JPS6215555B2 - - Google Patents

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JPS6215555B2
JPS6215555B2 JP53164396A JP16439678A JPS6215555B2 JP S6215555 B2 JPS6215555 B2 JP S6215555B2 JP 53164396 A JP53164396 A JP 53164396A JP 16439678 A JP16439678 A JP 16439678A JP S6215555 B2 JPS6215555 B2 JP S6215555B2
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JP
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formula
compound
indole
vincadifformin
hexahydroazepino
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JP53164396A
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Ii Kuene Maatein
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Omnichem SA
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Publication of JPS6215555B2 publication Critical patent/JPS6215555B2/ja
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
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    • C07C43/30—Compounds having groups
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビンカジフホルミン
（vincadifformine）の合成方法及びこの方法にお
いて製造される中間体に関する。
ビンカジフホルミンは米国特許第3892755号、
第3894028号及びベルギー特許第772005号及び第
848475号に記載の方法におけるる如くビンカミン
群のアルカロイドを製造する原料物質を構成する
アルカロイドである。
ビンカジフホルミンの全合成の２つの方法は文
献J.Kutneg、Ka Kong Chan、Ame Failli、J.
M.Fromson、C.Gletsos et V.R.Nelson、J.A.C.
S.、90、3891（1968）etJ.Y.Laronze、J.Laronze
et Fontaine、J.Le´vy et J.Le Men、
Tetrahedron Letters、491（1974）に既に記載
されている。
本発明の目的は高い収率を持ち、大量に使用さ
れ得ない試薬を必要としない全合成によるビンカ
ジフホルミンに対する新規な製造方法である。
本発明の更に１つの目的は前記したビンカジフ
ホルミン合成に含まれた新規中間体を得ることに
ある。
ビンカジフホルミン及び種々の中間体の合成に
含まれる段階は下記反応式で示すことができる。
上記式においてΦはフエニル環を表わす。
本発明は更に特定的には第１の段階においてテ
トラヒドロ−β−カルボリン（）を塩化ベンゾ
イルで処理すると２−ベンゾイル−１・２・３・
４−テトラヒドロ−9H−ピリド−〔３・4b〕−イ
ンドール（）を生じるという事実によつて特徴
づけることができる。
第２の段階おいて、テトラヒドロフラン
（THF）中の水素化アルミニウムリチウム
（LAH）によるの還元により２−ベンジル−
１・２・３・４−テトラヒドロ−9H−ピリド−
〔３・4b〕インドール（）を生じる。
第３の段階において誘導体はtert−ブチルハ
イポクロライトの作用によりクロロインドレニン
（）に転化され、このものをただちにタリウム
ｔ−ブチルメチルマロネートで処理してｔ−ブチ
ルメチル３−ベンジル−１・２・３・４・５・６
−ヘキサヒドロアゼピノ−〔４・5b〕−インドー
ル−５・５−ジカルボキシレート（）を得る。
第４の段階において、誘導体を無水トリフル
オロ酢酸又はトリフルオロ酢酸によつて部分的に
脱カルボキシル化してメチル３−ベンジル−１・
２・３・４・５・６−ヘキサヒドロアゼピノ−
〔４・5b〕−インドール−５−カルボキシレート
（）とする。
第５の段階において、生成物を５％のPd／
Ｃの存在下に水素化してメチル１・２・３・４・
５・６−ヘキサヒドロアゼピノ−〔４・5b〕−イ
ンドール−５−カルボキシレート（）を得る。
本発明の別法においては、生成物は５％の
Pd／Ｃの存在下に水素化してメチルｔ−ブチル
１・２・３・４・５・６−ヘキサヒドロアゼピノ
−〔４・5b〕−インドール−５・５−ジカルボキ
シレート（）を生成せしめ、次いでこのものを
脱カルボキシル化してとすることができる。
第６の段階において、生成物を１−ブロモ−
４−ホルミル−ヘキサンと縮合させて、式 の中間化合物（）の一時的生成を介してビンカ
ジフホルミン（）を得る。
化合物１−ブロモ−４−ホルミル−ヘキサンは
メチル４−ホルミルヘキサノエート又はエチル４
−ホルミル−ヘキサノエートをアセタール化して
それぞれメチル４−ジメトキシメチル−ヘキサノ
エート又はエチル−４−ジエトキシメチルヘキサ
ノエートを生成させ、水素化リチウムにより還元
してそれぞれ４−ジメトキシ−メチル−１−ヘキ
サノール又は４−ジエトキシ−メチル−１−ヘキ
サノールとし、このアルコールを脱ヒドロキシ臭
素化し、かくしてそれぞれ１−ブロモ−４−ジメ
トキシメチル−ヘキサン又は１−ブロモ−４−ジ
エトキシメチル−ヘキサンを生成させ、続いてそ
れを加水分解して所望の１−ブロモ−４−ホルミ
ル−ヘキサンを生成させることによつて製造され
る。
以下の実施例により本発明を更に説明する。
実施例 １ ２−ベンゾイル−１・２・３・４−テトラヒド
ロ−9H−ピリド−〔３・4b〕ーインドール
（） テトラヒドロ−β−カルボリン（）（３ｇ、
17.44ミリモル）を乾燥ベンゼン（50ml）及びピ
リジン（20ml）中に懸濁させた。塩化ベンゾイル
（３ml、25.8ミリモル）を室温で撹拌しながら滴
下により加えた。添加が終了した後混合物を70℃
にて１時間加熱した。
次いで熱い混合物を水200ml中に注ぎ、層を分
離した。水層をベンゼン（２×50ml）で洗浄し、
一緒にした有機相を水（２×25ml）、1NHCl（２
×20ml）、水（20ml）及び（飽和）炭酸水素ナト
リウム（２×20ml）で洗浄した。
溶媒を蒸発させ、残留褐色油状物をベンゼン10
ml中に溶解した。ヘキサン（60ml）をスクラツチ
ングしながらゆつくりと加えて結晶化を誘発し
た。純粋なベンゾイル化アミン（4.57ｇ、95％）
を得た。水性エタノールから再結晶して白色針状
晶を得た。
融点：156−157℃ IR（CHCl3）：3470、3060、3020、2925、2860、
1625、1620、1575、1490、1460、1435、1305、
1205、1150、1045、1025、980cm-1 NMR（CDCl3）δ2.80（bs、2H）、3.65（bs、
2H）、4.80（bs、2H）、7.0−7.30（ｍ、9H）、
8.75（bs、1H） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）276
（M+、８）、262（16）、168（15）、143（100）、
105（15）、91（21）、77（16）、44（44）、40
（71） C18H16N2Oに対する計算値 Ｃ、78.24；Ｈ、5.84；Ｎ、10.14 実測値 Ｃ、78.24；Ｈ、5.92；Ｎ、10.18 実施例 ２ ２−ベンジル−１・２・３・４−テトラヒドロ
−9H−ピリド−〔３・4b〕ーインドール（） 室温における乾燥THF100ml中の水素化アルミ
ニウムリチウム（１ｇ、26.3ミリモル）の溶液に
15分間にわたり乾燥THF100ml中のＮ−ベンゾイ
ルテトラヒドロ−β−カルボリン（）（4.5ｇ、
16.3ミリモル）の溶液を加えた。
撹拌した溶液を10時間還流し、次いで室温に冷
却した。
水（１ml）を滴下により加え、続いて15％水性
NaOH（１ml）及び水（３ml）を加え、溶液を30
分間激しく撹拌した。
粒状沈殿物を過し、エーテルで数回洗浄し
た。液及び洗液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を過及び蒸発させて白色固体（4.26
ｇ、99.5％）生成させた。
融点：140−141℃ lit.融点142℃ (a) M.Onda and M.Samamoto、Pharm.Bull
（Tokyo）、５、305（1957）、 (b) M.Protiva、Z.J.Vedjdelek、J.O.Jilek and
K.Macek、Coll.Czech.CHem.Comm.24、3978
（1959）参照。
NMR（CDCl3）δ2.80（bs、4H）、3.45（ｓ、
2H）、3.65（ｓ、2H）、6.92−7.40（ｍ、9H）、
7.48（bs、1H） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）262
（M+、19）、261(5)、144（24）、143（100）、142
(4)、91（19）、40（21） 実施例 ３ ｔ−ブチルメチル３−ベンジル−１・２・３・
４・５・６−ヘキサヒドロアゼピノ−〔４・
5b〕−インドール−５・５−ジカルボキシレー
ト（） クロロインドレニン（）を乾燥ベンゼン100
ml中にＮ−ベンジルアミン（）（3.522ｇ、
13.44ミリモル）を溶解し、５℃に冷却すること
によつて製造した。
冷撹拌溶液に乾燥トリエチルアミン（1.16ｇ、
10ミリモル、1.6ml）を加え、続いてｔ−ブチル
ハイポクロライト（1.458ｇ、13.44ミリモル、1.6
ml）を滴下により加えた。
反応を氷浴中に1.5時間保ち、次いで０℃で水
（20ml）に注いだ。
ベンゼン層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶液を過し、容量を真空蒸発により半分
に減少させた。乾燥ベンゼンを約100mlの全容量
になるように加え、次いでタリウムｔ−ブチルメ
チルマロネート（5.28ｇ、14ミリモル）を加えそ
して撹拌された溶液を36時間還流した。反応を室
温に冷却し、そしてガラス繊維紙を通して過し
た。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル（20ｇ、
乾燥カラムクロマトグラフイー用Woelm Act
）上に吸着させた。吸着した材料を乾燥カラム
シリカゲルの６”×1.5”カラムの頂部に置き、ジ
クロロメタンで溶出した。
始めの20mlをすて、生成物を次の150ml（3.69
ｇ、63.3％）において集め、水性メタノールから
再結晶した。
融点：118−120℃ IR（CHCl3）：3460、3440、3080、3050、3020、
2995、2975、2940、2820、1730、1610、1445、
1365、1250、1150、1025、840、695cm-1 NMR（CDCl3）δ1.44（ｓ、9H）、2.82（bs、
4H）、3.60（ｓ、2H）、3.66（ｓ、3H）、3.76
（ｓ、2H）、6.84−7.4（ｍ、9H）、8.36（bs、
1H） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）434
（７）、334（30）、216（57）、156（57）、91
（68）、59（78）、56（76）、44（81）、41（78）、
40（100） C26H30N2O4に対する計算値 Ｃ、71.86；Ｈ、6.96；Ｎ、6.45 実測値 Ｃ、71.97；Ｈ、7.03；Ｎ、6.16 実施例 ４ メチル３−ベンジル−１・２・３・４・５・６
−ヘキサヒドロアゼピノ−〔４・5b〕−インド
ール−５−カルボキシレート（） ｔ−ブチルエステル（）（1.890ｇ、4.35ミリ
モル）を１・２−ジクロロエタン80ml中に溶解
し、系を窒素でフラツシユした。無水のトリフル
オロ酢酸（1.6）をゴム隔壁を通して注射器を介
して加えた。溶液を3.5時間還流撹拌した。熱反
応混合物を冷（飽和）水性炭酸ナトリウム100ml
に注いだ。層を分離し、水性相をジクロロエタン
50mlで抽出した。一緒にした有機相を（飽和）炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、相分離紙（phase
separating paper）を通して無水の炭酸ナトリウ
ム上へと過した。溶媒を過及び蒸発させると
褐色の油状物を生成し、このものをエチル−アセ
テート−ヘプタンでトリチユレートして結晶化を
誘発させた。
オフホワイトの固体を２つの部分に集めて式
の所望の脱カルボキシル化アミン1.219ｇ（84
％）を得た。分析のため化合物を水性エタノール
から２回再結晶した。
融点：135−135.5℃ IR（CHCl3）：3480、3075、3045、2940、2840、
1740、1600、1500、1460、1435、1350、1275、
1230、1220、1200、1163、1026cm-1 NMR（CDCl3）δ2.94（bs、4H）、3.24（ｍ、
2H）、3.76（ｓ、3H）、3.88（ｓ、2H）、4.16
（ｍ、1H）、6.97−7.7（ｍ、9H）、8.68（bs、
1H） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）334
（M+、37）、216（100）、156（61）、91（49）、
42（32） C21H22N2O2に対する計算値 Ｃ、75.42；Ｈ、6.63；Ｎ、8.38 実測値 Ｃ、75.63；Ｈ、6.90；Ｎ、8.41 実施例 ５ メチルｔ−ブチル１・２・３・４・５・６−ヘ
キサヒドロアゼピノ−〔４・5b〕−インドール
−５・５−ジカルボキシレート（） 乾燥酢酸（7.8ml）中のＮ−ベンジルアミン
（）（202mg、0.465ミリモル）の溶液を５％Pd／
Ｃ触媒（22mg）により１気圧水素下に1.5時間水
素化した。
触媒を過し、そして熱メタノールで洗浄し
た。
溶媒を液から蒸発により除去して淡黄色油状
物を残し、これをジクロロメタン（50ml）中に溶
解した。溶液を０℃に冷却し、10％水性NaOH
（25ml）を加え、溶液を10分間激しく撹拌した。
有機層を分離し、無水の炭酸カリウム上で乾燥
した。溶液を過し、溶媒を蒸発させて淡黄色油
状物とし、このものは結晶化におけるすべての試
みに対して結晶化しなかつたが式の所望の純粋
な脱ベンジル化ジエステル−アミン（155mg、97
％）であつた。
IR（CHCl3）：3445、3435、3035、2975、2915、
1730、1615、1455、1430、1365、1250、1140、
1020、840、800cm-1 NMR（CDCl3）δ1.48（ｓ、9H）、2.24（ｓ、
1H）、2.96（ｍ、2H）、3.16（ｍ、2H）、3.72
（ｍ、2H）、3.78（ｓ、3H）、7.04−7.60（ｍ、
4H）、8.88（bs、1H） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）344
（M+、100％）、245（82）、229（56）、216
（96）、215（87）、203（87）、171（67）、155
（74）。
実施例 ６ メチル１・２・３・４・５・６−ヘキサヒドロ
アゼピノ−〔４・5b〕−インドール−５−カル
ボキシレート（） 実施例４のモノエステル−ベンジルアミン
（）（915mg、2.74ミリモル）を氷酢酸50ml中に
溶解しそして５％Pd／Ｃ触媒100mgを加えた。混
合物を１気圧下に18時間水素化し、次いでガラス
繊維紙を通して過した。
触媒を熱メタノール50mlで洗浄し、一緒にした
液を蒸発させて油状残留物とした。残留物をク
ロロホルム75ml中に溶解し、飽和水性炭酸ナトリ
ウム100mlを加えた。この２相系を15分間激しく
撹拌し次いで層を分離した。水性相をクロロホル
ムで洗浄し、一緒にしたクロロホルム相をブライ
ンで洗浄し、次いで相分離紙を通して無水の炭酸
カリウム上に過した。この物を過し、溶媒を
蒸発させて粘稠な油状残留物を残し、このものを
酢酸エチルヘプタンでトリチユレーシヨンにより
固化した。このものを過して所望の脱ベンジル
化アミン（）532mg（80％）を得た。
母液を溶出剤としてジクロロメタンを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフ処理し、一緒にし
た収率が93％となる他の87mgの所望の物質を得
た。このものは酢酸エチル−ヘプタンから再結晶
することができる。
融点：138−139℃ IR（CHCl3）：3465、2950、2925、1735、1630、
1460、1435、1220、1160、1015cm-1 NMR（CDCl3）δ2.20（bs、4H）、8.48（bs、
1H） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）244
（M+、58）、215（29）、202（100）、170（31）、
156（26）、142（35）、43（80）、42（30） 実施例 ７ （＋）ビンカジフホルミン（） 方法１ ブロモ−アルデヒド１−ブロモ−４−ホルミル
−ヘキサン（194.5mg、１ミリモル）を窒素雰囲
気下に乾燥メタノール６ml中に溶解しそしてアミ
ン123mg（0.50ミリモル）をメタノール６ml中
に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで
乾燥トリエチルアミン（0.5ml）を加え、そして
溶液を12時間40℃に加温した。反応を室温に冷却
し、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2（40
ml）中に溶解し、そして（飽和）水性炭酸ナトリ
ウム（10ml）で抽出した。有機層を無水の炭酸ナ
トリウム上で乾燥しそして過した。溶媒を蒸発
させ、残留物をプレパラテイブTLCプレート
〔２mm、メルク（Merck）アルミナ〕上にスポツ
トし、そしてジクロロメタンで展開した。Rf0.4
−0.6におけるバンドを溶出して、純粋な（±）
ビンカジフホルミン71mgの白色固体を得た。アル
カロイドを95％エタノールから再結晶した。
融点：124−125℃（lit.124−125℃、参照、J.
Kutney、K.Chan、A.Failli、J.M.Fromson、
C.Gletsus and V.Nelson、J.Am.Chem.Soc.、
90、3891（1968）） IR（CHCl3）：3420、3360、2930、2850、2775、
1665、1605、1470、1460、1432、1290、1275、
1250、1235、1155、1110、1045cm-1 NMR（CDCl3）δ1.6−3.6（複合多重（complex
ｍ）、18H）、3.76（ｓ、3H）、6.74−7.5（ｍ、
4H）、8.96（bs、1H UV（EtOH）nm（logε）225（4.12）、297
（3.15）、327（4.06） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）338
（M+、67）、124（100） 方法２ アミン（125.8mg、0.515ミリモル）を乾燥ベ
ンゼン（３ml）中に溶解し、１−ブロモ−４−ホ
ルミルヘキサン（67.5mg、0.505ミリモル）を加
えた。混合物を45℃で51時間撹拌し、次いでエー
テル−ジクロロメタン（１：４）中に溶解した。
溶液を1.0N HClで抽出し、そして水性相をベン
ゼンで洗浄した。水性層を10％水性水酸化ナトリ
ウムでPH11−12に調節し、クロロホルムで抽出し
た。乾燥及び濃縮の後、淡黄色油状物が残り（90
mg）このものはPTLC（メルクアルミナ、５％メ
タノール／95％ジクロロメタン）により分離し
た。Rf0.5−0.7のバンドを単離し、溶出して
（±）ビンカジフホルミン（45mg、26％）を油状
物として得、このものを種晶接種により結晶化し
た。
この後の実施例８−12は１−ブロモ−４−ホル
ミル−ヘキサンの製造において使用するため実施
例７に使用した反応成分の１種である中間化合物
の製造を開示している。
実施例 ８ メチル４−ジメトキシメチル−ヘキサノエート 無水のメタノール（70ml）及び濃硫酸（３滴）
を含有する溶液に、メチル４−ホルミルヘキサノ
エート（10.2ｇ、64.5ミリモル）を加えた。溶液
を室温で24時間撹拌し、次いで固体の炭酸カリウ
ムを加えて酸を中和した。溶媒の大部分を真空下
に蒸発し、次いで水（100ml）を加え、溶液をヘ
キサン（50ml）で２回次いでエーテルで２回抽出
した。有機相を一緒にし、そして無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。
溶媒を真空下に蒸発させてアルデヒド汚染のな
い所望のアセタール（12.27ｇ、93.2％）を得
た。
沸点：60−70℃〔キユーゲルロール
（Kugelrohr）、0.1mm〕 IR（純粋）：2950、2820、1730、1430、1170、
1105、1070、960、885cm-1 NMR（CDCl3）δ0.88（ｔ、3H）、1.24−1.96
（ｍ、5H）、2.37（ｔ、2H）、3.32（ｓ、6H）、
3.82（ｓ、3H）、4.10（ｄ、1H） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）204
（M+、１）、203(6)、173（100）、141（99）、109
（73）、99（90）、75（97） 実施例 ９ エチル４−ジエトキシメチル−ヘキサノエート エチルアセタールをメチルアセタールと同じよ
うにして84％収率でアルデヒドから製造した。エ
ステル基はこれらの条件下に交換する。
沸点：90−100℃（キユーゲルロール、0.1mm） NMR（CDCl3）δ0.95（ｔ、3H）、1.23（ｔ、
6H）、1.33（ｔ、3H）、1.25−2.06（ｍ、5H）、
2.43（ｔ、2H）、3.63（ｑ、4H）、4.23（ｑ、
2H）、4.40（ｄ、1H） 実施例 10 ４−ジメトキシメチル−１−ヘキサノール メチルアセタールエステル（9.8ｇ、48ミリモ
ル）実施例８の最終生成物をTHF（テトラヒド
ロフラン）（20ml）中に溶解しそしてLAH（水素
化アルミニウムリチウム）のエーテル溶液（1M
溶液50ml）に０℃で滴下により加えた。添加が終
了した後（約30分）反応を室温に加温し、そして
水（１ml）をゆつくりと加えた。十分な20％水性
KOHを加えて固体を溶解し溶液をエーテル（25
ml）で５回抽出した。エーテル抽出物をブライン
で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を蒸発させて透明な無色の液体として
所望のアルコール（7.86ｇ、93％）を得た。
IR（純粋）：3400、2940、2830、1460、1380、
1190、1110、1060、960cm-1 NMR（CDCl3）δ0.9（ｔ、3H）、1.4（ｍ、7H）、
2.9（bs、1H）、3.2（ｓ、6H）、3.42（ｔ、
2H）、4.15（ｄ、1H） 実施例 11 ４−ジエトキシメチル−１−ヘキサノール THF（40ml）中の実施例９の最終生成物エチ
ルアセタール−エステル（9.367ｇ、38ミリモ
ル）の溶液をエーテル中のLAHの溶液（1M溶液
40ml）に０℃で0.5時間にわたり加えた。反応を
１時間還流し、次いで室温に冷却した。硫酸マグ
ネシウム７水和物（9.86ｇ、40ミリモル）を加
え、そして反応を12時間激しく撹拌した。固体を
過し、そしてエーテルで数回洗浄した。一緒に
した液及び洗液を10％水性KOH（10ml）で、
次いでブライン（10ml）で洗浄し、そして無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発に続い
てキユーゲルロール蒸留（沸点90−100℃、0.1
mm）によりヒドロキシ−アセタール（7.0ｇ、
90.3％）を得た。
IR（純粋）：3400、2985、2940、1880、1460、
1380、1115、1065、730cm-1 NMR（CDCl3）δ0.93（ｔ、3H）、1.23（ｔ、
6H）、1.16−1.83（ｍ、7H）2.16（bs、1H）、
3.66（ｍ、6H）、4.40（ｄ、1H） 実施例 12 １−ブロモ−４−ジメトキシメチル−ヘキサン エーテル（15ml）中の四臭化炭素（1.824ｇ、
5.5ミリモル）及びトリフエニルホスフイン
（1.433ｇ、5.5ミリモル）を0.5時間還流し、次い
で室温に冷却した。エーテル（６ml）中の４−ジ
メトキシメチル−１−ヘキサノールを滴下により
加え、黄色スラリーが迅速に脱色し、そしてバフ
（buff）色の固体が沈殿した。混合物をセライト
を通して過し、そして溶媒を真空下に除去し
た。残留物を高真空（約10-3mm）下に置き、過剰
の四臭化炭素及びブロモホルム副生成物を除去し
た。蒸留ポツトを50−60℃に加熱し、溜出物をド
ライアイストラツプにより集めた。溜出物は痕跡
量の四臭化炭素及びブロモホルムで汚染された所
望のブロモ−アセタール（700mg、66％）であつ
た。この化合物を加水分解に対して更に精製する
ことなく使用した。
実施例12の化合物（ブロモアセタール又は４−
ジメトキシメチル−１−ヘキサノール）の対応す
るブロモ−アルデヒド（１−ブロモ−４−ホルミ
ル−ヘキサン）への加水分解は室温で24時間
THF／1N HCl（10：１）（６ml）中で撹拌する
ことにより達成された（94％収率）。
比較のため、ブロモ−アセタールをブロモ−ア
ルデヒドから製造した。ブロモ−アルデヒド
（52.4mg、0.27ミリモル）を乾燥メタノール（１
ml）中に溶解し、そしてｐ−トリエンスルホン酸
の１つの結晶を加えた。溶液を室温で48時間撹拌
し、次いでジクロロメタン（15ml）中に注いだ。
溶液を飽和水性炭酸ナトリウム（５ml）で洗浄し
そして無水の硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮
によつてアセタール（60.4mg、93.2％）が下記特
性を持つ無色の油状物として得られた。
IR（純粋）：2960、1460、1110、1070cm-1 NMR（CDCl3）δ0.92（ｔ、3H）、1.20−2.04
（ｍ、7H）、3.38（ｓ、6H）3.40（ｔ、2H）、
4.16（ｄ、1H） 質量スペクトル（80eV）ｍ／ｅ（相対強度）
238、240（M+、0.01）、207、209（38、37）、
75（100）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 式 のテトラヒドロ−β−カルボリンを塩化ベンゾ
    イルと反応させて式 式中Φはフエニル基を表わす、 の化合物を生成させ、 (b) 式の化合物を還元して式 の化合物を生成させ、 (c) 式の化合物をｔ−ブチルハイポクロライト
    と反応させ、 (d) 次いでタリウムｔ−ブチルメチルマロネート
    と反応させて式 の化合物を生成させ、 (e) 式の化合物を部分的に脱カルボキシル化し
    て式 の化合物を生成させ、 (f) 式の化合物を式 の化合物に転化し、 (g) 式の化合物を１−ブロモ−４−ホルミルヘ
    キサンと反応させて下記式の所望のビンカジ
    フホルミンを得ることを特徴とする式 のビンカジフホルミンの製造方法。 ２ (a) 式 のテトラヒドロ−β−カルボリンを塩化ベンゾ
    イルと反応させて式 式中Φはフエニル基を表わす、 の化合物を生成させ、 (b) 式の化合物を還元して式 の化合物を生成させ、 (c) 式の化合物をｔ−ブチルハイポクロライト
    と反応させ、 (d) 次いでタリウムｔ−ブチルメチルマロネート
    と反応させて式 の化合物を生成させ、 (e′) 式の化合物を式 の化合物に転化し、 (f′) 式の化合物を式 の化合物に転化し、 (g) 式の化合物を１−ブロモ−４−ホルミルヘ
    キサンと反応させて下記式の所望のビンカジ
    フホルミンを得ることを特徴とする式 のビンカジフホルミンの製造方法。 ３ テトラヒドロ−β−カルボリン（）を乾燥
    ベンゼン及びピリジン中で70℃にて塩化ベンゾイ
    ルと反応させることにより段階ａを実施し、かく
    して式のＮ−ベンゾイルテトラヒドロ−β−カ
    ルボリンを得、このものを段階ｂにおいて還流加
    熱条件下に水素下アルミニウムリチウムにより還
    元して式の２−ベンジル−１・２・３・４−テ
    トラヒドロ−9H−ピリド−［３・4b］−インドー
    ルを得、後者の化合物を段階ｃにおいて乾燥トリ
    エチルアミンの存在下に冷却しながらｔ−ブチル
    ハイポクロライトと反応させ、次いでこのものを
    段階ｃのすぐ後に続いて段階ｄにおいて還流加熱
    条件下にタリウムｔ−ブチルメチルマロネートと
    反応させて式のｔ−ブチルメチル−３−ベンジ
    ル−１・２・３・４・５・６−ヘキサヒドロアゼ
    ピノ−［４・5b］−インドール−５・５−ジカル
    ボキシレートを得、次いでこのものをｅからｇま
    での段階に付して式の所望のビンカジフホルミ
    ンを生成させる特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ４ 段階ｄにて得られた式のｔ−ブチルメチル
    ３−ベンジル−１・２・３・４・５・６−ヘキサ
    ヒドロアゼピノ−［４・5b］−インドール−５・
    ５−ジカルボキシレートを段階e′に従つて５％
    Pd／Ｃ触媒を使用して１気圧の水素下に乾燥酢
    酸中で水素化して式のメチルｔ−ブチル１・
    ２・３・４・５・６−ヘキサヒドロアゼピノ−
    ［４・5b］−インドール−５・５−ジカルボキシ
    レートを生成させ、次いでこのものを段階f′にお
    いて還流加熱及び窒素ブランケツト下に無水のト
    リフルオロ酢酸及び無水の無水トリフルオロ酢酸
    から成る群から選ばれた化合物で処理して式の
    メチル１・２・３・４・５・６−ヘキサヒドロア
    ゼピノ−［４・5b］−インドール−５−カルボキ
    シレートを得、後者の化合物を段階ｇにおいて式
    の所望のビンカジフホルミンに転化する特許請
    求の範囲第２項記載の方法。 ５ 段階ｄにおいて得られた式のｔ−ブチルメ
    チル３−ベンジル−１・２・３・４・５・６−ヘ
    キサヒドロアゼピノ［４・5b］−インドール−
    ５・５−ジカルボキシレートを還流加熱及び窒素
    ブランケツト条件下に無水のトリフルオロ酢酸及
    び無水の無水トリフルオロ酢酸から成る群から選
    ばれた化合物で１・２−ジクロロエタン媒体中で
    段階ｅに従つて処理して式のメチル３−ベンジ
    ル−１・２・３・４・５・６−ヘキサヒドロアゼ
    ピノ−［４・5b］−インドール−５−カルボキシ
    レートを与え、このものを段階ｆにおいて１気圧
    下に５％Pd／Ｃ触媒により氷酢酸媒体中で水素
    化して式のメチル１・２・３・４・５・６−ヘ
    キサヒドロアゼピノ−［４・5b］−インドール−
    ５−カルボキシレートを得、次いで後者の化合物
    を段階ｇにおいて式の所望のビンカジフホルミ
    ンに転化する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 段階ｆにおいて得られる式のメチル１・
    ２・３・４・５・６−ヘキサヒドロアゼピノ−
    ［４・5b］−インドール−５−カルボキシレート
    を室温で乾燥トリエチルアミンの存在において窒
    素ブランケツト下に乾燥メタノール中の１−ブロ
    モ−４−ホルミル−ヘキサンと段階ｇに従つて反
    応させて式の所望のビンカジフホルミンを得る
    特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ 段階ｆにおいて得られた式のメチル１・
    ２・３・４・５・６−ヘキサヒドロアゼピノ−
    ［４・5b］−インドール−５−カルボキシレート
    を45℃で乾燥ベンゼン中の１−ブロモ−４−ホル
    ミル−ヘキサンと段階ｇに従つて反応させて式
    の所望のビンカジフホルミンを得る特許請求の範
    囲第１項記載の方法。 ８ 段階ｇにおいて使用される１−ブロモ−４−
    ホルミル−ヘキサンが下記段階 (A) C1〜C2アルキル４−ホルミルヘキサノエー
    トをアセタール化して対応するアルキル４−ジ
    アルコキシメチルヘキサノエートを得ること、 (B) 段階Ａの化合物を対応する４−ジアルコキシ
    −メチル−１−ヘキサノールに還元すること、 (C) 段階Ｂの化合物をデヒドロキシ臭素化して１
    −ブロモ−４−ジアルコキシメチル−ヘキサン
    とすること、 (D) 段階Ｃの化合物を加水分解して所望の１−ブ
    ロモ−４−ホルミル−ヘキサンを生成させるこ
    とを含む方法 から生じる特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 段階Ａにおいてアルキル４−ホルミル−ヘキ
    サノエートを室温で対応する無水のC1〜C2アル
    カノールと反応させ、段階Ｂにおいて段階Ａの化
    合物を水素化アルミニウムリチウムにより還元
    し、段階Ｃにおいて段階Ｂの化合物の臭素化を室
    温で四臭化炭素により行ない、そして段階Ｄにお
    いて段階Ｃの化合物の加水分解を室温で塩化水素
    酸により行なう特許請求の範囲第８項記載の方
    法。
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