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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], S. 444 - 454).
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel :
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worin X ein Halogenatom oder einen 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho- odermetaStellung und-Z-Z'-eine 6-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Man erhält die Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung, indem man die entsprechenden Benzolsulfonyl-thiosemicarbazide beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder-auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd oder Natriumperoxyd, entschwefelt. Als
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m-Halogenbenzol-bzw. o-undm-AlkylbenzoIsulfonylthioharnstoffe in Betracht.
Als Substituenten am Benzolkern seien beispielsweise genannt : o, m-Chlor, o, m-Brom, o, m-Fluor, o, m-Methyl, o, m-Äthyl, o, m- (n) -Propyl, 0, m-Isopropyl.
Der Substituent-Z-Z'-kann beispielsweise folgende Bedeutung haben : Hexamethylen, Heptamethylen und a-Methyl-hexamethylen.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Verfahren zur Verfügung. Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltlichen Benzol-sulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit von sehr langer Dauer bei geringer Toxizität auszeichnen. So wurde nach peroraler Verabreichung von
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1 -hexamethylen-semicarbazid30% und selbst nach 48 h noch 200 betrug.
Der für den bekannten N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N' -n-butylharnstoff am Kaninchen bei der gleichen Dosierung gemessene Maximalwert für die Blutzuckersenkung liegt bei etwa 400 ; 0. Auch bei einer sehr kleinen Dosierung von 5 mg/kg zeigt das neue 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, l-hexamethylen-
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semicarbazid beim Hund nach 24 h noch eine Blutzuckersenkung von 32%. Hervorzuheben für die erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen ist die durch sie bewirkte ausserordentlich lange Dauer der Blutzuckersenkung. Diese Langzeitwirkung der Verfahrensprodukte ist therapeutisch von besonderem Interesse, da sie eine lang anhaltende Blutzuckersenkung bereits durch Verabreichung von zeitlich weit auseinander- liegenden Einzelgaben ermöglicht.
Die an der Maus gemessene akute Toxizität (LD ) beträgt nach peroraler Gabe für das 4 - (3 -Methyl-benzolsulfonyl) -I, I-hexamethylen-semicarbazid mehr als 10 g/kg.
Für den bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff liegt der entsprechende Wert bei 2,5 g/kg. Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können z. B. herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen : ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäuren, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat enthalten.
Beispiel :4-(2-methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid.
2, 95 g (1/100 Mol) 4 (2-methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-thiosemicarbazid (F. 128 bis 130, aus Methanol) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 100 ml Wasser gelöst und auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt heiss mit 3,5 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd und erhitzt 10 min weiter. Man filtriert durch ein Hartfilter und säuert mit Essigsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und reinigt ihn durch Lösen in lloigem Ammoniak und Ausfällen mit verdünnter Essigsäure. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das (4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid bei 154-156 C.
(Ausbeute 560 ; 0).
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Process for the preparation of new benzenesulfonylsemicarbazides
It is known that certain benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are suitable as antidiabetic agents that can be administered orally (cf., for example, Arzneimittelforschung, Volume 8 [1958], pp. 444-454).
It has now been found that benzenesulfonyl semicarbazides of the general formula:
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wherein X is a halogen atom or an alkyl radical containing 1-6 carbon atoms in the ortho or meta position and -Z-Z'-an alkylene chain containing 6-7 carbon atoms, which can optionally be substituted by further low molecular weight alkyl radicals, and the salts thereof have blood sugar-lowering properties.
The products of the process according to the invention are obtained by desulphurising the corresponding benzenesulfonyl-thiosemicarbazides, for example with the aid of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide or sodium peroxide. When
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m-halobenzene or. o-and m-AlkylbenzoIsulphonylthioureas into consideration.
Examples of substituents on the benzene nucleus are: o, m-chlorine, o, m-bromine, o, m-fluorine, o, m-methyl, o, m-ethyl, o, m- (n) -propyl, 0, m-isopropyl.
The substituent -Z-Z'- can have the following meanings, for example: hexamethylene, heptamethylene and α-methyl-hexamethylene.
Various processes known from the literature are available for the production of the starting materials. The embodiments of the process according to the invention can be varied within wide limits with regard to the reaction conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.
The benzene-sulfonyl-semicarbazides obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are characterized in particular by a good blood-sugar-lowering effectiveness of a very long duration with low toxicity. After oral administration of
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1-hexamethylene semicarbazide was 30% and was still 200 even after 48 h.
The maximum value for lowering blood sugar measured for the known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea in rabbits at the same dose is around 400; 0. Even with a very small dose of 5 mg / kg, the new 4- (3-methyl-benzenesulfonyl) -1, l-hexamethylene
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semicarbazid in the dog still reduces blood sugar by 32% after 24 h. What is to be emphasized for the compounds presented according to the invention is the extraordinarily long duration of the blood sugar lowering caused by them. This long-term effect of the products of the process is of particular therapeutic interest, since it enables a long-lasting lowering of blood sugar by administering individual doses that are far apart.
The acute toxicity (LD) measured in mice after oral administration for 4- (3-methylbenzenesulfonyl) -I, I-hexamethylene semicarbazide is more than 10 g / kg.
For the known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea the corresponding value is 2.5 g / kg. The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with hypoglycemic action for the treatment of diabetes mellitus, the sulfonyl semicarbazides being used either as such or in the form of their salts with bases or acids in the presence of substances that lead to salt formation can. For salt formation z. B. are used: Alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and physiologically compatible organic bases: also acids such as hydrochloric acids, hydrobromic acid, sulfuric acid and sulfamic acid.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the customary auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth and magnesium stearate, are preferred as medical preparations.
Example: 4- (2-methyl-benzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide.
2.95 g (1/100 mol) of 4 (2-methyl-benzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene-thiosemicarbazide (F. 128 to 130, from methanol) are dissolved in 25 ml of 2N sodium hydroxide solution and 100 ml of water and poured onto the Steam bath heated. 3.5 ml of 30% strength hydrogen peroxide are added while hot and heating is continued for 10 minutes. It is filtered through a hard filter and acidified with acetic acid. The precipitate is filtered off with suction and purified by dissolving it in aqueous ammonia and precipitating it with dilute acetic acid. After recrystallization from methanol, the (4- (2-methyl-benzenesulfonyl) -1,1-hexamethylene semicarbazide melts at 154-156 ° C.
(Yield 560; 0).