DE2029510A1

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Publication number: DE2029510A1
Application number: DE19702029510
Authority: DE
Priority date: 1969-06-16
Filing date: 1970-06-15
Publication date: 1970-12-23
Also published as: DE2029510B2; JPS5141635B1; US3867409A; FR2052974B1; CA949564A; IL34683A; DE2029510C3; CH538470A; FR2052974A1; ZA704011B; GB1262052A; IL34683A0

Description

Richardson Merrell Inc* Hew York, 11.Y*/ U.S.A.

Dibenzofuranderivate

Die Erfindung bezieht sich auf neue zweibasische Ester und Amide τοη Dibenzofuran, auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf die Verwendung als Antivirusmittel»

Die Herstellung von Dibenzofuran~2,8-diearbonsäure und des Säurechlorids ^ ' derselben» von Dibenzofuran~3»7~dioarbonaäure^ ' und Dibenzofuran-4,6~dicarbonsäure* ' ist bereits bekannt» Auch die Herstellung von Bis-(2-diäthylaminoäthyl)-dibenzofuran-2,8-

(41 dicarboxylat ist bereits bekannt· Es wurde jedoch festgestellt» daß die letztere Verbindung praktisch keine Antivirusaktivität aufweist.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf zweibasische substituierte Ester oder Amide in der Basenform oder in der Form von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen der Basenform, wobei die Basenform durch die Formel

ν t» formel. I

dargestellt werden kann» worin:

(A) S¹ und R jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenetoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis Kohlenstoffatomen, wobei die Vinylunsättigung in einer

(1) US-Patent 3 190 853

(2) H.Y. Sugil und H. Shindo, J. Pharm. Soc. Japan, j>± 829 (1934) .

(3) US-Patent 2 146 730

(4) R. Burtner und G. Lehmann, J.Am. Chem. Soc. 62 527-32 (1940)

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anderen Stellung als 1-Stellung dar Alkeny!gruppe vorliegt,

1 2 bedeuten oder die zusammengehörigen Symbole ß und R »usammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, jeweils Pyrrolidino, Piperidino, N'Niedrigalkyl-piperazino oder Morpholino bedeuten;

(B) jedes A. Alkylen mit 3 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und das angrenzende Y und den angrenzenden Aminostickstoff durch eine Alkylenkett® mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen voneinander trennt? und

(C) Jedes Y Sauerstoff oder N-R, worin H Wasseretoff, Methyl oder Äthyl darstellt, bedeutet»

P WLe aus der obigen allgemeinen Formel I und den folgenden

I]

allgemeinen Formeln II und III ersehen «erden kann, ist eine der Seltenketten ( -C-Y-A-N^ ->) an das Dibenzofuranrlngsystem

durch Broatζ . eines der Wasserstoffatome in den Stellungen 1 bis 4- des Rlngsystems gebunden. Die zweite Seitenkette ersetzt eines der Wassersioffatoma in den Stellungen 6 bis 9 des Bingsystems. Beispielsweise kann der Dibenzofurankam in den Stellungen 2,8, 2,6, 3,7 oder 4,6 substituiert sein. Die bevorzugte Substitution ist 2,8,

Jede der Alkylengruppen, die durch A in der obigen allgemeinen Formel I angegeben 1st, ist eine Alkylengruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann und die das angrenzende Y vom Aminostickstoff durch eine Alkylengruppe mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen trennt. Es sind also die Gruppe Y und der Aminostickstoff nicht an das gleich® Kohlenstoffatom der Alkylengruppe gebunden· Di® Alkylangruppea A können glaieß oder verschieden. sein* Vorzugsweise sind di© feeicleB druppsrn gleich« Beispiele für Aliylengruppen, die iurch A dargestellt aind: 1,3~Propylen, 1»4-Butylea_e !,S^Pentylenj, 1 yS-2-Methyl-1,'4-l>utyleii_v /2-Xttyl-1 _v4<*-butylen₉ 3-Methjl»1_P5 pentylen imd dergleieteiae Yorss^seiee ist A Alkylen- mit 3 bie β Kohlenstoff atom«» 0038S2/2281

Eine jede Aminogruppe, d.h* die Gruppe -N^ « der Formel I,

kann eine primäre, secundäre oder terziäre Aminogruppe eein«

12
Ein jedes der Symbole R und R kann Wasserstoff, Ifiedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bie 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Vinylunsättigung sioh in einer anderen Stellung als der 1-Stellung der Alkenyl-

1 2

gruppe befindet, sein oder H und R können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe bilden.

12

Beispiele f.ür Cycloalkylgruppen, die durch R oder R dargestellt werden können, sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,

12
Cyclohexyl ubw. Wenn R und R Alkenylgruppen darstellen, dann befindet sich die Vinylunsättigung in einer anderen Stellung" als der 1-Stellung der Alkeny!gruppe· Beispiele für Alkeny1-

1 2
gruppen, die durch R und R dargestellt werden, sind: Allyl, 3-Butenyl, 4-Hexenyl und dgl. Beispiele für hetero-

12

cyclische Gruppen, die durch R und H gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden, sind die verschiedenen gesättigten monocyclischen heterocyclischen Gruppen, wie z,B. diejenigen, die Biniedrigalky!aminogruppen pharmacologisch äquivalent sind, wi« e.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, H-Hiedrigalkylpiperazino, beiepielsweise H-Methylpiperazino, H-Äthylpiperaaino und dgl, Die Gruppen R und R können gleich oder verschieden sein ^ Vorzugs ve ei se

12
sind alle Gruppen B und R gleich. Die Aminogruppen sind vorzugsweise terziäre Aminogruppen, wie B*B. DiniedrigalkylaminojDialkenyiamino oder Pyrrolidino, Piperidino, K-Niedrigalkylpiperazino oder Morpholino.

Eine jede Gruppe Y in Formel I kann Sauerstoff oder N-R, worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt, bedeuten. R ist vorzugsweise Wasserstoff.

Der AusdruckⁿNiedrigalkyl" oder "Hiedrigalkoxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf solche Gruppen, die 1 bis

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BAD

Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bia 4 Kohlenstoffatom· enthalten. Beispiele für Niedrigalkylgruppen, die durch B¹ oder R dargestellt werden, sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, leoamyl, n-Pentyl, n-He^cyl und dgl.

Aus der allgemeinen Formel I und der dazugehörigen Beschreibung ist es ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (a) Dibenzofuranester oder (b) Dibenzofuranamide sein können, die man durch die folgenden Formeln darstellen kennt

Formel III

1 2

worin Ii, E , R und Λ die gleiche Bedeutung wie bei der Beschreibung der Formel I haben.

Pharmazeutisch zulässige Säureadditionsealze der erfindungsgemäStn Baeenverbindungen Bind a.B. Salze τοη Säuren wie Salzsäure, Hydrobrorasäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure und Zitronensäure» Ea können Mono- oder Piaäuresalze hergestellt werden« Die Salze können auch hydratisiert, be-ispielsweiec einfach hydratlsiert, oder weitgehend wasserfrei sein«

lit Vert:i:cju;^.< ü uud die iAiGe.mmen&ei.zunf.en der voiliegenden I3rliridunp kfc*i:nor- als Antivirusmittel züt ütkärrpfung oder

BAD

Verhinderung einer Reihe von Virusinfektionen verwendet werden,, indem ale an infizierte Warmblütler, beispielsweise Säuger, oder an solche WarmblÜtler vor der Infektion verabreicht werden. Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen

die Bildung von

Verbindungen /.. Interferon induzieren, wenn Gastzellen damit in Berührung kommen. Es ist bekannt, daß Interferon die Vermehrung gewisser Viren verhindert. So können also die vorliegenden Verbindungen zur Verhinderung der .Entwicklung von solchen Viren, verwendet werden, die für Interferon empfindlich sind.

Beispielsweise können die Verbindungen zur Bekämpfung oder Verhinderung von Infektionen durch die folgenden Viren ver- j wendet werdeni Picornaviren (fJncephalomyoearditis) ,i^yxoviren (Influenza A₀PR₃), Arboviren (Semllki Forest) und Poxviren (Kühpocken IHD). Wenn die Verbindungen vor der Infektion, d.h. prophylaotisch verabreicht werden, dann wird es bevorzugt, daß die Verabreichung innerhalb 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Lebewesens mit dem pathogenen Virus erfolgt. i-Yenn die Verabreichung therapeutisch erfolgt, um die Infektion zu bekämpfen, dann wird es bevorzugt, daß die Verabreichung innerhalb ungefähr einem oder zwei Tagen nach der Infektion mit dem pathogenen Viru3 erfolgt»

Sie tägliche Dosis des aktiven Bestandteils kann, über einem a großen Bereich variieren, und zwar Ia Abhängigkeit vom behandelten Virus, dem Lebewesen, dem Ausmaß der Infektion, dem Verabreichungsweg usw. wobei ungefähr 0,1 bis 500 mg je kg Körpergewicht und vorzugsweise ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg je kg Körpergewicht gegeben werden. Die neuen Verbindungen können in den üblichen pharmazeutischen Formen oral als Elnhelts&oaierungeformen, wie z.B. Tabletten, oder Kapseln, als flüssige Lösungen, Suspensionen oder Sllxiere verabraicht werdan» Die Menge des aktiven Bestandteils in einer pjtlan Dosis richtet ο ich nach dar irfc -ler SinheiiedcKiia, «h)r Vrfc -las Lebs^eaana und seinem Gewicht. Oo kann jade oi»alo I)Oi)La un;p?iihr X bit» 30 m& tioa akfcijen Bogtariiltaila in siüoffl pharaaaeutliiohsn l'rilger enthalten»

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BAD

Sine bevorzugte Verabreichungsfonn ist die intramuskuläre ' *■ oder die subctane Verabreichung in injizierbaren flüssigen⁷*^;. Trägarn. Die parenterale Zusammensetzung kann eine Lösung, Suspension oder Emulsion in üblichen parenteralen 'ürägern sein, wie z.B. in sterilen Flüssigkeiten, wie V/as3er, ICoahsalzlösung und wässrige Dextroselösung (Glucoselösung) und verwandte Zuckerlösungen, Um Entzündungen an der Injektionsatelle zu verringern oder zu Beseitigen können die parenteralen Zusammensetzungen ein öicht-ionieches Oberflächenaktives Mittel enthalten wie z.B. ein solches, da3 einen HLB-Wert (hydrophiIe-Iipophile balance) von ungefähr 12 bis 17 besitzt. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in Ansatz kann zwischen 5 bia 15 Gew,#, besogen auf den Ansatz, variieren. Die folgenden oberflächenaktiven Mittel sind Beispiele für aolohe Mittel, die in dieaen Anaätzen verwendet werden können: (a) Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanfettaäureestern, vie z.B. TJEEN 80» das durch die Atlas Powder Company hergaeteilt wird; (b) hoch molekulare Adducts aus Äthylenoxid und einer hydrophobenBaae, die duroh Condensation von Propylenoxid mit Propylenglycol erhalten wird, wie z.B. PLUROHIG P-68, das durch die Wyandotte Chemical Company hergeatellt wird» Ein bevorzugtes oberflächenaktives Mittel ist Polysorbate 80, U,S.P., ein Polyoxyäthylenaorbitanmonooleat. Die Menge der erfindungagemäflen Verbindung kann, ob nun in Basenforn oder in Form eines pharmazeutisch zulässigen SKureadditionasalzee, in solchen Ansätzen über einem großen Ipreich variieren, wie er oben erwähnt wurde, d.h. 0,05 bis-20 0ew.-$, bezogen auf den Ansatz. Vorzugsweise liegt der aktive Bestandteil in der Baeenfom vor.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die verschiedensten Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch die Folgenden:

A Condensation elnar Dibensofurandicarbonaäure oder einte reakti/en Derivats derselben ( »le z.B. das Säurahalogenit oder il-if Eater) der I'ormel

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<; eine Hydroxylgruppe darstellt oder alt der Carbonyl» gruppe, an die es gebunden ist, ein reactives Derivat einer Carbonsäure bildet (beispie leweise ist V/ ein Halogen wie z.B. Chlor oder Brom, oder eine niedrige Alkoxygrüppe, wie z,E, Metboxy oder Äthoxy) mit 2 Äquivalenten eines Aminoalkanols oder Aminoalkylamina der Formel

R¹

H-Y-A-N-, V

worin Y Sauerstoff oder H-B, wobei E ./asserstoff, Methyl oder jitbyl darstellt, bedeutet, A geradkettiges oder verzwei^tket-1iges Alkyl en mit 3 bis ungefähr 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y und den Amjnoetickßtoff durch eine AUkylenket te du

1 ^r

TdndLcvi&nc ? ifchlonfitoffatoiner trennt urd R und T\^c jeweilE die obige Definitior.

Die Teiäei-urung geuäß (i.) liunti öatlurch «ri-i^lchi Vi.ei-clen, daß can dit. Dibentofurfendicarboneäurt (W in aur lojiLei IV bcoeutet liycroxy; rait mindeatene 2 Jiquiv&ienlen ceu tnlapiechenden /rainoelkanole in einem inerten Ioaunßaipittei und i'i jegf-nwort einen Catt-1^ pators ieagiorcn laßt uni das ,^:as6er i;i der üblichen ieiBC yon'Orte der Eeaktion entfernt Bevorzugte Lösungsmittel sird Chloroform! Ino'propanol _r Dioxan, lolucl und dgl * Pie Reaktion kann durch die Verwendung von Mineral sauren, wie z.B. Salzeäure oder Schwefelsäure_f cdei von gewiesen organi" sehen Säuren, wie z.B. p-Toluöleulfonaäure, catalvsjert werden, Verfahren zur Abtrennung von Wasser aas der Reaktion sind s.B, die Verwendung von ftassfratfangmitieln, wie z.E. Carbodiimide, oder die az-eotro^e Entfcrr.ung von w'at-ßei. I^!ici Reaktion verläuft bei len^ciN.tui-en iff: Bereicl vor, ¹JO - *bi}''1 in .erl.ilb '-ei\ΐ -UiTB ι on (■· bis "I Stunden zu ^nde, 3^£ nach ecu. n I'^;.Ji>un.T.sirittel und Catelyaaxor.

;:·ί v:;r'- cif- Vf re i'ttiirjE f.fn.-iß' (A) -.i^iurth < ' ι c ■ ''.-Λ.. , 5 ' ViTfhBlofriAu (ι in der Jc-imel IV ini ia?./f tf-ri-. '' !;uiv^]."'rten iti tn :?i ι ( chf r · on , 5J;>^· >'. --i..-

f. ν ο

BAD

reagieren läßt. Bei diesem Verfahren einet die Lösungsmittel der 7/ahl z.B. Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran und die aromatischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol und Toluol. In Chloroform ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb einer Stunde au Ende, wenn bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gearbeitet wird, obwohl die Reaktionszeit auch 15 min bis 3 Tage bötragen kann. In ähnlicher Weise können die erfindungegeraäßen Amide dadurch hergestellt werden, daß man das Dibenzofur&ndisäurehalogenid mit mindestens 2 Äquivalenten des entsprechenden Aminoalkylamins reagieren läßt. Bevorzugt wird Chloroform als Lösungsmittel verwendet und die Erhitzung bei der Rückflußtemperatur mit diesem Lösungsmittel 3 bis 18 Stunden lang ausgeführt.

•Venn W Alkoxy bedeutet, dann ist die Reaktion A eine Umesterung, bei der ein Niedrigalkoxyester der Dibenzofurandicarbonaäure zu einer Reaktion mit mindestens 2 Äquivalenten des entsprechenden Arainoalkanols unter geeigneten Bedingungen veranlaßt wird. Diese Art von Reaktion wird durch geeignete alkalische Cataly·» satciren, wie z.B. Alkalimetalle (Natrium oder Kalium), Alkaliniedrigalkoxyde (Natrium-^ethoxyd oder natrium—vtthoxyd) ,Alkaliamide (Lithium- oder Natriutnamid) usw« katalysiert« Bei der Durchführung der Reaktion wird das Gleichgewicht dadurch verschoben, daß die liiedrigalkanolkomponente entfernt oder ein großer Überschuß des Aminoalkanols verwendet wird. Das niedrige Alkanol kann durch direkte Destillation oder durch Destil-' lation mit einem geeigneten Lösungsmittel entfernt werden« Geeignete Lösungsmittel sind diejenigen, die azeotropee Deatillationsgemisch mit dem niedrigen Alkanol bilden, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder diejenigen, die ausreichend höher sieden als das Alkanol, damit das Alkanol durch Deatillation bei einer Temperatur unterhalb derjenigen des Siedebereichs des Lösungsmittels entfernt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Amide können durch das Verfahren (A) auch dadurch hergestellt werden, daß man die Dicarbonsäure

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2029.51Q

oder ein reaktives Derivat derselben mit mindestens 2 Äquivalenten des entsprechenden Aminoalkylamins unter ähnlichen Bedingungen wie bei den Eatern reagieren läßt.

(B) Me erfindungsgemäßen Ester können dadurch hergestellt werden, daß man die Dibenzofurandicarbonsäure oder ein aktiviertes Salz derselben (W in der Formel I? ist OH oder OM, wobei M ein geeignetes Meballkation bedeutet, beispielsweise Na) mit 2 Äquivalenten eines Aminoalkylhalogenids der Formel

κ¹

hal-A-tlf" VI

in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B» OhloroXorni oder Iaopropanol reagieren läßt. Die Reaktion wird gewöhnlich mit einem molaren Überschuß des Aminoalkylhalogenids ausgeführt, und die Reaktionszeiten können von 6 bis 72 Stunden variieren, wobei bei einer -Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bia zur Rückflußtemperatur des verwendeten lösüngsmibtels gearbeitet wird, Ss kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Aktivators gearbeitet werden, wie ζ·Β. anorganische Kationen, wie z.B. Natrium und Silber, oder organische Aktivatoren, wie z.B. Benzyltrimethylammoniumchlorid. Diese Aktivatoren können in etöchiometrischen Mengen oder in katalytischen Mengen anwesend sein. Da diese Aktivatoren die Reaktionszeit beträchtlich verringern, wird es bevorzugt, eine katalytisch^ Menge Benayltrimethylammoniumchlorid zu verwenden und die Reaktion bei der Rückflußtemperatur von Isoprbpanol 6 bis 18 Stunden ablaufen zu lassen.

(C) Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß man einen nach allgemeinen Methoden hergestellten Dibenzofuran-Ä^halogenalkyl- diester oder ein nach allgemeinen Methoden hergestelltes Dibenzofuran-4J-Halogenalkyl-diamid der allgemeinen Formel

-Y-A-hal VII 009852/2281

worin Ϊ und A die obige Definition besitzen und hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit 2 Äquivalenten eines Amine der Formel

H-N _{v 0} VIII

ΛΕΤ

1 2
worin R und R die obige Definition beßitzen, umsetzt.

Gewöhnlich wird die Reaktion mit einem molaren Überschuß des Amins ausgeführt. Um die Verbindung herzustellen, in

1 2
der sowohl R als auch R Wasserstoff sind, kann das HaIogenalkylderivat mit Hexamethylentetramin umgesetzt und anschließend mit einer starken Säure zersetzt werden. Dibenzofuran- -halogenalkyl—diester oder das Dibenzofurane- -balogenalkyl—diamid josnn durch Umsetzung eines Dibenzofuran-dicarbonyl -Chlorids mit mindestens 2 Äquivalenten einest- Halogenalkanols oder eines oy- Halogenalkylamina in einem geeigneten lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, hergestellt werden, wobei die entsprechenden Produkte entstehen* Das bevorzugte Halogen in der obigen Formel ist Brom oder Jod.

Die Reaktion wird in Gegenwart von stö'chiometrischen Mengen einee Materials ausgeführt, das die im Verlauf der Reaktion gebildete Säure wirksam entfernt. Geeignete säurebindende Mittel sind wasserfreies Natrium- oder Kaliumcarbonat oder weitere äquivalente des Amins. Die Lösungsmittel der Wahl sind nicht-protonische organische Flüssigkeiten, wie z.B. Toluol, Chloroform, Diäthyläther und Dioxan. Geeignete Bedingungen liegen ζ·Β« vor»wenn die Komponenten in Toluol bei 25 bis 100⁰C für 24 bis 72 Stunden in Gegenwart von Kaliumcarbonat reagieren gelassen werden» Sin Drueäckessel kann nötig sein, wenn höhere Temperaturen verwendet werden und/oder wenn niedrigsiedende Amine umgesetzt

(D) Die primären AminQdibenzofuranverbindungen der vorliegen-· den Erfindung, in denen 7 für N-R steht, können auch dadurch '

-10-

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hergestellt werden, daß man die entsprechenden Dicarbonsäuren in Gyanoalkylderivate der Formel

-Ef-A-GN IX

worin X, R und A die obige Definition besitzen, umwandelt, Diese Cyanoalkylderivate werden dann zu primären Arainoderivaten reduziert, wie z.B. durch Hydrierung über einem Katalysator, wie Platinoxyd, Haney-Nickel usw., bei 25 - 75⁰G währen!3 bis 72 Stunden mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Easigaäure usw. und bei einem '.Yanserstoff druck von ungefähr 4,2 at oder weniger. Bei nicht-sauren Lösungs- f mitteIi kann Ammoniak verwendet werden, um die Bildung von sekundären und terziären Aminnebenprodukten zu unterdrücken.

Die Verbindungen, in denen R und/oder R lliedrigalkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß man die durch das obige Verfahren erhaltenen Ver-

1 2

bindungen, in denen R und/oder H Wasserstoff ist, alkyliert.

Diese N-Alkylierung kann durch bekannte Verfahren ausgeführt werden, wie ϊ.Β. durch Reaktion mit einem Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylhalogenid, - eulfonat oder -tosylat, oder durch reductive Alkylierung unter Verwendung eines entsprechenden Aldehyds.

Wenn eine freie Base erhalten wird, dann kann diese durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein SUureadditionssalz umgewandelt werden.

Die sekundären oder primären Aminoderivate ( R und/oder R ist Wasserstoff) der erfindungsgemäßen Ester oder Amide können durch die unter 1 oben angegebenen verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wenn die sekundäre «dar primäre .Aminogruppe des Aminoalkanols oder Aminoalkyleaiins in geeigneter tfeise blockiert ist, beispielßweiee "durch Bildung

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eines Salzes oder vorzugsweise durch Substitution mit einer leicht entfernbaren Blockierungsgruppe, wie z.B. Trifluoroacetyl, Carbobenzoxy oder dgl*, worauf sich eine Entfernung -der Bloclcierungsgruppe um eine geeignete Technik, wie ζ „Bo milde saure Hydrolyse oder.catalytische Redaktion,anschließt

Die folgenden Beiopiele erläutern die Erfindung·

Beispiel 1

Herstellung von Bis—» (3~diäthylftminopropyl)~d/ibenzofuran-2,3~ dicarboxylat~dihydrochlorid

Zu 2 1 Chloroform wurden 14,5 g (0,05 Mol) Dibenzofuran-2,8-dioarbonyl-ehlorid und 13 g (0,1 Mol) 3-Diäthylaminopropanol zugegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgomisch wurde auf ungefähr 500 ml konzentriert, und daa Produkt wurde aus Chloroform/Petroläther (75-90 C)kristallisiert«. Eine zweite Kristallisation aus iHopropanol ergab das Produkt, Pp 258-259»5⁰C und E_tOH --/
²⁴²· »]5«

Beispiel 2

Herstellung von Bia-(3-dibutylaminopropyl)-dibenzofuran-2^G-; dicarboxylat-dihydrochlorid-hemihydrat

Eine Lösung von 20 g (0,068 Mol) Dibenzofurane_f8-dicarbonylchlorid und 26,6 g ( 0,14 Mol) 3-Dibutylaminopropanol in 750 ml Chloroform wurde 6 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und mit Äther verdünnt, und das Produkt, das sich beim Stehen abschied, wurde durch Filtration und zweimalige Umkristalllsation e,us Äthanol gesammelt,

Fp 200-202⁰C, >t Et OH 242, b!J 1140

max 1^cm

Beispiel 5 Herstellung von Bis-(3-dimethylaminopropyl)-Dibenzofuran-2,8-

dicarboxylat-dihydrochlorid-hemihydrat Eine Lösung von 8,8 g (0_f03 Mol) DibenEofuran-2,8~dicarbonyl-

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Chlorid und 6,2 g (0,06 Mol) 3-Dimethylaminopropanol In 400 ml Chloroform wurde 16 et auf Rückfluß gehalten. Beim Abkühlen kristallisierte das Produkt aus, und nach zwei Umkristallisationen aus Methanol/Butanon wurde das Produkt erhalten, F.p.222,5 - 224°0, ^ HgO 243, E^m 1330.

max

Beispiel 4

Herstellung von BiB-(3-diallylaminopropyl)-dibenzofurane,8- dicarboxylat-dihydrochlorid

Wenn 9,3 g (0,06 Mol) 3-Diallylaminopropanol anstelle von *

3-Dimethylaminopropanol verwendet wurden und das Verfahren vom Beispiel 3 ausgeführt wurde, wobei jedoch Petroläther dem Beaktionsgemisöh zur- Ausfällung des Produkts zugesetzt wurde, dann wurde der Diallylaminopropylester erhalten, P«p.

223 - 225°0 >jHpO 244, E^

^ώ 1om
max

Beispiel 5 Herstellung von Bis-«(3--dipropylaminopropyl)~dibenzofuran->2,8·

di carb oxylat -ti ihydr ochlorid-hemlhydrat

Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei das Diallylaminoprcopanol durch 9,6 g (0,06 Mol) Dipropylaminopropanol ersetzt wurde, P.p. 222 - 224⁰O₁XHpO 243, ¹⁹⁶

1120. ^m** ^lco

Beispiel 6 Herstellung von Bla-(3-diiBopentylaminoprop.yl)-dibenaofuran-

2.8-dloarboxylat

Wenn 18,9 g (0,06 Mol) 3-Dlisopentylaminopropanal anstelle von 3-Dimethylaminopropanol verwendet wurden und wenn das Verfahren von Beispiel 3 angewendet wurde, dann wurde der

009852/2281, " ¹³

Diisopentylaminopropylester ale Dihydroohloridsalz erhalten, F.p. I7I - 173^OC. Sas Salz wurde in die freie Base umgewandelt, bei der es sich um ein opakes viskoses ül handelte,

^ max ^A ^{HC1 244f E}cm ^1080#

Beispiel 7 Herstellung von BIs-C 3-piperidinoproyl) -dibenzofuran-2,8-

dicarb oxyla»-dihydroohlorld-monohydrat

Eine Lösung von 12,8 g (0,044 MbI) Dibenzofuran-2,8-dicarbonylchlorld und 12,6 g (0,088 Mol) 3-Piperidlnopropanol in 1 1 Chloroform wurde 4 st auf Bückfluß gehalten. Hach Verdünnung mit Diäthyläther wurde das Produkt gesammelt und aus Äthanol

kristallisiert, P.p. 252 - 253°C_t YEW)H 243, E^_ 1240.

max

Beispiel 8 Heraballung von N«N'-Bis(3-dibutylaminopropyl)-dibenzofuran-

2, S-aicarbortamid-bia-äihydrogen-citrat

Eine Lösung von 8,8 g (0,03 Mol) Dibenzof uran-2,8-dicarbonyl~ Chlorid und 11,2 g (0,06 Mol) 3-Dibutylaminopropylamin in 400 mi Chloroform wurde 4 st auf Rückfluß erhitzt. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die fiele Base wurde mit Diäthyläthar extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Der Bückstand wurde in Methanol aufgelöst und in das Dihydrogencitratsalz umgewandelt, in dem die Methanollösung mit zwei Äquivalenten Zitronensäure behandelt wurde. Das Produkt wurde zweimal aus Methanol/Butanon kristallisiert, P.p. 56 - 59°C \ H₂O

max ^1cm

Beispiel 9 Herstellung von N'.H^t-Bis-(3~diäthylaminopropyl)-dibengofuran-

2.8 -dicarb oramid-bis-dihydrogen-oi trat

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" *** ■■■ . ^: i

Durch das Verfahren von Beispiel 8 wurde 1 Äquivalent Dibenzofuran-2_f8~dlcarbonylchlorid mit 2 Äquivalenten 3-Diäthylaminopropylamin umgesetzt, wobei das Produkt erhalten wurde.

Beispiel 10 Herst?llun.fr von Bis—(5—dläthrlaminopropyl)—dibenzofurane«7—

dicarboanrlat

Bis-(3-diäthylaminopropyl)-dibenzofurnn-3,7-dicarboxylat kann durch Umsetzung von Dibenzofuran^^-dicarbonylchlo- ^ rid und 3-D1äthylaminopropanol nach dem Verfahren von Bei- " spiel 1 hergestellt werden.

Beispiel 11

Herstellung von Bis-(3Hiiäthylamlnopropyl)-dlben«ofitrmn-4«6· dicarboxrlat

Bis-( 3-diäthyl»minopropyl)-dibenzofuran-4,6-dicarboxylat kann durch Umsetzung von Dibenzofuran-4,G-dicarbonylchlQ-rid mit 3-Diäthylaminopropanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden.

Beispiel 12

Dieses Beispiel erläutert die Antivirusaktivität von Bie-(3 dipropylaminopropyl)-dil>enBofuran-2_t8<-dioarboxylat-dihydrocbJLorid-hemihydrat.

Zwei Mäuaegruppen wurden mit einer tot Hohen Dosis (10 Encephaloayocarditis geimpft. Jede Maus wog ungefähr 15 g_f und jede der beiden Häusegruppen enthielt ungefähr 10 - 30 Tiere. Die Mäuse in einer Gruppe wurden sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch durch subkutane Injektionen

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von Bi a - ( 3-d i propylami nopropyl) -dibenzof uran-2₁8-dicarb oxjl at» dihydrochlorid-hemihydrat behandelt t Die Injektionen wurden 28, 22 und ?. et vor der Impfung mit dein Viruo und 2, 20 und 26 at nach der Impfung gegeben« Dan Volumen einer jeden Injektion betrug 0,2f? ml und enthielt den aktiven Beatandteil in einer Dosierung von 2¹}Q mg je kg Eb'rpergowicht als LUeunff in sterilem Wasser, daa auoh 0,15 % HydroxyUthyls-.eIlulooe enthielt. Die Vergleichetlere erhielten eine Loerdonifl deo gleichen Volumenfl des Trügers, drr keino aktiven Beetendteile enthielt. Beobachtungen wHhrend ©ines Zeitraums- von 10 Tagen »olgten, daß die behandelte Muueßruppe länger überlebte alo die Vergleichetiere«

Beispiel 13

Jeder ml enthält Bestandteil Menge

10 mg Bi8-(-3-dibutylaminopropyl)

dibenzofuran-S.S-dicftrboxy- 0,20 g

1at-dihydrochiorid-hemi-

hydrat

100 mg Polysorbate 80 2,000 g

0,0064 ng Natriumchlorid 0,128 g

für Injektionen geeignetes Wasser ad 20,000 ml

Die Zusammensetzung von Beispiel 13 wird in der folgenden Weise hergestellt: Auflösen von 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml für Injektionen geeignetes Wasser; Mischen des PoIyaorbate 80 mit dem aktiven Bestandteil; Zuaate einer ausreichenden Menge der Natriumchloridlösung in Wasser sum

0098 52/2281 - 16 -BADORIGfNAi.' *

aktiven Bestandteil und zum Polysorbate, so daß 20 ml erhalten werden; Schütteln des Gemische; und Einbringen in einen Autoklaven mit 11O°O und einem Dampfdruck von 1,05 atü während 20 min. Die Zusammensetzung kann in eine einzige Ampulle für mehrere Dosierungen oder In 10 - 20 Ampullen für eine einzige Dosierung eingebracht werden.

.- 17 -

0,0 98 5 2/2284.
BAD

Claims

Patentansprüche
/ 1» /mbenzofuranderivate der Formel

P^2/

'12

worin R und R jeweils Wasserstoff, Niedrlgalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Venyliimsättigung in einer anderen als der 1-Stellung der Alkenylgruppe befindet, bedeuten oder die zusammengehörigen Sym·

1 ρ
bole R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an daβ sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidiono, N-Niedrigalkylpiperazino oder Morpholine bedeuten; jedes A Alkylen mit 3 bis ungefähr 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und das benachbarte T und den benachbarten Aminostickstoff durch eine Alkyienkette mit mindestens drei Kohlenstoffatomen voneinander trennt; und jedes X Sauerstoff oder N-R, wobei R für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, bedeutet, sowie die Säureadditionssalze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen

⁰ τ?¹

sich in der 2,8-oder 3,7- oder 4,6-Stellung des Dibenzofurankerns befinden·

3* Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jedes A eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff

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BAD ÖRKÄL "

atomen bedeutet imd eine ^ede der'Gruppen

"Sb.

ci

Diniedrigallrylamino oder Di alkenylamine bedeutet od«r

Ί P.

2iuaammeugeh(5r:lge Symbole R und R" gerneiuaam mit dom Stick stoffatomen das ale gebunden aind, Pyrrolidino_t Piperi~ ddno, N-Niedrigalkylpiperazino oder Hoipholino bildent

Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch

1 2
gekennzeichnet, daß R mid R jeweilfi Hiedrigalty.lamino mit 1 bia *\ Kohlenatoffatomen bedeuten.

Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennj-eichnfet, doß H und R-" Methyl oder Äthyl bedeutet.

6^ Verfahren zur Heratellung der Verbindungen nach Anepruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formol

mit 2 Äquivalenten einer Verbindung der Formt1

R¹

kondensiert, wobei W Hydroxy bedeutet oder mit der Carbonylgruppe, an daa es gebunden ist, ein reaktives Derivat einer Carbonsäure bildet, odsr

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BAD ORIGINAL

b) eine Verbindung der Formel

rv

mit 2 Äquivalenten einer Verbindung der Formel

hai - A - K ^ VI

kondensiert, wobei hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und W OH oder OM bedeutet, wobei M for ®in geeignetes Metallkation steht, wodurch eine Verbindung gebildet wird, in der T nur Sauerstoff bedeutet, oder

c) eine Verbindung der Formel O ο

halJL - XJtLfL 1 f ^Ljf-Y-A-hftl VII

mit 2 Äquivalenten einer Verbindung der Formel

H-H^ VIII

"^H²

kondensiert oder eine Verbindung der Formel O O

' hai _ A- T- LdTl I^-J -Y _A _hal VII

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BAUOfIlGINAL

mit 2 lquivalent;«m Hexamethylentetramin kondensiert eine Zersetzung mit einer starken Säure anschließt, wo bei eine Verbindung erhalten wird, in der I für 11 - S stent und B¹ und R beide Wasserstoff sind, oder

d) eine Verbindung der Formel j*9 0 a

JfC.

II

selektiv redusiert, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der Ϊ für H-B steht und B und B beide Wasserstoff sind}

alt der Einschränkung * daß beim Verfahren (a) und (b) die Verbindungen! in den B und/oder B Vaseerstoff ist, unter Blockierung der primären oder sekundären Aminogruppen und anschließend« Entfernung der Blockierungsgruppen hergestellt werden;

und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in der R¹ und/oder B² Wasserstoff sind, H-alkyliert, um die entsprechende Verbindung hersueteilen, in der B und/oder B² Hledrigalkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl bedeuten, und daß man schließlich gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionseals umwandelt.

7· HiarmaseutIsche Zusammensetsung in Sinne It sdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie ungefähr 0,1 mg bis 30 g einer Verbindung nach einem der Ansprüohe 1 bis 5 und einen pharmazeutischen Träger enthält*

009852/2281 _m ₂1 BADQRtGlNAt^ _:;