CZ2012697A3

CZ2012697A3 - Nový způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru

Info

Publication number: CZ2012697A3
Application number: CZ2012-697A
Authority: CZ
Inventors: Stanislav Rádl
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2014-04-23
Also published as: ES2613815T3; EP2906529B9; HUE032859T2; EP2906529A1; CZ304983B6; PT2906529T; WO2014056464A1; EP2906529B1

Abstract

Předložené řešení se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru vzorce I, který je klinicky hodnocen pro léčbu HIV infekce. Elvitegravir vzorce I se vyrábí přes intermediát vzorce II, jehož příprava je také předmětem předloženého řešení.

Description

Nový způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru (I),

který je v současné době ve fázi III klinického hodnocení pro léčbu HIV infekce. Léčivo bylo objeveno firmou Japan Tobacco a bylo licencováno firmou Gilead Sciences, která provádí klinický vývoj.

Dosavadní stav techniky

V základním patentu firmy Japan Tobacco, lne. (US 7 176 220; EP 1 564 210; WO 2004/046115) jsou popsány dva analogické syntetické postupy vycházející z 2,4difluorobenzoové kyseliny 1. Podle prvního postupu uvedeného ve Schématu 1 je tato výchozí látka v několika stupních nejprve převedena na benzoylakrylát 5. Ten je substituován (S)-(+)-valinolem 6 na enamin 7, který je následně cyklizován na chinolon 8, jehož volná hydroxylová skupina je ochráněna reakcí s chloromravenčanem methylnatám na karbonát 9a. Ten v dalším stupni za přítomnosti organopalladiového katalyzátoru reaguje s 3-chloro-2fluorobenzylzinkbromidem 11 (připraveným z 3-chloro-2-fluorobenzylbromidu 10 za podmínek Negishiho kaplingu) na chráněný benzylchinolonový derivát 12a. Ten je v dalším stupni alkalicky odchráněn na meziprodukt 13, který je v posledním stupni podroben reakci s methoxidem sodným na koncový produkt Elvitegravir (Schéma 1).

Schéma 1

Druhý postup popsaný v základním patentu je shodný s postupem uvedeným ve Schématu 1 až do intermediátu 8, jehož hydroxylová skupina je chráněna tertbutyldimethylsilylchloridem. Takto získaný chráněný silyl-ether 9b je dále podroben Negishiho kaplingu s 3-chloro-2-fluorobenzylzinkbromidem 11 za přítomnosti bis(dibenzylidenaceton)palladia(0) a tris(2-furyl)fosfinu na chráněný intermediát 12b. Další postup je shodný s předchozí syntetickou cestou a zahrnuje alkalickou deprotekci na hydroxykyselinu 13, následovanou reakcí s methoxidem sodným (Schéma 2).

Schéma 2

V patentové přihlášce firmy Matrix Laboratories WO 2011/004389 je uvedena syntéza analogická s postupem ze základního patentu, využívající chránění hydroxylu pomocí tetrahydro-pyranylové skupiny (Schéma 3).

Schéma 3

Novější patent firmy Gilead Sciences US 7 825 252 (Schéma 3) vychází z 2,4dimethoxybenzoové kyseliny 14. Ta je sledem reakcí převedena na methylester 16, jehož reakcí s 3-chloro-2-fluorobenzylzinkbromidem 11 získaný ester 17 je v dalších krocích převeden na β-ketoester 20. Jeho reakce s DMF-dimethylacetalem vzniklý benzoylakrylát 21 dále (S)-(+)-valinolem 6 poskytne enamin 22. Jeho hydroxylová skupina je v dalším stupni ochráněna reakcí s /erAbutyldimethylsilylchloridem a vzniklý 23 je následně zacyklen na chráněný chinolonový derivát 24. V posledním stupni dojde pak jak k hydrolýze ethylesteru tak k odstranění chránící TBDMS skupiny (Schéma 4.).

(11)

MeOH

H₂SO₄

(21)

K2CO3 n-Bu₄PBr

(23) toluene

Schéma 4

Postup uvedený v procesním patentu firmy Gilead Sciences US 7 825 252 využívá obdobné syntézy chinolonového kruhu jako postupy již popsané, ovšem s odlišným způsobem výstavby klíčových intermediátů (Schéma 5). V prvním kroku této syntézy je nejprve bromokyselina 15 převedena na hořečnatou sůl, po následném přídavku butyllithia vzniklá sůl reaguje se substituovaným benzaldehydem 25 na hydroxykyselinu 26. Hydroxyskupina je v dalším kroku odredukována pomocí triethylsilanu na kyselinu 18. Ta je dále reakcí s karbonyldiimidazolem převedena na imidazolový funkční derivát 27, který následně reaguje s potassium ethylmalonátem na β-ketoester 20. Další postup je již shodný s výše uvedenými postupy (Schéma 5).

Schéma 5

Podstata vynálezu

Předmětem podle tohoto vynálezu je zlepšený způsob výroby intermediátů elvitegraviru obecného vzorce II,

O O

kde X je Cl, Br, I a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, vycházející z potenciálně velmi levného 2,4-dimethoxyacetofenonu vzorce III, vyráběného ve dvou stupních z resorcinolu, který je běžně komerčně dostupný a je vyráběn v tunových množstvích.

(Ill)

Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje následující kroky: 2,4-dimethoxyacetofenon vzorce III (lil) se halogenuje na jádře za vzniku sloučeniny IV.

Halogenace se provádí například v acetonitrilu nebo v jeho směsi s dalšími rozpouštědly, při teplotě v rozmezí -10 až -40°C.

O (IV)

Sloučenina IV, kde X je Cl, Br, nebo I, poskytne reakcí s dialkylkarbonáty za přítomnosti silných basí, poskytnou benzoylacetát obecného vzorce V, ⁰ 9 ^XW^{V<OR (V|}

Silnou básí se míní například hydrid, alkoxid nebo disilazid alkalického kovu, s výhodou NaH, MeONa, terZ-BuOK, fórCAmOK, 3,7-dimethyl-3-oktylát draselný nebo hexamethyldisilazid sodný nebo draselný. Reakce s dialkylkarbonáty se provádí v rozpouštědle, kterým je například tetrahydro furan nebo toluen, případně jejich směsi při zvýšené teplotě, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí 50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla nebo směsi.

Sloučenina vzorce V, kde X a R mají výše uvedený význam, poskytne reakcí s činidly obecného vzorce Me2NC(OR*)2 nebo (N^N^COR¹, kde R¹ je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, intermediát obecného vzorce VI, ⁰ <^VI> γ

Sloučenina vzorce VI, kde X a R mají výše uvedený význam, pak reakcí s (S)-(+)-valinolem poskytne intermediát II.

Při zavádění atomu halogenu, například bromu nebo jodu, do molekuly derivátů acetofenonu vždy dochází k soupeření možnosti halogenace acetylové skupiny s halogenací na jádro. Zatímco při halogenaci acetofenonů s neaktivovaným jádrem dochází především k halogenací na acetylové skupině, u vysoce aktivovaných látek, jakým je například 2,4-dimethoxyacetofenon již převládá halogenace na jádře. Přesto není syntéza příslušných halogensubstituovaných acetofenonů IV jednoduchá, protože dochází současně i k halogenaci na postranním řetězci za vzniku dihalogenovaných derivátů. V literatuře je dokumentována syntéza látky IVa pouze roztíráním acetofenonu III s A-bromsukcinimidem bez rozpouštědla (Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4707-4710), bromací tetrabutylamonium bromidem za přítomnosti dimethyldioxiranu (Lett. Org. Chem. 2009, 6, 585-587), nebo bromací bromem v kyselině octové při -20 °C (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 18, 2464-2473). První dvě zmíněné methody jsou z procesního hlediska nevhodné. Vzhledem k tomu, že bod tuhnutí kyseliny octové je přibližně 16 °C, není nijak překvapivé, že roztoky acetofenonu III v kyselině octové jsou při teplotě kolem 0°C zcela tuhé a nemíchatelné ani mechanickým míchadlem. Tento publikovaný postup je tedy zcela nepoužitelný. Podobná situace je u syntézy jodderivátu IVb přímou jodací acetofenonu III. Opět je popsána jodace tetrabutylamonium jodidem za přítomnosti dimethyldioxiranu (Lett. Org. Chem. 2009, 6,

585-587). Další možností je selectfluorem zprostředkovaná jodace jodem (Chem. Commun. (Cambridge, United Kingdom) 2002, 488-489), která opět vzhledem k ceně selectfluoru není komerčně zajímavá.

Br₂ (pro X = Br) ICI (pro X = I)

C=O(OR)2 base

IVa;X = Br IVb; X = I

Vaa; X = Br, R = Me Vab; X = Br, R = Et Vba;X = l,R = Me Vbb; X = I, R = Et

MeCN, -20 °C

Schéma 6

Při našich pokusech o bromaci látky III jsme nejprve zkoušeli, zda není u přímé bromace chyba v údaji a nelze ji provádět v kyselině octové při teplotě 20 °C. Za těchto podmínek ale vzniká velmi bohatá směs obsahující jak nezreagovanou látku, tak směsi mono, di a vícesubstituované deriváty. Poté jsme se zaměřili na přímou bromaci v různých směsných rozpouštědlech obsahujících kyselinu octovou při teplotě -20 °C. Nejlepší výsledky byly dosaženy při použití směsi kyseliny octové a acetonitrilu. Překvapivě jsme zjistili, že ještě lepší výsledky lze dosáhnout při bromaci suspenze látky III v acetonitrilu při teplotě -20 °C. Obdobně jsme provedli i jodaci pomocí ICI vedoucí k jodderivátu IVb.

V literatuře je popsána syntéza benzoylacetátů z příslušných acetofenonů reakcí s alkylkarbonáty za katalýzy silných basí, většinou za katalýzy NaH. Aplikací v literatuře popsaných podmínek jsme syntetizovali i alkyl benzoylacetáty V. Dále jsme zjistili, že kromě NaH lze jako bázi použít i další látky dostatečně bázické a mající dostatečnou rozpustnost v použitém rozpouštědle, např. methoxid sodný nebo draselný, ter/-butoxid sodný nebo draselný, terZ-amylát sodný nebo draselný a s výhodou hexamethyldisilazid sodný nebo draselný, nebo 3,7-dimethyl-3-oktylát draselný (KDMO).

V další části syntézy je strategie založená na dobře známých postupech syntézy chinolonového skeletu, který je i průmyslově využíván při produkci některých antibakteriálních chinolonů. Postup uvedený ve Schématu 7, spočívá v převedení benzoylacetátů reakcí s orthomravenčany na příslušné alkoxymethylenové deriváty, nebo reakcí s dimethylacetalem dimethylformamidu (DMFDMA), popřípadě jeho ekvivalentů (např. Bredereckova činidla) na příslušné dimethylaminomethylenové deriváty, v našem případě na látky VI. Tato reakce se obvykle provádí zahříváním benzoylacetátů s DMFDMA samotném, popřípadě ve směsi s vhodnými rozpouštědly (např. DMF nebo toluen) za zvýšené teploty. My jsme většinou používali reakci v samotném DMFDMA, kdy byla reakční doba nutné k úplné konverzi na VI nej kratší.

Reakcí látek VI s (S)-(+)-valinolem je pro obdobné látky popsána např. v US 7 825 252 nebo WO 2009/089263, kde provádějí reakci bez isolace dimethylaminomethylenového intermediátu z předchozího reakčního stupně, který je prováděn v toluenu. Reakci lze provádět kromě toluenu také v celé řadě dalších rozpouštědel, např. v THF, acetonitrilu a v řadě alkoholů. Nej lepší konverze za laboratorní teploty byla pozorována v methanolu, kde již po 1 hodině míchání nebyla výchozí látka VI v reakční směsi přítomna (HPLC).

o o

Vaa; X = Br, R = Me

Vab; X = Br, R = Et

Vba; X = I, R = Me

Vbb; X = I, R = Et

Vlaa; X = Br, R = Me

Vlab; X = Br, R= Et

Vlba; X =1, R = Me

Vlbb;X = i, R = Et llaa; X = Br, R = Me llab; X = Br, R = Et llba; X = I, R= Me llbb; X = I, R = Et

Schéma 7

Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy elvitegraviru vzorce I, který využívá intermediát II podle tohoto vynálezu, který zahrnuje například následující kroky sloučenina II se převede na chráněný intermediát VII,

O O

kde PG může být například skupina /m-butyldimethylsilylová, případně jiné chránící skupiny vhodné pro chránění kyslíkového atomu, jak byly například uvedeny například v Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, a takto získaný intermediát je posléze cyklizaci s vhodným cyklizačním činidlem, jako je například s O, V-bis-trimethylsilylacetamidem převeden na chinolinový derivát vzorce VIII,

(Vlil) který pak reakcí s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za katalýzy vhodným Pd katalyzátorem poskytne intermediát vzorce IX,

Cl

OPG (IX) který je po odchránění a hydrolýze převeden modifikací známého postupu na elvitegravir vzorce I.

Cl

OH

Převedení intermediátů vzorce II na elvitegravir (I) lze provést několika způsoby popsanými v patentové literatuře a shrnutými v části Dosavadní stav techniky. Po ochránění vhodnou chránící skupinou získané látky vzorce VII jsou nejprve cyklizovány, například zahříváním s BSA, na chinolonový derivát vzorce VIII. Ten je potom převeden reakcí s 3-chlor-2fluorbenzylzinkbromidem za katalýzy vhodného Pd katalyzátoru na chráněný intermediát vzorce IX. V následných krocích se provádí odstranění chránící PG skupiny a hydrolýza esteru na karboxylovou kyselinu. Tyto kroky lze provést v libovolném pořadí. Nejvýhodnější je neprovádět vůbec isolaci a čištění intermediátů IX, provést kyselý rozklad reakční směsi, při kterém dojde k desilylaci a poté provést alkalickou hydrolýzu esteru a po okyselení získat přímo elvitegravir.

Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH₂PO₄/l 1 vody (pH = 3,0; Fáze B: methanol.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad 1

-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)ethanon (IVa)

Roztok 2,4-dimethoxyacetofenonu (III; 180 g, 1 mol) v acetonitrilu (2000 ml) byl pod disíkem ochlazen na -15 °C a při této teplotě byl během 2 hodin lineárním dávkovačem přidán brom (200 g) a směs byla míchána při této teplotě 3 h. Vzniklá suspenze byla nalita na směs voda-led, nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a vysušen ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 248,8 g (96 %) narůžovělých krystalů o HPLC čistotě 93,5 %, které lze použít k následující reakci. Krystalizací 100 g tohoto surového produktu z methanolu bylo získáno 93 g (93 %) bezbarvých krystalů o t.t 140-142 °C a HPLC čistotě 97,7 %. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,12 (s, 1H, H-5), 6,46 (s, 1H, H-3), 3,97 (s, 3H, MeO), 3,94(s, 3H, MeO), 2,55 (s, 3H, MeCO).

Příklad 2

-(5-Jod-2,4-dimethoxyfenyl)ethanon (IVb)

Roztok 2,4-dimethoxyacetofenonu (III; 18 g, 0,1 mol) v acetonitrilu (150 ml) byl pod disíkem ochlazen na -20 °C a při této teplotě byl během 1 hodiny lineárním dávkovačem přidán roztok IC1 (20 g) v acetonitrilu (10 ml) a směs byla míchána při této teplotě 3 h. Vzniklá suspenze byla nalita na směs voda-led, nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a vysušen ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Krystalizací surového produktu z methanolu bylo získáno 28,5 g (93 %) slabě nafialovělých krystalů o t.t 144-145 °C a HPLC čistotě 98,9 %. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,23 (s, 1H, H-5), 6,39 (s, 1H, H-3), 3,94 (s, 6H, MeO), 2,56 (s, 3H, MeCO).

Příklad 3

Methyl 3-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoat (Vaa)

Navážka 60% disperze NaH v minerálním oleji (6 g) byla pod dusíkem převrstvena hexanem (50 ml), krátce míchána, poté byl hexan odsát injekční stříkačkou šeptem. Celý postup byl ještě 2 x opakován a nakonec byl NaH převrstven toluenem (50 ml). K této suspenzi byl přidán dimethylkarbonát (9 g, 0,1 mol) a při teplotě 80 °C byl během 1 hodiny lineárním dávkovačem přidán roztok l-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)ethanonu (IVa; 13 g, 50 mmol) v suchém THF (120 ml) a směs byla dále míchána při této teplotě další 1 h. Poté byla ještě teplá reakční směs nalita na směs led-voda a vzniklá směs byla okyselena 10 % HC1 a extrahována ethylacetátem (2 x 200 ml, 2 x 100 ml). Vzniklý extrakt byl promyt solankou (3 x 100 ml) a sušen MgSO₄ za přídavku karborafinu. Odparek překrystalováním v methanolu poskytl 11,2 g (71 %) bezbarvých krystalů o t.t. 109-111 °C a HPLC čistotě 98,8 %. H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,14 (s, 3H, H-5), 6,44 (s, 3H, H-3), 3,95 (s, 3H, MeO), 3,91 (s, 5H, MeO + CH₂), 3,67 (s, 3H, COOMe).

Příklad 4

Ethyl 3-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoat (Vab)

Postupem popsaným v Příkladu 3 s použitím diethylkarbonátu byla získána závěrečnou krystalizaci z ethanolu v 78 % výtěžku látka Vab o t.t 81-84 °C a HPLC čistotě 97,4 %. H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,04 (s, 1H, H-5), 6,48 (s, 1H, H-3), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,95 (s, 3H, MeO), 3,90 (s, 3H, MeO), 3,84 (s, 2H, CH₂), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH₂CH3).

Příklad 5

Methyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoat (Vba)

Postupem popsaným v Příkladu 3 s použitím l-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)ethanonu (IVb) byla získána v 72 % výtěžku látka Vba o t.t 120-123 °C a HPLC čistotě 99,2 %. *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,34 (s, 1H, H-5), 6,37 (s, 1H, H-3), 3,95 (s, 3H, MeO), 3,91 (s, 5H, MeO + CH₂), 3,71 (s, 3H, COOMe).

Příklad 6

Ethyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoat (Vbb)

Ke komerčnímu 50 % roztoku KDMO v heptanu (20 g, 51 mmol) byl přidán diethylkarbonát (10 g, 85 mmol) a při teplotě 80 °C byl během 1 hodiny lineárním dávkovačem přidán roztok l-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)ethanonu (IVb; 10 g, 33 mmol) v suchém THF (100 ml) a směs byla dále míchána při této teplotě další 4 h. Poté byla reakční směs nalita na směs led-voda a vzniklá směs byla okyselena 10 % HC1 a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml, 2 x 50 ml). Vzniklý extrakt byl promyt solankou (3x5 ml) a sušen MgSO₄ za přídavku karborafinu. Odparek překrystalováním v methanolu poskytl 8,1 g (65 %) bezbarvých krystalů o t.t. 87-89 °C a HPLC čistotě 97,3 %. 'H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,34 (s, 1H, H-5), 6,37 (s, 1H, H-3), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH₂CH3), 3,95 (s, 3H, MeO), 3,91 (s, 3H, MeO), 3,89 (s, 2H, CH₂), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH7CH3)·

Příklad 7

Methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylát (Vlaa)

Směs methyl 3-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoatu (Vaa; 12,5 g, 39,4 mmol) a DMFDMA (30 ml) byla pod dusíkem míchána při teplotě 80 °C 3 hodiny. Reakční směs byla odpařena k suchu a krystalizaci z methanolu bylo získáno 12,7 g žlutých krystalků (87 %) o t.t. 122-124 °C a HPLC čistotě 99,1 %. 'Η NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,79 (s, 1H, -CH=), 7,64 (s, 1H, H-5), 6,41 (s, 1H, H-3), 3,89 (s, 3H, MeO), 3,80 (s, 3H, MeO), 3,51 (s, 3H, COOMe), 3,03 (s, 6H, Me₂N).

Příklad 8

Ethyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylát (Vlab)

Postupem popsaným v Příkladu 7 s použitím ethyl 3-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)-joxopropanoatu (Vab) byla získána v 92 % výtěžku látka Vlab o t.t 134-140 °C a HPLC čistotě 98,8 %. *H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,74 (s, 1H, -CH=), 7,64 (s, 1H, H-5),

6,41 (s, 1H, H-3), 3,91-4,01 (m, 5H, MeO + OCH2CH3), 3,81 (s, 3H, MeO), 3,03 (s, 6H, Me₂N), 0,97 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCTLCHHPříklad 9

Methyl 2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylát (VIba)

Postupem popsaným v Příkladu 7 vycházející z methyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3oxopropanoatu (Vba) byl v 83 % výtěžku získán methyl 2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)-3(dimethylamino)akrylát (VIba) ve formě žlutých krystalů o t.t. 153-157 °C a HPLC čistotě 97,7 %. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7,97 (s, 1H, -CH=), 7,63 (s, 1H, H-5), 6,35 (s, 1H, H-3), 3,92 (s, 3H, MeO), 3,81 (s, 3H, MeO), 3,51 (s, 3H, COOMe), 3,03 (s, 6H, Me₂N).

Příklad 10

Ethyl 2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylát (VIbb)

Postupem popsaným v Příkladu 7 vycházející z ethyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3oxopropanoatu (Vbb) byl v 87 % výtěžku získán ethyl 2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)-3(dimethylamino)akrylát (VIbb) ve formě žlutých krystalů o t.t. 151-156 °C a HPLC čistotě 98,9 %. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7,95 (s, 1H, -CH=), 7,64 (s, 1H, H-5), 6,35 (s, 1H, H-3), 3,91-4,03 (m, 5H, MeO + OCH₂CH₃), 3,81 (s, 3H, MeO), 3,03 (s, 6H, Me₂N), 0,96 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH₂CH3),

Příklad 11 (^-Methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilaa)

K suspenzi methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylátu (Vlaa; 16,4 g, 44 mmol) v methanolu (120 ml) byl přilit roztok (S)-(+)-valinolu (5 g, 48,5 mmol) v methanolu (20 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla odpařena na 1/3 objemu a po ochlazení vyloučené krystaly byly odsáty, promyty hexanem (25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Po vysušení bylo získáno 18,2 g látky (96 %) o t.t. 141-145 °C o HPLC čistotě 98,5 %. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 10,86 (bt, 1H, OH), 7,95 (d, 1H, -CH=), 7,52 (s, 1H, H-5), 6,41 (s, 1H, H-3), 3,92 (s, 3H, MeO), 3,63-3,78 (m, 5H, MeO ^CHjOH), 3,53 (s, 3H, COOMe), 3,05-3,12 (m, 1H, CHN), 1,92-2,00 (m, 1H, CHMe₂), 0,95-1,01 (m, 6H, CHMej).

Příklad 12 (S)-Ethyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilab)

Postupem popsaným v Příkladu 11 vycházející z ethyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3(dimethylamino)akrylátu (Vlab) byl v 89 % výtěžku získán (S)-ethyl 3-(l-hydroxy-amethylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilab) formě žlutavých krystalů o t.t. 113-116 °C a HPLC čistotě 95,7 %. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 10,87 (bt, 1H, OH), 8.09 (bd, 1H, -CH=), 7,52 (s, 1H, H-5), 6,42 (s, 1H, H-3), 3,91-4,03 (m,

5H, MeO + OCH2CH3), 3,72-3,90 (m, 5H, MeO + CH?OH), 3,05-3,11 (m, 1H, CHN), 1,872,08 (m, 1H, CHMe₂), 0,92-1,05 (m, 9H, CHMe_z + OCH₂CH3).

Příklad 13 (S)-Methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Uba)

Postupem popsaným v Příkladu 11 vycházející z thyl 2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)-3(dimethylamino)akrylátu (VIba) byl v 83 % výtěžku získán (S)-ethyl 3-(l-hydroxy-3methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (libá) formě žlutavých krystalů o t.t. 115-119 °C a HPLC čistotě 97,2 %. 'H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 10.87 (bt, 1H, OH), 8.09 (bd, 1H, -CH=), 7,52 (s, 1H, H-5), 6,56 (s, 1H, H-3), 3,92 (s, 3H, MeO), 3,64-3,80 (m, 5H, MeO + CH₂OH), 3,55 (s, 3H, COOMe), 3,05-3,13 (m, 1H, CHN), 1,92-2,02 (m, 1H, CHMe?), 0,97-1,03 (m, 6H, CHMe_z).

Příklad 14 (5)-Ethyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilbb)

Směs ethyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoatu (Vbb; 7,6 g, 20 mmol) a DMFDMA (10 ml) byla pod dusíkem míchána při teplotě 80 °C 4 hodiny. Reakční směs byla odpařena k suchu, rozpuštěna v methanolu (50 ml) a k tomuto roztoku byl přilit roztok (Λ)(+)-valinolu (2,5 g, 24,3 mmol) v methanolu (5 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 2 h. Směs byla odpařena k suchu, rozpuštěna v ethylacetátu a tento roztok byl vytřepán solankou (2 x 25 ml) a sušen MgSO4. Po odpaření získaný odparek byl přečištěn krystalizací zethanolu. Bylo získáno 8,5 g (87 %) nažloutlých krystalů o t,t. 111-116 °C o HPLC čistotě 98,1 %. 'H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 10,88 (bt, 1H, OH), 7,98 (d, 1H, -CH=), 7,66 (s, 1H, H-5), 6,36 (s, 1H, H-3), 3,91-4,01 (m, 5H, MeO + OCH₂CH₃), 3,71-3,90 (m, 5H, MeO + CH_ZOH), 3,05-3,16 (m, 1H, CHN), 1,81-2,02 (m, 1H, CHMe₂), 0,93-1,05 (m, 9H, CHMe_z + OČH7CH3)·

Příklad 15 (S)-Methyl 6-brom-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát

O O

Sumární vzorec: C₁₇H2o^BrN0₅

Molekulová hmotnost: 398,25

K roztoku (S)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-akrylátu (Ilaa; 1,72 g, 4 mmol) v DMF (25 ml) byl přidán BSA (3 g) a směs byla míchána při teplotě lázně 100 °C 5 hodin. Poté byla směs zředěna vodou, míchána za laboratorní teploty přes noc. Po odsátí, promytí vodou a vysušení bylo získáno 1,4 g (88 %) krystalů o t,t. 140-1456 °C o HPLC čistotě 99,4 %.).

Příklad 16 (S)-Methyl 6-brom-l-(l-(terCbutyldimethylsilyloxy)-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxol,4-dihydrochinolin-3-karboxylát

Sumární vzorec C₂3H₃₄BrNO₅Si

Molekulová hmotnost: 512,51

Roztok (S)-methyl 6-brom-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (1 g, 2,5 mmol), imidazolu (1,5 g, 22 mmol) a leríbutyldimethylsilylchloridu (1,5 g, 10 mmol) v DMF (15 ml) byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Po přilití ethylacetátu (50 ml) byla směs promývána vodou a posléze sušena MgSO4. Krystalizací odparku z toluenu bylo získáno 0,6 g (59 %) látky o t.t. 227-235 °C.

Příklad 17 (S)-6-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxy-3 -methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitagrevir (I)

K roztoku (^-methyl 6-brom-l-(l-(terAbutyldimethylsilyloxy)-3-methylbutan-2-yl)-7methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (0,5 g, 1 mmol) v THF (5 ml) byl přidán jako katalyzátor PdCl₂(PPh₃)₂ (0,1 g) a poté byl při teplotě 90 °C pod argonem během 4 hodin lineárním dávkovačem přidán 1M roztok 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidu v THF ( 1,5 ml) a poté byla směs míchána při této teplotě 4 h. Po ochlazení byla reakční směs nalita na IM HCI (20 ml), směs byla míchána za laboratorní teploty 4 h a poté byla extrahována CH₂C1₂ (4 x 20 ml). Získaný extrakt byl bez sušení odpařen k suchu, rozpuštěn v methanolu (5 ml) a po přidání roztoku NaOH (1 g) ve vodě (10 ml) byla směs míchána za laboratorní teploty přes noc. Po okyselení kyselinou octovou a ochlazení byla směs ponechána v chladničce přes noc. Po odsátí bylo získáno 0,25 g (56 %) látky o t. t. 193-202 °C (rozkl.) a o HPLC čistotě 96,3 %.

Příklad 18 (R)-Methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát) (R-IIaaý

K suspenzi methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylátu (Vlaa; 3,7 g, 10 mmol) v methanolu (30 ml) byl přilit roztok (/?)-(+)-valinolu (1 g, 9,7 mmol) v methanolu (5 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla odpařena k suchu, rozpuštěna v methylacetátu a tento roztok byl vytřepán solankou (2 x 15 ml) a sušen MgSO4. Po odpaření získaný odparek byl přečištěn dvojnásobnou krystalizací z methanolu. Bylo získáno 3,2 g (74 %) nažloutlých krystalů o t,t 144-146 °C o HPLC čistotě 99,6 %. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 10,76 (bt, 1H, OH), 7,92 (d, 1H, -CH=), 7,50 (s, 1H, H-5), 6,45 (s, 1H, H-3), 3,94 (s, 3H, MeO), 3,82 (s, 3H, MeO), 3,61-3,71 (m, 1H, CHgOH), 3,57 (s, 3H, COOMe), 3,03-3,14 (m, 1H, CH_?OH), 1,90-2,01 (m, 1H, CHMe₂), 0,97-1,02 (m, 6H, CHMe?).

Příklad 19 (R)-6-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitagrevir (Λ-Ι)

Postupem popsaným v Příkladech 15-17 vycházejíc z (R)-methyl 3-(l-hydroxy-3methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-akrylátu) (R-IIaa) byl bez isolace intermediátů získán v 17 % výtěžku (R)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina elvitagrevir (R-I) ve formě bezbarvých krystalků o t.t. 197-201 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II,

(li) kde X je Cl, Br, I a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina pro přípravu sloučeniny II se použije 2,4-dimethoxyacetofenon vzorce III.

(Ill)

2) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím že 2,4-dimethoxyacetofenon vzorce

III

(lil) se halogenuje na jádře za vzniku sloučeniny IV, O

(IV) kde X je Cl, Br, nebo I, která reakcí s dialkylkarbonáty za přítomnosti silných basí, poskytne benzoylacetát obecného vzorce V,

(V) kde X a R mají výše uvedený význam, který reakcí s činidly obecného vzorce Me₂NC(OR')₂ nebo (Me₂N)₂COR‘, kde Me značí methylovou skupinu a R¹ je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, poskytne intermediát obecného vzorce VI,

(VI) kde X a R mají výše uvedený význam, který pak reakcí s (S)-(+)-valinolem poskytne intermediát vzorce II.

3) Způsob výroby podle nároku 2 vyznačující se tím, že halogenace se provádí v rozpouštědle, kterým je acetonitril anebo jeho směsi s dalšími rozpouštědly.

4) Způsob výroby podle nároku 3 vyznačující se tím, že se halogenace provádí při teplotách v rozmezí -10 °C až -40 °C.

5) Způsob výroby podle nároku 2 vyznačující se tím, že při reakci s dialkylkarbonáty se silná báze zvolí z hydridů, alkoxidů nebo disilazidů alkalických kovů, s výhodou NaH, methoxid sodný, tert-butoxid draselnýíerZ-amylát draselný 3,7-dimethyl-3-oktylátu draselného nebo hexamethyldisilazidu sodného nebo draselného

6) Způsob výroby podle nároku 5 vyznačující se tím, že se reakce s dialkylkarbonáty provádí v rozpouštědle, kterým je tetrahydrofuren, toluen nebo jejich směsi při teplotě v rozmezí 50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.

7) Způsob výroby podle nároku 2 vyznačující se tím, že jako činidlo obecného vzorce Me2NC(OR‘)2 je dimethylacetal N,N-dimethylformamidu.

8) Způsob výroby podle podle nároku 2 vyznačující se tím, že reakce s (SH+j-valinolem se provádí v rozpouštědle, které se zvolí z tetrahydrofuranu, toluenu, nebo C1-C4 (ne)rozvětveného alkoholu nebo v jejich směsi s dalšími rozpouštědly.

9) Způsob výroby podle nároku 8 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách v rozmezí od 20 °C do 50 °C.

10) Způsob výroby elvitegraviru I

vyznačující se tím, že se sloučenina II vyrobená způsobem podle nároků 1 až 9 převede na chráněný intermediát VII, kde PG značí vhodnou chránící skupinu,

(Vil) a takto získaný intermediát je cyklizací s vhodným cyklizačním činidlem, převeden na chinolinový derivát VIII,

(Vlil) který pak reakcí s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za katalýzy vhodným Pd katalyzátorem poskytne intermediát IX,

(IX) který je po odchránění a hydrolýze převeden modifikací známého postupu na elvitegravir (I)·

11) Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že chránící skupina PG je skupina íerAbutyldimethylsilylová.

12) Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že vhodné cyklizační činidlo je O,Nbis-trímethylsilylacetamid.

13) (Sj-Methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilaa).

(Ilaa)

14) (S)-Methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (libá).

(Ilba)

15) (S)-Ethyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilbb).

(Ilbb)

16) . Způsob podle nároků 1 a 9, vyznačující se tím, že se místo reakce s (S)-(+)-valinolem použije reakce (Á)-(+)-valinolem a připraví se sloučenina II v konfiguraci (R).

17. (/?)-Methyl 3-(l -hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát) (/?-IIaa).

(R-llaa)

18. (R)-Ethyl 3-(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát) (/?-IIab).

(R-llab)

19. Použití sloučenin podle nároků 16 a 17 pro syntézu (R)- elvitegraviru (λ-Ι).

(R-l)