgrupp innehållande lfü kolatomer, och Ql är en halo- genatom eller en alkyl~ eller arylsulfonyloxigrupp: varefter man eventuellt omvandlar den erhållna föreningen till ett metallsalt, ett ammoniumsalt eller ett additionssalt med en organisk bas. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Frankrike 8280 M , Storbritannien 1 178 360 ....._...~.-=wm~..- 'fw-ev ,\,_ ,,.,,.