ITMI982061A1 - Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidati per transesterificazione con amminoalcoli - Google Patents
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Description
“Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidati per transesterificazione con amminoalcoli”
Descrizione;
La presente invenzione riguarda un processo per la risoluzione di 3-fenilglicidati e, più in particolare, riguarda un processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidati per transesterificazione con amminoalcoli.
Gli esteri dell’acido 3-fenilglicidico sono composti noti, descritti in letteratura ed ampiamente utilizzati come intermedi di sintesi
Ad esempio esteri dell’acido trans-3-fenilglicidico, opportunamente risolti, vengono comunemente impiegati per la preparazione della (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina, catena laterale del paclitaxel, noto farmaco antitumorale di origine naturale (Merck Index, ΧII edizione, n.7117, pag. 1200).
Un altro importante utilizzo di 3-fenilglicidati, ed in particolare di (2R,3S)-3-(4-metossifenil)glicidati, è nella sintesi del composto (+)-(2S,3S)-3-acetossi-5-(2-dimetilamminoetil)-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-l,5-benzotiazepin -4(5H)-one, un noto farmaco ad attività calcioantagonista denominato Diltiazem (Merck Index, XII edizione, n.3247, pag. 541).
La preparazione del Diltiazem, partendo da esteri dell’acido 3-(4-metossifenil)glicidico, può essere eseguita secondo diversi metodi di letteratura, ad esempio secondo i processi rivendicati nei brevetti inglesi N° 1236467 e 2167063 o europei N° 127882 e 158340, tutti a nome Tanabe Seyaku Co.Ltd.
Per preparare il Diltiazem è necessario eseguire una risoluzione ottica a livello di uno degli intermedi della sintesi. Ovviamente la risoluzione condotta in uno stadio più a monte del processo risulta economicamente più conveniente in quanto il valore economico del prodotto su cui si opera la risoluzione è inferiore e di conseguenza lisomero di scarto non rappresenta una perdita rilevante.
E’ quindi vantaggioso disporre dì esteri dell’acido 3-(4-metossifenil)glicidico in forma enantiomericamente pura in quanto detto composto è l’intermedio otticamente attivo più a monte della sintesi.
La maggior parte delle metodiche riportate in letteratura per la preparazione di 3-fenilglicidati porta all’ottenimento di miscele racemiche. E’ possibile scegliendo opportunamente la via sintetica e ottimizzando le condizioni sperimentali ottenere prevalentemente una delle due possibili coppie di enanti omeri ad esempio il racemo trans (2R*,3S*) come nel caso della condensazione di Darzens tra 4-metossibenzaldeide e metil cloroacetato [J.Org.Chem., (1986), 51, 2759],
Tuttavia anche disponendo delle singola coppia di enantiomeri trans risulta comunque necessario procedere allisolamento dell’enantiomero desiderato, a configurazione assoluta 2R,3S nel caso specifico del 3-(4-metossifenil)glicidati impiegati nella sintesi di Diltiazem, o in funzione della via sintetica l’enantiomero 2R,3S o 2S,3R nel caso di 3-fenilglicidati utilizzati nella preparazione della catena laterale del paclitaxel [J. Org. Chem., (1993), 58, 1287], ricorrendo a tecniche di risoluzione.
Oltre alle procedure di risoluzione più tradizionali, consistenti nel trasformare la miscela racemica in miscela diastereoisomerica per interazione con un agente risolvente enantiomericamente puro, e nel separare successivamente tale miscela mediante metodologie classiche, quali ad esempio purificazioni cromatografiche o cristallizzazioni frazionate, rivestono un notevole interesse le tecniche di risoluzione cinetica.
Tali tecniche di risoluzione si basano invece sulla diversa velocità di reazione dei singoli enantiomeri nei confronti di reattivi otticamente attivi oppure di reattivi achirali ma in presenza di catalizzatori chirali.
Un gruppo particolarmente importante di catalizzatori chirali è costituito dagli enzimi, il cui uso come agenti risolventi è stato riconosciuto e sviluppato solo recentemente [A. Zaks e coll, in Drug Discovery Today, (1997), 2, 513].
In letteratura sono descritti numerosi processi enzimatici per la risoluzione di acidi carbossilici e dei relativi esteri, si vedano ad esempio le Reviews pubblicate in Angew. Chem., Int. Ed. Eng. (1985), 24, 617 e (1989), 28, 695,
In tale ambito rivestono particolare interesse i processi che impiegano enzimi idrolitici, quali lipasi e proteasi in mezzi non acquosi, per la risoluzione cinetica di esteri mediante reazione di transesterificazione [A. Klibanov in Acc. Chem. Res., (1990), 23, 114], ad esempio secondo lo schema seguente:
In condizioni ottimali è possibile transesterificare preferenzialmente uno solo dei due enantiomeri, differenziandolo così dall’altro, e risolvere quindi la miscela racemica con rese praticamente quantitative.
Nei suddetti processi risulta critica la scelta dell’alcool RbOH, in quanto deve conferire all’estere di nuova formazione proprietà chimico-fisiche nettamente differenti rispetto al composto di partenza, in modo da agevolare le procedure di separazione dei due esteri, ad esempio per cromatografia, cristallizzazione preferenziale, distillazione o salificazione.
In letteratura sono riportati alcuni processi di risoluzione di fenilglicidati racemi mediante tecniche di transesterificazione enzimatica.
Un primo esempio di risoluzione di 3-(4-metossifenil)glicidati racemi per transesterificazione enzimatica è descritto nella domanda di brevetto GB 2246351, a nome dello stesso richiedente.
Un simile approccio viene utilizzato da Da-Ming Gou e coll, in J. Org. Chem. (1993), 58, 1287 per la sintesi della catena laterale del paclitaxel. Gli autori descrivono la risoluzione del 3-fenilglicidato di metile trans mediante reazione di transesterifìcazione, catalizzata da lipasi da Mucor miehei, con alcol isobutilico. L’isolamento finale dei singoli enantiomeri avviene per cromatografia o per distillazione frazionata, ossia ricorrendo a metodiche comunemente impiegate a livello di laboratorio ma di non agevole applicazione industriale.
Un analogo processo di risoluzione cinetica di fenilglicidati catalizzata da esterasi, in cui l’alcol impiegato nella reazione di transesterificazione è un alcanolo C2-C10, è riportato da Tanabe in JP 06/078790. Pur permettendo l’ottenimento del prodotto desiderato, ossia il già citato (2R,3S)-3-(4-metossifenil)glicidato precursore di Diltiazem, con un elevato grado di purezza ottica, il metodo non risulta facilmente applicabile a livello industriale in quanto utilizza tecniche cromatografiche per il suo isolamento.
Un differente approccio, descritto nella domanda di brevetto europeo N°498706 (Synthelabo), che propone una via alternativa per superare le problematiche di isolamento dei singoli enantiomeri sopra menzionate, si basa invece sulla insolubilizzazione stereoselettiva per transesterifìcazione di un singolo enantiomero: la reazione di transesterifìcazione enzimatica condotta sul metil 3-(4-metossifenil)gIicidato trans racemo in presenza di 4-idrossibutirrato sodico conduce alla formazione del carbossiestere insolubile dell’enantiomero (2S,3R). Per filtrazione ed evaporazione del filtrato viene recuperato l’enantiomero desiderato (2R,3S).
Tuttavia operando in condizioni concentrate, preferibili dal punto di vista industriale, la miscela toluenica di reazione risulta particolarmente densa per la presenza fuori fase oltre che dell’enzima, anche del carbossiestere 2S,3R insolubile e di idrossibutirrato di sodio: la precipitazione di questi solidi sulla superficie enzimatica ne riducono inevitabilmente l’attività e ne rendono difficile il recupero. Per migliorare le caratteristiche di filtrabilità della sospensione si deve quindi operare in condizioni piuttosto diluite, ad esempio utilizzando soluzioni al 3% peso/volume, come descritto nell’esempio 1 del suddetto brevetto, a tutto svantaggio della produttività del processo. Per le ragioni sopra esposte il processo rivendicato da Synthelabo risulta di difficile applicabilità industriale.
Per quanto di nostra conoscenza, un processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidati per transesterificazione con amminoalcoli di semplice applicabilità industriale e con procedure di isolamento dell’enantiomero desiderato notevolmente semplificate non è mai stato descritto in letteratura.
Abbiamo ora trovato un processo per la risoluzione cinetica enzimatica di miscele enanti omeriche di 3-fenilglicidati particolarmente adatto all’ applicazione industriale, mediante transesterificazione con amminoalcoli, in condizioni non acquose, della miscela enantiomerica di esteri e successiva separazione dell’estere transesterificato da quello non transesterifìcato per estrazione in mezzo acido. Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di I
(I)
che comprende la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidati trans di formula
trans (I)
in cui
R rappresenta alchile C1-C4 lineare o ramificato;
R1 rappresenta idrogeno, alchile C1-C3 lineare o ramificato, alcossile C1-C3 lineare o ramificato, arile o alogeno;
per transesterificazione catalizzata da enzimi in solvente organico della miscela di enantiomeri trans di formula I con amminoalcoli di formula
(II) in cui
n rappresenta un numero intero compreso tra 2 e 4;
R2 rappresenta idrogeno oppure alchile C1-C4 lineare o ramificato;
R3 rappresenta alchile C1-C4 lineare 0 ramificato; oppure
R2 e R3 insieme all’atomo di azoto formano un ciclo saturo da 5 a 7 termini;
a dare una miscela di esteri trans, non transesterificato e transesterificato, aventi configurazione assoluta opposta, rispettivamente di formula III e IV
(MI) (IV)
in cui R, R1, R2, R3 e n hanno i significati sopra riportati,
e la successiva separazione di tale miscela di esteri di formula III e IV.
Il processo oggetto della presente invenzione risulta essere di facile esecuzione e consente di ottenere i singoli enantiomeri di esteri racemi di formula I con buone rese ed elevati eccessi enantiomerici, evitando complesse procedure di purificazione, con reattivi innocui e facilmente reperibili.
La reazione di transesterificazione secondo il processo oggetto della presente invenzione viene effettuata per reazione tra un estere racemo trans di formula I e un amminoalcol di formula II in presenza di un opportuno enzima, in ambiente non acquoso.
Gli esteri racemi trans di formula I sono composti noti, facilmente preparagli ad esempio secondo la già citata condensazione di Darzens a partire da benzaldeidi eventualmente sostituite e dai corrispondenti 2-aloacetati [J.Org.Chem., (1986), 51, 2759],
Esempi di esteri di formula I utilizzabili nel presente processo di risoluzione sono estere metilico, etilico e propilico.
Particolarmente preferito è l’estere metilico.
Secondo il processo oggetto della presente invenzione la reazione di transesterificazione avviene in presenza di un amminoalcol di formula II.
Esempi di amminoalcoli di formula II utilizzabili nel processo oggetto della presente invenzione sono 3-dimetilammino-I-propanolo, 2 -di etilammino etanolo, 2-dimetilamminoetanolo, 2-metil animino etanolo, l-(2-idrossietil)piperidina, l-(2-idrossietil)pirrolidina.
Particolarmente preferito è il 2-dimetilamminoetanolo, composto facilmente reperibile, scarsamente tossico, liquido a temperatura ambiente e stabile.
Nel processo di risoluzione enzimatica oggetto della presente invenzione l’amminoalcol di formula Π viene impiegato in un rapporto molare compreso tra 20:1 e 0,4:1 rispetto all’estere di formula I.
Preferibilmente tale rapporto molare è compreso tra 10:1 e 1:1, ancora più preferibilmente è di 2:1.
Gli enzimi utili allo scopo possono essere di natura diversa.
In particolare sono utilizzabili lipasi di origine animale, microbica o vegetale, quali ad esempio lipasi da Candida antarctica, lipasi da Mucor miehei , lipasi pancreatica porcina, lipasi da Candida cylindracea, lipasi da germe di grano, lipasi da Chromobacterium viscosum, lipasi da Aspergillus niger, lipasi da Rhizopus javanicus, lipasi da Penìcìllium cyclopium, lipasi da Rhizopus delemar , lipasi da Candida lipolytica , lipasi da Penicillium roquefortii, lipasi da Humicola lanuginosa, lipasi da Geotrichum candidum, lipasi da Pseudomonas cepacea, lipasi da Rhizopus japonicus e lipasi da Pseudomonas fluorescens, eventualmente supportate.
Particolarmente preferite sono la lipasi da Candida antarctica supportata, denominata Novozim 435® (Novo Nordisk), la lipasi PS da Pseudomonas cepacea supportata su celite (Amano), la lipasi pancreatica porcina di tipo II (Sigma) e la lipasi CE5 da Humicola lanuginosa (Amano).
Ancora più preferita è la lipasi da Candida antarctica supportata, denominata Novozim 435®, per le sue caratteristiche di elevata enantioselettività, di stabilità e di semplice reperibilità.
L’enzima impiegato nel processo oggetto della presente invenzione può essere recuperato a fine reazione e riutilizzato più volte, senza perdita di attività.
La reazione di transesterificazione enzimatica oggetto della presente invenzione viene condotta in ambiente non acquoso.
Solventi organici utilizzabili come solventi di reazione sono ad esempio solventi aromatici, quali benzene, clorobenzene, xilene o toluene, idrocarburi quali n-esano, cicloesano o n-eptano, eteri quali dietiletere, diisopropiletere, ter-butilmetiletere, tetraidrofùrano o diossano, chetoni quali metiletilchetone o acetone, alcoli quali ter-butanolo o 2-metil-2-butanolo, solventi aprotici dipolari quale acetonitrile o clorurati quale cloruro di metilene o loro miscele.
Per ragioni pratiche si preferisce utilizzare il toluene.
La reazione di transesterificazione oggetto della presente invenzione può essere una reazione reversibile, in particolare nel caso in cui l’alcol uscente ROH sia dotato di una elevata nucleofilia. Per spostare l’equilibrio di reazione nel senso desiderato si possono adottare strategie diverse, ad esempio si possono utilizzare esteri di formula I in cui il residuo R derivi da alcoli poco nucleofili, recanti gruppi elettronattratori in posizione α o β, o di tipo vinilico, che si convertano in specie carboniliche non reattive, o anidridi di formula I in cui R rappresenti un residuo acilico.
Rientra pertanto nello spirito della presente invenzione anche l’utilizzo di esteri in cui R ad esempio rappresenti un residuo 2-fluoroetilico, 2,2,2-trifluoroetiIico, 2-cloroetilico, 2,2,2-tricloroetilico, cianometilico, 2-nitropropilico, vinilico e isopropenilico oppure un residuo acilico quale formile, acetile o propionile.
Un approccio alternativo consiste invece nell’aumentare la concentrazione deU’amminoalcol di formula II oppure nel rimuovere l’alcol ROH liberatosi nel processo di transesterificazione. La rimozione dell’alcol ROH può essere realizzata con varie tecniche, ad esempio per adsorbimento su materiali inerti o per distillazione a pressione ridotta, preferibilmente per distillazione azeotropica.
Particolarmente preferito è l allontanamento dell’alcol ROH per distillazione azeotropica.
Esempi di materiali inerti utilizzabili per adsorbire alcoli sono i setacci molecolari, preferibilmente i setacci molecolari 5 À nel caso del metanolo (Union Carbide Type 5 A, bastoncelli 1/8”, Fluka).
L’allontanamento azeotropico dell’alcol ROH può essere realizzato aggiungendo all’ ambiente di reazione una opportuna quantità di un secondo solvente, scelto in funzione del tipo di alcol che si vuole rimuovere. Questo secondo solvente, insieme all’alcol ROH ed eventualmente anche insieme al solvente di reazione ed all’amminoalcol, origina un sistema azeotropico avente un punto di ebollizione inferiore a quello dell’alcol ROH stesso. In questo modo, rimuovendo l’azeotropo per blando riscaldamento e a pressione ridotta e ripristinando l’aminoalcol eventualmente evaporato, è possibile favorire lo spostamento dell’equilibrio di reazione senza ricorrere a condizioni sperimentali drastiche, non compatibili con la stabilità chimica dei substrati e con il mantenimento di un’elevata enantio selettività enzimatica.
Ad esempio nel caso in cui P alcol ROH sia metanolo, il secondo solvente utilizzabile per formare Pazeotropo può essere metiicicloesano.
Un parametro importante nel processo oggetto della presente invenzione è la temperatura di reazione, in quanto influenza non solo la velocità ma anche Penantioselettività del sistema enzimatico.
In genere si opera alla temperatura che permette la massima solubilizzazione dei substrati e l’allontanamento dell’eventuale sistema azeotropico per distillazione, insieme ad un’attività enzimatica ottimale.
Ad esempio l’intervallo di temperature utilizzabili può andare da 5 a 50°C, a pressione ambiente o sottovuoto. Preferibilmente si opera tra 10 e 30°C, ancora più preferibilmente a temperatura ambiente.
Nel processo oggetto della presente invenzione la fase di isolamento dei prodotti di reazione risulta particolarmente agevole e di semplice realizzazione.
In genere si procede allontanando l’enzima supportato e gli eventuali setacci molecolari per filtrazione ed estraendo il filtrato prima con acqua, per eliminare l’eccesso di amminoalcol di formula II idrosolubile, e poi con una fase acquosa acida: il prodotto transesterificato di formula IV e quello non transesterificato di formula III si verranno a trovare rispettivamente nella fase acquosa acida e in quella organica.
I lavaggi acidi vengono effettuati impiegando soluzioni acquose di acidi organici o inorganici, quali ad esempio acido acetico, cloridrico, solforico, fosforico o acidi solfonici in concentrazioni e modalità di aggiunta tali da garantire un pH del mezzo sufficiente per salificare la funzione amminica e che sia compatibile con la stabilità chimica dellenantiomero desiderato.
Una volta ripartita la miscela di esteri di formula III e IV rispettivamente tra fase organica e fase acquosa acida si può quindi procedere al recupero del prodotto di formula III dalla fase organica per semplice evaporazione.
Il prodotto grezzo così ottenuto ha una purezza ottica tale da consentirne, ad esempio, il diretto utilizzo per la preparazione di Diltiazem secondo processi sintetici già descritti in letteratura, senza necessitare di ulteriori manipolazioni e purificazioni.
Viceversa è possibile incrementare ulteriormente l’eccesso enantiomerico dell’estere grezzo così isolato per successiva cristallizzazione mediante inseminazione dell’opportuna soluzione satura con cristalli del composto omochirale.
Il processo di risoluzione oggetto della presente invenzione si basa sulla diversa velocità di reazione dei due enantiomeri in condizioni di catalisi enzimatica: l’enantiomero che subirà preferenzialmente la reazione di transesterificazione può differire a seconda del tipo di enzima impiegato.
Ad esempio partendo dalla miscela racema trans di 3-(4-metossifenil)glicidato di metile e in presenza di lipasi da Candida antarctica supportata (Novozim 435®) viene preferenzialmente transesterificato l’enantiomero (2S,3R), mentre lantipodo (2R,3S), intermedio utile per la sintesi di Diltiazem, rimane inalterato. In tal caso l’enantiomero utile verrà recuperato per evaporazione della fase organica.
In una forma preferita di realizzazione del processo oggetto della presente invenzione, alla soluzione dell’estere racemo trans di formula I nell’opportuno solvente organico ed in presenza del cosolvente selezionato per formare l’azeotropo, vengono aggiunti la lipasi e Pamminoalcol di formula II, a temperatura ambiente. La sospensione viene mantenuta sotto agitazione e in condizioni di distillazione azeotropica, ripristinando opportunamente il solvente, il cosolvente e Pamminoalcol, per il tempo necessario al completamento della transesterificazione e quindi filtrata. L’enzima così recuperato viene lavato con solvente organico e riutilizzato per reazioni successive. Il filtrato viene lavato prima con acqua e poi con la soluzione acida fino a completa rimozione dell’amminoestere di formula IV, evaporato a secchezza per dare l’estere omochirale di formula ΠΙ grezzo, che può essere eventualmente cristallizzato per inseminazione con un campione di estere di formula III otticamente puro o utilizzato tal quale.
Il processo oggetto della presente invenzione è di facile realizzazione e consente di ottenere gli esteri glicidici omochirali di formula I con buone rese ed elevati eccessi enantiomerici.
Gli esteri di partenza di formula I possono essere preparati agevolmente come miscela di enantiomeri quasi esclusivamente trans mediante reazione di Darzens. Questo consente di operare la successiva risoluzione enzimatica direttamente sul grezzo di reazione, evitando procedure addizionali di purificazione.
Le condizioni di reazione blande, ed in particolare l’uso di solventi non acquosi e di temperature controllate, rendono il processo particolarmente adatto agli esteri dell’acido 3-fenilglicidico, substrati caratterizzati da un’elevata instabilità. Infatti le condizioni sperimentali del processo in oggetto sono tali da minimizzare le reazioni di degradazione idrolitica dellanello epossidico dell’enantiomero desiderato, consentendone un buon recupero.
Inoltre la notevole solubilità dei fenilglicidati in fase organica e l’assenza di formazione di solidi durante la reazione consentono di condurre il processo in oggetto in soluzioni organiche concentrate e garantiscono quindi una produttività superiore rispetto al già citato processo descritto nella domanda di brevetto europeo N° 498706 (Synthelabo), rendendo il processo oggetto della presente invenzione particolarmente adatto all’applicazione industriale.
Un altro aspetto interessante del presente processo è l’utilizzo di enzimi particolarmente stabili, maneggevoli e recuperabili a fine reazione mediante semplice filtrazione, che mantengono una buona attività enzimatica e che possono quindi venir riutilizzati per più cicli produttivi.
Infine un importante vantaggio del processo oggetto della presente invenzione è costituito dalla procedura finale di isolamento dell’enantiomero desiderato notevolmente semplificata: la separazione finale degli enantiomeri, che sfinita la presenza della funzione basica acquisita durante il processo di transesterificazione e che consente il recupero praticamente quantitativo dell’estere desiderato, riveste infatti un grande interesse applicativo in quanto estremamente comoda, versatile e più economica rispetto a tecniche alternative quali cromatografie o distillazioni. Inoltre le condizioni controllate di pH impiegate nel processo di separazione sono perfettamente compatibili con la scarsa stabilità di substrati acido-labili quali gli esteri dell’acido 3-fenilglicidico in oggetto.
In conclusione, l’utilizzo di condizioni di reazione blande, ed in particolare l’uso di solventi non acquosi, l’impiego di enzimi particolarmente stabili, maneggevoli e recuperabili a fine reazione, l’uso di amminoalcoli semplici quali ad esempio il 2-dimetilamminoetanolo, la procedura finale di isolamento dei singoli enantiomeri notevolmente semplificata, l’elevata produttività e l’ottenimento di 3-fenilglicidati omochirali con buone rese ed elevati eccessi enantiomerici rendono il processo oggetto della presente invenzione particolarmente adatto all’applicazione industriale.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Risoluzione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo per transesterificazione enzimatica con 2-dimetilamminoetanolo al variare dell ’enzima Sono state condotte alcune prove di transesterificazione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo con 2-dimetilamminoetanolo utilizzando lipasi differenti, in particolare la lipasi da Candida antarctica supportata, denominata Novozim 435® (450U/100 mg di prodotto secco, Novo Nordisk), la lipasi PS da Pseudomonas cepacea supportata su celite (375U/50 mg di prodotto secco, Amano), la lipasi pancreatica porcina di tipo II (1330U/100 mg di prodotto secco, Sigma) e la lipasi CE5 da Humicola lanuginosa (550U/100 mg di prodotto secco, Amano).
L’enantioselettività enzimatica E è stata calcolata secondo la seguente formula di Sih [si veda J.Am.Chem.Soc.(1982), 104. 7294]:
in cui c rappresenta il grado di conversione, mentre ees l’eccesso enantiomerico del substrato residuo.
Le reazioni sono state condotte dissolvendo il metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo (21 mg, 0,1 mmoli) in ter-butilmetil etere (0,8 mi) e aggiungendo alla soluzione il 2-dimetilamminoetanolo (0,2 ml, 2 mmoli) e la preparazione enzimatica commerciale (10/50/100 mg); la sospensione ottenuta è stata lasciata a temperatura ambiente e sotto agitazione per il tempo indicato in tabella.
Il grado di conversione c e l’eccesso enantiomerico ee, delle reazioni sono stati determinati mediante analisi HPLC nelle seguenti condizioni analitiche (tabella I):
tabella I: condizioni analitiche HPLC
I campioni analitici vengono preparati prelevando un’aliquota della reazione, filtrando, diluendo opportunamente la soluzione organica per aggiunta di una miscela 95:5 di etere di petrolio: etile acetato e lavando successivamente con una soluzione tampone a pH=5 di acido acetico/sodio acetato 0,05M. La fase organica separata e anidrificata su sodio solfato viene utilizzata direttamente per l’analisi HPLC.
Le specifiche condizioni sperimentali adottate e i risultati ottenuti sono riassunti nella seguente tabella II:
tabella II:
risoluzione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo al variare dell’enzima
Negli esempi riportati viene preferenzialmente transesterificato l’enantiomero 2S,3R, mentre l’enantiomero utile per la sintesi di Diltiazem rimane inalterato. Dai dati riportati in tabella si evidenzia che gli enzimi utilizzati presentano buone caratteristiche di enantioselettività.
Esempio 2
Risoluzione del metil 3-f4-metossifenilglicidato trans racemo per transesterificazione enzimatica con 2-dimetilamminoetanolo al variare del solvente Secondo una procedura analoga a quella riportata nell’esempio 1, sono state effettuate alcune prove di transesterificazione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo con 2-dimetilamminoetanolo in presenza di Novozim 435®, a temperatura ambiente, utilizzando solventi diversi, a partire dalle seguenti materie prime:
metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo (21 mg, 0,1 mmoli)
2-dimetilamminoetanolo (0,2 mi, 2 mmoli)
solvente (0,8 mi)
Novozim 435® (10 mg)
I valori di c ed ee, calcolati in base alle analisi HPLC condotte secondo la metodica riportate nell’esempio 1, sono ordinati nella seguente tabella:
tabella III:
risoluzione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo al variare del solvente
Dai valori di E riportati in tabella si può notare che non esistono differenze sostanziali delle prestazioni enzimatiche al variare del solvente utilizzato.
Esempio 3
Risoluzione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo per transesterificazione enzimatica al variare deH’amminoalcol
Secondo una procedura analoga a quella riportata nell’esempio 1, sono state effettuate alcune prove di transesterificazione del metil 3-(4-metossifeniI)gIicidato trans racemo con Novozim 435®, in toluene e a temperatura ambiente, utilizzando amminoalcoli diversi, a partire dalle seguenti materie prime:
metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo (Me-PGA)
amminoalcol
toluene
Novozim 435®
setacci molecolari 5Å
I valori di c ed ees calcolati in base alle analisi HPLC condotte secondo la metodica riportate nell’esempio 1, sono ordinati nella seguente tabella IV:
tabella IV :
risoluzione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo al variare
dell’ amminoal col
Gli amminoalcoli impiegati nel processo di transesterificazione enzimatica in oggetto danno luogo a conversioni ed eccessi enantiomerici sostanzialmente comparabili.
Esempio 4
Risoluzione del metil 3-(4-metossifeniDElicidato trans racemo con 2-dimetilamminoetanolo al variare della temperatura
Secondo una procedura analoga a quella riportata nell’esempio 1, sono state condotte delle prove di transesterificazione enzimatica variando la temperatura del sistema.
I risultati ottenuti e le corrispondenti condizioni sperimentali sono riportati nella seguente tabella V:
tabella V:
risoluzione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo al variare della temperatura
Dai dati sperimentali si evidenzia il mantenimento dell’enantioselettività del preparato enzimatico al variare della temperatura.
Esempio 5
Risoluzione dell’estere metilico dell' acido trans-3-(4-metossifenir)-glicidico racemo in presenza di setacci molecolari
L’estere metilico dell’acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (10 g) è stato sciolto in toluene (34 g). Alla soluzione sono stati aggiunti nell’ordine Novozim 435® (1 g), setacci molecolari macinati 5 Å (15 g) e 2-dimetilamminoetanolo (8,7 g)
La sospensione è stata lasciata sotto agitazione per 3-4 ore a temperatura ambiente e quindi filtrata sotto vuoto. L’enzima ed i setacci molecolari sono stati lavati con toluene (20 g) e le fasi tolueniche riunite.
La fase toluenica complessiva (54,9 g) contiene il metil estere dell’acido trans 3-(4-metossifenil)glicidico (4,72 g; c = 52,8%).
Alla soluzione toluenica viene aggiunta acqua raffreddata a 0°C (100 g) e viene lasciata sotto agitazione per 30 minuti. Dopo separazione delle fasi, alla fase organica sono stati aggiunti acqua raffreddata a 0°C (80 g) e, lentamente sotto agitazione fino a raggiungere pH 6,8, una soluzione di acido fosforico all’ 85% (1,4 g) ed acqua (20 g).
La soluzione è stata lasciata sotto agitazione per 1 ora, mantenendo pH 6,8 per aggiunte successive della soluzione di acido fosforico precedentemente preparata.
Dopo aver separato le fasi, alla fase toluenica è stata aggiunta acqua raffreddata a 0°C (80 g) e la soluzione di acido fosforico fino a raggiungere pH 6,8. Si è lasciato sotto agitazione per 3 ore mantenendo la soluzione a pH 6,8 per aggiunta della soluzione acida (20 g), si sono separate le fasi e si è estratta la fase acquosa con toluene.
Le fasi tolueniche riunite contengono l’estere metilico dell’acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (4,56 g), con un rapporto enantiomerico 2R,3S:2S,3R di 90:10 (resa nell’ enanti omero 2R,3S pari all’ 82%).
La soluzione toluenica è stata evaporata a pressione ridotta, recuperando 4,7 g di prodotto grezzo.
Il prodotto è stato addizionato di toluene (5 g), scaldato a 50°C fino a completa dissoluzione, quindi si è innescata la cristallizzazione per aggiunta di qualche cristallo dell’estere metilico dell’acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)glicidico.
La miscela è stata raffreddata a 0°C in 2 ore e lasciata a questa temperatura per un’ora. Il precipitato è stato filtrato, lavato con toluene preraffreddato a 0°C (1,7 g) e seccato in stufa a 60°C sotto vuoto per 4 ore. Si sono ottenuti 3,1 g di prodotto, con rapporto enantiomerico 2R,3S:2S,3R di 99:1 (resa di cristallizzazione nell’enantiomero 2R, 3S pari al 75%).
Esempio 6
Risoluzione del metil 3-(4-metossifeniriglicidato trans racemo con 2-dimetilamminoetanolo in condizioni di distillazione azeotropica
L’estere metilico dell’acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico racemo (12 g) è stato sciolto in toluene (58 mi). Alla soluzione sono stati aggiunti nell’ordine Novozim 435® (1 g), 2-dimetilamminoetanolo (12 mi) e metilcicloesano (10 mi).
La sospensione è stata lasciata sotto agitazione per 4 ore, rimuovendo l’azeotropo per distillazione sotto vuoto (P=30 mmHg, T=25°C) e ripristinando i solventi e il 2-dimetilamminoetanolo evaporati con aggiunte successive (toluene 6 ml, metilcicloesano 24 ml, 2-dimetilamminoetanolo 12 mi).
Si è proceduto nell’isolamento del prodotto desiderato analogamente a quanto descritto nell’esempio 5, ottenendo l’enantiomero 2R, 3S con resa ed eccesso enantiomerico paragonabili.
Esempio 7
Risoluzione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo con 2-dimetilamminoetanolo utilizzando Novozim 435<® >riciclato
Secondo una procedura analoga a quella riportata nell’esempio 6, sono state effettuate delle prove di transesterificazione per valutare la stabilità dell’enzima quando riutilizzato più volte in reazioni successive. Dopo ogni reazione l’enzima è stato recuperato per filtrazione, lavato con toluene, asciugato all’aria e a temperatura ambiente e riutilizzato nella reazione seguente.
Si sono utilizzate le seguenti materie prime e condizioni:
metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo (Me-PGA) 12 g (15 % p/v) 2-dimetilamminoetanolo (DMAE) 12 ml
toluene 58 ml metilcicloesano 10 mi
Novozim 435<® >1 g
temperatura 25°C
pressione 30 mmHg
Le ulteriori variabili sperimentali e i risultati ottenuti sono raccolti nella seguente tabella VI:
tabella VI:
risoluzione del metil 3-(4-metossifenil)glicidato trans racemo utilizzando Novozim
435<® >riciclato
In basi ai valori costanti di grado di conversione ed eccesso enantiomerico si può concludere che il sistema enzimatico impiegato è caratterizzato da una notevole stabilità e che può quindi essere riutilizzato in più cicli successivi, mantenendo la stessa efficienza.
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1) Un processo per la preparazione di I (I) che comprende la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidati trans di formula trans (I) R rappresenta alchile C1-C4 lineare o ramificato; R1 rappresenta idrogeno, alchile C1-C3 lineare o ramificato, alcossile C1C3 lineare o ramificato, arile o alogeno; per transesterificazione catalizzata da enzimi in solvente organico della miscela di enanti omeri trans di formula I con amminoalcoli di formulain cui n rappresenta un numero intero compreso tra 2 e 4; R2 rappresenta idrogeno oppure alchile C1-C4 lineare o ramificato; R3 rappresenta alchile C1-C4 lineare o ramificato; oppure R2 e R3 insieme all’atomo di azoto formano un ciclo saturo da 5 a 7 termini; a dare una miscela di esteri trans, non transesterificato e transesterificato, aventi configurazione assoluta opposta, rispettivamente di formula III e IV(III) (IV) in cui R, R1, R2, R3 e n hanno i significati sopra riportati, e la successiva separazione di tale miscela di esteri di formula III e IV.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui R rappresenta metile.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui lamminoalcol di formula II è scelto tra 3-dimetilammino-l-propanolo, 2-dietilamminoetanolo, 2-dimetilamminoetanolo, 2-metilamminoetanolo, l-(2-idrossietil)piperidina, l-(2-idrossietil)pirrolidina.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui Pamminoalcol di formula II è 2-dimetilamminoetanolo.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra amminoalcol (Π) e 3-fenilglicidato trans (I) è compreso tra 20: 1 e 0,4: 1.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 5 in cui il rapporto molare tra amminoalcol (Π) e 3-fenilglicidato trans (I) è 2: 1.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’enzima è una lipasi scelta tra lipasi da Candida antarctica, lipasi da Mucor miehei, lipasi pancreatica porcina, lipasi da Candida cylindracea, lipasi da germe di grano, lipasi da Chromobacterium viscosum, lipasi da Aspergillus niger, lipasi da Rhizopus javanicus, lipasi da Penicillium cyclopium, lipasi da Rhizopus delemar , lipasi da Candida lipolytica, lipasi da Penicillium roquefortii, lipasi da Humicola lanuginosa , lipasi da Geotrichum candidum, lipasi da Pseudomonas cepacea, lipasi da Rhizopus japonicus e lipasi da Pseudomonas fluorescens , eventualmente supportate.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 7 in cui l’enzima è la lipasi da Candida antarctica supportata, denominata Novozim 435<® >(Novo Nordisk).
- 9) Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende anche il recupero dell’enzima a fine reazione ed il suo eventuale riutilizzo nel ciclo successivo.
- 10) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente organico è scelto tra solventi aromatici, idrocarburi, eteri, chetoni, alcoli, solventi aprotici dipolari, clorurati, o loro miscele.
- 11) Un processo secondo la rivendicazione 10 in cui il solvente organico è scelto tra benzene, clorobenzene, xilene, toluene, n-esano, cicloesano, n-eptano, dietiletere, diisopropiletere, ter-butilmetiletere, tetraidrofurano, diossano, metiletilchetone, acetone, ter-butanolo, 2-metil-2-butanolo, acetonitrile, cloruro di metilene o loro miscele.
- 12) Un processo secondo la rivendicazione 11 in cui il solvente di reazione è toluene.
- 13) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’alcol ROH liberatosi dalla reazione di transesterificazione viene allontanato con setacci molecolari.
- 14) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui l’alcol ROH liberatosi dalla reazione di transesterificazione viene allontanato per distillazione azeotropica, in presenza di un opportuno cosolvente.
- 15) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui gli esteri transesterificato IV e non transesterificato III vengono separati per estrazione acquosa acida.
- 16) Un processo secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di (2R,3S)-3-(4-metossifenil)glicidato di metile.
- 17) Diltiazem preparato utilizzando un (2R,3S)-3-(4-metossifenil)glicidato di formula I ottenuto con il processo della rivendicazione 1.
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