CN101092371B - 光学活性的ω-芳基-（2S）-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成，特别是涉及ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸酯的合成。本发明工艺中，以常规、易得的ω-芳基烷基溴代物制备成格式试剂和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，然后在还原ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯得到ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯。本发明反应工艺选择合理，采用了化工市场上有售的各种ω-芳基烷基溴代物和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯为原料，不仅缩短了合成时间，而且避免了文献中使用昂贵的酶试剂，可以大规模进行生产。
Description
技术领域：
本发明涉及光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法，特别是涉及ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸酯的合成方法。
背景技术：
芳香族氨基酸的衍生物对生物的神经元细胞起着使其的兴奋作用。ω-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸属于芳香族氨基酸，这一系列的氨基酸都有很好的生物活性，比如5-苯基-(S)-2-N-叔丁氧羰基-氨基酸，这一系列结构的氨基酸都表现出很强抑制Cathepsin K作用，Cathepsin K是破骨细胞上的一种生物酶，对骨吸收起着至关重要的作用。
ω-芳香族氨基酸不仅是重要的医药中间体，在药物分子中有着很多应用，而且ω-芳香族氨基酸还有其它一些生化性质，对生物体的生理功能调节有着重要的作用。
目前，ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法为：先制备(S)-N-叔丁氧羰基-5-烯基-α-氨基酸酯，再转化为对应的硼试剂，在PdCl2(dppf)催化下与相应的碘代苯反应得到相应的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸酯(Org.Biomol.Chem.；EN；1；6；2003；973~977)。这种合成方法存在合成时间长，不能工业化生产等问题；且合成工艺中使用了昂贵的钯试剂，合成成本较高。
发明内容：
本发明需要解决的技术问题是：采用了一条全新的、反应时间短、成本低、适于规模化工业生产的光学活性的ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物合成方法，解决了现有文献工艺中ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物合成时间长，不能工业化生产的问题；且避免了现有工艺中昂贵钯试剂的使用，降低了合成成本。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得的ω-芳基烷基溴代物制备成格式试剂，然后与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，然后再还原ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯得到ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯。
本发明的具体合成工艺如下：
先制备ω-芳基烷基溴代物的格式试剂，然后跟N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，然后再还原ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯得到5-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯。在选择还原方法的时候，根据5-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基戊酸乙酯是脂肪酮还是芳香酮来决定还原试剂的选用。由于分子中有酯基，所以要选择性使用还原试剂。本发明的反应式如下：
其中R代表芳环上的0-3个氢原子被取代的基团，被取代基团为C1～C3烷基、甲氧基、氟原子、氯原子或N，N-二甲氨基中的一种；n为0～4个碳的直链烷基。
芳香酮的还原，可以直接用氢化的方法来还原。
脂肪酮的还原，溶剂选用甲醇、乙醇、冰醋酸或四氢呋喃中的一种，采用对甲基苯磺酰肼和还原剂结合的一锅还原法来实现，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠中的一种，还原温度为0℃到50℃。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，其采用了化工市场上有售的各种ω-芳基烷基溴代物和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯为原料，不仅缩短了合成时间，而且避免了文献中使用昂贵的钯试剂或酶试剂，可以大规模进行生产。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
6-苯基-(S)-2-N-叔丁氧羰基-氨基己酸乙酯
第一步：6-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯的合成：
首先制备格式试剂：装备着一个滴液漏斗和内测温度计的三口烧瓶，放入镁(0.48g，20mmol)和干燥过的四氢呋喃(30mL)，将其内置换成氮气气氛，滴液漏斗配制苄溴(3.4g，20mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液.开始滴入2mL该溶液引发反应，然后慢慢滴入剩余部分，维持内温在60-70℃。N-叔丁氧羰基焦谷氨酸乙酯(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入苄溴的格式试剂(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，慢慢升至室温，搅拌过夜。在零下10℃左右，用10％饱和氯化铵溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到目标的酮，6-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯(2.0g，产率32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.17-7.32(m，5H，Ar-H)，5.05(br，1H，N-H)，4.20(br，1H，N-CH)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2)，3.68(s，2H)，2.55(m，2H)，2.10(m，1H)，1.83(m，1H)，1.43(s，9H，tBu)，1.25(t，3H＝7.2Hz，O-C-CH3)。
第二步：6-苯基-(S)-2-N-叔丁氧羰基-氨基己酸乙酯的合成：
6-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯(2.0g，5.7mmol)，溶于乙酸(20mL)，加入对甲基苯磺酰肼(1.3g，7mmol)，反应半小时后，TLC显示反应原料反应完后，加入醋酸硼氢化钠(5.10g，24mmol)，4个小时后，TLC检测到中间体反应完全后，加水20mL，用二氯甲烷20mL萃取三次，用饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到目标产物6-苯基-(S)-2-N-叔丁氧羰基-氨基己酸乙酯(0.764g，产率40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.14-7.26(m，5H)，5.05(br，1H)，4.23(br，1H)，4.17(q，2H)，2.60(t，2H)，1.60-1.85(m，6H)，1.44(s，9H，tBu)，1.25(t，3H)。
实施例2
7-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯的合成
第一步：7-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯的合成：
首先制备格式试剂：装备着一个滴液漏斗和内测温度计的三口烧瓶，放入镁(0.48g，20mmol)和干燥过的四氢呋喃(30mL)，将其内置换成氮气气氛，滴液漏斗配制溴乙基苯(3.7g，20mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液.开始滴入2mL该溶液引发反应，然后慢慢滴入剩余部分，维持内温在60-70℃。N-叔丁氧羰基焦谷氨酸乙酯(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入上述的溴乙基苯格式试剂(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，慢慢升至室温，搅拌过夜。在零下10℃左右，用10％饱和氯化铵溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到目标的酮，7-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯(3.0g，yield46％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.16-7.28(br，5H)，5.05(br，1H)，4.22(br，1H)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz)，2.90(t，2H)，2.75(t，2H)，2.50(m，2H)，2.10(m，1H)，1.85(m，1H)，1.44(s，9H)，1.27(t，3H)。
第二步：7-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯的合成：
7-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯(3.0g，8.3mmol)，溶于乙酸(30mL)，加入对甲基苯磺酰肼(1.86g，10mmol)，反应半小时后，TLC显示反应原料反应完后，加入醋酸硼氢化钠(7.42g，35mmol)，4个小时后，TLC检测到中间体反应完全后，加水20mL，用二氯甲烷20mL萃取三次，用饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到目标7-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基庚酸乙酯，1.12g，产率39％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15-7.29(m，5H)，5.05(br，1H)，4.22(br，1H)，4.18(q，2H)，2.60(t，2H)，1.55-1.80(m，8H)，1.44(s，9H)，1.27(t，3H)。
实施例3
8-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基辛酸乙酯的合成
第一步：8-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基辛酸乙酯的合成：
首先制备格式试剂：装备着一个滴液漏斗和内测温度计的三口烧瓶，放入镁(0.48g，20mmol)和干燥过的四氢呋喃(30mL)，将其内置换成氮气气氛，滴液漏斗配制溴丙基苯(4.0g，20mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液.开始滴入2mL该溶液引发反应，然后慢慢滴入剩余部分，维持内温在60-70℃。N-叔丁氧羰基焦谷氨酸乙酯(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入上述的格式试剂(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，慢慢升至室温，搅拌过夜。在零下10℃左右，用10％饱和氯化铵溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到目标的酮，8-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基辛酸乙酯(3.0g，yield44％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15-7.27(br，5H)，5.10(br，1H)，4.20(br，1H)，4.18(q，2H)，2.62(t，2H)，2.45(br，2H)，2.40(t，2H)，2.10(m，1H)，1.90(m，2H)，1.85(m，1H)，1.43(s，9H)，1.27(t，3H)。
第二步：8-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基辛酸乙酯的合成：
8-苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基辛酸乙酯(3.0g，7.9mmol)，溶于乙酸(30mL)，加入对甲基苯磺酰肼(1.86g，10mmol)，反应半小时后，TLC显示反应原料反应完后，加入醋酸硼氢化钠(7.42g，35mmol)，4个小时后，TLC检测到中间体反应完全后，加水20mL，用二氯甲烷20mL萃取三次，用饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到目标8-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基辛酸乙酯，1.12g(产率41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15-7.29(m，5H)，5.05(br，1H)，4.22(br，1H)，4.18(q，2H)，2.60(t，2H)，1.55-1.80(m，10H)，1.44(s，9H)，1.27(t，3H).
实施例4
6-苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯
第一步：6-间氯苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯的合成：
首先制备格式试剂：装备着一个滴液漏斗和内测温度计的三口烧瓶，放入镁(0.48g，20mmol)和干燥过的四氢呋喃(30mL)，将其内置换成氮气气氛，滴液漏斗配制间氯苄溴(4.1g，20mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液.开始滴入2mL该溶液引发反应，然后慢慢滴入剩余部分，维持内温在60-70℃。N-叔丁氧羰基焦谷氨酸乙酯(4.6g，18mmol)的干燥四氢呋喃溶液(100mL)用干冰、丙酮和水体系冷却到零下50℃和零下40℃之间，滴入间氯苄溴的格式试剂(40mL，20mmol)，滴加完毕，反应液在此温度下搅拌60分钟，慢慢升至室温，搅拌过夜。在零下10℃左右，用10％饱和氯化铵溶液淬灭，分开有机层，水层用乙醚50mL萃取三次，合并的有机层用水、饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)得到目标的酮，6-间氯苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯(2.0g，产率29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02-7.25(m，4H)，5.08(br，1H)，4.22(br，1H)，4.25(q，2H)，3.64(s，2H)，2.58(m，2H)，2.10(m，1H)，1.81(m，1H)，1.46(s，9H)，1.25(t，3H)。
第二步：6-间氯苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯的合成：
6-间氯苯基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯(2.0g，5.2mmol)，溶于乙酸(20mL)，加入对甲基苯磺酰肼(1.2g，6.5mmol)，反应半小时后，TLC显示反应原料反应完后，加入醋酸硼氢化钠(4.70g，22mmol)，4个小时后，TLC检测到中间体反应完全后，加水20mL，用二氯甲烷20mL萃取三次，用饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到目标产物6-间氯苯基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基己酸乙酯(0.79g，产率41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.04-7.28(m，4H)，5.08(br，1H)，4.25(br，1H)，4.18(q，2H)，2.63(t，2H)，1.60-1.86(m，6H)，1.45(s，9H，tBu)，1.25(t，3H)。
Claims (5)
1.一种光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征是，首先将ω-芳基烷基溴代物制备成格式试剂，然后与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，然后再还原ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯得到ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，反应式如下：
其中R代表芳环上的0-3个氢原子被取代的基团，取代基团为C1～C3烷基、甲氧基、氟原子、氯原子或N，N-二甲氨基中的一种；n为1～4。
2.一种光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征是，首先将ω-芳基溴代物制备成格式试剂，然后与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应，生成ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，然后再直接氢化还原ω-芳基-5-酮-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯得到ω-芳基-(S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸乙酯，反应式如下：
其中R代表芳环上的0-3个氢原子被取代的基团，取代基团为C1～C3烷基、甲氧基、氟原子、氯原子或N，N-二甲氨基中的一种；n为0。
3.根据权利要求1或2所述的光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征是，格氏试剂与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯反应温度为零下78～零下10℃，反应时间为0.5到3小时。
4.根据权利要求1所述的光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征是，还原是采用对甲基苯磺酰肼和还原剂结合的一锅还原法来实现，反应溶剂为甲醇、乙醇、冰醋酸或四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求4所述的光学活性的ω-芳基-(2S)-N-叔丁氧羰基-α-氨基酸衍生物的合成方法，其特征是，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠中的一种，还原温度为0℃到50℃。
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Legal Events
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