CH629494A5

CH629494A5 - Process for the preparation of pentacyclic racemic or optically active products of the group of apovincaminic acid

Info

Publication number: CH629494A5
Application number: CH490478A
Authority: CH
Inventors: Julien Warnant; Andre Farcilli; Italo Medici
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-05-06
Filing date: 1978-05-05
Publication date: 1982-04-30
Also published as: FR2389625A1; BE866756A; PT68002B; DE2819886C2; PT68002A; HU178713B; FR2389625B1; DE2819886A1; IT1102526B; IT7849217A0; ES469477A1

Description

La présente invention a pour objet de présenter un procédé permettant l'obtention, en un seul stade et avec de bons rendements, de l'acide apovincaminique et, par voie de conséquence, des produits auxquels il permet d'accéder, à partir de composés obtenus par synthèse.

Ces composés ne nécessitent pas une matière première d'origine végétale dont l'approvisionnement est souvent coûteux et aléatoire.

La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de produits racémiques ou optiquement actifs pentacycliques, du groupe de l'acide apovincaminique, de formule I:

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L'invention a pour objet un procédé de préparation des produits et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite par un acide fort un pentacycliques de formule générale I : produit de formule II, racémique ou optiquement actif,

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ou un sel de ce produit, pour obtenir le sel correspondant à l'acide fort utilisé du produit racémique ou optiquement actif de formule I, que l'on traite, le cas échéant, par une base pour obtenir le produit de formule I correspondant.

Les sels des produits de formule II utilisés éventuellement au départ du procédé peuvent être, par exemple, le sulfate, le chlorhydrate ou le phosphate. Les acides forts que l'on peut utiliser sont, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphori-que.

L'action éventuelle d'une base pour obtenir le produit de formule I à partir du sel d'acide fort est effectuée de telle sorte que l'on aboutisse à une neutralisation du milieu. On emploie donc une solution stœchiométrique de base. Un exemple d'une telle neutralisation est donné plus loin dans la partie expérimentale.

La transformation des produits de formule II en produits de formule I n'affecte pas la conformation de la molécule. C'est ainsi que, si l'on part d'un produit de formule II de configuration eis (jonction des cycles D et E), on obtient un produit I de configuration eis.

De même, si l'on part d'un produit II optiquement actif, on obtient un produit de formule I optiquement actif.

La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé décrit ci-dessus conduisant à l'acide apovincaminique et à ses sels, et caractérisé en ce que l'on utilise, comme produit de formule II, le 14-oxo-15-hydroxyimino 3a, 16« (20) E-homoéburnane ou l'un de ses sels.

La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'acide fort utilisé pour transformer le produit de formule II en produit de formule I est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, en ce que la base que l'on utilise éventuellement pour obtenir le produit de formule I à partir du sel d'acide fort du produit de formule I est la soude ou la potasse, et en ce que le traitement par un acide fort est réalisé à chaud.

On opère en effet ce traitement de façon avantageuse à une température de l'ordre de 85°C.

Parmi les bases que l'on peut utiliser, on peut également citer l'acétate de sodium, la triéthylamine ou un tampon faiblement basique.

L'invention a plus spécialement pour objet un procédé de préparation de l'acide apovincaminique et de son chlorhydrate, caractérisé en ce que l'on traite à chaud le chlorhydrate du 14-oxo 15-hydroxyimino 3a, 16a (20) E-homoéburnane par l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate de l'acide apovincaminique, que l'on traite, le cas échéant, par une quantité stœchiométrique de soude ou de potasse pour obtenir l'acide apovincaminique, et un procédé de préparation du chlorhydrate de l'acide apovincaminique, caractérisé en ce que l'on traite à chaud le chlorhydrate du 14-oxo 15-hydroxyimino 3a, 16a (20) E-homoéburnane par l'acide chlorhydrique.

La transformation des produits de formule II en sels de produits de formule I, en un seul stade, par la seule action d'un acide fort,

n'est pas évidente.

En effet, il est inattendu que l'action d'un réactif aussi simple qu'un acide fort puisse donner naissance, avec de bons rendements et sans isoler de produits intermédiaires, aux sels des produits de formule I, et cela sans que la configuration de la jonction des cycles D et E soit modifiée.

Cette transformation s'opère, de plus, dans des conditions particulièrement avantageuses.

Ainsi qu'il a été indiqué précédemment, l'acide apovincaminique est un composé intermédiaire dans la synthèse de l'apovincamine. Plus généralement, les produits de formule I telle que définie ci-dessus et leurs sels d'acides forts sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des produits pentacycliques du groupe de l'apovincamine de formule III:

racémiques ou optiquement actifs, selon un procédé qui consiste à

soumettre les produits de formule I ou leurs sels d'acides forts à l'action d'un réactif de formation des esters méthyliques, et, dans le cas où l'on utilise un sel d'un produit de formule I, à l'action d'une base pour obtenir les produits de formule III.

Il en est ainsi notamment dans la préparation de la (+) apovincamine, selon un procédé qui consiste à traiter le chlorhydrate de l'acide apovincaminique par le diazométhane en présence de potasse.

Cette réaction est décrite dans le brevet français N° 2158229. Les produits de formule II utilisés au départ du procédé ont été décrits par la titulaire dans les brevets français Nos 2081593 et 2104959.

Les sels des produits de formule II utilisés éventuellement au départ du procédé peuvent être préparés selon les méthodes usuelles à partir des produits de formule II.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1:

Chlorhydrate de l'acide apovincaminique On place 50 g de chlorhydrate de 14-oxo 15-hydroxyimino 3a, 16 a (20) E-homoéburnane dans 250 cm3 d'eau déminéralisée, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 22°B. On chauffe à 85°. Après 25 min, le milieu se solubilise, puis recristallise. On laisse en tout 1 h à 85° sous agitation.

On refroidit à 20-25°C, puis agite 30 min à cette température. On essore, lave deux fois avec 25 cm3 d'eau à 20-25°. On sèche à 80°C et obtient 41,6 g de produit attendu. F = 280-300°C.

Spectre ultraviolet dans l'éthanol max: 224 nm E} = 814 max: 264 nm E} = 365 e = 13100 inflexion: 303 nmE} = 177 max: 312nmE} = 210e = 7500 Dans l'éthanol, acide chlorhydrique N/10.

max: 222 nmE} = 928 max: 267 nm E} = 350 inflexion: 304 nm EJ = 168 max: 313 nmE} = 206 e = 7400

Le chlorhydrate de 14-oxo 15-hydroxyimino 3a, 16* (20) E-homoêburnane utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:

A une solution de 208,8 g de 14-oxo 15-hydroxyimino 3a, 16a (20) E-homoéburnane dans 500 cm3 de toluène, on ajoute 21 d'acétone, puis on introduit, sous agitation et sous argon, en 10 à 15 min et à une température de 20-21°C, 58 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B (soit 42,8 g d'acide chlorhydrique pour 100 cm3), ce qui revient à introduire 24,8 g d'acide pur.

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Dès le début, le chlorhydrate cristallise. En fin d'addition, on a une suspension jaune. On agite 1 h à 20° C, essore, lave par empâtage 2 fois de suite avec à chaque fois 150 cm3 d'acétone. On sèche à 40° en étuve sous vide pendant 16 h.

On obtient 219,8 g de chlorhydrate attendu, soit un rendement de 95%.

(a)jj(c =1% dans la pyridine) = + 77 +2°.

Exemple 2:

Acide apovincaminique

On place 3,58 g de chlorhydrate d'acide apovincaminique obtenu selon l'exemple 1 dans un mélange de 20 cm3 d'eau et de 20 cm3 de soude normale. On observe une solubilisation progressive. On rajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique normal, le produit attendu précipite.

Après une nuit de repos, on essore, lave et obtient 2,6 g d'acide libre attendu.

L'analyse du produit révèle une absence de chlore et un indice d'acide égal à l'indice théorique, soit 174.

Application à la préparation de l'apovincamine s On prépare 40 cm3 d'une solution aqueuse de potasse à 20 g pour 100 cm3, soit 8 g de potasse, puis ajoute 40 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit sous agitation à + 5°. On introduit ensuite, par petites fractions, 2 g de N-méthyl N-nitro N-nitrosoguanidine. On agite ensuite pendant 15 min, puis décante. On recueille une io solution titrant environ 1,5 g de diazomèthane par 100 cm3.

On ajoute la solution précédente à 1,5 g de chlorhydrate d'acide apovincaminique tel que préparé à l'exemple 1. Le milieu se solubilise. On agite 30 min à 10-15°C. On distille à sec sous vide, reprend avec 5 cm3 de méthanol. Le produit cristallise. On amène à 15 sec, empâte le produit dans 10 cm3 de méthanol. On maintient 15min à 18-20°C. On essore et lave au méthanol. On obtient finalement 1,05 g de produit attendu.

F = 161°C (ap) = + 122° (à 1% dans la pyridine).

Claims

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REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de produits racémiques ou optiquement actifs pentacycliques, du groupe de l'acide apovincaminique, de formule I:

et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite par un acide fort un produit de formule II, racémique ou optiquement actif:

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ou un sel de ce produit, pour obtenir le sel correspondant à l'acide fort utilisé du produit racémique ou optiquement actif de formule I, que l'on traite, le cas échéant, par une base pour obtenir le produit de formule I correspondant.
2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de l'acide apovincaminique et de ses sels, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de formule II le 14-oxo 15-hydroxyimino 3a, 16a (20) E-homoéburnane ou l'un de ses sels.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide fort utilisé pour transformer le produit de formule II en produit de formule I est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la base que l'on utilise éventuellement pour obtenir le produit de formule I à partir du sel d'acide fort du produit de formule I est la soude ou la potasse.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le traitement par un acide fort est réalisé à chaud.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de préparation de l'acide apovincaminique et de son chlorhydrate, caractérisé en ce que l'on traite à chaud le chlorhydrate du 14-oxo 15-hydroxyimino 3 a, 16a (20) E-homoéburnane par l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate de l'acide apovincaminique, que l'on traite, le cas échéant, par une quantité stœchiométrique de soude ou de potasse pour obtenir l'acide apovincaminique.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de préparation du chlorhydrate de l'acide apovincaminique, caractérisé en ce que l'on traite à chaud le chlorhydrate du 14-oxo 15-hydroxyimino 3a, 16 a (20) E-homoéburnane par l'acide chlorhydrique.

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Parmi les produits représentés par la formule I, les produits dans lesquels la jonction des cycles D et E est eis, c'est-à-dire les produits dans lesquels l'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 sont eis l'un par rapport à l'autre, correspondent à l'acide apovincaminique et à son isomère optique, leur mélange constituant l'acide apovincaminique racémique.

Le produit de formule I dans lequel l'atome d'hydrogène en position 3 et le radical éthyle en position 16 sont tous les deux en position a correspond à l'acide apovincaminique de la série naturelle.

L'acide apovincaminique a été décrit par de nombreux auteurs. Il a été préparé à partir de la (+) vincamine isolée, de plusieurs espèces du genre Vinca. Cette préparation consiste d'abord à déshydrater la vincamine pour obtenir l'apovincamine, puis à saponifier l'apovinca-mine obtenue par les méthodes usuelles pour obtenir l'acide apovincaminique.

L'apovincamine possède des propriétés intéressantes dans le domaine des vaso-dilatateurs périphériques («Europ. J. Med. Chem.», 1972, 7,235).

L'acide apovincaminique ne semble pas lui-même posséder de propriétés pharmacologiques intéressantes.

Par contre, l'acide apovincaminique est l'intermédiaire de la synthèse de l'apovincaminate d'éthyle dont la préparation et les propriétés pharmacologiques intéressantes sont décrites dans «Arzneimittel Forschung», 26,10a, 1976, ainsi que de l'apovincamine, comme décrit ci-après.

La source d'acide apovincaminique était donc jusqu'alors uniquement d'origine végétale. Il était par conséquent d'un grand intérêt de pouvoir disposer d'une source d'acide apovincaminique à partir de produits obtenus par synthèse.