CN104262306A

CN104262306A - 一种制备西酞普兰和s-西酞普兰的方法

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Publication number: CN104262306A
Application number: CN201410449793.5A
Authority: CN
Inventors: 梁尊俊; 肖伟烽; 黄文锋; 胡斯琪; 彭才华
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-08-31
Filing date: 2014-08-31
Publication date: 2015-01-07
Anticipated expiration: 2034-08-31
Also published as: CN104262306B

Abstract

本发明涉及将二醇化合物(II)或S-二醇化合物(II’)在C₄-C₇酮类溶剂和水的混合溶剂中，在碱性条件下，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应环合得到西酞普兰和S-西酞普兰。本发明所使用的溶剂对反应物及产物的溶解性大，因此减少了溶剂使用量，提高了产能，同时后处理提取效果好，操作简便。

Description

一种制备西酞普兰和S-西酞普兰的方法

技术领域

本发明涉及一种工业上制备西酞普兰和S-西酞普兰的方法。

背景技术

西酞普兰，化学名为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃，是一种新型用于治疗抑郁症的药物，它属于选择性5-羟色胺再提取抑制剂。具体如结构式I所示。其S-构型是主要活性成份，又称S-西酞普兰，具体结构式如式I’所示。

文献报道的合成方法，一般使用二醇化合物(II)和S-二醇化合物(II’)为起始物，在碱性条件下，与取代磺酰氯类化合物作用，在有机溶剂和水混合液中，经酯化、环合得到目标产物西酞普兰(I)或S-西酞普兰(I’)。反应中使用的有机溶剂一般分为三类：

第一类溶剂为水溶性小，可提取分层的溶剂，例如甲苯。这类溶剂对二醇化合物(II)和S-二醇化合物(II’)以及目标产物西酞普兰(I)或S-西酞普兰(I’)的溶解度均较小，溶解和提取困难，需要反复酸洗和碱洗，因此，反应溶剂用量大，后处理提取溶剂用量也大，产能低；此外溶解度小，造成反应效果差。

第二类是水溶性较大的溶剂，例如四氢呋喃、乙腈等。这类溶剂对于二醇类原料和西酞普兰产物的溶解度较大，但是在水中溶解度也大，无法进行水洗除杂和萃取操作，后处理需要先进行浓缩，然后补加新的溶剂进行提取，操作繁琐，收率低且纯度不高。

第三类是一些低沸点，高毒性的溶剂，例如二氯甲烷等。这类溶剂对原料和产物的溶解度都较大，但是毒性大，沸点低，导致溶剂回收率低，生产成本高，环境污染大。

发明内容

本发明的目的是采用新的反应体系来制备西酞普兰(I)或S-西酞普兰(I’)，替换现有技术中二醇化合物(II)和S-二醇化合物(II’)环合反应中的溶剂，减少溶剂使用量，提高产品纯度，提高收率，同时简化后处理操作，提高产能，减少三废产生。

本发明提供的制备西酞普兰(I)或S-西酞普兰(I’)的方法选自：

(1)二醇化合物(II)在有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱性条件下，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应环合得到西酞普兰；

或者，

(2)S-二醇化合物(II’)在有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱性条件下，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应环合得到S-西酞普兰(I’)，

其特征在于所用的有机溶剂为C₄-C₇酮类溶剂；进一步优选为丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、甲基戊基酮、甲基异戊基酮。

上述方法所用的碱可以是有机碱或无机碱，优选为无机碱；进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

上述方法所使用的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，进一步优选为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯等。

上述方法中环合温度为-5～40℃，反应时间为2～10小时。

环合反应结束后，反应液静置分层；水层用环合反应所用的有机溶剂提取；合并有机层，有机层用水洗涤；浓缩有机层。

本发明相对于现有技术的溶剂具有以下优点：

(1)由于C₄-C₇酮类溶剂对二醇化合物(II)和S-二醇化合物(II’)的溶解性大，从而大大减小了溶剂的使用量，提高了产能，减少了三废的排放；同时对反应产物的溶解性比甲苯大，在后处理操作提取过程中，提取比甲苯好，提取步骤简单，收率高；

(2)另外，C₄-C₇酮类溶剂在水中的溶解度小于四氢呋喃等溶剂，可直接分层提取，后处理简单；

(3)毒性小，沸点适中，回收率高。

具体实施方式

实施例1

向四口烧瓶内加入34.2mol二醇化合物(II)，加入100ml甲基异丁基酮，室温下搅拌溶清，分别加入12gNaOH，加入50ml水，冷却至3℃，再缓慢滴加入用100ml甲基异丁基酮溶解27g对甲苯磺酰氯的溶液，在3℃下反应结束后，升温至室温。静置分层，水层用甲基异丁基酮70ml提取一次；合并有机层后用水洗涤2次，每次100ml水。浓缩有机层得到的西酞普兰，收率83％，HPLC分析结果显示产物纯度为99.6％。

实施例2

向四口烧瓶内加入34.2mol S-二醇化合物(II’)，加入100ml甲基异丁基酮，室温下搅拌溶清，分别加入12gNaOH，加入50ml水，冷却至3℃，再缓慢滴加入用100ml甲基异丁基酮溶解27g对甲苯磺酰氯的溶液，在3℃下反应结束后，升温至室温。静置分层，水层用甲基异丁基酮70ml提取一次；合并有机层后用水洗涤2次，每次100ml水。浓缩有机层得到的S-西酞普兰(I’)，收率85％，HPLC分析结果显示产物纯度为99.8％。

实施例3

向四口烧瓶内加入34.2mol二醇化合物(II)，加入100ml甲基异丁基酮，室温下搅拌溶清，分别加入12gNaOH，加入50ml水，冷却至3℃，再分别缓慢滴加入用100ml甲基异丁基酮溶解16g甲磺酰氯的溶液，在3℃下反应结束后，升温至室温。静置分层，水层用甲基异丁基酮70ml提取一次；合并有机层后用水洗涤2次，每次100ml水。浓缩有机层得到的西酞普兰，收率80％，HPLC分析显示产物纯度为99.5％。

实施例4～7

参照实施例1的方法，分别用丁酮、环己酮、甲基戊基酮和甲基异戊基酮代替实施例1的甲基异丁基酮，结果如下表1所示：

表1

实施例	溶剂	产物HPLC纯度	收率
				4	丁酮	99.8％	81％
5	环己酮	99.6％	80％
				6	甲基戊基酮	99.6％	82％
7	甲基异戊基酮	99.5％	80％

对比实施例1：

向四口烧瓶内加入34.2g S-二醇化合物(II’)，加入100ml甲苯，室温下搅拌无法溶清，还含有白色固体，加至300ml溶清，加入12g NaOH，加入50ml水，，加入3g四丁基溴化铵，冷却至3℃，再缓慢滴加入用100ml甲苯溶解27g对甲苯磺酰氯的溶液，3℃下反应结束后，静置分层。合并甲苯层；甲苯层用水洗两次，每次120ml，甲苯层再分别用200ml和150ml 10％乙酸各提取一次，合并乙酸层，向乙酸层中加入300ml甲苯，用30％的NaOH溶液调pH至9～10后搅拌30min，静置分层，水层用100ml甲苯提取一次，合并甲苯层，甲苯层用200ml饱和食盐水洗涤一次后，再各用150ml和100ml水提取一次，浓缩甲苯层得到产物S-西酞普兰(I’)，收率为75％。得到的S-西酞普兰(I’)HPLC分析，结果显示产物纯度为99.0％。

对比实施例2：

向四口烧瓶内加入34.2g S-二醇化合物(II’)，加入100ml四氢呋喃，室温下搅拌溶清，加入12gNaOH，加入50ml水，冷却至3℃，再缓慢滴加入用100ml四氢呋喃溶解27g对甲苯磺酰氯的溶液，3℃下反应结束后，浓缩至干，加入150ml乙酸乙酯，加入100ml水，搅拌30min，静置分层，水层用100ml乙酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯层后用水洗涤2次，每次100ml水，浓缩乙酸乙酯层得到产物S-西酞普兰(I’)，收率为70％。得到的西酞普兰HPLC分析，结果显示产物纯度为97.5％。

Claims

1.一种制备西酞普兰(I)或S-西酞普兰(I’)的方法，包括：

或者，

(2)S-二醇化合物(II’)在有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱性条件下，与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应环合得到S-西酞普兰(I’)；

其特征在于，所述的有机溶剂为C₄-C₇酮类溶剂。

2.根据权利要求1所述的方法，所述的C₄-C₇酮类溶剂选自：丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、甲基戊基酮和甲基异戊基酮。

3.根据权利要求1所述的方法，所述碱为无机碱。

4.根据权利要求3所述的方法，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

5.根据权利要求1所述的方法，所用芳基磺酰氯或烷基磺酰氯选自：苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和甲磺酰氯。

6.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：

(a)环合反应结束后，反应液静置分层；

(b)水层用环合反应所用的有机溶剂提取；

(c)合并步骤(a)、(b)的有机层，有机层用水洗涤；

(d)浓缩有机层。