KR20060122464A - 신규 탈할로겐화제를 이용한 슈도-아미노슈가의 제조방법 - Google Patents

신규 탈할로겐화제를 이용한 슈도-아미노슈가의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 슈도-아미노슈가(pseudo-aminosugar) 화합물의 제조 중간체로서 유용한 6,7,8-트리히드록시-1-(히드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이시클로-[3.3.1]노난(시클릭카바메이트)의 신규한 제조방법 및 슈도-아미노슈가 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
슈도-아미노슈가, 시클릭카바메이트

Description

신규 탈할로겐화제를 이용한 슈도-아미노슈가의 제조방법 {A PROCESS FOR PREPARING PSEUDO-AMINOSUGARS USING NEW DEHALOGENATION REAGENT}
본 발명은 슈도-아미노슈가(pseudo-aminosugar) 화합물의 제조 중간체로서 유용한 6,7,8-트리히드록시-1-(히드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이시클로-[3.3.1]노난(이하, "시클릭카바메이트"라고 함)의 신규한 제조방법 및 슈도-아미노슈가 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 나타낸 (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-아미노-1-C-(히드록시메틸)-1,2,3,4-시클로헥산테트롤 및 그의 N-치환 유도체인 슈도-아미노슈가 화합물들은 α-글루코시다제 억제 활성을 가지는 물질로 널리 알려져 있다(Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 29, 1038~2046, 1986 등).
Figure 112005028149272-PAT00001
특히, 슈도-아미노슈가 화합물 중에서 하기 화학식 1a의 화합물은 강력한 α -글루코시다제 억제 활성을 가지며, 과혈당증 및 그로 인해 유발되는 인체 및 동물에 있어서의 각종 질병, 예를 들어 당뇨병, 비만증 및 고지혈증의 예방 및 치료에 유용한 화합물이다.
Figure 112005028149272-PAT00002
상기와 같은 화학식 1a의 화합물은 화학식 1의 화합물을 케톤 화합물과 환원성 알킬화 반응시키므로서 쉽게 제조될 수 있으며, 화학식 1의 화합물은 다음과 같은 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
유럽특허 제63456호(EP 0063456 B1)에서는 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) 아속 리모네우스(Limoneus)의 배양배지로부터 화학식 1의 화합물을 분리하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 미생물을 직접 이용하여 제조하는 방법으로 제조공정은 비교적 간단하지만 수율이 매우 저조하여 공업적으로 적용하기에는 적합하지 않은 단점이 있다.
에스, 오가와 등이 발표한 Chem, Lett., 1581-1582, 1985에는 DL-1,2,3-트리-O-아세틸-(1,3/2,4)-4-브로모-6-메틸렌-1,2,3-시클로헥산트리올을 거쳐 DL-펜타-N,O-아세틸발리올아민을 유기화학적 방법으로 합성하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 방법은 입체 이성질체의 선택적 분리과정과 유기합성 공정이 매우 길고 복잡하여 대량생산이 어려운 문제가 있다.
미국특허 제4446319호는 발리다마이신을 분해하여 수득되는 발리엔아민 또는 발리다민으로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이를 요약하면 하기 반응식 1과 같다:
Figure 112005028149272-PAT00003
상기 반응식 1에 있어서, 종래 기술은 브로모시클릭카바메이트(화학식 3의 화합물)를 탈할로겐화 반응시켜 시클릭카바메이트(화학식 2의 화합물)를 합성하는 방법을 개시하고 있으며, 이러한 탈할로겐화 반응의 구체적인 방법으로서, 첫째 수소화 붕소 나트륨(NaBH4)과 같은 알칼리 금속 보로히드라이드 착염 환원제를 사용하는 방법; 둘째 팔라듐 카본과 같은 전이 금속 촉매를 사용하는 수소화 방법; 셋째 트리부틸틴히드라이드((n-C4H9)3SnH)와 같은 유기 주석 수소화물을 이용하는 방법; 넷째 알칼리 금속 알루미늄히드라이드 착염 환원제를 사용하는 방법; 다섯째 아연과 염산을 이용하는 방법; 및 여섯째 전기분해를 이용하는 방법을 개시하고 있다.
그러나 상기 종래 기술에서 개시하고 있는 탈할로겐화 방법 중 수소화 붕소 나트륨과 같은 알칼리 금속 보로히드라이드 또는 알칼리 금속 알루미늄히드라이드와 같은 각종 금속 수소화물 착염 환원제를 이용하여 탈할로겐화 반응을 실시할 경우 반응 중 수소 가스가 발생하므로 폭발 위험성이 높고, 반응 용액에서 목적물을 분리하기 위해 특이한 활성탄 컬럼 장치를 사용해야 하므로 공업적으로 적용하는데 한계가 있다. 또한, 팔라듐 카본과 같은 금속 촉매를 사용하는 수소화 방법은 특별한 수소화 반응기를 필요로 하며 화재 위험성 및 폭발 위험성이 크므로 극히 제한적으로 사용하는 방법이다. 또한, 트리부틸틴히드라이드((n-C4H9)3SnH)와 같은 유기 주석 수소화물을 이용하는 방법은 유기 주석 화합물이 환경 호르몬 물질이고 화합물에 잔류할 가능성이 높으므로 일반적으로 의약품 중간체 및 최종 의약품을 제조하는데 있어서 적합하지 않은 방법이다. 그 외에 아연과 염산을 이용하는 방법 및 전기분해를 이용하는 방법은 반응 특성상 특수한 장치를 필요로 하기 때문에 공업적인 생산 방법으로 적합하지 않은 문제가 있다.
이에 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 브로모시클릭카바메이트를 탈할로겐화시켜 시클릭카바메이트를 제조하는 과정에서 신규한 라디칼 환원제를 이용하므로서 안전하고 경제적이며 공업적 대량생산이 가능한 제조방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 슈도-아미노슈가(pseudo-aminosugar) 화합물의 제조 중간체로서 유용한 6,7,8-트리히드록시-1-(히드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자 바이시클로-[3.3.1]노난(시클릭카바메이트)의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 방법에 따라 제조된 시클릭카바메이트로부터 슈도-아미노슈가 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112005028149272-PAT00004
Figure 112005028149272-PAT00005
Figure 112005028149272-PAT00006
상기에서, X는 수소, C1-4 알킬 또는 나트륨을 나타내고, R은 수소 또는 C1-4 알콕시를 나타낸다.
이하 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 2의 화합물의 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다:
Figure 112005028149272-PAT00007
본 발명의 제조방법에 있어서, 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 라디칼 환원제와 탈할로겐화 반응을 수행함으로서 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에 있어서, 화학식 3의 화합물은 공지의 방법에 따라 제조할 수 있으며(미국특허 제4,446,349호), 화학식 4의 화합물은 상업적으로 이용이 가능하다.
상기 반응식 2에 있어서, 화학식 4의 화합물은 매우 안전한 물질로서 취급이 용이할 뿐만 아니라 반응 완료 후 목적물 분리 단계에서 반응 용매와 함께 용이하게 제거될 수 있는 장점이 있고, 특별한 장치가 필요없는 범용의 시설에서 사용이 가능하므로 공업적 대량 생산에 용이하게 적용될 수 있다. 화학식 4의 화합물은 예를 들어 하이포인산(H3PO2), 하이포인산나트륨(NaH2PO2), 디메틸포스파이트 또는 디에틸포스파이트 등이 포함될 수 있으며, 그 중에서 하이포인산나트륨이 바람직하게 사용될 수 있다. 화학식 4의 화합물의 사용량은 화학식 3의 화합물에 대하여 1 당량 ~ 10 당량이 사용될 수 있으며, 1 당량 ~ 2 당량인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 라디칼 반응의 개시제로서 α,α′-아조비스이소부티로니트릴과 같은 아조 화합물, 벤조일 퍼옥시드와 같은 퍼옥시드류 또는 트리페닐보레이트가 사용될 수 있다. 상기 개시제는 화학식 3의 화합물에 대하여 촉매량이 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 반응 용매로는 극성용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 물, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세테이트, 아세토니트릴, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올류, 테트라히드로퓨란과 같은 에테르류, 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 메틸아세테이트 또는 에틸아세테이트와 같은 에스테르류, 톨루엔과 같은 벤젠류 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있다. 이 중에서 물 또는 물과 알코올의 혼합용매를 사용하는 것이 출발물질을 잔류시키지 않아 바람직하다.
상기 반응식 2의 반응은 질소 및 아르곤과 같은 비활성 기체 대기 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 40℃ ~ 100℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 용매의 환류온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응시간은 통상적으로 약 3 ~ 5시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
상기와 같은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 2의 화합물은 공지의 방법에 따라 하기 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 1의 화합물로 제조할 수 있으며, 화학식 1의 화합물을 케톤 화합물과 환원성 알킬화 반응을 수행하므로서 화학식 1a의 화합물로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 예시이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
참고예 1. 9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(브로모시클릭카바메이트)
5~10℃로 냉각한 물(100 mL)에 N-(벤질록시카르보닐)발리엔아민(9.3 g)을 용해한 수용액(200 mL)과 브롬(5.3 g) 수용액(250 mL)을 동시에 1시간 동안 투입한 후 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 pH를 6으로 조절하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 수용액을 감압하에서 농축하고 농축잔사를 MCI Gel CHP 20P에서 컬럼분리한 후 용출액을 농축한 후 저온에서 결정화하고 여과하여 표제화합물(6.5 g)을 얻었다.
1H NMR (D2O, 400MHz) δ 4.70 (1H, s), 4.30 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.14 (1H, d, J 9.6 Hz), 4.07 (1H, d, J 13.2 Hz), 3.93-3.87 (2H, m), 3.69-3.59 (1H, m)
실시예 1. 6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3.3.1]노난
9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(100 g)을 정제수(400 mL), 메탄올(300 mL)에 현탁시키고, α,α′-아조비스이소부티로니트릴(1.1 g)과 하이포인산나트륨(46.2 g)를 투입하여 80℃ ~ 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 50℃ ~ 60℃로 냉각하여 불용물을 여과 제거하고 용매를 증류 제거한 후, 메탄올(500 mL)을 가하여 30분 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정의 표제화합물(67 g)을 얻었다.
1H NMR (D2O, 400MHz) δ 3.82 (1H, d, J 12.4 Hz), 3.69-3.63 (3H, m), 3.60 (1H, d, J 9.2 Hz), 3.49 (1H, t, J 9.2 Hz), 2.15 (1H, dd, J 14.4, 4.4 Hz), 1.94 (1H, dd, J 14.4, 2.0 Hz)
실시예 2. 6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3.3.1]노난
9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(100 g)을 정제수(400 mL)에 투입하고, α,α′-아조비스이소부티로니트릴(1.1 g)과 하이포인산나트륨(46.2 g)을 투입하여 80℃ ~ 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 50℃ ~ 60℃로 냉각하여 불용물을 여과 제거하고 물을 증류 제거한 후, 메탄올(500 mL)을 가하여 30분 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각하 여 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정의 표제화합물(68.3 g)을 얻었다.
실시예 3. 6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3.3.1]노난
9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(100 g)을 에탄올(400 mL)에 투입하고, α,α′-아조비스이소부티로니트릴(1.1 g)과 하이포인산나트륨(46.2 g)을 투입하여 80℃ ~ 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 일부 제거한후 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정의 표제화합물(58.1 g)을 얻었다.
실시예 4. 6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3.3.1]노난
9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(100 g)을 정제수(400 mL), 에탄올(300 mL)에 현탁시키고, α,α′-아조비스이소부티로니트릴(1.1 g)과 하이포인산나트륨(46.2 g)을 투입하여 80℃ ~ 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 50℃ ~ 60℃로 냉각하여 불용물을 여과 제거하고 용매를 증류 제거한 후, 메탄올(500 mL)을 가하여 30분 동안 환류 교반하 였다. 실온으로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정의 표제화합물(71 g)을 얻었다.
실시예 5. 6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3.3.1]노난
9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(100 g)을 아세토니트릴(400 mL)에 투입하고, α,α′-아조비스이소부티로니트릴(1.1 g)과 하이포인산나트륨(46.2 g)을 투입하여 80℃ ~ 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 일부 제거한후 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정의 표제화합물(60 g)을 얻었다.
실시예 6. 6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3.3.1]노난
9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(100 g)을 물(400 mL)에 투입하고, α,α′-아조비스이소부티로니트릴(1.1 g)과 디메틸포스파이트(40.6 g)을 투입하여 80℃ ~ 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 50℃ ~ 60℃로 냉각하여 불용물을 여과 제거하고 물을 제거한 후 메탄올을 투입하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정의 표제화합물(57.6 g)을 얻었다.
실시예 7. 6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3.3.1]노난
9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(100 g)을 물(400 mL)에 투입하고, α,α′-아조비스이소부티로니트릴(1.1 g)과 하이포인산나트륨(39.1 g)을 투입하여 80℃ ~ 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 50℃ ~ 60℃로 냉각하여 불용물을 여과 제거하고 물을 제거한 후 메탄올을 투입하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정의 표제화합물(61 g)을 얻었다.
실시예 8. 6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3.3.1]노난
9-브로모-6,7,8-트리하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-옥소-2-옥사-4-아자바이사이클로-[3,3,1]노난(100 g)을 물(400 mL)에 투입하고, α,α′-아조비스이소부티로니트릴(1.1 g)과 하이포인산나트륨(46.2 g)을 투입하여 40℃ ~ 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고 물을 제거한 후 메탄올을 투입하여 결정 화하였다. 생성된 결정을 여과하고, 감압 건조하여 백색 결정의 표제화합물(54 g)을 얻었다.
상기와 같은 본 발명의 제조방법에 따르면 슈도-아미노슈가 제조 중간체 및 슈도-아미노슈가 화합물을 안전하고 경제적으로 제조할 수 있으며, 공업적 대량생산이 가능하다.

Claims (7)

  1. 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112005028149272-PAT00008
    상기에서, X는 수소, C1-4 알킬 또는 나트륨을 나타내고, R은 수소 또는 C1-4 알콕시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식4의 화합물이 하이포인산(H3PO2), 하이포인산나트륨(NaH2PO2), 디메틸포스파이트 또는 디에틸포스파이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 반응의 개시제로서 α,α′-아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드 또는 트리페닐보레이트를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물의 사용량이 화학식 3의 화합물에 대하여 1 당량 ~ 10 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응 용매가 물, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세테이트, 아세토니트릴, 저급 알코올, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 톨루엔 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 반응이 40℃ ~ 100℃ 또는 용매의 환류온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항의 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 1 또는 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112005028149272-PAT00009
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