JPH1045742A - ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法 - Google Patents
７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法Info
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- JPH1045742A JPH1045742A JP8218045A JP21804596A JPH1045742A JP H1045742 A JPH1045742 A JP H1045742A JP 8218045 A JP8218045 A JP 8218045A JP 21804596 A JP21804596 A JP 21804596A JP H1045742 A JPH1045742 A JP H1045742A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチ
ン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（II）： 【化１】 のエスクレチン誘導体と、Ｒ3 −Ｘ1 の化合物とを、有
機溶媒中で、エスクレチン誘導体の１倍モル以上の量の
金属炭酸塩の存在下に反応させる、一般式（Ｉ）： 【化２】
ン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（II）： 【化１】 のエスクレチン誘導体と、Ｒ3 −Ｘ1 の化合物とを、有
機溶媒中で、エスクレチン誘導体の１倍モル以上の量の
金属炭酸塩の存在下に反応させる、一般式（Ｉ）： 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、７位水酸基が選択
的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法に関す
る。
的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】エスクレチンの６位水酸基に単糖類残基
を導入した化合物は、例えば、軟骨保護剤として有用な
化合物である（例えば、特開平７−１７９４９０号公
報）。エスクレチンから前記化合物を製造する場合、７
位水酸基を保護したエスクレチンが重要な中間体と考え
られる。すなわち、６位と７位に水酸基を有するエスク
レチンの６位水酸基に単糖類残基を導入する場合、先ず
７位の水酸基をベンジル基などの保護基で保護してから
残りの６位水酸基に単糖類を導入し、その後で７位の保
護基を脱離して元の水酸基とする方法が用いられる。こ
の場合、７位の水酸基を保護する方法として、従来は６
位水酸基にグルコース残基を置換した形のエスクリン
（すなわち、６−グルコピラノシルオキシ−７−ヒドロ
キシクマリン）を原料として、７位の水酸基に保護基を
導入し、次いで加水分解により６位のグルコピラノシル
オキシ基を水酸基に変える方法が標準的であった。ここ
で、原料となるエスクリンは天然物より単離されるもの
であり、例えば、西洋トチノキの葉及び樹皮部より単離
される。この方法は保護基の導入と加水分解という２段
階の工程を必要とするため、操作が煩雑であり、収率が
低下するという欠点があった。これに対して、エスクレ
チンの７位水酸基に１段階の反応工程で保護基を導入す
る試みがなされている〔Ｐ．Ｇｏｒｅｃｋｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｈｅｒｂａ Ｐｏｌ．，ｖｏｌ．１７，ｎｏ．１
−２，ｐｐ．４６−５１（１９７１）参照〕。これは、
エスクレチンを、無水アセトン中でエスクレチン及び等
モル量の無水炭酸カリウムと触媒量のヨウ化ナトリウム
の存在下に、塩化ベンジルと反応させる方法である。４
８．６％の収率で７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ
クマリンを得ており、更に副生物として１０％の収率で
６，７−ジベンジルオキシクマリンを得ている。しか
し、収率及び選択率の両者とも、満足することのできる
ものではなかった。
を導入した化合物は、例えば、軟骨保護剤として有用な
化合物である（例えば、特開平７−１７９４９０号公
報）。エスクレチンから前記化合物を製造する場合、７
位水酸基を保護したエスクレチンが重要な中間体と考え
られる。すなわち、６位と７位に水酸基を有するエスク
レチンの６位水酸基に単糖類残基を導入する場合、先ず
７位の水酸基をベンジル基などの保護基で保護してから
残りの６位水酸基に単糖類を導入し、その後で７位の保
護基を脱離して元の水酸基とする方法が用いられる。こ
の場合、７位の水酸基を保護する方法として、従来は６
位水酸基にグルコース残基を置換した形のエスクリン
（すなわち、６−グルコピラノシルオキシ−７−ヒドロ
キシクマリン）を原料として、７位の水酸基に保護基を
導入し、次いで加水分解により６位のグルコピラノシル
オキシ基を水酸基に変える方法が標準的であった。ここ
で、原料となるエスクリンは天然物より単離されるもの
であり、例えば、西洋トチノキの葉及び樹皮部より単離
される。この方法は保護基の導入と加水分解という２段
階の工程を必要とするため、操作が煩雑であり、収率が
低下するという欠点があった。これに対して、エスクレ
チンの７位水酸基に１段階の反応工程で保護基を導入す
る試みがなされている〔Ｐ．Ｇｏｒｅｃｋｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｈｅｒｂａ Ｐｏｌ．，ｖｏｌ．１７，ｎｏ．１
−２，ｐｐ．４６−５１（１９７１）参照〕。これは、
エスクレチンを、無水アセトン中でエスクレチン及び等
モル量の無水炭酸カリウムと触媒量のヨウ化ナトリウム
の存在下に、塩化ベンジルと反応させる方法である。４
８．６％の収率で７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ
クマリンを得ており、更に副生物として１０％の収率で
６，７−ジベンジルオキシクマリンを得ている。しか
し、収率及び選択率の両者とも、満足することのできる
ものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、従来
技術の欠点を解決して、６位と７位に水酸基を有するエ
スクレチン誘導体の７位水酸基に対して、選択的にしか
も収率よく水酸基保護基を導入し、７位水酸基が選択的
に保護されたエスクレチン誘導体を製造することにあ
る。
技術の欠点を解決して、６位と７位に水酸基を有するエ
スクレチン誘導体の７位水酸基に対して、選択的にしか
も収率よく水酸基保護基を導入し、７位水酸基が選択的
に保護されたエスクレチン誘導体を製造することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前記の課題は、本発明に
よる、一般式（II）：
よる、一般式（II）：
【化４】 （式中、Ｒ1 は−ＣＯＯＲ2 、水素原子、水酸基、アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキ
ル基であって、Ｒ1 の結合位置は３位又は４位であり、
Ｒ2 は水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基で
ある）で表されるエスクレチン誘導体と、式（III）
キル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキ
ル基であって、Ｒ1 の結合位置は３位又は４位であり、
Ｒ2 は水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基で
ある）で表されるエスクレチン誘導体と、式（III）
【化５】 Ｒ3 −Ｘ1 （III） （式中、Ｒ3 はフェノール性水酸基保護基であり、Ｘ1
はハロゲン原子である）で表される化合物とを、有機溶
媒中で、エスクレチン誘導体の１倍モル以上の量の金属
炭酸塩の存在下に反応させることにより、一般式
（Ｉ）：
はハロゲン原子である）で表される化合物とを、有機溶
媒中で、エスクレチン誘導体の１倍モル以上の量の金属
炭酸塩の存在下に反応させることにより、一般式
（Ｉ）：
【化６】 （式中、Ｒ1 及びＲ3 は前記と同じ意味である）で表さ
れるエスクレチン誘導体の製造方法によって解決するこ
とができる。
れるエスクレチン誘導体の製造方法によって解決するこ
とができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】前記の式（Ｉ）及び式（II）で表
されるエスクレチン誘導体などに含まれるＲ1 は、−Ｃ
ＯＯＲ2 、水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアル
キル基、アリール基、又はアラルキル基であって、クマ
リン環の３位又は４位の炭素原子と結合している。以
下、本明細書において３位に置換基を有するエスクレチ
ン化合物を３−置換エスクレチン化合物と称し、クマリ
ン環の４位に置換基を有するエスクレチン化合物を４−
置換エスクレチン化合物と称することがある。
されるエスクレチン誘導体などに含まれるＲ1 は、−Ｃ
ＯＯＲ2 、水素原子、水酸基、アルキル基、シクロアル
キル基、アリール基、又はアラルキル基であって、クマ
リン環の３位又は４位の炭素原子と結合している。以
下、本明細書において３位に置換基を有するエスクレチ
ン化合物を３−置換エスクレチン化合物と称し、クマリ
ン環の４位に置換基を有するエスクレチン化合物を４−
置換エスクレチン化合物と称することがある。
【０００６】前記の−ＣＯＯＲ2 は、カルボキシル基又
はそのアルキルエステル基あるいはシクロアルキルエス
テル基であり、Ｒ2 のアルキル基は、好ましくは炭素数
１〜４の低級アルキル基（例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基）である。Ｒ
2 のシクロアルキル基は、好ましくは炭素数３〜７のシ
クロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシ
クロヘプチル基であり、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基がより好ましい。
はそのアルキルエステル基あるいはシクロアルキルエス
テル基であり、Ｒ2 のアルキル基は、好ましくは炭素数
１〜４の低級アルキル基（例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基）である。Ｒ
2 のシクロアルキル基は、好ましくは炭素数３〜７のシ
クロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシ
クロヘプチル基であり、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基がより好ましい。
【０００７】前記のＲ1 のアルキル基は、好ましくは炭
素数１〜４の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、
メチル基又はエチル基が特に好ましく、メチル基が最も
好ましい。Ｒ1 のシクロアルキル基は、好ましくは炭素
数３〜７のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、又はシクロヘプチル基であり、シクロペンチル基
又はシクロヘキシル基がより好ましい。前記のＲ1 のア
リール基は、好ましくは炭素数６〜１２のアリール基、
例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基で
あり、これらのアリール基は、１個又は２個以上の置換
基、例えば、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン
原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子）及び／又は水酸基で置換されていることができる。
フェニル基又は置換フェニル基が好ましい。
素数１〜４の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、
メチル基又はエチル基が特に好ましく、メチル基が最も
好ましい。Ｒ1 のシクロアルキル基は、好ましくは炭素
数３〜７のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、又はシクロヘプチル基であり、シクロペンチル基
又はシクロヘキシル基がより好ましい。前記のＲ1 のア
リール基は、好ましくは炭素数６〜１２のアリール基、
例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基で
あり、これらのアリール基は、１個又は２個以上の置換
基、例えば、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン
原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子）及び／又は水酸基で置換されていることができる。
フェニル基又は置換フェニル基が好ましい。
【０００８】更に、前記のＲ1 のアラルキル基は、好ま
しくは炭素数６〜１２のアリール基で置換された炭素数
１〜４の低級アルキル基であり、例えば、ベンジル基、
フェニルエチル基、フェニルプロピル基、又はフェニル
ブチル基である。前記アラルキル基のアリール部分も１
個又は２個以上の置換基、例えば、炭素数１〜４の低級
アルキル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子）及び／又は水酸基で置換されて
いてもよく、ベンジル基又は置換ベンジル基が好まし
い。
しくは炭素数６〜１２のアリール基で置換された炭素数
１〜４の低級アルキル基であり、例えば、ベンジル基、
フェニルエチル基、フェニルプロピル基、又はフェニル
ブチル基である。前記アラルキル基のアリール部分も１
個又は２個以上の置換基、例えば、炭素数１〜４の低級
アルキル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子）及び／又は水酸基で置換されて
いてもよく、ベンジル基又は置換ベンジル基が好まし
い。
【０００９】前記の式（III）で表される化合物、及び
前記式（Ｉ）で表されるエスクレチン誘導体に含まれる
Ｒ3 であるフェノール性水酸基保護基は、水素化分解に
より除去することのできる基であれば特に限定されない
が、アルキル基、シクロアルキル基、又はアラルキル基
であることが好ましく、アラルキル基がより好ましい。
Ｒ3 のアルキル基は、好ましくは炭素数１〜４の低級ア
ルキル基である。Ｒ3のシクロアルキル基は、好ましく
は炭素数３〜７のシクロアルキル基、例えば、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、又はシクロヘプチル基であり、シクロペン
チル基又はシクロヘキシル基がより好ましい。Ｒ3 のア
ラルキル基は、好ましくは炭素数６〜１２のアリール基
で置換された炭素数１〜４の低級アルキル基であり、例
えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピ
ル基、又はフェニルブチル基である。前記アラルキル基
のアリール部分は１個又は２個以上の置換基、例えば、
炭素数１〜４の低級アルキル基又はハロゲン原子（フッ
素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）で置換さ
れていてもよい。特に好ましいアラルキル基はベンジル
基である。
前記式（Ｉ）で表されるエスクレチン誘導体に含まれる
Ｒ3 であるフェノール性水酸基保護基は、水素化分解に
より除去することのできる基であれば特に限定されない
が、アルキル基、シクロアルキル基、又はアラルキル基
であることが好ましく、アラルキル基がより好ましい。
Ｒ3 のアルキル基は、好ましくは炭素数１〜４の低級ア
ルキル基である。Ｒ3のシクロアルキル基は、好ましく
は炭素数３〜７のシクロアルキル基、例えば、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、又はシクロヘプチル基であり、シクロペン
チル基又はシクロヘキシル基がより好ましい。Ｒ3 のア
ラルキル基は、好ましくは炭素数６〜１２のアリール基
で置換された炭素数１〜４の低級アルキル基であり、例
えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピ
ル基、又はフェニルブチル基である。前記アラルキル基
のアリール部分は１個又は２個以上の置換基、例えば、
炭素数１〜４の低級アルキル基又はハロゲン原子（フッ
素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）で置換さ
れていてもよい。特に好ましいアラルキル基はベンジル
基である。
【００１０】前記の式（III）で表される化合物に含ま
れるＸ1は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子）であり、塩素原子又は臭素原子
が好ましい。特に臭素原子が好ましい。
れるＸ1は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子）であり、塩素原子又は臭素原子
が好ましい。特に臭素原子が好ましい。
【００１１】金属炭酸塩は、アルカリ金属炭酸塩又はア
ルカリ土類金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩
がより好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、ナ
トリウム、又はカリウムが好ましく、カリウムがより好
ましい。すなわちアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムが好まし
い。特に炭酸カリウムが好ましい。
ルカリ土類金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩
がより好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、ナ
トリウム、又はカリウムが好ましく、カリウムがより好
ましい。すなわちアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムが好まし
い。特に炭酸カリウムが好ましい。
【００１２】本発明方法の主要な特徴は、金属炭酸塩
を、式（III）で表される原料エスクレチン誘導体の１
倍モル以上の量、特には１〜１０倍モル量で使用するこ
とにより、７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチ
ン誘導体を高選択率でしかも高収率で製造する点にあ
る。金属炭酸塩の使用量が、原料エスクレチン誘導体の
１倍モル量未満の場合には、７位選択性が不十分であ
り、収率もよくない。１０倍モル量を越えても特に不都
合はないが、増量しただけの効果の上昇が見られない。
選択性と収率の点で好ましい量は、２〜６倍モル量であ
る。
を、式（III）で表される原料エスクレチン誘導体の１
倍モル以上の量、特には１〜１０倍モル量で使用するこ
とにより、７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチ
ン誘導体を高選択率でしかも高収率で製造する点にあ
る。金属炭酸塩の使用量が、原料エスクレチン誘導体の
１倍モル量未満の場合には、７位選択性が不十分であ
り、収率もよくない。１０倍モル量を越えても特に不都
合はないが、増量しただけの効果の上昇が見られない。
選択性と収率の点で好ましい量は、２〜６倍モル量であ
る。
【００１３】有機溶媒としては、例えば、トルエン、シ
クロヘキサン、キシレン、ベンゼン、又はメシチレン等
の炭化水素類、アセトン、又はメチルエチルケトン等の
ケトン類、ジメチルホルムアミド等のアミド類を用いる
ことができる。アミド類が好ましく、特にジメチルホル
ムアミドが好ましい。
クロヘキサン、キシレン、ベンゼン、又はメシチレン等
の炭化水素類、アセトン、又はメチルエチルケトン等の
ケトン類、ジメチルホルムアミド等のアミド類を用いる
ことができる。アミド類が好ましく、特にジメチルホル
ムアミドが好ましい。
【００１４】反応温度は、室温から溶媒の沸点迄の間で
反応の進行に応じて適宜設定することができる。好まし
い反応温度は、−７８〜＋１００℃である。より好まし
くは０〜６０℃である。反応時間は、反応の進行に応じ
て適宜設定することができる。好ましい反応時間は１〜
４８時間である。
反応の進行に応じて適宜設定することができる。好まし
い反応温度は、−７８〜＋１００℃である。より好まし
くは０〜６０℃である。反応時間は、反応の進行に応じ
て適宜設定することができる。好ましい反応時間は１〜
４８時間である。
【００１５】本発明方法によって得られた、一般式
（Ｉ）で表される７位水酸基が選択的に保護されたエス
クレチン誘導体において、保護されていない６位水酸基
に単糖類残基を導入することができる。先ず、アシル化
された単糖類の１位のアシルオキシ基をハロゲン原子で
置換して得られる一般式（IV）：
（Ｉ）で表される７位水酸基が選択的に保護されたエス
クレチン誘導体において、保護されていない６位水酸基
に単糖類残基を導入することができる。先ず、アシル化
された単糖類の１位のアシルオキシ基をハロゲン原子で
置換して得られる一般式（IV）：
【化７】 Ｒ5 −Ｘ2 （IV） （式中、Ｒ5 はアシル化された単糖類残基であり、Ｘ2
はハロゲン原子である）で表される化合物と前記一般式
（Ｉ）で表されるエスクレチン誘導体とを反応させて、
一般式（Ｖ）：
はハロゲン原子である）で表される化合物と前記一般式
（Ｉ）で表されるエスクレチン誘導体とを反応させて、
一般式（Ｖ）：
【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5は、前記と同じ意味であ
る）で表される化合物を得ることができる。
る）で表される化合物を得ることができる。
【００１６】前記の反応においては、例えば、苛性アル
カリ水溶液−アセトン水溶液等のアルカリ水溶液を含む
有機溶媒中で、０〜８０℃で反応を実施することによ
り、６位水酸基の水素原子を、アシル化された単糖類残
基Ｒ5で置換した化合物を得ることができる。あるい
は、クロロホルム又はアセトニトリル等の有機溶媒に、
一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（IV）で表され
る単糖類誘導体とを溶解し、この溶液に、苛性アルカリ
水溶液に溶解した有機基を有するハロゲン化アンモニウ
ム塩（相関移動触媒）又はトリエチルアミン等（塩基触
媒）を、０〜５０℃で滴下した後、０〜８０℃で、０．
５時間〜１０日間反応させて一般式（Ｖ）で表される化
合物を得ることができる。前記の苛性アルカリ水溶液
は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液であり、有機基を
有するハロゲン化アンモニウム塩は、例えば、塩化ベン
ジルトリエチルアンモニウムである。なお、相関移動触
媒とは、水層と有機層を自由に移動することのできる触
媒のことであり、例えば、塩化ベンジルトリエチルアン
モニウムを挙げることができる。
カリ水溶液−アセトン水溶液等のアルカリ水溶液を含む
有機溶媒中で、０〜８０℃で反応を実施することによ
り、６位水酸基の水素原子を、アシル化された単糖類残
基Ｒ5で置換した化合物を得ることができる。あるい
は、クロロホルム又はアセトニトリル等の有機溶媒に、
一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（IV）で表され
る単糖類誘導体とを溶解し、この溶液に、苛性アルカリ
水溶液に溶解した有機基を有するハロゲン化アンモニウ
ム塩（相関移動触媒）又はトリエチルアミン等（塩基触
媒）を、０〜５０℃で滴下した後、０〜８０℃で、０．
５時間〜１０日間反応させて一般式（Ｖ）で表される化
合物を得ることができる。前記の苛性アルカリ水溶液
は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液であり、有機基を
有するハロゲン化アンモニウム塩は、例えば、塩化ベン
ジルトリエチルアンモニウムである。なお、相関移動触
媒とは、水層と有機層を自由に移動することのできる触
媒のことであり、例えば、塩化ベンジルトリエチルアン
モニウムを挙げることができる。
【００１７】こうして得られた一般式（Ｖ）で表される
化合物において、必要に応じて、６位水酸基に導入され
たアシル化された単糖類残基を脱アシルして６位に単糖
類残基を有するエスクレチン誘導体とすることができ
る。この脱アシル化反応は、例えば、メタノール等の有
機溶媒中で、不活性ガス（例えば、窒素ガス又はアルゴ
ンガス）気流中、メタノール等のアルコールに溶解した
カリウム又はナトリウム等のアルカリ金属を反応させて
実施することができる。反応温度は通常、０〜７０℃、
反応時間は通常、０．１〜７２時間である。
化合物において、必要に応じて、６位水酸基に導入され
たアシル化された単糖類残基を脱アシルして６位に単糖
類残基を有するエスクレチン誘導体とすることができ
る。この脱アシル化反応は、例えば、メタノール等の有
機溶媒中で、不活性ガス（例えば、窒素ガス又はアルゴ
ンガス）気流中、メタノール等のアルコールに溶解した
カリウム又はナトリウム等のアルカリ金属を反応させて
実施することができる。反応温度は通常、０〜７０℃、
反応時間は通常、０．１〜７２時間である。
【００１８】次に、７位の水酸基保護基を水素化分解し
て脱離することができる。この脱離反応は、パラジウム
系又は白金系触媒存在下に０〜８０℃で、０．５〜４８
時間、水素ガスと反応させて行うことができる。パラジ
ウム系触媒として、例えば、パラジウム−硫酸バリウ
ム、又はパラジウム−炭素等を用いるのが好ましい。前
記の脱アシル化反応及び保護基脱離反応を、前記の順序
とは逆にして、すなわち、７位の水酸基保護基を脱離し
てから、６位のアシル化された単糖類残基を脱アシルす
ることもできる。
て脱離することができる。この脱離反応は、パラジウム
系又は白金系触媒存在下に０〜８０℃で、０．５〜４８
時間、水素ガスと反応させて行うことができる。パラジ
ウム系触媒として、例えば、パラジウム−硫酸バリウ
ム、又はパラジウム−炭素等を用いるのが好ましい。前
記の脱アシル化反応及び保護基脱離反応を、前記の順序
とは逆にして、すなわち、７位の水酸基保護基を脱離し
てから、６位のアシル化された単糖類残基を脱アシルす
ることもできる。
【００１９】本発明の製造方法の原料として用いられる
エスクレチンは、試薬として、例えば、東京化成工業株
式会社から入手することができる。３−置換又は４−置
換エスクレチン化合物のうち、４−メチルエスクレチン
は、試薬として、例えば、東京化成工業株式会社から入
手することができる。更に、４−置換エスクレチンは、
一般的に、式（VI）
エスクレチンは、試薬として、例えば、東京化成工業株
式会社から入手することができる。３−置換又は４−置
換エスクレチン化合物のうち、４−メチルエスクレチン
は、試薬として、例えば、東京化成工業株式会社から入
手することができる。更に、４−置換エスクレチンは、
一般的に、式（VI）
【化９】 （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味である）で表される化合
物と無水酢酸と酢酸ナトリウムとを反応させるＫｏｓｔ
ａｎｅｃｋｉ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ反応（Ｔ．Ｃ．Ｃｈａ
ｄｈａ，Ｈ．Ｓ．Ｍａｈａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９３３，ｐ．１４９５参照）により合成するこ
とができる。前記式（VI）中でＲ1 が水素原子である化
合物を用いると、同様の反応によりエスクレチンを合成
することができる。更に、前記式（II）中でＲ1 が水酸
基である４−置換エスクレチン化合物を得るには、前記
式（VI）中でＲ1 が保護基Ｂを有する水酸基−ＯＢ、例
えばベンジルオキシ基等の化合物を用いて同様の反応に
より得たエスクレチン誘導体を水素化分解して保護基を
脱離することにより合成することができる。この場合、
前記の水素化分解を実施せずに保護基をもつエスクレチ
ン誘導体を用いて、本発明の製造方法の反応を行い、後
で保護基を脱離する方法が好ましい。
物と無水酢酸と酢酸ナトリウムとを反応させるＫｏｓｔ
ａｎｅｃｋｉ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ反応（Ｔ．Ｃ．Ｃｈａ
ｄｈａ，Ｈ．Ｓ．Ｍａｈａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９３３，ｐ．１４９５参照）により合成するこ
とができる。前記式（VI）中でＲ1 が水素原子である化
合物を用いると、同様の反応によりエスクレチンを合成
することができる。更に、前記式（II）中でＲ1 が水酸
基である４−置換エスクレチン化合物を得るには、前記
式（VI）中でＲ1 が保護基Ｂを有する水酸基−ＯＢ、例
えばベンジルオキシ基等の化合物を用いて同様の反応に
より得たエスクレチン誘導体を水素化分解して保護基を
脱離することにより合成することができる。この場合、
前記の水素化分解を実施せずに保護基をもつエスクレチ
ン誘導体を用いて、本発明の製造方法の反応を行い、後
で保護基を脱離する方法が好ましい。
【００２０】３−置換又は４−置換エスクレチン化合物
のうち、３−置換エスクレチン化合物は、一般にサリチ
ルアルデヒドにＫｎｏｖｅｎａｇｅｌ反応を行うと収率
よく合成することができる。例えば、Ｅ．Ｃ．Ｈｏｒｎ
ｉｎｇ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，９
６８（１９４７）に記載の
のうち、３−置換エスクレチン化合物は、一般にサリチ
ルアルデヒドにＫｎｏｖｅｎａｇｅｌ反応を行うと収率
よく合成することができる。例えば、Ｅ．Ｃ．Ｈｏｒｎ
ｉｎｇ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，９
６８（１９４７）に記載の
【化１０】 で表される反応、又はＤ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，３０８３（１９６２）に記載の
ｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，３０８３（１９６２）に記載の
【化１１】 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ａｃはアセチル
基であり、Ｅｔはエチル基である）で表される反応によ
り、３−置換エスクレチン化合物を得ることができる。
基であり、Ｅｔはエチル基である）で表される反応によ
り、３−置換エスクレチン化合物を得ることができる。
【００２１】反応生成物の精製法としては、抽出、クロ
マトグラフィー、結晶化、及び／又は再沈澱等を利用す
ることができる。異性体を分離する必要がある場合は、
液体クロマトグラフィー等により分離することができ
る。生成物の構造は、赤外線吸収スペクトル、紫外線吸
収スペクトル、核磁気共鳴吸収スペクトル、元素分析、
及び／又は質量スペクトル等により確認することができ
る。
マトグラフィー、結晶化、及び／又は再沈澱等を利用す
ることができる。異性体を分離する必要がある場合は、
液体クロマトグラフィー等により分離することができ
る。生成物の構造は、赤外線吸収スペクトル、紫外線吸
収スペクトル、核磁気共鳴吸収スペクトル、元素分析、
及び／又は質量スペクトル等により確認することができ
る。
【００２２】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシクマリ
ンの合成 エスクレチン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸
カリウム（１．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、原料の２倍
モル量）を加え、臭化ベンジル（１．４４ｇ、８．４ｍ
ｍｏｌ、原料の１．５倍モル量）を０℃で加えた後、室
温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
で生成物を確認し、反応液を氷水（１０ｍｌ）に注いだ
後、クロロホルム（５０ｍｌｘ１，２５ｍｌｘ２）で抽
出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
（１．８３ｇ）にボラックス（Ｎａ2 Ｂ4 Ｏ7 ・１０Ｈ
2 Ｏ、２．０５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）と水（７ｍｌ）
の混合物を加え、加熱溶解した。沈殿物を濾別し精製
し、６，７−ジベンジルオキシクマリン（５５１ｍｇ、
収率２７．５％）を無色結晶として得た。濾液を硫酸に
加え、冷却後に粗結晶（１．２６ｇ）を集めた。この粗
結晶をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１）で分離精製することによ
り標記の化合物（１０２１ｍｇ、収率６８．０％）を淡
黄色結晶として得た。ＴＬＣで確認したところ未反応の
原料エスクレチンは存在しなかった。
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシクマリ
ンの合成 エスクレチン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸
カリウム（１．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、原料の２倍
モル量）を加え、臭化ベンジル（１．４４ｇ、８．４ｍ
ｍｏｌ、原料の１．５倍モル量）を０℃で加えた後、室
温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
で生成物を確認し、反応液を氷水（１０ｍｌ）に注いだ
後、クロロホルム（５０ｍｌｘ１，２５ｍｌｘ２）で抽
出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
（１．８３ｇ）にボラックス（Ｎａ2 Ｂ4 Ｏ7 ・１０Ｈ
2 Ｏ、２．０５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）と水（７ｍｌ）
の混合物を加え、加熱溶解した。沈殿物を濾別し精製
し、６，７−ジベンジルオキシクマリン（５５１ｍｇ、
収率２７．５％）を無色結晶として得た。濾液を硫酸に
加え、冷却後に粗結晶（１．２６ｇ）を集めた。この粗
結晶をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１）で分離精製することによ
り標記の化合物（１０２１ｍｇ、収率６８．０％）を淡
黄色結晶として得た。ＴＬＣで確認したところ未反応の
原料エスクレチンは存在しなかった。
【００２３】（１）７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキ
シクマリンの理化学的物性 融点：１７５−１７８℃ Ｒｆ：０．４８（クロロホルム／酢酸エチル＝６／１）1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ ｐ
ｐｍ）：５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ），６．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ），７．０５
（ｓ，１Ｈ，Ｃ８−Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−
Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｃ４−
Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ，Ｃ７−ＯＨ） （２）６，７−ジベンジルオキシクマリンの理化学的物
性 融点：１６３．０−１６３．５℃ Ｒｆ：０．６２（クロロホルム／酢酸エチル＝６／１）1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐ
ｍ）：５．１７（ｓ，２Ｈ，Ｃ６−ＣＨ2 ），５．２３
（ｓ，２Ｈ，Ｃ７−ＣＨ2 ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ，Ｃ８
−Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），７．３１−
７．４６（ｍ，１０Ｈ，Ｂｎ），７．５９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）
シクマリンの理化学的物性 融点：１７５−１７８℃ Ｒｆ：０．４８（クロロホルム／酢酸エチル＝６／１）1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ ｐ
ｐｍ）：５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 ），６．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ），７．０５
（ｓ，１Ｈ，Ｃ８−Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−
Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｃ４−
Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ，Ｃ７−ＯＨ） （２）６，７−ジベンジルオキシクマリンの理化学的物
性 融点：１６３．０−１６３．５℃ Ｒｆ：０．６２（クロロホルム／酢酸エチル＝６／１）1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐ
ｍ）：５．１７（ｓ，２Ｈ，Ｃ６−ＣＨ2 ），５．２３
（ｓ，２Ｈ，Ｃ７−ＣＨ2 ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ，Ｃ８
−Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），７．３１−
７．４６（ｍ，１０Ｈ，Ｂｎ），７．５９（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）
【００２４】実施例２〜７：７−ベンジルオキシ−６−
ヒドロキシクマリンの合成 実施例１と同様にして、それぞれ表１に示すような反応
条件を用いて、それぞれ表２に示すような結果を得た。
ヒドロキシクマリンの合成 実施例１と同様にして、それぞれ表１に示すような反応
条件を用いて、それぞれ表２に示すような結果を得た。
【００２５】参考例１：７−ベンジルオキシ−６−ヒド
ロキシクマリンの合成 エスクレチン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸
カリウム（０．３９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、原料の０．５
倍モル量）を加えた後、塩化ベンジル（０．７ｇ、５．
６ｍｍｏｌ、原料の１．０倍モル量）を０℃で加え、そ
の後室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで生成物を確認し、反
応液を氷水（１０ｍｌ）に注いだ後、クロロホルム（５
０ｍｌｘ１，２５ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を飽和
食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣（０．９６ｇ）にボラッ
クス（Ｎａ2 Ｂ4 Ｏ7 ・１０Ｈ2 Ｏ、４．１１ｇ、１
０．７７ｍｍｏｌ）と水（７ｍｌ）の混合物を加え、加
熱溶解した。沈殿物（３１０ｍｇ）を濾別し精製し、
６，７−ジベンジルオキシクマリン（２２６ｍｇ、収率
１６．６％）を無色結晶として得た。濾液を硫酸に加
え、冷却後に粗結晶を集めた。この粗結晶をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）で分離精製することにより標記の化合物
（２４９ｍｇ、収率１６．６％）と原料エスクレチン
（３０４ｍｇ、３０．５％）をそれぞれ淡黄色結晶とし
て得た。
ロキシクマリンの合成 エスクレチン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸
カリウム（０．３９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、原料の０．５
倍モル量）を加えた後、塩化ベンジル（０．７ｇ、５．
６ｍｍｏｌ、原料の１．０倍モル量）を０℃で加え、そ
の後室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで生成物を確認し、反
応液を氷水（１０ｍｌ）に注いだ後、クロロホルム（５
０ｍｌｘ１，２５ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を飽和
食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣（０．９６ｇ）にボラッ
クス（Ｎａ2 Ｂ4 Ｏ7 ・１０Ｈ2 Ｏ、４．１１ｇ、１
０．７７ｍｍｏｌ）と水（７ｍｌ）の混合物を加え、加
熱溶解した。沈殿物（３１０ｍｇ）を濾別し精製し、
６，７−ジベンジルオキシクマリン（２２６ｍｇ、収率
１６．６％）を無色結晶として得た。濾液を硫酸に加
え、冷却後に粗結晶を集めた。この粗結晶をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）で分離精製することにより標記の化合物
（２４９ｍｇ、収率１６．６％）と原料エスクレチン
（３０４ｍｇ、３０．５％）をそれぞれ淡黄色結晶とし
て得た。
【００２６】参考例２：７−ベンジルオキシ−６−ヒド
ロキシクマリンの合成 塩化ベンジルの代わりに臭化ベンジルを用いること以外
は、参考例１に記載の操作を繰り返し、表２に示す結果
を得た。
ロキシクマリンの合成 塩化ベンジルの代わりに臭化ベンジルを用いること以外
は、参考例１に記載の操作を繰り返し、表２に示す結果
を得た。
【００２７】
【表１】 ＢｎＸモル比 塩基モル比 Ｘ＝Ｃｌ Ｘ＝Ｂｒ Ｋ2ＣＯ3 Ｎａ2ＣＯ3 Ｌｉ2Ｃ Ｏ3 実施例１ − １．５ ２．０ − − 実施例２ − １．５ − ２．０ − 実施例３ − １．５ − − ２．５ 実施例４ − １．５ ４．０ − − 実施例５ − １．５ ６．０ − − 実施例６ １．０ − ２．０ − −実施例７ − １．５ １．０ − − 参考例１ １．０ − ０．５ − −参考例２ − １．０ ０．５ − − ＢｎＸモル比：ハロゲン化ベンジル／原料エスクレチンモル比 塩基モル比：塩基／原料エスクレチンモル比
【００２８】
【表２】 収率％ ７−Ｂｎ体 ６，７−ｄｉＢｎ体 未反応 実施例１ ６８．０ ２７．５ ０ 実施例２ ６０．４ ２０．８ １５．３ 実施例３ ６１．８ ２３．２ １４．４ 実施例４ ７２．４ １０．２ ０ 実施例５ ７０．２ １１．６ ０ 実施例６ ５８．６ ８．７ １５．４実施例７ ５５．３ ２４．６ １５．３ 参考例１ １６．６ １１．３ ３０．５参考例２ ３８．７ ２３．２ ２８．３ 収率％：原料エスクレチンに対する収率 ７−Ｂｎ体：７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシクマリン ６，７−ｄｉＢｎ体：６，７−ジベンジルオキシクマリン
【００２９】
【発明の効果】本発明の製造方法により、６位と７位に
水酸基を有するエスクレチン誘導体を原料として、７位
水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体を高収
率で製造することができる。７位水酸基を保護したエス
クレチン誘導体は、軟骨保護剤として有用なエスクレチ
ン誘導体の６位水酸基に単糖類残基を導入した化合物の
中間体として重要な化合物である。
水酸基を有するエスクレチン誘導体を原料として、７位
水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体を高収
率で製造することができる。７位水酸基を保護したエス
クレチン誘導体は、軟骨保護剤として有用なエスクレチ
ン誘導体の６位水酸基に単糖類残基を導入した化合物の
中間体として重要な化合物である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年１０月２３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】
【表１】
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（II）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は−ＣＯＯＲ2 、水素原子、水酸基、アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキ
ル基であって、Ｒ1 の結合位置は３位又は４位であり、
Ｒ2 は水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基で
ある）で表されるエスクレチン誘導体と、一般式（II
I）： 【化２】 Ｒ3 −Ｘ1 （III） （式中、Ｒ3 はフェノール性水酸基保護基であり、Ｘ1
はハロゲン原子である）で表される化合物とを、有機溶
媒中で、エスクレチン誘導体の１倍モル以上の量の金属
炭酸塩の存在下に反応させることにより、一般式
（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ3 は前記と同じ意味である）で表さ
れるエスクレチン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 金属炭酸塩がアルカリ金属炭酸塩である
請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムであ
る請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 フェノール性水酸基保護基が、アラルキ
ル基であるか、あるいはハロゲン原子及び／又はアルキ
ル基で置換されているアラルキル基である請求項１〜３
のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 フェノール性水酸基保護基が、ベンジル
基であるか、あるいはハロゲン原子及び／又はアルキル
基で置換されているベンジル基である請求項４に記載の
方法。 - 【請求項６】 Ｘ1 が臭素原子である請求項１〜５のい
ずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】 有機溶媒がジメチルホルムアミドである
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】 エスクレチン誘導体の２〜６倍モル量の
金属炭酸塩を用いる請求項１〜７のいずれか一項に記載
の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21804596A JP3942674B2 (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21804596A JP3942674B2 (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045742A true JPH1045742A (ja) | 1998-02-17 |
| JP3942674B2 JP3942674B2 (ja) | 2007-07-11 |
Family
ID=16713793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21804596A Expired - Fee Related JP3942674B2 (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | ７位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3942674B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1046446C (zh) * | 1994-04-04 | 1999-11-17 | 新日本制铁株式会社 | 双辊连铸方法 |
-
1996
- 1996-07-31 JP JP21804596A patent/JP3942674B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1046446C (zh) * | 1994-04-04 | 1999-11-17 | 新日本制铁株式会社 | 双辊连铸方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3942674B2 (ja) | 2007-07-11 |
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