JP4954201B2 - ６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの製造方法 - Google Patents
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4954201B2 JP4954201B2 JP2008512210A JP2008512210A JP4954201B2 JP 4954201 B2 JP4954201 B2 JP 4954201B2 JP 2008512210 A JP2008512210 A JP 2008512210A JP 2008512210 A JP2008512210 A JP 2008512210A JP 4954201 B2 JP4954201 B2 JP 4954201B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- variolamine
- hydroxymethyl
- trihydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/02—Monosaccharides
Description
本発明は、６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの製造方法に関する。また、本発明は、これを利用したバリオールアミン（valiolamine）またはその誘導体の製造方法に関する。
バリオールアミンは、その化学名が（１Ｓ）−（１（ＯＨ），２，４，５／１，３）−５−アミノ−１−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−シクロヘキサンテトロールであり、α−グルコシダーゼ（α-glucosidase）に対する抑制活性を有する（米国特許第４，４４６，３１９号明細書）。また、バリオールアミンのＮ−置換された誘導体、例えばＮ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンもα−グルコシダーゼ抑制活性を有する（米国特許第４，７０１，５５９号明細書）。バリオールアミン及びＮ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンは、過血糖症状及び糖尿病、肥満及び高脂血症のような過血糖症により誘発される各種疾病の予防及び治療に有用である。バリオールアミン及びＮ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンは、下記化学式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）と示される。
Ｃｈｅｍ，Ｌｅｔｔ．，１５８１−１５８２，１９８５は、ＤＬ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−（１，３／２，４）−４−ブロモ−６−メチレン−１，２，３−シクロヘキサントリオールからＤＬ−ペンタ−Ｎ，Ｏ−アセチルバリオールアミンの合成方法を開示する。しかし、前記方法は、長くて複雑な光学分割（resolution）及び合成工程を行わねばならないので、産業的規模の量産に適用できない。
米国特許第４，４４６，３１９号明細書は、バリエナミン（valienamine）から得た９−ブロモ−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（下記反応式１で、化学式（ＩＩＩ）の化合物）の脱ハロゲン化を行って６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（下記反応式１で、化学式（ＩＩ）の化合物）を得る段階、及び化学式（ＩＩ）の化合物を加水分解する段階を含むバリオールアミンの製造方法を開示する。また、米国特許第４，７０１，５５９号明細書は、バリオールアミンまたはその無毒性塩と、ジヒドロキシアセトンとを反応させることを含むＮ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンの製造方法を開示する。米国特許第４，４４６，３１９号明細書及び第４，７０１，５５９号明細書に開示された全体工程は、下記反応式１で表す：
反応式１
反応式１
化学式（ＩＩＩ）の化合物の脱ハロゲン化を行うために、米国特許第４，４４６，３１９号明細書及び第４，７０１，５５９号明細書は、いくつかの方法を開示している：（１）水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化ホウ素（alkali metal boron hydride）のような、金属水素化物複合体（metal hydride complex）を使用した脱ハロゲン化；（２）パラジウムカーボンのような遷移金属触媒を使用した触媒的還元過程による脱ハロゲン化；（３）（ｎ−Ｃ４Ｈ９）３ＳｎＨのような有機スズ水素化物を使用した脱ハロゲン化；（４）リチウムアルミニウム水素化物のようなアルミニウム水素化物のアルカリ金属錯体（complexes）を使用した脱ハロゲン化；（５）亜鉛及び塩酸を使用した脱ハロゲン化；及び（６）電気分解的還元（electrolytic reduction）による脱ハロゲン化。
しかし、前記方法（１）及び（４）は、水素ガスが発生するので、非常な爆発性を有する。また、前記生成物（すなわち、化学式（ＩＩ）の化合物）を分離するために、活性炭を使用したカラムクロマトグラフィのための特殊な製造装置を必要とするので、産業的規模の量産に適さない。
前記方法（２）は、非常な爆発性を有し、水素化反応器のような特殊な製造装置を必要とする。
前記方法（３）で使われる有機スズ水素化物は、環境ホルモンの一つであり、生成物に残留する可能性がある。従って、前記方法（３）は、医薬品またはその合成中間体の製造に適さない。
前記方法（５）及び（６）も、特殊な製造装置を必要とするので、産業的規模の量産に適さない。
本発明は、安全であって産業的規模の量産に適用されうる化学式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの脱ハロゲン化方法を提供する。
本発明は、亜リン酸塩誘導体をラジカル−還元剤として使用することにより、産業的規模の量産に適用できる、化学式（ＩＩＩ）の化合物の脱ハロゲン化方法を提供する。
本発明の一様態により、化学式（ＩＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させることを含む、化学式（ＩＩ）の化合物の製造方法が提供される：
式中、Ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアルカリ金属であり、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
本発明の他の様態により、前記製造方法から得られた化学式（ＩＩ）の化合物を加水分解することを含む、バリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法が提供される。
本発明のさらに他の様態により、前記製造方法から得られた化学式（ＩＩ）の化合物を加水分解してバリオールアミンまたはその無毒性塩を得る段階と、前記バリオールアミンまたはその無毒性塩をジヒドロキシアセトンと反応させる段階とを含む、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法が提供される。
本発明の一具現例による化学式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、下記反応式２により、化学式（ＩＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させることを含む：
反応式２
前記反応式２で、Ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアルカリ金属であり、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
反応式２
化学式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の方法（例えば、米国特許第４，４４６，３４９号明細書）を利用して製造でき、化学式（ＩＶ）の化合物は、商業的に得ることができる。
本発明の製造方法において、化学式（ＩＶ）の化合物は、ラジカル−還元剤として使われる。化学式（ＩＶ）の化合物は、非常に安全であり、取扱いが容易である。また、化学式（ＩＶ）の化合物は、生成物、すなわち化学式（ＩＩ）の化合物を分離する段階で、使われた溶媒と共に容易に除去されうる。また、化学式（ＩＶ）の化合物を使用した脱ハロゲン化は、通常の製造装置で行うことができるので、産業的規模の量産に容易に適用できる。
化学式（ＩＶ）の化合物は、次亜リン酸（hypophosphorous acid）、次亜リン酸ナトリウム（sodium hypophosphite）、亜リン酸ジメチル（dimethyl phosphite）及び亜リン酸ジエチル（diethyl phosphite）を含む。このうち、次亜リン酸ナトリウムが望ましく使われる。化学式（ＩＶ）の化合物の量は、化学式（ＩＩＩ）の化合物１ｅｑ．に対して約１〜１０ｅｑ．、望ましくは１〜２ｅｑ．の範囲でありうる。
化学式（ＩＩＩ）の化合物と化学式（ＩＶ）の化合物との反応は、ラジカル反応の開始剤、例えばα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（α,α’-azobisisobutyronitrile）のようなアゾ化合物類、過酸化ベンゾイル（benzoylperoxide）のような過酸化物類、またはトリフェニルボレート（triphenylborate）などの存在下で行うことが可能である。前記開始剤は、化学式（ＩＩＩ）の化合物に対して触媒量で使われうる。
また、化学式（ＩＩＩ）の化合物と化学式（ＩＶ）の化合物との反応は、水、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノールまたはエタノールのようなＣ１−Ｃ５アルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなエステル類、トルエンのようなベンゼン類、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行うことが可能である。それらのうち、水とＣ１−Ｃ５アルコールとの混合溶媒が望ましく使われうる。
化学式（ＩＩＩ）の化合物と化学式（ＩＶ）の化合物との反応は、窒素及びアルゴンのような不活性ガス下で行われうる。また、前記反応は、４０〜１００℃または使われた溶媒の還流温度で、約３〜５時間行われうる。
前記のような製造方法によって得られた化学式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法（例えば、米国特許第４，４４６，３１９号明細書及び／または第４，７０１，５５９号明細書）により、バリオールアミンまたはその無毒性塩及び／またはＮ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンまたはその無毒性塩に転換されうる。
例えば、化学式（ＩＩ）の化合物を加水分解し、バリオールアミンまたはその無毒性塩に転換させることができる。また、ジヒドロキシアセトンのようなケトン化合物を使用して前記バリオールアミンまたはその無毒性塩の還元的アルキル化を行うことにより、バリオールアミンのＮ−置換された誘導体またはその無毒性塩を得ることができる。
従って、本発明の他の様態により、前記製造方法から得られた化学式（ＩＩ）の化合物を加水分解することを含むバリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法が提供される。
また、本発明のさらに他の様態により、前記製造方法から得られた化学式（ＩＩ）の化合物を加水分解し、バリオールアミンまたはその無毒性塩を得る段階と、前記バリオールアミンまたはその無毒性塩をジヒドロキシアセトンと反応させる段階とを含む、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法が提供される。
以下、本発明を実施例を介してさらに具体的に説明する。しかし、下記実施例は、例示を目的に提供されたものであり、本発明がそれらのみによって制限されるものではない。
参照実施例１．
９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
９．３ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）バリエナアミンの水溶液２００ｍｌと、５．３ｇの臭素水溶液２５０ｍｌとを同時に５〜１０℃に冷却された水１００ｍｌに約１時間にわたって滴加した。前記反応混合物を同じ温度で１．５時間さらに撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６に調節した後、酢酸エチルで洗浄した。前記水溶液を減圧濃縮した後、残滓をＭＣＩ Ｇｅｌ ＣＨＰ ２０Ｐカラム（三菱化学工業（株）、６００ｍｌ）でクロマトグラフィを行った。溶離液を濃縮した。得られた残滓を結晶化して濾過し、標題化合物６．５ｇを得た。
1H NMR (D2O, 400MHz) δ 4.70 (1H, s), 4.30 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.14 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.07 (1H, d, J 13.2 Hz), 3.93-3.87 (2H, m), 3.69-3.59 (1H, m)
９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
９．３ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）バリエナアミンの水溶液２００ｍｌと、５．３ｇの臭素水溶液２５０ｍｌとを同時に５〜１０℃に冷却された水１００ｍｌに約１時間にわたって滴加した。前記反応混合物を同じ温度で１．５時間さらに撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６に調節した後、酢酸エチルで洗浄した。前記水溶液を減圧濃縮した後、残滓をＭＣＩ Ｇｅｌ ＣＨＰ ２０Ｐカラム（三菱化学工業（株）、６００ｍｌ）でクロマトグラフィを行った。溶離液を濃縮した。得られた残滓を結晶化して濾過し、標題化合物６．５ｇを得た。
1H NMR (D2O, 400MHz) δ 4.70 (1H, s), 4.30 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.14 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.07 (1H, d, J 13.2 Hz), 3.93-3.87 (2H, m), 3.69-3.59 (1H, m)
実施例１．
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水及び３００ｍｌのメタノールの混合溶媒中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、３０分間還流した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物６７ｇを得た。
1H NMR (D2O, 400MHz) δ 3.82 (1H, d, J 12.4 Hz), 3.69-3.63 (3H, m), 3.60 (1H, d, J 9.2 Hz), 3.49 (1H, t, J 9.2 Hz), 2.15 (1H, dd, J 14.4, 4.4 Hz), 1.94 (1H, dd, J 14.4, 2.0 Hz)
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水及び３００ｍｌのメタノールの混合溶媒中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、３０分間還流した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物６７ｇを得た。
1H NMR (D2O, 400MHz) δ 3.82 (1H, d, J 12.4 Hz), 3.69-3.63 (3H, m), 3.60 (1H, d, J 9.2 Hz), 3.49 (1H, t, J 9.2 Hz), 2.15 (1H, dd, J 14.4, 4.4 Hz), 1.94 (1H, dd, J 14.4, 2.0 Hz)
実施例２．
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、３０分間還流した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物６８．３ｇを得た。
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、３０分間還流した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物６８．３ｇを得た。
実施例３．
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌのエタノール中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌した。 溶媒の一部を減圧蒸留して除去した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物５８.１ｇを得た。
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌのエタノール中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌した。 溶媒の一部を減圧蒸留して除去した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物５８.１ｇを得た。
実施例４．
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水及び３００ｍｌのエタノールの混合溶媒中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、３０分間還流した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物７１ｇを得た。
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水及び３００ｍｌのエタノールの混合溶媒中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、３０分間還流した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物７１ｇを得た。
実施例５．
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌのアセトニトリル中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌した。溶媒の一部を減圧蒸留して除去した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物６０ｇを得た。
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌのアセトニトリル中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌した。溶媒の一部を減圧蒸留して除去した。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物６０ｇを得た。
実施例６．
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４０．６ｇの亜リン酸ジメチルを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で４時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物５７.６ｇを得た。
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４０．６ｇの亜リン酸ジメチルを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で４時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物５７.６ｇを得た。
実施例７．
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び３９．１ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で４時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物６１ｇを得た。
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び３９．１ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を８０〜８５℃で４時間撹拌後、５０〜６０℃に冷却した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物６１ｇを得た。
実施例８．
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を４０〜５０℃で５時間撹拌した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物５４ｇを得た。
６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４００ｍｌの水中の１００ｇの９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの懸濁液に、１．１ｇのα，α’−アゾビスイソブチロニトリル及び４６．２ｇの次亜リン酸ナトリウムを加えた。前記反応混合物を４０〜５０℃で５時間撹拌した。前記反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。５００ｍｌのメタノールを得られた残滓に加え、濾過した。得られた結晶を減圧乾燥して白色結晶の標題化合物５４ｇを得た。
本発明は、安全であって産業的規模の量産に適用できる、９−ブロモ−６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの脱ハロゲン化方法を提供する。また、本発明は、バリオールアミンまたはＮ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンの製造方法を提供する。
Claims (7)
- α，α’−アゾビスイソブチロニトリル（α,α’-azobisisobutyronitrile）、過酸化ベンゾイル（benzoyl peroxide）またはトリフェニルボレート（triphenylborate）の存在下で、化学式（ＩＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物と反応させることを含む、化学式（ＩＩ）の化合物の製造方法：
- 前記化学式（ＩＶ）の化合物が次亜リン酸（hypophosphorous acid）、次亜リン酸ナトリウム（sodium hypophosphite）、亜リン酸ジメチル（dimethylphosphite）または亜リン酸ジエチル（diethylphosphite）であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 前記化学式（ＩＶ）の化合物の量が化学式（ＩＩＩ）の化合物１ｅｑ．に対して約１〜１０ｅｑ．であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 前記化学式（ＩＩＩ）の化合物と化学式（ＩＶ）の化合物との反応が、水、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｃ１−Ｃ５アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、及びこれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 前記化学式（ＩＩＩ）の化合物と化学式（ＩＶ）の化合物との反応が４０〜１００℃、または使われた溶媒の還流温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 請求項１から請求項５のうちいずれか１項に記載の製造方法により化学式（ＩＩ）の化合物を調製する段階と、該化学式（ＩＩ）の化合物を加水分解することを含むバリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法。
- 請求項１から請求項５のうちいずれか１項に記載の製造方法により化学式（ＩＩ）の化合物を調製する段階と、該化学式（ＩＩ）の化合物を加水分解してバリオールアミンまたはその無毒性塩を得る段階と、前記バリオールアミンまたはその無毒性塩をジヒドロキシアセトンと反応させる段階とを含むＮ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミンまたはその無毒性塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2005-0044964 | 2005-05-27 | ||
| KR1020050044964A KR100956490B1 (ko) | 2005-05-27 | 2005-05-27 | 신규 탈할로겐화제를 이용한 슈도-아미노슈가의 제조방법 |
| PCT/KR2006/001764 WO2006126790A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-05-11 | Processes for preparing 6,7,8-trihydroxy-1-(hydroxymethyl)-3-oxo-2-oxa-4-azabicyclo[3.3.1]nonane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008545648A JP2008545648A (ja) | 2008-12-18 |
| JP4954201B2 true JP4954201B2 (ja) | 2012-06-13 |
Family
ID=37452185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008512210A Expired - Fee Related JP4954201B2 (ja) | 2005-05-27 | 2006-05-11 | ６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4954201B2 (ja) |
| KR (1) | KR100956490B1 (ja) |
| CN (1) | CN101155820B (ja) |
| WO (1) | WO2006126790A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011530487A (ja) * | 2008-08-08 | 2011-12-22 | ▲無▼▲錫▼▲薬▼▲興▼▲医▼▲薬▼科技有限公司 | バリオールアミンの立体選択的合成を行うための物質及び方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101830814A (zh) * | 2010-05-13 | 2010-09-15 | 浙江钱江生物化学股份有限公司 | 一种有效霉醇胺合成过程中中间产物有效霉烯胺溴化物的分离纯化方法 |
| CN103145650B (zh) * | 2013-03-15 | 2016-03-23 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种(-)-有效霉烯胺五乙酸酯环氧化物的制备方法 |
| CN108276298A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-07-13 | 山东新华制药股份有限公司 | 伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺 |
| CN116239498B (zh) * | 2023-05-11 | 2023-07-21 | 北京元延医药科技股份有限公司 | 制备克立硼罗中间体的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3166093D1 (en) | 1981-01-05 | 1984-10-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use |
| JPH0238580B2 (ja) * | 1981-06-02 | 1990-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bariooruaminnonnchikanjudotai*sonoseizohooyobyoto |
| JPS57179174A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel aminocyclitol and its preparation |
| US4446319A (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Aminocyclitols and their production |
| JPH0380561A (ja) * | 1989-08-23 | 1991-04-05 | Seiko Epson Corp | 電池ユニット付半導体装置 |
| JP2000198796A (ja) * | 1998-11-02 | 2000-07-18 | Ajinomoto Co Inc | 核酸誘導体の製造方法 |
-
2005
- 2005-05-27 KR KR1020050044964A patent/KR100956490B1/ko active IP Right Grant
-
2006
- 2006-05-11 CN CN2006800116393A patent/CN101155820B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-11 WO PCT/KR2006/001764 patent/WO2006126790A1/en active Application Filing
- 2006-05-11 JP JP2008512210A patent/JP4954201B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011530487A (ja) * | 2008-08-08 | 2011-12-22 | ▲無▼▲錫▼▲薬▼▲興▼▲医▼▲薬▼科技有限公司 | バリオールアミンの立体選択的合成を行うための物質及び方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006126790A1 (en) | 2006-11-30 |
| CN101155820B (zh) | 2011-04-20 |
| JP2008545648A (ja) | 2008-12-18 |
| KR100956490B1 (ko) | 2010-05-07 |
| KR20060122464A (ko) | 2006-11-30 |
| CN101155820A (zh) | 2008-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3847157B1 (en) | Process for the preparation of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylate and a salt thereof | |
| JP4954201B2 (ja) | ６，７，８−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンの製造方法 | |
| JP2009149616A (ja) | 置換チアゾリジンジオンの製造方法 | |
| AU2010328480A1 (en) | Process for synthesis of intermediates useful for making substituted indazole and azaindazole compounds | |
| JP5095945B2 (ja) | ４−トリフルオロメチルニコチン酸又はその塩の製造方法 | |
| JPWO2004106352A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
| JP2006514651A (ja) | １−アルキル−３−アミノインダゾール | |
| JP2006070034A (ja) | ２−アミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP6225358B2 (ja) | ２−アミノ置換ベンズアルデヒド化合物を製造する方法 | |
| MX2014009309A (es) | Metodo para preparar un compuesto mediante la reaccion de adicion de michael novedosa usando agua o varios acidos como aditivo. | |
| KR100369274B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법 | |
| JPS60202859A (ja) | ３―アミノアゼチジン化合物及びその製造方法 | |
| CN101092373B (zh) | 光学活性的5-芳基-（S）-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法 | |
| JPH08333340A (ja) | アミノエチルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| KR101299720B1 (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 | |
| JP4769464B2 (ja) | アルコール化合物の製造方法 | |
| JP2009530251A (ja) | Ｌ−核酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JP4004082B2 (ja) | 環状ニトログアニジン誘導体の製造法 | |
| JPS6210500B2 (ja) | ||
| JP4799756B2 (ja) | Ｎ−置換−１−アミノ−５−ハロ−２−ペンタノン誘導体又はその塩及びそれらの製造法 | |
| WO2024015861A1 (en) | Methods of preparation of heterocyclic compounds | |
| KR101059275B1 (ko) | 개선된 4-[2-(디-엔-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2에이치-인돌-2-온의 제조 방법 | |
| WO2009104557A1 (ja) | Ｎ－（３－ピロリジニル）グリシン誘導体の製造法 | |
| JP5649170B2 (ja) | テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2022502511A (ja) | アピキサバンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110329 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110624 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110701 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110725 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120221 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120313 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4954201 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150323 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |