DE2413150A1 - Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2413150A1
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Michio Nakanishi
Oita Nakatsu
Takanori Oe
Mineo Tsuruda
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Description

YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD.
Osaka, Japan
"Pyridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Ver-.bindungen enthaltende Arzneipräparate"
Priorität: 19* März 1973, Japan, Nr.' 32 109/73
28. November 1973, Japan, Nr. 134 214/73
10. Januar 1974, Japsn, Nr. 6 376/74 und 6 377/74
Die Erfindung betrifft neue Pyridinderivate der allgemeinen Formel I ^^ a ^ ^7
e2 B β1 (ι)
in der A eine Carbonyl», Methylen» ο ά ^r Cp_^-AllCj'lidfengruppe bedeutet, B ein Sauerstoff- oder Schvefelatom oder den Rest
-K(R1)- darstellt, wobei R' ein Ua p.ser stoff atom oder ein C1 L-
1 ' 9
Alkylrest ist, E und R'" Wasserstoff- oder Pialogenatome, gegebenenfalls durch ein Halbgenatom, einen C1^-Alkyl- oder C1 t-Alkoxyrest substituierte Phenylgruppen oder C^^-Alkyl- bzw."
C1 __^~AlkoxyreGte bedeuten, X einen C^-Alkyl-, C-. g~Cycloalkylodor den Rest 0:4 darstellt, wobei H ein Wasserstoff- oder Metallatom, eine Anmioniutngruppe oder ein C, ^.-Alkylrest ist, und der Ring P ein Pyridinring ist.
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Spezielle Alkylreste sind z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe. Spezielle Alkoxyreßte sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppe. Spezielle Alkylidengruppen sind z.B. die Äthyliden-, Propyliden-, Isopropyliden- und Butylidengruppe. Spezielle Cycloalkylreste sind z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Spezielle Beispiele für Halogenatome sind das Fluor-, Chlor- und Bromatom. Spezielle Beispiele für Metallatorne find das Natrium-, Kalium- und Alurainiumatom.
Das Ringsystem
in der Formel (I) umfaßt die folgenden Strukturformeln (1) Ms
k 5 6 k 5 β
i 9 19
1 10 9 1 10 9 «
8 ^ vi^^/^x/^ss
k 5 6 k 5 6
(3)
Die Verbindungen der Formel (l) lassen sich z.B. nach folgenden_ Verfahren herstellen:
(i) Verbindungen, bei denen X ein Alkyl- oder Cycloalkylrest ist.
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(a) Durch intramolekulare Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II
COX1 · ·
(II)
in der. B, R , R und P die vorstehende Bedeutung haben, X ein C„ ', -Alkyl- oder C7 /--Cycloalkylrest und Q eine Carboxyl- oder Halogenformylgruppe, z.B. die Gruppe -COCl oder -COBr ist.
Die Kondensation erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Nitroberizol, Schwefelkohlenstoff oäer Tetrachloräthan, bei 2C bis 2000C, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. /luminjiin?Chlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, PoDyphosphorsäure, Schv/efölsäure, Phosphor-'Ίtrichlorid } Phoi^phortriclilorid oder Eortrifluorid.
Nach dem Verfahren (a) können Verbindungen der Formel (I) hergestellt v/erden, bei denen A eine Carbonylgruppe ist.
(b) Durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
■ (HD
a a.
12 '
in der R , R und P die vorstehende Bedeutung heben, A1 ' eine Kethylen- oder C2_/}~Alkylidengruppe und B' ein
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Sauerstoff- oder Schwefelatom oder der Rest -N(R")-ist, wobei Rt! ein C^ ^-Alkylrest ist, mit einer Säure der allgeneinen Formel IV
X1- COOH (IY)
in der X die vorstehende Bedeutung hat, bzw. deren De rivaten, z.B. deren Säurehalogenid oclcr Anhydrid.
Die Acylierung erfolgt üblicherweise bei 0 bis 11,0 "1C gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, 2:.B. Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder Tetrachlorsthan, vorzugsweise in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiuniclilorid, Sise).i(IIl)-chlorid, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure.
Nach dem Verfahren (b) lassen sich Verbindungen der Formel (I) herstellen, bei denen A eine Methylen-, oder C2_/t-Alkylidengruppe und B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder der Rest -N(R")- ist, wobei R" ein C1 ,-
J mm fc_J-
Alkylrest ist.
(c) Durch Hydrolyse und Decarboxylierung einor Verbindung der allgemeinen Formel V
1 ?
in der A, B, R , R ■ und P die vorstehende Bedeutung
haben, Z1 den Rest COOR3, wobei R3 ein Alkylrest ist, COiUH2 oder CN bedeutet, Z^ein Wasserstoff αtorn, einen Alkylrest oder den Rest COOI?3, CONH2 oder CN dar-409840/1025
stellt und Z ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
bedeutet. Falls Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, beträgt die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome
2 7S-
in Z und Z^ höchstens 3.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei 20 bis 150°C, • gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Essigsäure, Dioxan oder deren Gemi3±ien, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Nach dem Verfahren ' (c) lassen sich Verbindungen der Formel (I) herstellen, bei denen X ein Cj^-Alkylrest ist.
(d) Durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formeln:
(Ia)
(VI) (VII)
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in denen B, R , R , X und P die vorstehende Bedeutung haben und ¥ ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,oder eine Hydroxylgruppe ist.
Die Oxidation erfolgt in Gegenwart eines Oxidationsmit-' tels, z.B. eines Permanganats, Chromsäure, Salpetersäure, Mangandioxid,.Selendioxid oder Luft, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Fyridin, Wasser, Dioxan, Benzol, Chloroform, Essigsäure oder deren Gemischen.
Nach dem Verfahren (d) lassen sich Verbindungen de.r Formel (I) herstellen, bei denen A eine Carbonylgruppe ist. '
(II) Verbindungen, bei denen X der Rest OM ist.
(e) Durch intramolekulare Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
(VIII).
1 2
in der B, R , R , Q und P die vorstehende Bedeutung haben und M ein Wasserstoffatom oder ein C1 ^ ist.
Die Kondensation erfolgt üblicherweise bei 20 bis 2000C in einem inerten Lösungsmittel» z.B. -Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder Tetrachloräthan, vorzugsweise in _j 409840/1025
. Gegenwart eines Kondensationsmittelß, wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-Chlorid, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Phosplioryltrichlorid, Phosphortrichlorid oder Bortrifluorid.
Nach dem Verfahren (e) lassen sich Verbindungen der • Formel (I) herstellen, bei denen A eine Carbonylgruppe ist.
(f) Durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
(IX)
1 ?
in der A. B, R , Il * und P die vorstehende Bedeutung haben und Y" eine zu einer Carboxylgruppe oxidierbare Gruppe darstellt, z.B. einen Alkylrest, wie die Methyl-., Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, einen Alkanoylrest, vd.e die Acetyl- oder Propionylgruppe, einen Alkenylrest, wie die Vinyl- oder 1-Propenylgruppe, eine Foriayl-, Hydroxymethyl- oder Halogenmethylgruppe, wie die Chlormethyl- oder Brommethylgruppe.
Die Oxidation erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Pyridin oder Aceton, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels, z.B. eines Permanganate, Chromsäure, Dichromat, Salpetersäure, Silberoxid oder eines-Hypohalogenits.
J 409840/1025
(g) Durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel X
1 P
in der A, B, R , R und P die vorstehende Bedeutung haben und Y eine zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare funktioneile Gruppe darstellt, z.B. einen .AjIvorycarbonylrest, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe, einen Carbamoyl- oder Cyanrest.
Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise bei 0 bis 15O0C in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrigem Methanol, -wäßrigem Dioxan oder Essigsäure, in Gegenwart einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuref oder einer Lauge, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
Nach den Verfahren (f) und (g) lassen sich Verbindungen mit dem Rest OM herstellen, bei denen M ein Wasserstoffatom ist. Die nach den Verfahren (e), (f) und (g) hergestellten freien Carbonsäuren der Formel (I) können auf übliche Weise in die entsprechenden Alkylester und Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt v/erden.
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Die vorstehend, genannten Ausgangsverbindungen lassen sich z.B. folgendermaßen herstellen:
CH2Br
CHO
(IXt))
(IXc)
Herstellung der im Verfahren (f) eingesetzten Verbindung (X Ein Gemisch aus 42 g 7-Methyl-5~oxo-5H-/l/-benzopyrano"/2, 3-b/-pyridin, 36 g N-Bromsuccinimid, 0,4 g Benzoylperoxid und 420 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2 Stunden unter Rühren und unter UV-Bestrahlung unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch schnell heiß filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden in etwa 600C heißem Wasser suspendiert, gründlich gerührt und nochmals filtriert. Durch Umkristallisieren der Kristalle aus Dioxan erhält man 47,1 g 7~Brommethyl-5-oxo-5H-/i_7-benzopyrano-/2,3~b7-pyridin, F. 211 bis 212,5°C.
Herstellung der im Verfahren (f) eingesetzten Verbindung (IXc) Ein Gemisch aus 50 g 7-Brommethyl-5-oxo-5K~/i7-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin, 48,4 g Hexamethylentetramin, 167 nil Wasser und 167 ml Essigsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml konzentrierter Salzsäure, kocht 20 Minuten unter Rückfluß, verdünnt dann mit 200 ml Wasser und kühlt ab. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus Dimethylformamid zu 5-0xo-5H-/i/-benzopyräno-/2,3«b_7-pyridin~7~carbaldehyd, F. 233 bis 2350C, umkristallisiert.
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(XI)
(Ilia)
(Xl) wird z.B. nach dem in "Journal of the Chemical Society" (1952) S. 2057 - 2θ627beschriebenen Verfahren zu (XIl) reduziert.
Herstellung der im Verfahren (b) eingesetzten Verbindung (lila) Ein Gemisch aus 10 g 5-Hydroxy-5H-/Y7-benzopyrano-/2,3-b_7-pyri~ din, 100 ml Isopropanol und 10 ml einer 20prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann 16 bis 18 Stunden stehengelassen und hierauf durch Destillation unter vermindertem Druck von Isopropanol befreit. Der Rückstand wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Man trocknet, die Chloroformphase, destilliert das Chloroform ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther oder Tetrachlorkohlenstoff urn, wobei 7,5 g 5H-/i/-Benzopyrano-/2,37-pyridin in Form weißer Kristalle, F. 87 bis 880C, erhalten werden.
Herstellung der im Verfahren (b) eingesetzten Verbindung (IUb) Aus 14,5 g Natriummetall und 0,5 g Eisen(III)-nitrat in 1 Liter flüssigem Ammoniak wird Natriumarnid hergestellt, das hierauf in kleinen Fortionen mit 55 g 5H-/l/-Benzopyrano-/2,3-b/-pyridin versetzt wird. Nach 20 Minuten tropft man 100 mg Methyljodid zu_
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und läßt das Gemisch hei Raumtemperatur stehen. Nach Abdampfen des Ammoniaks versetzt man mit ΐ/asser und extrahiert das Gemisch mit Benzol. Der nach Trocknen und Einengen der Benzolphase erhaltene Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff/isopropyläther zu 5,5-Dimethyl-5H-/i7-benzopyrano-/2,3-'b7-pyridin, F. 72 bis
730C, umkristallisiert.
Il
IT IT
(IXd) (IXe)
Herstellung der im Verfahren (f) eingesetzten Verbindung (IXd) Durch ein Gemisch aus 10 g 51-1-/17^6^01^3110-/2,3-b7-pyri din, 1,4 g Paraformaldehyd, 110 ml konzentrierter Schwefelsäure und 22 ml konzentrierter Salzsäure wird 12 Stunden bei 800C Chlorwasserstoffgas eingeleitet, während gleichzeitig 2 g Paraformaldehyd in mehreren Portionen zugegeben werden. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, neutralisiert mit Natriumcarbonat und extrahiert mit einer großen Menge Chloroform. Die Chloroformphase wird getrocknet, auf 30 ml eingeengt und abgekühlt« Der erhaltene kristalline Niederschlag.wird abfiltriert und aus Chloroform zu 7-Chlormethyl-5H-/t/-benzopyrono-/2,3-b/-pyridin, F. 172 bis 174°C, umkristallisiert.
Herstellung der im Verfahren (£) eingesetzten Verbindung(IXe)
Ein Gemisch aus 52 g 7-Chlormethyl-5H-/i7-benzopyrano-/2,3-b7~ pyridin, 63 g Hexamethylentetramin, 16O ml Wasser und 160 ml Essigsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf vernetzt man das Reaktionsgemische mit 80 ml konzentrierter Salz- _
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- Ί2 -
säure, kocht das Gemisch 20 Minuten unter Rückfluß, verdünnt dann mit 200 ml Wasser und kühlt schließlich ab. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus Dioxan zu 5H-/i_7-Benzopyrano-/2,3~b7~pyridin-7-carbaldehyd, F. 171 bis 173°C, umkristallisiert.
(IXe')
(Vila)
(Via)
Herstellung der iia Verfahren (d) ein»egetztenVerbindung; (VIIr;) Aus 2,14 g Magnesium und 13,1 g Isopropyljodicl in 50 ml Äther wird auf übliche V/eise ein Grignard-Reagens hergestellt,' das mit 12,5 g 5H-/i7?-Benzopyrano~/2,3-b7-pyridin-7-carbaldehyd versetzt und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß gerührt wird. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und trennt die Ätherphase ab. Durch Abdestillieren des Äthers erhält man rohes 1-(5H-/!/-Benzopyrane-/2,3-b/~pyridin-'7~yl) -2-m.eth.yl-1 -propanol.
Herstellung der im Verfahren (d) eingesetzten Verbindiny; (VIa) 15g Kaliumpermanganat werden in kleinen Portionen bei 100C zu einer Lösung von 11g 1-(5H-/i/-Benzopyrano-/2,3-b/-pyridin-7-yl)-2-methyl-1-propanol in 200 ml Aceton gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 200C stehen, filtriert dannab und wäscht den kristallinen Rückstand mit Chloroform. Das Fj!trat und die Viaschlösungen werden eingeengt, der Rückstand an einer
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Silikagelsäule mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt und schließlich aus Äthanol zu 1-(5-0xo-5H~/i/-benzopyrano-Z2,3-b/-pyridin-7-yl)~2-methyl~1-propanol, F. 1600C, umkristallisiert.
(IXf) (XIII)
Herstellung der Verbindung (XIII)
Eine Suspension von 30 g 5-Oxo-5H-/i7-Benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7-carbaldehyd in 600 ml Pyridin wird mit 11g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 1 Stunde bei 800C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei rohes 5-0xo-5H"/i7r-Benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7-carbaldehyd-oxim, F. 254 bis 2560C (Zersetzung) erhalten wird.
Herstellung der im Verfahren (g) eingesetzten,Vgrbin^unpι (Xa) Ein Gemisch aus 25 g 5-0xo-5H-/i/-Benzopyrano-/^?3-b/-pyridin-7-carbaldehyd-oxim und 150 ml Acetanhydrid v/ird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach, dem Abkühlen werden die Kristalle abfil- · triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid zu 5-0xo-5H»/i/-benzopyrano»/2,3-b7-pyridin-7-carbonitril, F. 2600C, umkristallisiert.
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>)<^XBsK.zl ni
COONa
(Ib)
COCl
(XIV)
R1
Herstellung der Verbindung (XIY)
Eine Suspension von 4,5 g Natrium-5-oxo-5H~/i/--benzopyrano-/2,3-b_7-pyridin-7-carboxylat in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren mit 2,5 g Thionylchlorid versetzt und hierauf 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen v/erden die Kristalle abfiltriert, mit kaltem Wasser und dann mit Aceton gewaschen und schließlich getrocknet, wobei '5-Oxo-5H-/i/-benzü~ pyrano-/2,3-b/-pyridin-7-carbonsäurechlorid, F. 234 bis 235°C,
erhalten wird.
Herstellung der im Verfahren (c) eingesetzten Verbindung (V) Ein mit Tropftrichter, Thermometer, Rückflußkühler und Rührer ausgerüsteter Vierhalskolben wird mit 0,57 g Magnesium, 0,8 v.CL Tetrachlorkohlenstoff und 3,6 ml absolutem Äthanol beschickt. Hierauf versetzt man mit 36,5 ml Chlorbenzol und tropft dann ein Gemisch aus 2,67 g Malonsäurediäthylester, 18 ml Chlorbenzol und 12,6 ml absolutem Äthanol zu, v/obei die Temperatur bei 65°C gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch 1 Stunde bei 85°C stehengelassen. Nach -dein /.bküM en mit V/asser versetzt man mit 4-g 5-Oxo-5H-/i_7-benzopyivmo-/2,3-b7-pyi-idin~7-carbonsriurechlorid, rührt das Gemisch 1,5 ."turdc-n boi 30 bis
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35°C, tropft ein Gemisch aus 1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 7 ml Wasser unter Rühren und unter Eiskühlung zu und filtriert schließlich den Niederschlag (Natriumsulfat) at>. Der Rückstand vrird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisation aus Äthanol wird 2-(5-0xo~5H-/i/-benzopyrano-/2, 3-b7-pyridiii-7-yl-carbonyl) -inalonsäurediäthylester in Form weißer Kristalle, F. 137 bis 138,50C, erhalten.
COOH
Pll 4-
(XV)
COX
^-,.COOH
COX
(Ila), .(Villa)
-COCl
(TIb), (VIIIb)
R11-^. der im Verfahren (a) eingesetzten Verbindung (TIa) Eine Lösung von 1,03 g Natriumetall· in 27 ml Methanol v/ird mit 10 g p-Hydroxyacetophenon und 3,36 g 2-Chlornicotinsäure versetzt. Nach Abdestillieren des liethanols wird das Gemisch 2 1/2 Stunden bei 160 bis 170°C stehengelassen \mu da.nn mit V/asserversetzt. Man "filtriert den Niederschlag (überschüssiges p~Hydroxyacetophenon) ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Durch Abfiltrieren der erhaltenen Kristalle und Haschen mit Wasser und Chloroform wird 2-(p-Acetylphenoxy)-nicotinsäure, F. 184 bis 106°C, erhalten.
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Herstellung der im Verfahren (a) eingesetzten Verbindung (lib) 2,56 g 2-(p-Acety!phenoxy)-nicotinsäure werden in 26 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 0,23 g Natriumraetall in 2 ml Methanol versetzt. Beim Erwärmen löst sich die 2-(p-Acetylphenoxy)-nicotinsäure.■ Die Lösung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 14 ml Tetrachlorkohlenstoff sowie mit 1,43 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann heiß filtriert. Das Filtrat v:ird eingeengt, mit einer kleinen Menge Tetrachlorkohlenstoff versetzt, um den Rückstand zu lösen, und schließlich bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach und nach scheiden sich Kristalle von 2-(p-Acetylphenoxy)-nicotinoylchlorid ab.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Arzneistoffe; sie besitzen z.B. antiallergische Wirkung, wie sich aus dem nachstehenden pharmakologisehen Test mit den Verbindungen A bis D ergibt:
A: 7-Acetyl-5-oxo-5H-/i/-benzopyrano-/2,3-b/-pyridin, B: 7-Isobutyryl-5-oxo-5H-/\/~benzopyrano-/2,3-b/-pyridin, C: 5-0xo-5H-/i/-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7-carbonsäure, D: Natrium-2-phenyl-5-oxo-5H-/\/-benzopyrano-/2,3-b/-pyridin-7~carboxylat.
Untersuchung der passiven cutanen Anaphylaxie
Nach dem von Ogilvie (1964) beschriebenen Verfahren werden männliche Ratten vom Stamm Donryu mit einem Körpergewicht von 160 bis 200 g dadurch sensibilisiert, daß man 0,1 ml eines Rattenserums intradermal 'injiziert, das nach dem Verfahren von Mota (1964) hergestellte Reagin-Antikörper in 10-facher Verdünnung in
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isotonischer Natriumchloridlösung enthält. Jeweils 8 Ratten bilden eine Testgruppe. Nach 48 Stunden wird den Tieren eine Dosis von 25 mg Ei-Albumin/kg als Antigen sowie 12,5 mg/kg-eines blauen Farbstoffs (Evans blue) intravenös injiziert. Die Lösungen der Testverbindungen werden entweder 1 Stunde vor der Reizung oral oder 30 Minuten vor der Reizung intraperitoneal verabfolgt. 30 Minuten nach Verabfolgung des Antigens tötet man die Tiere und mißt die Hautreflexe. Die Ausschläge werden folgendermaßen bewertet: 0 für weniger als 5 mm, 1 für 5 bis 10 mm, 2 für 10 bis 15 mm, 3 für 15 bis 20 mm und 4 für mehr als 20 mm. Die prozentuale Hemmung errechnet sich nach folgender Formel:
prozentuale _ -iqq ,Mittelwert der behandelten Gruppe ν
πΡΤΠΠΙΙ 1ΥΊ0" *τλ-· _i_ j τ L. J τ/·-. l, -ι -ι _.._-_ . - *
Hemmung
Mittelwert der Kontrollgruppe
Die ED1-Q, d.h. die für 50prozentige Hemmung erforderliche Dosis, errechnet sich aus der Dosis-Reflexkurve. Es werden folgende Ergebnisse erzielt:
Verbindung ED50 (mg/kg) i.p.
A
B
C
D		 p.o. 1,0 :
1,0 j
2,0 j
1.0
10
25-50
25·
40
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Pyridinverbindung der Formel (I) sowie gegebenenfalls üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln. Die Arzneipräparate sind antiallergisch.
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Γ ■ - 18 -
wirksam und können z.B. oral oder percutan verabfolgt oder injiziert werden. Tabletten, Granulate, Pulver oder Kapseln eignen sich z.B. zur oralen Verabfolgung, Injektionslösungen-für die subcutane oder intramuskuläre Verabfolgung, Aerosole für die Intranasal-Inhalation, und Cremes, Salben oder Gele für die äußerliche Anwendung.
Für pharmazeutische Zwecke können z.B. folgende Formulierungen angewandt werden:
50 mg-Kapseln der folgenden Zusammensetzung:
Verbindung (A) 50
Lactose 45,3
Maisstärke 40 50
Talkum 4 32,8
Aerosil (SiO9) 0,7 36
140,0 iag e 7
50 mg-Tabletten der folgenden Zusammensetzung: 3
Verbindung (A) 0,7
Lactose 0^5
Maisstärke
Mikrokristalline Cellulos
Talkum
Magnesiumstearat
Methylcellulose
130,0 mg
Die Tabletten können gegebenenfalls auf übliche Weise mit Zucker überzogen werden.
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2prozentiges Aerosol-Inhalationsmittel der folgenden Zusammensetzung:
Verbindung (A) 2
Sorbitan-trioleat 0,2
Freon-113 (CCl2F-CClF2) 12,8
Freon-11 (CCl3F) ■ 19,5 ·
Freon-12 (CCl2F2) ■ 46
Freon-114 (CClF2-CClF2) 19,5
100 %
2prozentige Salbe der folgenden Zusammensetzung:
Verbindung (A) 2
reines Wasser 34,3
Vaseline 40
Cetanol 18 Sorbitan-sesquioleat . 5 Lauromacrogol . ' t 0,5.
p-Hydroxybenzoesäureäthylester 0,1 p-Hydroxybenzoesäurebutylester 0,1
100 %
Die tägliche Dosis der Verbindung (A) liegt bei Erwachsenen je nach der Präparation im Bereich von 0,5 bis 500 mg.
. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,15 g 2-(p-Acetylphenoxy)-nicotinoylchlorid in 5 ml Nitrobenzol wird bei 20 bis 300C mit 1,68 g wasserfreiem Aluminiumchloridpulver versetzt und 3 1/2 Stunden auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Aluminiumchlorid mit Wasser zersetzt, das Nitrobenzol abdestilliert, das Gemisch mit Chloro-r
form extrahiert und der Extrakt eingeengt. Durch Umkristalli-L-. "
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sieren des Rückstands aus Toluol erhält man 7-Acetyl-5-oxo-5H-
, F. 195 Ms 196°C.
. Beispiel 2
Ein mit Rührer ausgerüsteter Vierhalskolben wird mit 30,5 g Acetylchlorid beschickt und mit einem Gemisch aus 49 g zerkleinertem Aluminiumchlorid sowie 20 g zerkleinertem 5H-./i_/-Benzopyrano-/2,3-b_7-pyridin innerhalb 30 Minuten in kleinen Portionen versetzt, wobei die Temperatur durch Eiskühlung bei 10 bis 200C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe erwärmt man 1 Stunde auf 50 bis 600C, so daß sich stürmisch Chlorwasserstoff entwickelt. Der Kolbeninhalt wird allmählich viskos und läßt sich nur schwie rig rühren. Man läßt ihn 2 Stunden ohne zu Rühren bei 80 bis 85°C stehen, zerkleinert ihn dann und bringt ihn in 1 Liter Eisv/asser ein. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 18,5 g 7-Acetyl-5H-/\7-benzopyrano-/2,3-b_7-pyridin, F. 142 bis 1440C, erhalten werden.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 5 g 5,5-Dimethyl-5H-/i7-benzopyrano-/2,3~b/-pyridin und 5,6 g Acetylchlorid wird bei 20 bis 300C in kleinen Portionen mit 9,5 g Aluminiumchloridpulver versetzt. Das Gemisch wird dann 11/2 Stunden bei 800C stehengelassen und schließlich in Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Benzol, wäscht den Extrakt mit Wasser, destilliert das Benzol ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um, der etwas Tetrachlorkohlenstoff enthält. Hierbei werden 4 g 7~Acetyl-5,5~diraethyl-5H-/i/~ benzopyrano-/2·, 3-b/-pyridin, F. 106 bis 1080C, erhalten.
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Beispiel 4
Ein Gemisch aus 7,5 ml Eisessig, 0,9 ml konzentrierter Schwefelsäure, 4,5 ml Wasser und 4,6 g 2-(5-0xo~5H-/i_/-benzopyrano-/2,3-b/-pyridin-7-yl-carbonyl)-malonsäurediäthylester wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 50 ml kaltes Wasser, filtriert den kristallinen Niederschlag ab und suspendiert ihn in Wasser. Die Suspension wird mit lOprozentiger Natronlauge unter Eiskühlung alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren de.s Rückstands aus Toluol erhält man 7~Acetyl-5-oxo-5H-/iJ7-benzopyrano-/2,3~b7-pyridin, F. 194 bis 1950C
Beispiel 5
Eine Lösung von 9 g 7-Acetyl-5H-/i_/-benzopyraKO-/2,3-b_7-pyridin in 180 ml Aceton wird bei 10 bis 150C in kleinen Portionen mit 12,5 g Kaliumpermanganat versetzt, hierauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und schließlich filtriert. Man wäscht den kristallinen Rückstand gründlich mit Chloroform, engt das Filtrat und die Waschlösungen ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol zu 7-Acetyl-5-oxo-5H-/V-benzopyrano-/2,3~b_7-pyridin, . F. 195 bis 1970C, um.
Beispiel' 6
Ein Gemisch aus 2,7 g 2-Methyl-1-(5-oxo-5H-/i7-benzopyrano-/2,3-b/-pyridin-7-yl)-1-propanol, 60 ml'Aceton und 1,5 g Kalium- · permanganat wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand gründlich mit _j
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Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden eingeengt und der Rückstand wird an einer Silikagelsäule mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7-Isobutyryl-5-oxo~5H-/i/-t>enzopyrano-/2,3-b7-pyridin, F. 155 bis 1560C.
Bei s-p i e 1 7
Eine Lösung von 6 g 1-(5H-/i/-Benzopyrano-/2^3-b7-pyridiJi~7--yl)--2-methyl-1-propanol in 160 ml Aceton wird in kleinen Portionen mit 11g Kaliumpermanganat versetzt und· 3 Stunden bei 200C gerührt. Hierauf filtriert man das Reaktionsgemisch und wäscht den Rückstand gründlich mit Chloroform. Das Filtrat und die Waschlösungen v/erden eingeengt und der Rückstand wird an einer Silikagelsäule mit Chloroform als Laufnittel Chromatographisch gereinigt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 7-Isobutyryl-5-oxo-5H~/l7-benzopyrano-/2,3-b_7-pyridin, F. 155 bis 156°C.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 2 g 2-(p-Carboxyphenoxy)-nicotinsäure und 30 g konzentrierter Schwefelsäure wird 40 Minuten in einem Ölbad bei 180 bis 1900C gerührt. Nach Abkühlen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, wobei sich ein Gel bildet, das beim Erwärmen kristallisiert. Die Kristalle werden abi'i'i- " triert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert, wobei 1,5 g 5-Oxo~5H-/\7-benzopyrano-/2,3-b/-pyridin-7-carbonsäure, F. 293 bis 294°C, erhalten v/erden.
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Beispiel 9
Eine Lösung von 1,2 g 2-(p-Äthoxycarbonylphenoxy)-nicotinoyl~ chlorid in 5 ml Nitrobenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren in kleinen Portionen mit 1,7 g, wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt, flierauf rührt man das Gemisch 4 Stunden bei 800C, zersetzt dann das Aluminiumchlorid durch Eingießen in Eiswasser, trennt die Nitrobenzolphase ab, trocknet über Magnesiumsuliat und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand \vird aus Äthanol zu 0,6 g 5-.Oxo-5H-/i_/-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7~ carbonsäurearylester, F. 131 bis 132°C, umkristallisiert.
Beispiel 10
42,4 g 7-Methyl-5-oxo-5H--/i7-benzopyi>ano-/2,'3-b7-pyridin werden unter Erwärmen in einem Geraisch aus 600 ml Pyridin und 600 ml Wasser gelöst. Das Gemisch'wird innerhalb 2 Stunden unter Rühren bei 90 bis 95°C mit 256 g Kaliumpermanganat versetzt und weitere 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend filtriert man das heiße Reaktionsgemisch und wäscht das als Nebenprodukt gebildete Mangandioxid gründlich*mit heißem Wasser. Das Filtrat und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck eingeengt und hierauf mit Wasser versetzt,' um den Rückstand aufzulösen* Die noch vorhandene, unlösliche Ausgangsverbindung wird abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Durch Abfiltrieren des kristallinen Niederschlags und Umkristallisieren aus Dioxan-Dimethylformamid werden 18 g 5-Oxo-5K-/i7-benzopyrano-/2,3-b/~pyridin-7-carbonsäure, in Form weißer Nadeln, F. 293 bis 2940C, erhalten.
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Beispiel 11
Ein Gemisch aus 0,5 g 8-Methyl~10-oxo-10H-/i_/-benzopyrano-/3,2-c7-pyridin und 7 ml konzentrierter Salpetersäure wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht* Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eis und stellt- durch Zusatz von lOprozentiger Natronlauge einen pH von 3 ein. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert, wobei 0,25 g 10-0xo-10H-/l7-benzopyrano-/3,2-c7-pyridin-8-carbonsäure in Form weißer Nadeln, F. > 3000C, erhalten werden.
Beispiel 12
4,8 g Brom werden "bei einer Temperatur unterhalb O0C ?.u einer Lösung von 3,3 g Natriumhydroxid in 28 ml Wasser getropft und dann 15 Minuten bei O0C stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 2,4 g 7-Acetyl~.5,5~ dimethyl-5H-/iy-benzopyrano-/2,3-b/~pyridin in 10 ml Dioxan versetzt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser und Benzol versetzt und auf 30 bis 400C erwärmt. Man neutralisiert die wäßrige Phase mit Salzsäure und kristallisiert den erhaltenen kristallinen Niederschlag aus wäßriger Essigsäure um, wobei 1,9 g 5,5-Dir>;ethyl-5H-/V-benzopyrano-^^-bZ-pyridin-?-carbonsäure, F. 241 bis 2420C, erhalten werden.
Beispiel 13·
Ein Gemisch aus 3 g 5-Oxo-5H-/i_/-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7-carbonitril, 30 ml "Schwefelsäure, 30 ml Essigsäure und 30 ml ,V.'asser wird 3 stunden unter Rückfluß gekocht, dann in Eiswasser
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gegossen und durch Zusatz von lOprozentiger Natronlauge auf pH 3 gebracht. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Dioxan/Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 1,5' g 5-0xo-5H-/t7-benzopyrano-/2,3-b/~pyridin-7-carbonöäure, F. 293 bis 2940C, erhalten v/erden.
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 3,4 g 5H-/i_7-Benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7"Car-
isp>
bonsäureu: vjylester, 7 ml konzentrierter Salzsäure und. 17 ml Essigsäure v/ird 3 Stunden unter Rückfluß in einem Ölbad gekocht. Hierauf engt.man das Reaktionsgemisch ein, versetzt den Rückstand mit etwas tfasser und bringt das Gemisch durch. Zusatz von lOprozentiger Natronlauge auf pH 2 bis 3. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 2,5 g 5H-/i/~Benzopyrano~/2,3-b7-pyridin-7-carbonsäure, F. 285 bis 286 C, erhalten werden.
Beispiel 15
In einem Gemisch aus 10,5 g 5-Oxo-5H~/i_7--benzopyrano-/2,3-b/~ pyridin-7-carbonsäure und I50 ml Äthanol werden 10 g Chlorwasserstoff gas absorbiert. Anschließend kocht man 16 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Äthanol ab und versetzt den kristall!- nen Rückstand mit Wasser. Das Gemisch v.-irdmit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit v/äßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch Abdestillieren .des Chloroforms und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man 5-Oxo-5H-/i7-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7-carbons-äureäth3irlester, F. 131 bis 1320C. ·
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Beispiel 16
Eine Suspension von 10,8 g 5-Oxo-5H-/i/-benzopyrano~/2,3-b/-pyridin-7-carbonsäure in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 50 bis.600C erwärmt und dann mit lOprozentiger Natronlauge stark alkalisch gemacht.. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der . kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/V/asser (1 : 1) umkristallisiert, wobei 9 g Natrium-5-oxo-5H-/i_7-benzopyrano-/2,3-b_7-pyridin-7-carboxylat in Form weißer Kristalle, F. > 35O0C, erhalten werden.
Beispiel 17
Eine Suspension von 2 g Magnesiumoxid in 50 ml 7/asser wird mit 7,6 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,38) und 7,9 g Kaliumpermanganat versetzt und auf 600C erwärmt. Anschließend gibt man innerhalb 30 Minuten bei einer Temperatur von 60 bis 70°C unter Rühren 4,5 g 7-Äthyl-5-oxo-5H-/l/-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin zu. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 1/2 Stunden bei 60 bis 700C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge-
Druck
misch unter vermindertem/abfiltriert und der Mangandioxid enthaltende Rückstand mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdestillieren des Chloroforms und Umkristallisieren des Rückstands aus Toluol erhält man 3,2 g 7-Acetj'l-5~oxo-5H-/t7-Denzopyrano-/2,3-b_7-pyridin, F. 195 bis 1960C.
Auf ähnliche V/eise v/erden aus äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsνerbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
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1. ' 7-Propionyl-5~oxo-5H-/i_7-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin,
F, 204 Ms 205°C;
F. 104 Ms 1050C;
3. 7~Cyclopropylcarbori3'-l-5-oxo-5K-/i7-'benzopyrano-/2,3-b7-pyridin, F. 2000C;
4. 7-Cyclohexylcarbonyl~5~oxo~5H-/i 7-l3enzopyrano-/2,3-b/-pyridin, F. 14O Ms 1420C;
5. 7-Acetyl-2-methyl-5-oxo-5H~/i_7-benzQpyrano-"/2,3-b7-pyridin, F. 245 Ms 2460C;
6. 7~Acetyl-2-methoxy-5-oxo-5H-/i_7-benzopyrano-/2j3'-b7~ pyridin;
7. 7~Acetyl-9-chlor-5-oxo~5H-/\7-t>eriZopyrano~/2,3~b7~pyridin, F. 206 Ms 2070C;
8. 7-Acetyl-2~phenyl-5-oxo~5H-/i7-benzopyrano~/2,3~b7-pyridin, F. 229 Ms 2300C;
9. 7~Acetyl-2-(p-methoxyphenyl)-5-oxo-5H-/t7-benzopyrano~ /2,3"b/-pyridin;
10. 7-Acetyl~2-methyl-5H~/iy-benzopyraiio-/2,3-b7-pyridin, F. 184,5 bis 185,"50C;
11. 7"-Acetyl-9-.methyl-5H-/i7-benzopyrano~/2,3-b7-:Pyr'idin, F. 135 Ms 137°C;
12. 7-Acetyl-9-chlor-5H-/i7-benzop3'-rano-/2,3-b7-pyridin, F. 178 Ms 179°C;
13. 7-Acetyl-5-oxo-5H~/i7-benzothiopyrano-/2,3-b/-pyridin, F. 189 Ms 1900C;
14. 7~Acetylr10-methyl-5-oxo»5H, 10H-benzo-/b//i, 8_7~naphthyridin, F. 246 Ms 247°C;
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15. 9-Methyl- 5-oxo~5H-/i/-benzopyrano-/2,3-b/-pyridin-7-carbonsäure, F. 304 bis 3060C;
16. 2-Isopropyl-5-oxo-5H~/i/-benzopyrano-/2,3~b7-pyridin-'7-' carbonsäure, F. 250 bis 253°C;
17. 9-Methoxy-5-oxo-5H-/i7-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7-carbonsäure;
18. 9-Chlor~5-oxo-5H-/i_/-benzopyrano~/2,3-b7-pyridin-7-carbonsäure, F. 312 Ms 3130C;
19. 2- (p-Chlorphenyl) ~5-oxo-5H-/l/-benzopyi"ano-/2 s 3-b/-pyr idiri-7-carbonsäure, F. > 3000C;
20. 2- (o-Tolyl)-5-oxo-5K-/i7-"benzopyran«»-/2,3~b/-pyridin-7-carbonsäure;
21. Natrium~2-phenyl-5-oxo-5H"-/i_/-benzopyrano-/2,3-b7-pyridin-7-carboxylat, F. > 2500C;
22. 9-Methyl-5Η~/Ϊ_/-benzopyrane-/2, 3-b/~pyridin-7-carbonsäure, F. 250 bis 2510C;
23. 5-0xo-5K-/i_/-benzothiopyrano-/2,3-b//-pyridin-7-carbonsäure, F. 296 bis 2970C;
24. 1O-Methyl-5-oxo-5H110H-benzo-/b7/i,^-naphthyridin-?-carbonsäure, F. 308 bis 3090C (Zersetzung).
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Claims (18)

  1. P atentan sprüche
    / Pyridinderivate der allgemeinen Formel I
    in der A eine Carbonyl-, Methylen- oder Cg^-Alkylidengruppe bedeutet, B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Rest -N(R')- darstellt, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder ein C-]^-
    1 2
    Alkylrest ist, R und R Wasserstoff- oder Halogenatome, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen C^^-Alkyl- oder C1 ^- Alkoxyrest substituierte Phenylgruppen oder C1 /-Alkyl- bzw. C^^-Alkoxyreste bedeuten, "X einen C, ^-Alkyl-, C, /--Cycloalkyl- oder den Rest -OM darstellt, wobei M ein Wasserstoff- oder Metallatom, eine Ammoniumgruppe oder ein C^ Λ-Alkylrest ist, und der Ring P ein Pyridinring ist.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    1 2 ■
    in der B, R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und X ein C^-Alkyl- oder C^g-Cycloalkylrest ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    '409840/10-25
    ρ
    in der X ein C1 ^-Alkylrest ist.
  4. 4. 7-Acetyl-5-oxo-5H-/iJ7-benzopyrano-/2,3-T^-pyridin.
  5. 5. ■ 7-Isobutyryl-5-ox.o-5H-/17-'benzopyrano»/2,3-b7-pyridin.
  6. 6. 7"Acetyl-2-methyl·-5-oxo-5H-/i7-benzop3''rano-/2,3-b7-pyτidin.
  7. 7. 7-Acetyl-2~phenyl-5-oxo-5H-/i/-benzopyrano-/2,3-b/-pyria In.
  8. 8. 7-Acetyl~10~raethyl-5~oxo-5H, 10H-benzo-/b7/i-,87-naphthyridin.
  9. 9. 5-Oxo-5H-/i7-t)enzopyrano~/2,3-b_7-pyridin-7-carbonsäure.
  10. 10. NatΓiuπl-5-ox.o-5H-/ϊ7-■benzopyrano-/2,3-b_7~pyridin-7-carboxylat.
  11. 11. 9-Chlor-5-oxo-5H-/\/-benzopyrano-/2,3-b/-pyridin"7-carbcnsäure.
  12. 12. 9-Hethyl-5-oxo-5H-/iy-benzopyrano-/2, j5~b/-pyriüi ri-7-carbonsäure.
  13. 13. Natrium-2-phenyl-5-oxo-5H-/\7-benzopyrano-/2,3"b/-pyridin-7-carboxylat.
  14. 14. 5-0xo-5H-/i/-benzothiopyrano-/2,3-b_7-pyridin-7-carbonsäure.
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  15. 15. 10-Methyl-5-oxo-5Hf1OH-benzo-/b7/i »87-naphthyridin-7-carbonsäure.
  16. 16. Verfahren zur Hersteilung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    R2 - R1
    1 ? 1
    in der A, B, R-, R , X und P die in den Ansprüchen 1 und 2 ge nannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    'jcr
    R1
    cox1
    12 1
    in der B, R , R , X und P die vorstehende Bedeutung haben
    und Q eine Carboxyl- oder Halogenformylgruppe ist, intramo- . lekular kondensiert oder
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    (in)
    1 2
    in der R , R und P die vorstehende Bedeutung haben, A1 eine Methylen- oder C2_4-Alkylidengruppe bedeutet und B' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Rest -N(R")- darstellt, wobei R" ein C^-Alkylrest ist, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV
    X1- COOH · (IV)
    409840/1025
    in der X die vorstehende Bedeutung hat, oder deren Derivat acyliert oder
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V · ■
    (V)
    1 2
    in der A, B, R , R und P die vorstehende Bedeutung haben,
    Z den Rest COOR , wobei R ein Alkylrest ist,
    2
    CN bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder den Rest COOR^, CONH2 bzw. CN darstellt und Ί? ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß die Reste Z und Z zusammen höchstens 3 Kohlenstoffatom ent« halten, wenn Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, hydrolysiert und decarboxyliert oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, VI oder VII
    (Ia)
    (VI)
    (VII)
    12 1
    in denen B, R , R , X und P die vorstehende Bedeutung haben und W ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, oxidiert.
    409840/1025
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    V^-COOM . .
    1 2
    in der A,. B, R , R , M und P die in Anspruch. 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel- VIII
    82BfRl (viii)
    1 2
    in der B, R , R und P die vorstehende Bedeutung haben,
    M ein Wasserstoff atom oder C^^-Alkylrest und Q eine Carboxyl- oder Kalogenformylgruppe ist, intramolekular kondensiert oder
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel-IX
    1 2
    in der A, B, R , R und P die vorstehende Bedeutung haben
    1
    und Y eine zu" einer Carboxylgruppe oxidierbare Gruppe ist,
    oxidiert oder
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel X
    TT ^i— x
    (X)
    IT .
    1 2
    in der A, B, R , R und P die vorstehende Bedeutung haben
    und Υ eine zu einer Carboxylgruppe hydrolysierbare funktioneile Gruppe ist, hydrolysiert, oder
    409840/1025
    _ 34 -
    (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -COOH
    12 '
    in der A, B, R , R und P die vorstehende Bedeutung haben, verestert.
  18. 18. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an min destens einer Pyridinverbindung nach Anspruch 1 sowie üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
    409840/1025
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