AT240862B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von    4-(Nl-Acyl-sulfanilamido)-5, 6-dimethoxy-   - pyrimidinen der allgemeinen Formel I : 
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In dieser Formel bedeutet Ac einen Acylrest, beispielsweise den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1-18 C-Atomen, wie der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure ; einer aromatischen Carbonsäure, wie der Benzoesäure, oder einer araliphatischen Carbonsäure, wie der Phenylessigsäure. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin R einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einem Acylierungsmittel behandelt,   z. B.   mit einem Säurehalogenid oder mit einem Säureanhydrid, und hierauf den Rest R durch Reduktion oder Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführt. 



   Als in die Aminogruppe durch Reduktion oder Hydrolyse überführbare R-Reste seien beispielsweise genannt : Die Nitrogruppe, eine Arylazogruppe, wie die Phenylazogruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel-N= CH-R', worin   R'eine   Phenylgruppe oder eine alkyl- oder alkoxysubstituierte Phenylgruppe bedeutet, also beispielsweise die Benzylidenaminogruppe ; ferner eine Acylaminogruppe, eine   Carbalkoxyamino-oder   Carbaralkoxyaminogruppe, wie die   Carbäthoxy- oder   Carbobenzoxyaminogruppe. Bevorzugt werden im allgemeinen solche R-Substituenten, die sich reduktiv in die Aminogruppe 
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 tuent ist die Benzylidenaminogruppe.

   Wie gefunden wurde, lässt sich diese Gruppe durch gelindes Er-   wärmen in wässerig-alkoholischemMedium glatt zur Aminogruppe verseifen,   ohne dass dabei die    N 1- Acyl-   gruppe abgespalten wird. 



   Für die Reduktion von auf   reduktivem   Wege in die Aminogruppe überführbaren R-Substituenten eignet 

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 sich besonders katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei als Katalysatoren z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium, Verwendung finden können. 



   Die Behandlung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I mit dem Acylierungsmittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen. In der Regel wird man die Umsetzung in Gegenwart säurebindender Mittel, wie anorganischer oder organischer Basen, insbesondere tertiären Aminen, wie Pyridin usw., vornehmen. Bei Verwendung von Acylhalogeniden als Acylierungsmittel kann man auch von Metallsalzen, wie den Alkalimetallsalzen oder, vorzugsweise. dem Silbersalz des Ausgangssulfonamid ausgehen. 



  Die Umsetzung kann im übrigen mit oder ohne Verwendung organischer   Lösungs-bzw.   Verdünnungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Aceton usw., vorgenommen werden. 



   Die   nach dem erfindungsgemässen   Verfahren erhältlichen    4-(Nl-Acyl-sulfanilamido)-5, 6-dimethoxy-   - pyrimidine, insbesondere das    4- (N -Acetyl-sulfanilamido) -5, 6-dimethoxy-pyrimidin, zeièhnen   sich durch hohe antibakterielle Wirksamkeit aus. Dem nicht acylierten Grundkörper, dem 4-Sulfanilamido-   - 5, 6-dimethoxy-pyrimidin,   sind sie in geschmacklicher Hinsicht überlegen. Sie eignen sich deshalb besonders für die perorale Applikation, z. B. in Form von Tabletten oder Sirups. Von Vorteil ist ferner die gegenüber dem Grundkörper erhöhte Verweildauer im Organismus. 



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel,   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten   Trägermaterial,   wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 



  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel   1 :   a) 33 g   4- (4'-Nitro-benzolsulfonamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimidin   werden in 70 ml absolutem Pyridin mit 33 ml Essigsäureanhydrid 3 h auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird dann unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Äthanol versetzt und das Kristallisat abge- 
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 b) 13 g der so erhaltenen    Nl-Acetylverbindung   werden in 450 ml Eisessig mit 13 g Palladiumkohle   (5%   Pd) als Katalysator bei Raumtemperatur   und Atmosphärendruck   hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff wird innerhalb 2 h aufgenommen.

   Nach Filtration wird die Lösung unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand mit absolutem Alkohol versetzt und nach beendeter Kristallisation das erhaltene    4- (Nl-Acetyl-sulfanilamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimidin   abgenutscht. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Schmelzpunkt 201-2030C (aus Acetonitril). 
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   4- (4'-Nitro-benzolsulfonamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimidin kannDas Gemisch wird 30 min bei 20-25 C und 1 h bei   50C   gerührt. Hierauf wird das Kristallisat abgenutscht. 



  Man erhält so 157 g   zo   der Theorie)    4- (Nl-Acetyl-4'-benzylidenamino-benzolsulfonamiclo) -5,   6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 145-1460C. b) Man erwärmt 1200 ml   80% iges   Äthanol auf   550C   und trägt im Verlaufe von 15 min 157 g der erhaltenen    Nl-Acetylverbindung   ein. Nachdem sich bei   750C   alles gelöst hat, wird die Lösung nach 10 min am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf   5 C   und Stehenlassen (11/2 n) wird das erhaltene    4- (Nl-Acetyl-sulfanilamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimidin   abgenutscht. Schmelzpunkt 201-2030C. 



  Ausbeute   970/0.   



   Der Benzylidenrest lässt sich auch wie folgt abspalten : 10 g    4- (N,-Acetyl-4'-benzylidenamino-ben-   zolsulfonamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimidin werden in 800 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Palladiumkohle   (halo)   als Katalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 h ist 

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 die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator, dampft das Filtrat unter reduziertem Druck auf ein Volumen von zirka 30 ml ein und nutscht das erhaltene Kristallisat ab. Man erhält so 6 g   4-     (NïAcetyl-sulfanilamido) -5,   6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 201-2030C. 



   Das als Ausgangsstoff verwendete 4'-Benzylidenaminoderivat kann wie folgt erhalten werden : 124 g   4-Sulfanilamido-5,   6-dimethoxy-pyrimidin werden in 480 ml absolutem Äthanol bei   300C   mit 120 ml Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird im Verlaufe 1 h auf   600C   aufgeheizt,   ! mit   250 ml Benzol versetzt und anschliessend 20 min am Rückfluss gekocht. Die etwas abgekühlte Lösung wird unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 100 ml absolutem Äthanol zur Kristallisation gebracht. Man erhält so 153 g (96% der Theorie) 4- (4'-Benzylidenamino-benzolsulfonamido)-5, 6-dimethoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 179-1810C. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe der allgemeinen Formel   I :   
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 worin Ac einen Acylrest, beispielsweise den Acylrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 1-18 C-Atomen, wie der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure,   Ölsäure :   einer aromatischen Carbonsäure, wie der Benzoesäure, oder 
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 worin R einendurchReduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einem Acylierungsmittel behandelt und hierauf den Rest R durch Reduktion oder Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Acetylierungsmittel behandelt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, in welcher Reine Nitro- oder Benzylidenaminogruppe bedeutet.