CN101092373B - 光学活性的5-芳基-（S）-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用化学合成方法来合成光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的实用性合成方法。本发明以常规、易得的苯基溴代物制备成格式试剂和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，然后在还原5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯。本发明提供了一种全新的、反应时间短、成本低、适于规模化工业生产的光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物合成方法，解决了现有文献工艺中5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物合成时间长，不能工业化生产的技术问题；且避免了现有工艺中昂贵钯试剂或酶试剂的使用，降低了合成成本。
Description
技术领域：
本发明涉及光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成，特别是涉及5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸酯的合成。
背景技术：
氨基酸按其侧链R-基团的化学性质，可分为三大类：芳香族氨基酸、脂肪族氨基酸、杂环氨基酸。
芳香族氨基酸不仅是重要的医药中间体，在药物分子中有着很多应用，而且芳香族氨基酸还有其它一些生化性质，对生物体的生理功能调节有着重要的作用，如，芳香族氨基酸的衍生物对神经元细胞可起到兴奋作用。
5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸属于芳香族氨基酸，在一些酶活性的调节中，这类氨基酸及其衍生物有很好的生物活性，如5-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸和5-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基醛对组织蛋白酶K有很强的抑制作用，它们是组织蛋白酶K一系列抑制剂中的一部分。组织蛋白酶K(cathepsinK)是半胱氨酸蛋白酶家族的成员，人类破骨细胞中大量选择性表达组织蛋白酶K，并参与骨胶原降解，在骨代谢中起很大的作用，为此，组织蛋白酶K已成为治疗骨质疏松症的重要分子靶标。
目前，5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法有：
1)以(S)-α-氨基-4-戊烯酸为起始原料制得(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基-4-戊烯酸甲酯，在9-BBN和PdCl2(dppf)存在下与碘代芳基苯反应得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸酯；(Tetrahedron；EN；58；30；2002；6117-6126)。
2)先制备5-碘-(S)-α-氨基-戊烯酸叔丁酯，用活化锌粉处理得碘代烷基锌试剂，在Pd2(dba)3催化下同碘代芳基苯反应得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸酯；(J.Org.Chem.；EN；63；22；1998；7875-7884)。
3)以(S)-α-氨基-4-戊炔酸为起始原料制得(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基 -4-戊炔酸甲酯，在(PPh3)2PdCl2催化下与卤代芳基苯反应得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基-4-戊炔酸酯，进一步氢化得5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸酯；(J.Med.Chem.；EN；44；26；2001；4524-4534)。
4)酶催化合成。
文献中的前三种方法，都使用到昂贵的钯催化剂，不易工业化生产；后一种方法中大部分原料不是易得工业产品，而且，为了防止底物对催化剂酶的抑制，浓度很小，不超过50mM，不利于大量生产，而且合成所需时间很长，比如用这种方法合成10.74g(2S)苯丙氨酸用了34天的时间。
发明内容：
本发明需要解决的技术问题是：采用了一条全新的、反应时间短、成本低、适于规模化工业生产的光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物合成方法，解决了现有文献工艺中5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物合成时间长，不能工业化生产的问题；且避免了现有工艺中昂贵钯试剂或酶试剂的使用，降低了合成成本。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得的苯基溴代物制备成格式试剂，然后与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，然后再还原5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯。
本发明的具体合成工艺如下：
先制备苯基溴代物的格式试剂，然后跟N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，然后再还原5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯。在选择还原方法的时候，根据5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯是脂肪酮还是芳香酮来决定还原试剂的选用。由于分子中有酯基，所以还原试剂的选择，要有选择性。
其中R代表芳环上的1-3个氢原子被取代的基团，C1～C3烷基，甲氧基，氟原子， 氯原子或N，N-二甲氨基中的一种、两种或三种。
芳香酮的还原采用催化剂还原或氢化还原。采用催化剂还原时，催化剂可选用钯碳催化剂或氢氧化钯碳，用量为反应底物的5～10％(W/W)，反应溶剂为甲醇、乙醇、冰醋酸、或四氢呋喃中的一种。采用氢化还原时，氢化反应的压力在30到60psi，反应时间为24到72小时，反应温度为40到80℃。
脂肪酮的还原，采用对甲基苯磺酰肼和还原剂结合的一锅还原法来实现，溶剂选用甲醇、乙醇、冰醋酸或四氢呋喃中的一种，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠中的一种，还原温度为0℃到50℃。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，其采用了化工市场上有售的各种溴代苯和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯为原料，不仅缩短了合成时间，而且避免了文献中使用昂贵的钯试剂或酶试剂，可以大规模进行生产。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
【5-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3a)】合成：
首先制备溴苯的格式试剂(2a)，装备着一个滴液漏斗和内测温度计的三口烧瓶，放入Mg(0.77g，32mmol)和干燥过的四氢呋喃(30mL)，将其内置换成氮气，滴液漏斗配制溴苯(5.1g，32mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液。开始滴入2mL该溶液引发反应，然后慢慢滴入剩余部分，维持内温在60-70℃。
N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(1)(7g，27mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入上述的格式试剂2a(40mL，32mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，升至零下10℃，然后用10％饱和NH4Cl水溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到目标产物5-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3a)(5.5g，产率70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95(d，2H，Ar-H，J＝8Hz)，7.55(t，1H，Ar-H，J＝7.6Hz)，7.46(t，2H，Ar-H，J＝7.2Hz)，5.18(br，1H，N-H)，4.32(br，1H，2-H)，4.20(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.10(m，2H)，2.33(m，1H)，2.10(m，1H)，1.42(s，9H，t-Bu)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)。
【5-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5a)】的合成：
5-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3a)(500mg，1.5mmol)的乙酸溶液(20mL)，加入10％的Pd/C (50mg)，在氢气压50psi，60℃的油浴下，48小时后，过滤，旋蒸，柱层析得到产物5-苯基-(S)-N-α-叔丁氧羰基-氨基戊酸乙酯(5a)(456mg，产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.14-7.28(m，5H，Ar-H)，5.29(bL1H，N-H)，4.18(br，1H，N-C-H)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，2.62(m，2H)，2.10(m，1H)，1.62-1.85(m，4H)，1.41(s，9H，tBu)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH3)。
实施例2
【5-对甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3b)】的合成：
N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(1)(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入对甲氧基溴苯的格式试剂(2b)(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌 60分钟，升至零下10℃，然后用10％饱和NH4Cl水溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到目标产物5-对甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3b)(5.9g，产率90％).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.92(d，2H，Ar-H)，6.92(d，2H，Ar-H)，5.16(br，1H，N-H)，4.33(br，1H，N-C-H)，4.19(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.04(m，2H)，2.26(m，1H)，2.10(m，1H)，1.41(s，9H，tBu)，1.25(t，3H，J＝6.9Hz，O-C-CH3).
【5-对甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5b)】的合成：
5-对甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(2b)(500mg，1.36mmol)的乙醇溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氢气压50psi，60℃的油浴下，48小时后，过滤，旋蒸，柱层析得到产物5-对甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5b)(490mg，产率98％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.07(d，2H，Ar-H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，Ar-H，J＝8.8Hz)，4.98(br，1H，N-H)，4.28(br，1H，N-CH)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.78(s，3H，Ar-OCH3)，2.55(m，2H)，1.62-1.85(m，4H)，1.41(s，9H，tBu)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH3).
实施例3
【5-对甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3b)】的合成：
N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(1)(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入对甲氧基溴苯的格式试剂(2b)(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，升至零下10℃， 然后用10％饱和NH4Cl水溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水 Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到目标产物5-对甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3b)(5.9g，产率90％). 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.92(d，2H，Ar-H)，6.92(d，2H，Ar-H)，5.16(br，1H，N-H)，4.33(br，1H，N-C-H)，4.19(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.04(m，2H)，2.26(m，1H)，2.10(m，1H)，1.41(s，9H，tBu)，1.25(t，3H，J＝6.9Hz，O-C-CH3).
【5-对甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5b)】的合成：
5-对甲氧基苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(2b)(500mg，1.36mmol)的乙酸溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氢气压50psi，20℃的室温下，48小时后，过滤，旋蒸，柱层析得到产物5-对甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到目标产物5-对甲氧基苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5b)(480mg，产率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.07(d，2H，Ar-H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，Ar-H，J＝8.8Hz)，4.98(br，1H，N-H)，4.28(br，1H，N-CH)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.78(s，3H，Ar-OCH3)，2.55(m，2H)，1.62-1.85(m，4H)，1.41(s，9H，tBu)，1.27(t，3H，，J＝7.2Hz，OCH3).
实施例14
【5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3c)】的合成：
首先制备3，5-二氟溴苯的格式试剂，装备着一个滴液漏斗和内测温度计的三口烧瓶，放入Mg(0.48g，20mmol)和干燥过的四氢呋喃(30mL)，将其内置换成氮气，滴液漏斗配制3，5-二氟溴苯(2c)(3.86g，20mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液.开始滴入2mL该溶液引发反应，然后慢慢滴入剩余部分，维持内温在60-70℃。
N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(1)(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入3，5-二 氟溴苯的格式试剂(2c)(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，升至零下10℃，然后用10％饱和NH4Cl水溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3c)(4.3g，产率64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.45(d，2H，Ar-H)，7.02(tt，1H，Ar-H)，5.15(br，1H，N-H)，4.35(br，1H，N-C-H)，4.21(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，3.05(m，2H)，2.33(m，1H)，2.05(m，1H)，1.42(s，9H，tBu)，1.28(t，3H，J＝6.9Hz，O-C-CH3).
【5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(4c)】在乙醇里的氢化：
5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3c)(500mg，1.34mmol)的乙醇溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氢气压50psi，60℃的油浴下，48小时后，得到产物5-(3，5-二氟苯基)-5-羟基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(4c)，(490mg，产率98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.86(m，2H，Ar-H)，6.68(t，1H，Ar-H)，5.18(br，1H，N-H)，4.72(br，1H，Ar-CH-OH)，4.35(br，1H，N-CH)，4.18(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，1.62-1.85(m，4H)，1.41(s，9H，tBu)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH3).
【5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-M叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5c)】的合成：
5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(3c)(500mg，1.34mmol)的乙酸溶液(20mL)，加入10％的Pd/C(50mg)，在氢气压50psi，60℃的的油浴下，反应48小时后，得到产物5-(3，5-二氟苯基)-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯(5c)(448mg，产率93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.64(m，2H，Ar-H)，6.45(t，1H，Ar-H)，4.18(q，2H，J＝6.9Hz，OCH2)，3.42(m，1H，NH2CH)，2.58(m，2H，Ar-CH2)，2.35(br，2H，N-H)，1.92(m，2H，NH2CHCH2)，1.66(m，2H，Ar-CH2CH2)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3).
Claims (3)
1.一种光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是以苯基溴代物制备成格氏试剂，然后与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，然后再还原5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯，还原采用催化剂钯碳还原，反应式如下：
式中，R为芳环上的0-3个氢原子被取代的基团，取代基团为C1～C3烷基、甲氧基、氟原子、氯原子或N，N-二甲氨基中的一种、两种或三种。
2.根据权利要求1所述光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是，格氏试剂与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应温度为零下78～零下10℃，反应时间为0.5到3小时。
3.根据权利要求1所述的光学活性的5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸衍生物的合成方法，其特征是，采用催化剂钯碳还原时，钯碳用量为反应底物重量的5～10％，反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、冰醋酸或四氢呋喃中的一种，氢化反应的压力在30到60psi，反应时间为24到72小时，反应温度为40到80℃。
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