CN103509020A - 一种米氮平的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种米氮平的合成方法，其特征在于包括如下步骤：1）将1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪缓慢加入到浓硫酸和四氢呋喃的混合溶液中，加毕后，补加适量的浓硫酸；2）加料完毕后，进行反应，反应温度为0～80℃，反应时间为0～1天，制得米氮平。本发明相对于现有技术的有益效果是：本发明向反应体系中加入适量的四氢呋喃作为助溶剂，能很好的消除1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪在浓硫酸中的团聚情况，且反应能温和均相的进行，相对提高了投料速度，减轻或避免了团聚现象，无副反应，同时产品收率高、且成本低、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属医药领域，特别的是涉及一种抗抑郁类药物1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基-[2,1-a]吡啶并[2,3-C]氮杂卓即米氮平的改进的合成方法。
技术背景
米氮平（英文名称为mirtazapine，化合物Ⅰ）是一种有效的抗抑郁药物（US4062848），它是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，此药物是美国Organon公司开发的，于1994年首次在荷兰上市销售，于1996年获得美国FDA认可，目前已经在全世界许多国家临床上广泛应用。
文献报道的制备米氮平的方法有数种，美国专利US4062848报道了由氰基中间体A在强碱性条件下水解，生成羧基中间体B，羧基中间体B再进一步还原成羟基中间体C，最后经环合得到米氮平D。如下所示：
专利JP2001/12287采用了将中间体A还原成醛基中间体E，然后再合成中间体C，最后制备米氮平的方法，如下所示：
由上可见，米氮平的合成基本都是经过中间体C即1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪在浓硫酸的作用下环合而成的，目前文献报道的合成方法都用浓硫酸作为环合剂，不同的地方就是加料顺序和加料方式的不同。反应式如下：
文献报道，经由1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪制备1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基-[2,1-a]吡啶并[2,3-C]氮杂卓的合成方法主要有以下几种：
专利CN00807574.3，报道了一种制备1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基-[2,1-a]吡啶并[2,3-C]氮杂卓的方法，在一个50ml三口瓶中安装一个机械搅拌器，一个冷凝器和一个温度计。将1.8g 1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪加至5ml预先冷却到10℃的浓硫酸中。在室温混合所得的溶液4h，然后加热1h至约50-60℃。冷却后，在用浓氨水或氢氧化钠混合及中和的条件下，将反应物加入25g冰水中。经过滤分里出所形成的的沉淀。将母液浓缩至干得到一油状物，其含1.35g米氮平。
专利CN00807574.3还提到了另一种制备米氮平的方法，具体如下：将1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪（1.8g）加至约5ml浓硫酸中，所得溶液在35℃混合6h，冷却后，用浓氨水或氢氧化钠调节PH至10，将反应物加入25g冰水，用二氯甲烷提取分离出沉淀，蒸发该提取液至干，得到1.6g米氮平。
在上述专利操作中，浓硫酸即是反应物也是溶剂，所加1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪极易产生团聚。
专利US4062848,报道了一种1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基-[2,1-a]吡啶并[2,3-C]氮杂卓的合成方法，首先，将1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪溶解在少量乙醇中，室温搅拌下缓慢滴加浓硫酸，加毕后，搅拌2h至均相后，继续搅拌反应数小时，反应完毕后，加入冰水，用浓氨水调为碱性，用氯仿萃取，有机相浓缩至干后加入乙酸乙酯结晶，最后用石油醚再重结晶一次。
此反应路线中，加入了少量的乙醇作为助溶剂，能较好的防止团聚成块，但在乙醇量有限的情况下也有轻微的团聚发生。
米氮平的制备过程中，将1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪和浓硫酸的混合过程中，及其容易团聚成块，导致难以溶解掉，如果不加乙醇等少量的溶剂，团聚情况会更加严重，阻止了反应的均相进行，影响了反应的效果和进度，团聚情况的发生也使其不适合工业大生产。
发明内容
本发明的目的是克服米氮平合成过程中极易产生的团聚问题，提供了一种反应能温和均相的进行，投料速度相对较快，无副反应，产品收率高、成本低、适合工业化生产的米氮平的合成方法。
本发明的目的可以通过以下的技术方案来实现：
一种米氮平的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪缓慢加入到浓硫酸和四氢呋喃的混合溶液中，加毕后，补加适量的浓硫酸；
2）加料完毕后，进行反应，反应温度为0～80℃，反应时间为0～1天，制得米氮平。
优选的，步骤1）中浓硫酸和1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的摩尔比为1～20:1。
优选的，步骤1）中1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪和四氢呋喃的配比为每克1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪用1～4毫升四氢呋喃。
反应式如下：
本发明相对于现有技术的有益效果是：本发明向反应体系中加入适量的四氢呋喃作为助溶剂，能很好的消除1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪在浓硫酸中的团聚情况，且反应能温和均相的进行，无副反应，同时产品收率高、且成本低、适合工业化生产。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不限于此。
实施例1：
1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基-[2,1-a]吡啶并[2,3-C]氮杂卓（即米氮平）的制备：
向一支250ml的三口瓶中加入30mlTHF，缓慢加入24ml浓硫酸，加上机械搅拌、温度计，冰水浴下降温至5-10℃。搅拌下，开始分批加入1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪固体共15g，加毕后室温搅拌10min至匀相，再加入13.5ml浓硫酸，开始升温至50℃反应6h。反应完毕后，加入150ml冰水，冰水浴下滴加浓氨水调节pH至2，加入1g活性炭搅拌脱色1h，抽滤，滤液用浓氨水调节pH至9，用150ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，200ml水反洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入30ml乙醇和45ml水降温析晶得11.7g米氮平水合物，将其溶解在少量二氯甲烷中，加入无水硫酸镁干燥30min，抽滤，滤液浓缩至干，用22ml乙酸乙酯和22ml石油醚重结晶，得米氮平为10g。收率为66%。
实施例2：
1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基-[2,1-a]吡啶并[2,3-C]氮杂卓（即米氮平）的制备：
向一支250ml的三口瓶中加入60mlTHF，缓慢加入24ml浓硫酸，加上机械搅拌、温度计，冰水浴下降温至5-10℃。搅拌下，开始分批加入1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪固体共15g，加毕后室温搅拌10min至匀相，再加入13.5ml浓硫酸，开始升温至50℃反应6h。反应完毕后，加入150ml冰水，冰水浴下滴加浓氨水调节pH至2，加入1g活性炭搅拌脱色1h，抽滤，滤液用浓氨水调节pH至9，用150ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，200ml水反洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入30ml乙醇和45ml水降温析晶得11.0g米氮平水合物，将其溶解在少量二氯甲烷中，加入无水硫酸镁干燥30min，抽滤，滤液浓缩至干，用22ml乙酸乙酯和22ml石油醚重结晶，得米氮平为10g。收率为71.2%。
实施例3：
1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基-[2,1-a]吡啶并[2,3-C]氮杂卓（即米氮平）的制备：
向一支250ml的三口瓶中加入15mlTHF，缓慢加入24ml浓硫酸，加上机械搅拌、温度计，冰水浴下降温至5～10℃。搅拌下，开始分批加入1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪固体共15g，加毕后室温搅拌10min至匀相，再加入13.5ml浓硫酸，开始升温至50℃反应6h。反应完毕后，加入150ml冰水，冰水浴下滴加浓氨水调节pH至2，加入1g活性炭搅拌脱色1h，抽滤，滤液用浓氨水调节pH至9，用150ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，200ml水反洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入30ml乙醇和45ml水降温析晶得11.8g米氮平水合物，将其溶解在少量二氯甲烷中，加入无水硫酸镁干燥30min，抽滤，滤液浓缩至干，用22ml乙酸乙酯和22ml石油醚重结晶，得米氮平为10.1g。收率为71.9%。
Claims (3)
1.一种米氮平的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪分批缓慢加入到浓硫酸和四氢呋喃的混合溶液中，加毕后，补加适量的浓硫酸；
2）加料完毕后，进行反应，反应温度为0～80℃，反应时间为0～1天，制得米氮平。
2.根据权利要求1所述的米氮平的合成方法，其特征在于：步骤1）中浓硫酸和1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的摩尔比为10～20:1。
3.根据权利要求1所述的米氮平的合成方法，其特征在于：步骤1）中1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪和四氢呋喃的配比为每克1-（3-羟甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪用1～4毫升四氢呋喃。
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| JP2017088564A (ja) * | 2015-11-13 | 2017-05-25 | 株式会社トクヤマ | ミルタザピンの製造方法 |
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| US4062848A (en) * | 1975-04-05 | 1977-12-13 | Akzona Incorporated | Tetracyclic compounds |
| CN101654454A (zh) * | 2009-06-26 | 2010-02-24 | 常州华生制药有限公司 | 米氮平及其中间体新的制备方法 |
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