WO2023173651A1 - 一种手性螺环四氢呋喃 - 吡唑啉酮化合物的合成方法 - Google Patents

一种手性螺环四氢呋喃 - 吡唑啉酮化合物的合成方法 Download PDF

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WO2023173651A1
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pyrazolone
tetrahydrofuran
spirocyclic
compound
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王兴旺
吕昊朋
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苏州大学
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to the synthesis of spirocyclic pyrazolone compounds, and specifically relates to a catalytic synthesis method of chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolone compounds.
  • Pyrazolone compounds have attracted the attention of chemists based on their dinitrogen lactam structure and have great application value in the field of biomedicine. Spirocyclic pyrazolone compounds also have great application value.
  • Existing common sense shows that active molecules containing spirocyclic pyrazolone skeletons have antibacterial, anti-inflammatory, analgesic, antagonistic, and anti-tumor effects. Therefore, the development of efficient synthetic methods for the synthesis of spirocyclic pyrazolone structural compounds has aroused great interest among researchers.
  • the Rios research group reported the tandem Michael addition-aldol condensation of 4-position unsubstituted pyrazolones and ⁇ , ⁇ -unsaturated aldehydes using diphenylproline derivatives as catalysts.
  • Spirocyclic pyrazolone compounds can be obtained with the highest enantioselectivity of 99% and diastereoselectivity greater than 25:1 (Alba, A.-NR; Zea, A.; Valero, G.; Calbet, T. ; Font-Bard ⁇ a, M.; Mazzanti, A.; Moyano, A.; Rios, R. Highly Stereoselective Synthesis of Spiropyrazolones [J].
  • the object of the present invention is to provide chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolinone compounds and their catalytic synthesis methods.
  • the technical solution adopted by the present invention is: a synthesis method of chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolinone compounds, including the following steps: using vinyl ring carbonate and ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazoline Ketone is a reactant, and in the presence of a palladium catalyst and a chiral phosphorus ligand, a chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolinone compound is prepared by reaction.
  • the invention uses vinyl ring carbonate and ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone as reactants, reacts in an organic solvent in the presence of a palladium catalyst and a chiral phosphorus ligand to prepare chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolone Compound; specifically, at room temperature, the palladium catalyst, chiral phosphorus ligand and organic solvent are mixed, and then vinyl cyclic carbonate and ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone are added, and then the temperature is 0°C to room temperature, preferably 0 °C ⁇ 10 °C reaction for 15 to 30 hours, to obtain the chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolone compound; as a common sense, after the reaction is completed, the reaction solution is passed through column chromatography to obtain the product chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolone compound .
  • the chemical structural formula of the vinyl carbonate is as follows: .
  • Ar 1 is selected from phenyl, substituted phenyl, thienyl, and naphthyl.
  • the substituent is one or more of alkyl, halogen, and alkyl halide, such as One or more of methyl, halogen, and trifluoromethyl;
  • Ar 2 is selected from one of phenyl, substituted phenyl, thienyl, and naphthyl.
  • the substituent is alkyl, halogen , one or more of alkoxy, cyano, such as one or more of methyl, halogen, methoxy, cyano;
  • Ar 3 is phenyl or substituted phenyl, in substituted phenyl, Substituents are alkyl or halogen, such as methyl or halogen.
  • the palladium catalyst is an organic phosphine palladium compound, and the chemical structural formula of the chiral phosphorus ligand is one of the following: .
  • R is a C1-C6 alkyl group, such as methyl or ethyl.
  • the amount of the palladium catalyst is 3% to 6% of ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone on a molar basis; the amount of chiral phosphorus ligand is ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazole.
  • the amount of vinyl carbonate is 8% to 12% of pyrazolone; the amount of vinyl carbonate is 1.4 to 1.6 times of ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone.
  • the amount of the palladium catalyst is 5% of ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone in molar terms, and the amount of chiral phosphorus ligand is ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone. 10%.
  • the chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolinone compound prepared by the present invention has a universal spirocyclic pyrazolone skeleton.
  • the active molecules containing the spirocyclic pyrazolone skeleton have antibacterial, anti-inflammatory, analgesic, and antagonistic properties. , anti-tumor and other effects. Therefore, the present invention discloses the application of chiral spirocyclic tetrahydrofuranpyrazolinone compounds as drugs or intermediates.
  • the present invention uses vinyl cyclic carbonate and ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone as reactants, Pd(PPh 3 ) 4 as the metal catalyst, and the chiral phosphorus ligand as the chiral ligand.
  • the chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolinone compound was obtained by reacting at 10°C.
  • the organic solvent is an ether solvent or a benzene solvent; such as dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, 1,2-dichloroethane, p-xylene, m-xylene, and methyl tert-butyl ether.
  • the palladium catalyst is preferably tetraphenylphosphine palladium, and the chiral phosphorus ligand is preferably chiral bisphosphoramidite.
  • palladium metal catalyst chiral bisphosphoramidite, and solvent are sequentially added to the reactor at room temperature, and the mixture is stirred for 1 hour, and then vinyl carbonate and ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone are added.
  • Analog compounds are analogs of many antibacterial drugs, antitumor, anti-human immunodeficiency virus, antiviral agents and enzyme inhibitors, and have practical application value.
  • the reaction system uses meta-xylene as the solvent, tetrakis triphenylphosphine palladium as the metal, and chiral bisphosphoramidite as the chiral ligand to increase the reaction yield, with a yield up to 95% and 99% enantioselectivity.
  • the present invention has the following advantages compared with the prior art: 1.
  • the present invention uses tetrakis triphenylphosphine palladium and chiral phosphorus ligands as catalysts to catalyze the asymmetric [3+2] cycloaddition reaction of vinyl cyclic carbonate and ⁇ , ⁇ -unsaturated pyrazolone.
  • a series of chiral spirocyclic tetrahydrofuranpyrazolone compounds were synthesized with excellent enantioselectivity and high yields. This compound combines the effects of spirocyclic pyrazolones and tetrahydrofuran structures with biological activity and pharmacological effects, providing more options for the development of organic synthesis and biomedicine.
  • reaction of the synthetic chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolinone compound disclosed in the invention has high catalytic efficiency, low catalyst dosage, simple post-processing, the reaction is a cycloaddition reaction, and no by-products are generated in the system.
  • the method disclosed in the invention for synthesizing chiral spirocyclic tetrahydrofuranpyrazolinone compounds has a wide range of applicable substrates, and the raw materials are all industrialized, cheap and easily available products without pollution; it is easy to operate, has high yield and is chemically selective. Good; the reaction conditions are mild, no heating or cooling is required, and the functional group compatibility is high, the enantioselectivity is excellent, and the yield is high.
  • the raw materials of the present invention are all existing products, and the specific preparation operations and tests are conventional techniques.
  • the chemical structural formula of the metal catalyst tetrakis triphenylphosphine palladium is as follows: .
  • the chiral spirocyclic tetrahydrofuran pyrazolinone compound prepared by the present invention has a universal spirocyclic pyrazolone skeleton.
  • the active molecules containing the spirocyclic pyrazolone skeleton have antibacterial, anti-inflammatory, analgesic, and antagonistic properties. , anti-tumor and other effects. Therefore, the chiral spirocyclic tetrahydrofuranpyrazolone compound disclosed in the present invention can be used as a drug or intermediate.
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5mg, 0.15 mmol), 2a (26.2 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Ligand L is as follows: .
  • compound 3a has certain toxicity to MCF-7 cells. Compared with conventional culture as a control, the cell survival rate decreased after 48 hours of incubation; indicating that the product prepared by the method of the present invention has spirocyclic pyrazoline The properties of the ketone skeleton provide a basis for further drug development.
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1b (30.6 mg, 0.15 mmol), 2a (26.2 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment three Embodiment three: .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1d (40.2 mg, 0.15 mmol), 2a (26.2 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 4 .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1g (40.2 mg, 0.15 mmol), 2a (26.2 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment five Embodiment five: .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1k (36.0 mg, 0.15 mmol), 2a (26.2 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 6 Embodiment 6: .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2b (29.2 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 7 Embodiment 7: .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2c (34.0 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 8 .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2e (27.6 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 9 Embodiment 9: .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2f (34.0 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2g (30.7 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 11 .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2h (29.6 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 12 .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2i (31.2 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 13 .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2j (26.8 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Example fourteen .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2k (27.6 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.
  • Embodiment 15 Embodiment 15: .
  • Tetrakis triphenylphosphine palladium (5.7 mg, 0.005 mmol), chiral bisphosphoramidite (7.6 mg, 0.01 mmol), add 2 mL m-xylene, stir at room temperature for 1 hour, then add 1a (28.5 mg, 0.15 mmol), 2l (29.6 mg, 0.1 mmol), react at 10°C for 24 hours.

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Abstract

本发明公开了一种手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，具体为以乙烯基环碳酸酯与 α,β-不饱和吡唑啉酮为反应物，以Pd(PPh 3) 4为金属，手性磷配体为手性配体，在有机溶剂中反应得到手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物。本发明公开的方法原料简单易得，反应条件温和，后处理简单方便，适用的底物范围广，收率高，对映选择性高；由此合成得到的产物可用以合成药物的中间体。

Description

一种手性螺环四氢呋喃-吡唑啉酮化合物的合成方法 技术领域
本发明涉及螺环吡唑啉酮类化合物的合成，具体涉及一种手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的催化合成方法。
 背景技术
吡唑啉酮类化合物基于本身的双氮原子内酰胺结构受到了化学家们的重视，在生物医药领域具有极大的应用价值。而螺环吡唑啉酮类化合物同样拥有巨大的应用价值。现有常识说明，含有螺环吡唑啉酮骨架的活性分子具有抗菌、消炎、止痛、拮抗、抗肿瘤等作用。因此，发展高效合成螺环吡唑啉酮结构化合物的合成方法引起了研究者极大的兴趣。
现有技术中，Rios课题组报道了以二苯基脯氨酸衍生物为催化剂的4-位无取代基吡唑啉酮和 α , β-不饱和醛的串联迈克尔加成−羟醛缩合，能够以最高99%的对映选择性和大于25:1非对映选择性得到螺环吡唑啉酮化合物(Alba, A.-N. R.; Zea, A.; Valero, G.; Calbet, T.; Font-Bardía, M.; Mazzanti, A.;  Moyano, A.; Rios, R. Highly Stereoselective Synthesis of Spiropyrazolones [J]. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 1318−1325.）；Biju题组报道了氮杂环卡宾催化的插烯吡唑啉酮的[3+3]环加成反应，该方法能以最高84%的收率得到99%对映选择性的螺环吡唑啉酮化合物（Yetra, S. R.; Mondal, S.; MukherJee, S.; Gonnade, R. G.; Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals [J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 268−272.）；Buddhadeb Mondal公开了以下反应，需要5天的反应时间。
。
通过使用催化量的催化剂促进多倍的新物质的生成，是一种最有效、最经济的合成有机化合物的方法。在有机合成研究领域，金属和手性配体络合的催化剂可应用于很多有机物的合成；但是能够通过金属钯络合物催化，高效合成手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮结构化合物未见文献报道。
 技术问题
本发明的目的是提供手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物及其催化合成方法。
 技术解决方案
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，包括以下步骤：以乙烯基环碳酸酯和 α , β-不饱和吡唑啉酮为反应物，在钯催化剂、手性磷配体存在下，反应制备手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物。
本发明以乙烯基环碳酸酯和 α , β-不饱和吡唑啉酮为反应物，在钯催化剂、手性磷配体存在下，在有机溶剂中反应制备手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物；具体的，室温下，将钯催化剂、手性磷配体与有机溶剂混合，然后加入乙烯基环碳酸酯和 α , β-不饱和吡唑啉酮，然后在0℃～室温，优选0℃～10℃反应15～30小时，得到所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物；作为常识，反应结束后，反应液通过柱层析，得到产物手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物。
本发明中，所述乙烯基碳酸酯的化学结构式如下： 。
所述 α , β-不饱和吡唑啉酮的化学结构式如下： 。
所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的结构式如下： 。
上述结构式中，Ar 1选自苯基、取代苯基、噻吩基、萘基中的一种，取代苯基中，取代基为烷基、卤素、烷卤素基中的一种或几种，比如甲基、卤素、三氟甲基中的一种或几种；Ar 2选自苯基、取代苯基、噻吩基、萘基中的一种，取代苯基中，取代基为烷基、卤素、烷氧基、氰基中的一种或几种，比如甲基、卤素、甲氧基、氰基中的一种或几种；Ar 3为苯基或者取代苯基，取代苯基中，取代基为烷基或者卤素，比如甲基或者卤素。
上述技术方案中，钯催化剂为有机膦钯化合物，手性磷配体的化学结构式如下之一： 。
R为C1～C6的烷基，比如甲基或者乙基。
上述技术方案中，以摩尔量计，所述钯催化剂的用量为 α , β-不饱和吡唑啉酮的3%～6%；手性磷配体的用量为 α , β-不饱和吡唑啉酮的8%～12%；乙烯基碳酸酯的用量为 α , β-不饱和吡唑啉酮的1.4～1.6倍。优选的技术方案中，以摩尔量计，所述钯催化剂的用量为 α , β-不饱和吡唑啉酮的5%，手性磷配体的用量为 α , β-不饱和吡唑啉酮的10%。
本发明制备的手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物具有通用的螺环吡唑啉酮骨架，根据现有文献报道，含有螺环吡唑啉酮骨架的活性分子具有抗菌、消炎、止痛、拮抗、抗肿瘤等作用，因此本发明公开了手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物作为药物或者中间体的应用，进一步的，由手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物结构看出，其含有反应基团，比如双键，拓展了该类化合物在材料领域的应用，可作为材料改性剂。
作为一个实施例，本发明以乙烯基环碳酸酯和 α , β-不饱和吡唑啉酮为反应物，以Pd(PPh 3) 4为金属催化剂，手性磷配体为手性配体，在有机溶剂中，10℃下反应得到手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物。
上述技术方案中，所述有机溶剂为醚类溶剂、苯类溶剂；比如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、对二甲苯、间二甲苯、甲基叔丁基醚。
上述技术方案中，钯催化剂优选四三苯基膦钯，手性磷配体优选为手性双亚磷酰胺。
本发明在室温下，向反应器中依次加入钯金属催化剂、手性双亚磷酰胺、溶剂，搅拌1小时，然后将乙烯基碳酸酯、 α , β-不饱和吡唑啉酮加入，在10℃下常规搅拌反应20～25小时，反应液通过柱层析（洗脱剂优选为乙酸乙酯∶石油醚=100∶1）即可得到目标产物手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物；该类化合物是很多抗菌药物，抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒、抗病毒剂和酶抑制剂的类似物，有实际应用价值。
本发明中，反应体系使用间二甲苯为溶剂和使用四三苯基膦钯为金属、手性双亚磷酰胺为手性配体，以提高反应收率，最高可达95%的产率 和99% 的对映选择性。
上述反应过程如下所示： 。
有益效果
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：1．本发明首次通过使用四三苯基膦钯和手性磷配体为催化剂，催化乙烯基环碳酸酯和 α , β-不饱和吡唑啉酮的不对称[3+2]环加成反应，以优秀的对映选择性和高的收率合成了一系列手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物。该化合物结合了具有生物活性和药理作用的螺环吡唑啉酮、四氢呋喃结构的功效，为有机合成、生物医药的发展提供更多选择。
2．本发明公开的合成手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的反应催化效率高，催化剂用量低，后处理简单，反应属于环加成反应，体系中没有副产物生成。
3．本发明公开的合成手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的方法适用底物范围很广，原料均为工业化、廉价易得的产品，无污染；操作简便，收率高，化学选择性择性好；反应条件温和，无需加热或者冷却条件，并且官能团兼容性高，对映选择性优秀，收率高。
 本发明的实施方式
本发明的原料都是现有产品，具体制备操作以及测试都是常规技术。金属催化剂四三苯基膦钯的化学结构式如下： 。
手性双亚磷酰胺的化学结构式如下： 。
本发明制备的手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物具有通用的螺环吡唑啉酮骨架，根据现有文献报道，含有螺环吡唑啉酮骨架的活性分子具有抗菌、消炎、止痛、拮抗、抗肿瘤等作用，因此本发明公开的手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物可作为药物或者中间体应用，进一步的，由手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物结构看出，其含有反应基团，比如双键，拓展了该类化合物在材料领域的应用，可作为材料改性剂。
下面结合实施例对本发明作进一步描述，所有反应在空气中进行：实施例一： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5mg, 0.15 mmol），2a (26.2 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物3a（收率为35.9 mg, 88%），棕色固体，对映选择性99%，非对映选择性>20:1。
对产物3a进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.28 (m, 8H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.6, 159.5, 140.7, 139.7, 137.8, 136.2, 129.0, 128.9, 128.5, 128.3, 127.6, 126.2, 125.5, 124.4, 119.5, 87.2, 76.0, 70.1, 60.8, 17.7; IR (KBr) ν max: 3030, 2921, 1703, 1595, 1497, 1362, 1317, 1128, 1069, 726, 690, 642, 504 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 431.1730 (calcd for C 27H 24N 2O 2+Na + = 431.1730).以上数据证明目的产物合成成功。
  拓展实施例：反应瓶中依次加入Pd 2(dba) 3（0.005 mmol）、L9（0.01 mmol），加入1 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a（0.1 mmol），2a (0.1 mmol)，30℃下反应12小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物3a（分离收率85%），对映选择性93%，非对映选择性>19:1。
反应瓶中依次加入Pd 2(dba) 3（0.005 mmol）、L10（0.01 mmol），加入1 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a（0.1 mmol），2a (0.1 mmol)，30℃下反应12小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物3a（分离收率78%），对映选择性36%，非对映选择性>3:1。
配体L如下： 。
  参考本课题组之前的细胞实验（比如2017年发表在Org. Lett.上的文献），化合物3a对MCF-7细胞具有一定的毒性，与作为对照的常规培养相比，孵育48h后，细胞存活率降低；说明本发明方法制备的产物具有螺环吡唑啉酮骨架的性质，为进一步药物开发提供基础。
实施例二： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1b （30.6mg, 0.15 mmol），2a (26.2 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物3b（收率分别为33.7 mg, 80%），白色固体，对映选择性94%，非对映选择性>20:1。
对产物3b进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34–7.23 (m, 6H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H ), 5.82 (s, 1H), 5.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (s, 3H) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.6, 159.6, 140.9, 137.9, 137.3, 136.6, 136.3, 129.7, 128.9, 128.4, 128.2, 126.0, 125.5, 124.4, 119.5, 114.7, 87.1, 76.1, 70.2, 60.5, 21.0, 17.8; IR (KBr) ν max: 3019, 2924, 1704, 1597, 1500, 1366, 1321, 1259, 1094, 927, 667, 539 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 445.1859 (calcd for C 28H 26N 2O 2+Na + = 445.1886).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例三： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1d （40.2mg, 0.15 mmol），2a (26.2 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物3d（收率分别为40.8 mg, 84%），白色固体，对映选择性95%，非对映选择性>20:1。
对产物3d进行分析，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 – 7.37 (m, 4H), 7.23 (m, 6H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88–4.79 (m, 2H), 1.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ170.3, 159.2, 140.2, 138.6, 136.0, 132.2, 129.0, 128.5, 128.3, 128.0, 125.7, 124.3, 121.7, 119.5, 115.3, 87.1, 76.0, 69.9, 60.4, 17.8; IR (KBr) ν max: 3015, 2923, 1703, 1595, 1498, 1364, 1259, 1073, 1010, 908, 666, 506 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 509.0812 (calcd for C27H23BrN2O2+Na+ = 509.0835).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例四： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1g （40.2 mg, 0.15 mmol），2a (26.2 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物3g（收率分别为38.9 mg, 85%），白色固体，对映选择性78%，非对映选择性>20:1。
对产物3g进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (m, 7H), 7.22–7.08 (m, 1H), 6.97–6.77 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.02–4.77 (m, 3H), 1.65 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.3, 159.1, 141.6, 140.0, 137.6, 135.9, 134.9, 130.4, 129.0, 128.5, 128.4, 127.9, 126.6, 124.8, 124.3, 119.7, 115.5, 87.0, 75.8, 69.8, 60.4, 17.8; IR (KBr) ν max: 3016, 2924, 1072, 1595, 1498, 1362, 1318, 1258, 1208, 1071, 693, 643, 506 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 509.0837 (calcd for C 27H 23BrN 2O 2+Na + = 509.0835).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例五： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1k （36.0 mg, 0.15 mmol），2a (26.2 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物3k（收率分别为40.3 mg, 88%），白色固体，对映选择性96%，非对映选择性19:1。
对产物3k进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84–7.80 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74–7.71 (m, 1H), 7.53–7.48 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.38–7.26 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.7, 159.5, 140.6, 137.9, 137.0, 136.3, 133.1, 132.4, 129.0, 129.0, 128.5, 128.3, 128.0, 127.6, 126.6, 126.5, 125.7, 125.1, 124.4, 124.3, 119.6, 115.3, 87.1, 76.3, 70.2, 61.0, 17.9; IR (KBr) ν max: 2955, 2920, 1072, 1595, 1498, 1363, 1317, 1070, 1029, 707, 726, 643, 505 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 481.1882 (calcd for C 31H 26N 2O 2+Na + = 481.1886).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例六： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2b (29.2 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4a（收率分别为39.9 mg, 90%），黄色固体，对映选择性96%，非对映选择性9:1。
对产物4a进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35–7.25 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.83–6.70 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92–4.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.65 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.6, 159.7, 159.4, 140.8, 139.8, 137.8, 129.0, 128.9, 128.0, 127.6, 126.2, 125.6, 125.5, 119.5, 114.8, 113.8, 87.2, 75.9, 70.2, 60.7, 55.2, 17.8; IR (KBr) ν max: 2956, 2920, 1702, 1595, 1498, 1393, 1361, 1247, 1030, 753, 690, 641, 507 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 461.1836 (calcd for C 28H 26N 2O 3+Na + = 461.1836).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例七： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2c (34.0 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4b（收率分别为41.8 mg, 86%），白色固体，对映选择性96%，非对映选择性19:1。
对产物4b进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34–7.25 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 1.63 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.3, 159.2, 140.5, 139.5, 137.7, 135.4, 131.6, 129.1, 129.0, 127.7, 126.1, 126.1, 125.7, 122.2, 119.4, 115.0, 86.5, 76.0, 69.9, 60.8, 17.8; IR (KBr) ν max: 2921, 1702, 1595, 1498, 1362, 1257, 1128, 1082, 1031, 959, 757, 691, 505 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 509.0835 (calcd for C 27H 23BrN 2O 2+Na + = 509.0835).以上数据证明目的产物合成成功。
放大实验： 。
对反应的规模进行放大。将底物1.194a的量从0.15 mmol扩大到1.2 mmol，底物3.5c的量从0.1mmol扩大到0.8 mmol，最终能以96%的ee值，19:1的dr值和80%的产率得到反应产物3.44b。放大量实验的结果表明当底物用量放大时，反应的产率和立体选择性都可以很好的保持。根据现有常识，可以判断本发明的产物具有通用的螺环吡唑啉酮骨架，可作为药物或者药物中间体的应用，进一步的，本发明含有反应基团双键，可在材料领域作为材料改性剂应用，比如可利于卤素改善阻燃性能，利于刚性结构改善热性能。
实施例八： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2e (27.6 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4d（收率分别为38.9 mg, 92%），淡黄色固体，对映选择性94%，非对映选择性>20:1。
对产物4d进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35–7.24 (m, 4H), 7.12 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.64 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.7, 159.6, 140.8, 139.8, 138.1, 137.8, 136.1, 129.0, 129.0, 128.9, 128.3, 127.6, 126.2, 125.6, 125.0, 121.4, 119.6, 114.8, 87.3, 76.1, 70.1, 60.6, 21.4, 17.8; IR (KBr) ν max: 3015, 2922, 1702, 1596, 1498,1363, 1318, 1216, 1162, 699, 643, 666, 507 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 445.1855 (calcd for C 28H 26N 2O 2+Na + = 445.1886).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例九： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2f (34.0 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4e（收率分别为40.8 mg, 84%），黄色固体，对映选择性95%，非对映选择性19:1。
对产物4e进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 – 7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.3, 159.2, 140.5, 139.5, 138.7, 137.6, 131.4, 130.1, 129.1, 129.0, 127.7, 127.6, 126.1, 125.8, 123.0, 122.8, 119.7, 115.1, 86.3, 76.1, 69.9, 60.7, 17.8; IR (KBr) ν max: 2962, 1702, 1595, 1497, 1258, 1070, 963, 921, 794, 689, 641, 505 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 509.0845 (calcd for C 27H 23BrN 2O 2+Na + = 509.0835).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2g (30.7 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4f（收率分别为39.9 mg, 90%），黄色固体，对映选择性96%，非对映选择性13:1。
对产物4f进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32–7.20 (m, 5H), 7.05–6.96 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ172.1, 159.3, 156.0, 141.0, 138.6, 138.6, 129.0, 128.9, 128.7, 127.7, 126.7, 126.6, 126.1, 124.6, 120.1, 118.3, 115.3, 109.6, 83.8, 76.8, 69.3, 62.3, 54.8, 17.6; IR (KBr) ν max: 2921, 1702, 1595, 1498, 1363, 1317, 1257, 1070, 1029, 757, 689, 643, 503 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 461.1836 (calcd for C 28H 26N 2O 3+Na + = 461.1836).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十一： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2h (29.6 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4g（收率分别为37.7 mg, 85%），白色固体，对映选择性94%，非对映选择性12:1。
对产物4g进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 1.19 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ171.8, 158.7, 140.4, 138.7, 138.7, 136.1, 131.6, 130.0, 129.4, 128.9, 128.8, 127.8, 127.7, 126.9, 126.5, 125.2, 119.2, 115.7, 84.9, 76.9, 69.6, 62.8, 17.7; IR (KBr) ν max: 2920, 1704, 1595, 1498, 1363, 1317, 1129, 1070, 1029, 757, 706, 643, 505 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 465.1340 (calcd for C 27H 23ClN 2O 2+Na + = 465.1340).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十二： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2i (31.2 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4h（收率分别为38.5 mg, 95%），淡黄色固体，对映选择性95%，非对映选择性>20:1。
对产物4h进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.99–7.87 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.31 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 17.8, 10.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04–4.89 (m, 2H), 1.65 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.7, 159.6, 140.8, 139.6, 137.9, 133.9, 133.2, 133.1, 129.1, 129.0, 128.4, 128.1, 127.8, 127.7, 126.3, 126.2, 126.2, 125.6, 123.5, 122.2, 119.6, 115.0, 87.3, 76.2, 70.1, 60.9, 17.8; IR (KBr) ν max: 2921, 1700, 1558, 1498, 1362, 1314, 1124, 1093, 755, 690, 645, 481 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 481.1886 (calcd for C 31H 26N 2O 2+Na + = 481.1886).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十三： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2j (26.8 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4i（收率分别为36.1 mg, 87%），黄色固体，对映选择性94%，非对映选择性9:1。
对产物4i进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95–6.88 (m, 3H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ169.8, 159.3, 140.4, 139.8, 138.5, 137.8, 129.1, 129.0, 127.7, 127.1, 126.0, 125.5, 124.8, 123.3, 119.4, 114.9, 84.8, 75.7, 69.9, 60.6, 17.9; IR (KBr) ν max: 2920, 1701, 1558, 1498, 1490, 1362, 1316, 1128, 1066, 757, 690, 642, 506 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 437.1302 (calcd for C 25H 22N 2SO 2+Na + = 437.1294).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十四： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2k (27.6 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4j（收率分别为39.7 mg, 94%），白色固体，对映选择性57%，非对映选择性>20:1。
对产物4j进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 10H), 7.05–6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97–4.86 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.4, 159.3, 140.8, 139.7, 136.3, 135.4, 135.3, 129.5, 129.0, 128.4, 128.2, 127.6, 126.2, 124.4, 119.5, 114.8, 87.1, 76.0, 70.0, 60.7, 21.1, 17.7; IR (KBr) ν max: 1700, 1541, 1558, 1508, 1362, 1361, 1318,1258, 1072, 819, 701, 500, 420 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 445.1863 (calcd for C 28H 26N 2O 2+Na + = 445.1886).以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十五： 。
反应瓶中依次加入四三苯基膦钯 （5.7 mg，0.005 mmol）、手性双亚磷酰胺（7.6 mg，0.01 mmol），加入2 mL间二甲苯，在室温条件下搅拌1小时，然后加入1a （28.5 mg, 0.15 mmol），2l (29.6 mg, 0.1 mmol)，10℃下反应24小时。反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=100:1）即可得到目标产物4k（收率分别为39.8 mg, 90%），黄色固体，对映选择性87%，非对映选择性19:1。
对产物4k进行分析，结果如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35–7.21 (m, 9H), 6.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (m, 2H), 1.63 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ170.6, 159.9, 140.6, 139.6, 136.4, 136.1, 130.6, 129.1, 129.0, 128.5, 128.4, 127.7, 126.2, 124.3, 120.4, 115.1, 87.2, 76.1, 70.2, 60.8, 17.7; IR (KBr) ν max: 2962, 1702, 1490, 1361, 1318, 1259, 1207, 1128, 1090, 1027, 799, 698, 499 cm -1; HRMS (ESI): m/z = 465.1322 (calcd for C 27H 23ClN 2O 2+Na + = 465.1340).以上数据证明目的产物合成成功。

Claims (10)

  1. 一种手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以乙烯基环碳酸酯和 α , β-不饱和吡唑啉酮为反应物，在钯催化剂、手性磷配体存在下，反应制备手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物；
    所述乙烯基碳酸酯的化学结构式如下：
    所述 α , β-不饱和吡唑啉酮的化学结构式如下：
    所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的结构式如下：
    其中Ar 1选自苯基、取代苯基、噻吩基、萘基中的一种；Ar 2选自苯基、取代苯基、噻吩基、萘基中的一种；Ar 3为苯基或者取代苯基。
  2. 根据权利要求1所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：所述反应在有机溶剂中进行；Ar 1的取代苯基中，取代基为烷基、卤素、烷卤素基中的一种或几种；Ar 2的取代苯基中，取代基为烷基、卤素、烷氧基、氰基中的一种或几种；Ar 3的取代苯基中，取代基为烷基或者卤素。
  3. 根据权利要求1所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：钯催化剂为有机膦钯化合物，手性磷配体的化学结构式如下之一：
    R为C1～C6的烷基。
  4. 根据权利要求1所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：以摩尔量计，所述钯催化剂的用量为 α , β-不饱和吡唑啉酮的3%～6%；手性磷配体的用量为 α , β-不饱和吡唑啉酮的8%～12%；乙烯基碳酸酯的用量为 α , β-不饱和吡唑啉酮的1.4～1.6倍。
  5. 根据权利要求1所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为0℃～室温。
  6. 根据权利要求1所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：室温下，将钯催化剂、手性磷配体与有机溶剂混合，然后加入乙烯基环碳酸酯和 α , β-不饱和吡唑啉酮，然后在0℃～10℃反应15～30小时，得到所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物。
  7. 根据权利要求6所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：反应结束后，反应液通过柱层析，得到产物手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物。
  8. 钯催化剂、手性磷配体在以乙烯基环碳酸酯和 α , β-不饱和吡唑啉酮为反应物制备手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物中的应用。
  9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，钯催化剂为有机膦钯化合物。
  10. 根据权利要求1所述手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物的合成方法制备的手性螺环四氢呋喃吡唑啉酮化合物。
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