CN106588841A - 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法 - Google Patents
合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种合成式(I)表示的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法,包括a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下,使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物;以及b)使通式(III)的化合物与镁以及通式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物。该方法反应条件温和,步骤简单,生成的副产物较少,适合用于大规模的工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛(DHBFCA)的方法,特别涉及一种两步法合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法,且合成得到的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛产物体系不需要分离、提纯处理可直接用于他司美琼的合成。
背景技术
他司美琼(Tasimelteon,N-[[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]-丙酰胺)是用于治疗完全失明患者的非24小时睡醒周期障碍的双重MT1/MT2褪黑激素激动剂,是FDA首次批准用于治疗该疾病的精神障碍用药。早期试验的数据表明,在给药初期,他司美琼使褪黑激素昼夜节律的循环提前至多5小时。与这些效果相关的是整体睡眠效果改善、入睡潜伏期缩短,以及快速眼动(REM)睡眠减少。
目前,他司美琼主要通过以下示意式表示的用于制备取代的二氢苯并呋喃的方法来制备(WO1998025606、JP2001505916、EP 1027043(2004)、J.Med.Chem.1995,38(16),3094):
由上式可见,2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛(化合物9)是药物活性成分他司美琼的关键中间体。因而其合成过程对他司美琼的合成至关重要。
在以上反应示意式中,化合物9的合成包括多个步骤,其中包括高温反应步骤,采用冷冻条件或有毒的反应试剂。
PCT 2001-027107、EP1041980B1(2005)和US6887870(2005)描述了DHBFCA的制备从相应的烯烃起始,通过在二氯甲烷中臭氧分解,随后用叔胺在室温下进一步处理来进行。
从2’,6’-二氯苯基乙酸(可商购,并且廉价)起始制备化合物11的较快捷的方法在中Tetrahedron Letters,41(2000),4011中得以描述。
尽管使用5mol%CuCl在甲苯中以及加入5mol%乙酸乙酯实现了4-氯-2,3-二氢苯并呋喃(15)的制备,但是获得化合物11的反应不会完全完成,转化率较低,并且形成的两种主要杂质(2,6-二氯苯乙烯和2,6-二氯甲苯)难以通过蒸馏去除以达到他司美琼的生产所需的纯度水平。此外,添加改善转化率的反应物对转化率和选择性没有作用。
参见以下示意式,通过使用5mol%(PPh3)3RhCl(威尔金森催化剂),使得在相对于亚胺引入基团的间位连接有相应的含烯基的芳族二胺环化,已经实现了利用包括三个步骤的分步过程来制备DHBFCA,这种方法区域选择性良好,但产率较低(J.Org.Chem.,2005,vol.70,p.6775)。
上述文献均采用多步转化的方法来制备DHBFCA,产率低,选择性低。而且,进行整个方法通常需要进行危险性的反应或使用危险性的试剂,或者需要在非常高或非常低的温度下进行。这些因素导致这些方法均不适于大规模工业应用。
此外,迄今为止,未报道将通式(II)表示的4-卤代-2,3-二氢苯并呋喃转化成DHBFCA的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种效率更高的制备用于合成他司美琼的中间体2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛(DHBFCA)的方法。该方法避免引入影响他司美琼纯度的杂质,产生的中间体2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛不需要进行复杂的分离和色谱提纯即可用于他司美琼的合成,从而更适于大规模的工业生产。
根据本发明的一个方面,提供一种合成式(I)表示的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法,包括:
a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下,使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物;以及
b)使通式(III)的化合物与镁以及式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物;
其中,所述碱金属化合物为选自碱金属的氢化物、二异丙基胺的碱金属化合物和六甲基二硅基胺的碱金属化合物中的至少一种;X为F、Cl、Br或I;R1和R2相同或不同,并各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基;且R3为氢、甲基、乙基或丙基。
根据一个实施方式,所述分子内环化反应在选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸、甲苯、乙酸乙酯、己烷和庚烷中的一种或多种溶剂,优选四氢呋喃和乙酸乙酯中进行。
所述分子内环化反应在0℃至70℃,优选30℃至70℃之间的温度下进行。优选地,所述分子内环化反应在0.1mol/L至5mol/L的通式(II)化合物底物浓度下进行。
根据另一个实施方式,所述Cu(I)催化剂为CuI或CuCl。
根据另一个实施方式,步骤b)在选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二甲醚、乙二醇二甲醚、通式R3CONR1R2(IV)的化合物中的一种或多种溶剂下进行。
根据一个优选实施方式,在步骤a)和步骤b)之间,所述方法还包括对所述通式(III)的化合物进行萃取和纯化的步骤。
根据又一个实施方式,在步骤b)中使用摩尔过量的镁和通式R3CONR1R2(IV)的化合物。
本发明的上述方法可用以下示意式表示:
在根据本发明的上述合成方法中,两步反应均在液相中进行,且反应条件温和,不需要特殊的反应设备,适于大规模的工业应用。同时,所采用的起始材料可商业采购,并且经历的合成步骤较少,从而副产物较少,进而具有较高的产率和选择性。
附图说明
图1为根据制备例3制得的他司美琼的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明提供一种适用于工业化规模生产的转化率高且选择性好的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的合成方法。特别地,根据本发明的方法,DHBFCA可通过两步一锅法(two-step-one-pot process),由2-(2’,6’-二卤代苯基)乙醇(式(II))作为起始底物,通过Ullman-Bouveault偶联反应而经济便利地获得。
根据本发明的一个实施方式,本发明提供一种合成式(I)表示的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法,包括:a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下,使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物;以及b)使通式(III)的化合物与镁以及式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物;
其中,所述碱金属化合物为选自碱金属的氢化物、二异丙基胺的碱金属化合物和六甲基二硅基胺的碱金属化合物中的至少一种;
X为F、Cl、Br或I;
R1和R2相同或不同,并各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基;且
R3为氢、甲基、乙基或丙基。
优选地,X为Cl或Br,且R1和R2同时为甲基或乙基,以及R3为氢。
步骤a)中进行的分子内环化反应为二卤代苯乙醇与碱金属化合物反应,通常在Cu(I)催化剂的存在下进行。该Cu(I)催化剂例如为CuI或CuCl,优选CuCl。
在步骤a),碱金属化合物因其强碱性有助于二卤代苯乙醇中的羟基脱氢而形成氧负离子,进而更有利于取代环上的卤素原子,由此完成分子内环化反应。该碱金属化合物优选为NaH、二异丙基氨基钠或六甲基二硅基氨基钠。
上述分子内环化反应采用的溶剂为选自乙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃(Me-THF)、乙酸、甲苯、乙酸乙酯、己烷和庚烷中的一种或多种,优选为四氢呋喃和庚烷。
在一个实施方式中,上述分子内环化反应在0℃至70℃的温度范围内进行,优选在30℃至70℃之间的温度范围内进行。
在另一个优选实施方式中,上述分子内环化反应在0.1mol/L至5mol/L,优选0.2mol/L至3.5mol/L,进一步优选0.5mol/L至2.5mol/L,更优选0.7mol/L至1.5mol/L的通式(II)化合物浓度下进行。上述起始物浓度范围可充分减少副产物的形成。
在根据本发明的方法中,上述分子内环化反应结束后生成通式(III)表示的化合物,可选地,可对通式(III)的化合物进行分离和提纯。
上述分离过程通常通过萃取来进行。例如用选自四氢呋喃、庚烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六烷、乙二醇二甲醚的溶剂进行萃取,优选四氢呋喃和庚烷。
上述萃取步骤获得的萃取液可选地经干燥,例如通过硫酸镁干燥。对干燥后的萃取液经过滤后可加入硅胶进行提纯。该提纯方式避免使用昂贵的柱色谱提纯步骤,更适用于工业大规模生产。
根据另一实施方式,步骤(a)反应结束后不对反应产物体系中的通式(III)的化合物进行分离和提纯,而将该反应产物体系直接用于下一步的反应。
在上述步骤b)中,通式(III)的化合物向通式(I)的化合物转化,包括通式(III)的化合物与镁形成格氏试剂,以及所形成的格氏试剂再与通式(IV)的酰胺化合物反应。
上述步骤b)在选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中,在镁的存在下,使通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物(优选二甲基甲酰胺)反应来进行,避免了副产物甲醛的形成。同时,该步骤优选使用摩尔过量的镁和通式R3CONR1R2(IV)的化合物,以提高分子利用效率,从而提高产率。镁和通式R3CONR1R2(IV)的化合物的摩尔量例如分别可为1.1当量以上,优选1.5当量以上,甚至1000当量,本领域技术人员可根据实际情况进行调整,并兼顾经济有效性。
对步骤b)中形成的通式(I)的化合物可选地进行分离,例如通过萃取进行。萃取溶剂为选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯和叔丁基甲基醚的溶剂,优选二氯甲烷。也可对步骤b)中形成的通式(I)的化合物体系不进行任何处理,直接用于后续合成步骤。
使用根据本发明上述方法合成通式(I)的中间体,可以不需要对该中间体进行制药中间体合成中常用的极其昂贵的液相色谱纯化和分离的步骤,而直接用于合成他斯美琼。获得的他斯美琼的纯度可高于98.5%,通常可达99%,并且各种杂质含量为0.2%以下。
制备例1:4-氯-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在氮气保护下,将250g 2,6-二氯苯乙醇、6.46g CuCl和5.75g乙酸乙酯与7.5L四氢呋喃混合。分批加入104.43g NaH,同时将温度保持为低于70℃。在70℃下搅拌所得混合物18小时。通过气相色谱控制反应体系中起始材料的质量分数<10%。将上述混合物冷却至5~10℃。滴加165g乙酸,同时保持温度低于30℃。再加入1L水。在低于40℃的温度下尽可能真空去除溶剂。再加入2L庚烷,然后搅拌所得混合物10分钟。静置后,分离有机层,并用Mg SO4干燥。过滤上述干燥后的混合物,并用100mL庚烷洗涤滤饼。合并滤液,并向合并的滤液加入80g硅胶。充分搅拌后过滤,并用100mL庚烷洗涤滤饼,再合并滤液。在40~45℃下去除溶剂。得到220g油状物,即4-氯-2,3-二氢苯并呋喃粗提物,产率为109%,纯度为89%。
使该中间体经过色谱柱(SiO2)纯化以用于通过1H NMR来表征。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.02(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),4.58(t,J=8.8Hz,2H),3.22(t,J=8.7Hz,2H).
制备例2:2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的制备
在氮气保护下,将46.8g Mg与220g制备例1中得到的油状物在1.1L四氢呋喃中混合。加入100mL预先以常规方法制得的4-氯-2,3-二氢苯并呋喃格氏试剂作为引发剂。加热回流所得混合物,并搅拌18小时。通过气相色谱检测到反应体系中起始材料的质量分数<0.2%时结束反应,将混合物冷却至20℃以下的温度。
在另一个3L的烧瓶内,加入133.51g DMF和660mL的THF。滴加上面步骤获得格式试剂(残余的Mg不随溶液转移),并保持温度低于35℃。滴加完毕后,在室温下搅拌所得混合物3~4小时。冷却混合物至低于20℃的温度。加入600mL的甲基叔丁基醚,搅拌均匀后加入600mL水,继续搅拌30分钟。加入约120mL的浓HCl,调整pH至2~3。分离各个层,并依次用500mL水和500mL盐水洗涤甲基叔丁基醚层。在40℃下真空去除溶剂甲基叔丁基醚,得到191g油状产物,即为粗制的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛。产率为90%,纯度为53%。该中间体不需要进一步纯化可用于下一合成步骤。
使该中间体经过色谱柱(SiO2)纯化以用于通过1H NMR来表征。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.00(s,1H),7.25(d,J=4.4Hz,2H),6.97(dd,J=4.5Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),3.48(t,J=8.8Hz,2H).
制备例3:他司美琼的制备
按照常规方法制备他司美琼,合成路径如下:
第一步
将74g制备例2制得的粗制中间体产物加入到200mL吡啶(Py)中,依次加入4.3g吡咯烷,48.8g丙二酸。然后加热回流6小时。反应完毕后,降温到10℃。加入360mL水,然后用大约250mL浓盐酸调节pH到1,此时大量固体析出。在此温度下搅拌2小时,过滤,得到黄色固体。50℃真空干燥4小时,得到38.5g淡黄色固体,产率43%。
第二步
取30g上步所得的中间体,加入250mL二氯甲烷。搅拌澄清后,加入37.3g樟脑磺内酰胺和9.6g N,N’-4-二甲基氨基吡啶(DMAP),然后冷却反应体系到10℃。滴加35.7g N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和50mL DCM的溶液,滴加过程控温低于20℃。滴加完毕后,反应在20℃到25℃进行18小时。反应完毕后,过滤反应液,所得滤液用50mL水洗涤一次,25mL饱和食盐水洗涤一次。浓缩二氯甲烷相后,加入300mL正庚烷,析出固体。过滤,然后干燥得到56g固体,纯度99.8%,产率91%。
第三步
将120g氢氧化钾和300mL水配成的溶液冷却到零下5℃,加入450mL乙醚。然后加入102g N-甲基亚硝基脲,控温低于0℃,搅拌至固体完全溶解。再搅拌5分钟后,分液,所得乙醚相中的重氮甲烷溶液在0℃下保存待用。在另外一个反应瓶中,加入30g上步所得的手性酰胺,165mg醋酸钯和300mL二氯甲烷。此溶液冷却到-5℃,然后滴加上述所得的重氮甲烷的乙醚溶液,控温低于零度。反应完毕后,向反应液中加入30mL醋酸和60mL水。分液后,使用50mL饱和食盐水洗涤有机相一次。所得有机相在40℃减压浓缩,加入300mL正庚烷,析出固体。过滤,然后干燥得到19.6g类白色固体,纯度99%,产率63%。
第四步
将2.3g氢氧化锂一水合物加入到上步所得5.5g手性酰胺、30mL四氢呋喃和30mL水的溶液中,然后加热到45℃,保温反应1小时。反应完毕后,反应液冷却到室温,然后加入30mL水,再用浓盐酸调节体系的pH值到1。所得悬浊液用30mL乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相在40℃减压浓缩后,得到3g油状物,直接用于下一步。
第五步
将1.3g浓硫酸滴加到上步所得3g油状物和40mL甲醇的溶液中。加料完毕后,加热回流反应18小时。反应完毕后,反应液冷却到室温,然后在40℃减压浓缩,得到2.7g油状物,直接用于下一步。
第六步
将3.2g硼氢化钠加入到上步所得的2.7g油状物和30mL四氢呋喃,加入完毕后,将体系加热到35℃,反应48小时。反应完毕后,冷却反应液到室温,用10%柠檬酸调节体系的pH值到3,然后减压浓缩去除四氢呋喃。所得的残留液用30mL乙酸乙酯萃取。40℃下减压浓缩乙酸乙酯得到2.7g油状物,纯度95%,此油状物直接用于下一步反应。
第七步
将上步所得2.7g油状物,15mL二氯甲烷,9.7g三乙胺和20mL二甲基亚砜混合,搅拌下冷却到10℃,然后分批加入7g吡啶三氧化硫固体,控温低于25℃。加料完毕后,在20℃到25℃反应1小时。反应完毕后,冷却,加入40mL水,控温低于30℃。用浓盐酸调节反应体系的pH值到1,然后用20mL二氯甲烷萃取。所得二氯甲烷相分别使用10mL10%碳酸氢钠水溶液洗涤一次,10mL水洗涤一次,10mL饱和食盐水洗涤一次。二氯甲烷相在40℃下减压浓缩得到2.6g油状物,纯度85%。
第八步
取上步所得的1.3g油状物,与1.5g亚硫酸氢钠和30mL水搅拌1小时。反应完毕后,加入0.5g盐酸羟胺,用碳酸钠固体调节体系的pH值到8,在20℃到25℃反应18小时。反应完毕后,反应液用40mL乙酸乙酯萃取,有机相使用10mL饱和食盐水洗涤。有机相在40℃减压浓缩后,得到1.1g固体,纯度96%。向此1.1g固体加入25mL乙酸和3.6g锌粉,然后将反应液加热到35℃,保温反应18小时。反应完毕后,过滤掉体系中的不溶物,向滤液中加入60mL水,然后再用40mL乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相使用10mL饱和食盐水洗涤一次,然后将乙酸乙酯冷却到10℃,通入1g氯化氢气体,此时大量固体析出。过滤,干燥后得到0.4g类白色固体,纯度94.7%。
第九步
上步所得0.4g类白色固体,加入10mL水,溶解后,用15mL乙酸乙酯洗涤2次。然后用10%氢氧化钠水溶液,调节体系的pH值到10,然后用20mL二氯甲烷萃取。向所得二氯甲烷相加入0.3g三乙胺,然后滴加0.2g丙酰氯,在20℃到25℃反应2小时。反应完毕后,用浓盐酸调节体系的pH值到1,然后分液。所得二氯甲烷相使用10mL水洗涤一次,5mL饱和食盐水洗涤一次。然后二氯甲烷相在40℃减压浓缩得到0.6g油状物,向油状物中加入15mL正庚烷,在20℃到25℃搅拌1小时,析出固体。过滤,干燥后得到0.3g白色固体,纯度99.3%。
终产物通过1H NMR和HPLC来表征。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(m,2H),1.19(t,3H),1.3(m,1H),1.73(m,1H),2.22(q,2H),3.24(t,2H),3.3(q,2H),4.59(t,2H),5.73(s,1H),6.34(d,1H),6.6(d,1H),7.02(t,1H).
合成的他司美琼的HPLC谱图见图1,HPLC(Agilent 1200)的测试条件如下:
柱:Kromasil C18250×4.6mm 5μm
柱温:25℃
检测波长:210nm
流速:1mL/min
进样量:2μL
洗脱剂:A:0.1%TFA/H2O B:ACN
0min:70%A,
15min:30%A,
18min:10%A。
HPLC测得的积分结果如下表1。
表1
Claims (8)
1.一种合成式(I)表示的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法,其特征在于,所述方法包括:
a)在碱金属化合物和Cu(I)催化剂的存在下,使通式(II)的化合物进行分子内环化反应产生通式(III)的化合物;以及
b)使通式(III)的化合物与镁以及通式R3CONR1R2(IV)的化合物反应以获得式(I)的化合物;
其中,所述碱金属化合物为选自碱金属的氢化物、二异丙基胺的碱金属化合物和六甲基二硅基胺的碱金属化合物中的至少一种;
X为F、Cl、Br或I;
R1和R2相同或不同,并各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基;且
R3为氢。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述分子内环化反应在选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、乙酸、甲苯、乙酸乙酯、己烷和庚烷中的一种或多种溶剂,优选四氢呋喃和乙酸乙酯中进行。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述分子内环化反应在0℃至70℃,优选30℃至70℃之间的温度下进行。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述Cu(I)催化剂为CuI或CuCl。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,所述分子内环化反应在0.1mol/L至5mol/L的通式(II)化合物浓度下进行。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其特征在于,步骤b)在选自四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二甲醚、乙二醇二甲醚、通式R3CONR1R2(IV)的化合物中的一种或多种溶剂下进行。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤a)和步骤b)之间,所述方法还包括对所述通式(III)的化合物进行萃取和纯化的步骤。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤b)中使用摩尔过量的镁和通式R3CONR1R2(IV)的化合物。
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