CN113105419B - R-二醇制备s-西酞普兰的方法 - Google Patents

R-二醇制备s-西酞普兰的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了R‑二醇制备S‑西酞普兰的方法，包括R‑二醇加入氯化剂的氯化反应和S‑二氯油状物中加入金属氢氧化物的成环反应两个步骤，与现有技术相比，本发明将废弃物R‑二醇回收利用，制备得到S‑西酞普兰，既降低了生产成本，又减少了污染环境，同时提高了原子经济性。

Description

R-二醇制备S-西酞普兰的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种S-西酞普兰的制备方法。
背景技术
西酞普兰临床用于抑郁症的治疗，其S构型活性强，R-西酞普兰无活性。将西酞普兰中间体4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈(简称二醇)利用拆分剂(+)-对甲基二苯甲酰-(D)-酒石酸(简称(+)-DTTA)进行拆分，得到S-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈-(+)-对甲基二苯甲酰-(D)-酒石酸盐(简称S-二醇酒石酸盐)。拆分母液中的R-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈-(+)-对甲基二苯甲酰-(D)-酒石酸盐(简称R-二醇酒石酸盐)作为废弃物处理，不符合原子经济性，既增加了生产成本，又污染了环境。
发明内容
本发明提供了R-二醇制备S-西酞普兰的方法，包括两个步骤：
(1)氯化：R-二醇加入氯化剂，升温反应；降温，加入二氯甲烷、碳酸氢钠、水，分层；有机层加水洗涤，分层；有机层蒸去二氯甲烷得油状物为(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-氯丁基]-3-氯甲基苯腈，简称S-二氯；
(2)成环：向步骤(1)中得到的S-二氯油状物中加入金属氢氧化物、水，升温反应；降温，加入二氯甲烷、水，分层；有机层加水洗涤，分层；有机层蒸去二氯甲烷得油状物为S-西酞普兰，反应式如下：
Figure GDA0003636343970000011
步骤(1)中所述的氯化剂为三氯化磷、氯化亚砜；
步骤(2)中所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾；
步骤(1)中所述的R-二醇与氯化剂的摩尔比为1：1.5～2.0；
步骤(1)中所述的二氯甲烷与R-二醇的体积重量比为2～4；
步骤(1)中所述的氯化剂与碳酸氢钠的摩尔比为1:5；
步骤(1)中所述的氯化反应温度为60℃～75℃；氯化反应时间为4h～6h。
步骤(2)中所述的R-二醇与金属氢氧化物摩尔比1：1.2～1.5；二氯甲烷与R-二醇的体积重量比为2～4；
步骤(2)中所述的成环反应温度为80℃～100℃；成环反应时间为4h～6h。
本发明的有益效果如下：
与现有技术相比，本发明将废弃物R-二醇回收利用，制备得到S-西酞普兰，提高了原子经济性。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1：R-二醇的制备(参考CN103342664B，翟吉胜等)
向反应罐加入20.0kgRS-二醇氢溴酸盐、80L二氯甲烷、10kg30％氢氧化钠，20L水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得RS-二醇油状物。
加入80L异丙醇，0.2kg水，搅拌，40℃加D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸(以下简称“(+)-DTTA”)9.5kg，搅拌析晶。降温，离心。用异丙醇洗涤，干燥得S-二醇酒石酸盐。
离心母液(主要成分为R-二醇酒石酸盐)蒸去溶剂，加40L二氯甲烷、5kg30％氢氧化钠，10L水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得R-二醇油状物8.0kg，含量99.0％。
实施例2：
(1)氯化：将8.0kg R-二醇油状物、4.8kg三氯化磷投入反应罐，升温至75℃回流反应4h。降温，加入16L二氯甲烷、15kg碳酸氢钠、30L水，分层。有机层加水洗涤，分层。有机层蒸去二氯甲烷得油状物为(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-氯丁基]-3-氯甲基苯腈(以下简称“S-二氯”)。
(2)成环：向盛有S-二氯油状物的反应罐中加入1.1kg氢氧化钠、0.4kg水。升温至80℃反应6h。降温，加入16L二氯甲烷、30L水，分层。有机层加水洗涤，分层。有机层蒸去二氯甲烷得7.3kg油状物为S-西酞普兰。含量97.1％，收率94％。光学纯度95.0％。
实施例3：
(1)氯化：将8.0kg R-二醇油状物、4.2kg氯化亚砜投入反应罐，升温至75℃回流反应4h。降温，加入16L二氯甲烷、15kg碳酸氢钠、30L水，分层。有机层加水洗涤，分层。有机层蒸去二氯甲烷得油状物为(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-氯丁基]-3-氯甲基苯腈(以下简称“S-二氯”)。
(2)成环：向盛有S-二氯油状物的反应罐中加入1.6kg氢氧化钾、0.4kg水。升温至80℃反应6h。降温，加入16L二氯甲烷、30L水，分层。有机层加水洗涤，分层。有机层蒸去二氯甲烷得7.2kg油状物为S-西酞普兰。含量97.4％，收率93％。光学纯度95.7％。
实施例4：
(1)氯化：将8.0kg R-二醇油状物、6.4kg三氯化磷投入反应罐，升温至60℃回流反应6h。降温，加入32L二氯甲烷、20kg碳酸氢钠、30L水，分层。有机层加水洗涤，分层。有机层蒸去二氯甲烷得油状物为(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-氯丁基]-3-氯甲基苯腈(以下简称“S-二氯”)。
(2)成环：向盛有S-二氯油状物的反应罐中加入1.4kg氢氧化钠、0.4kg水。升温至100℃反应4h。降温，加入32L二氯甲烷、30L水，分层。有机层加水洗涤，分层。有机层蒸去二氯甲烷得7.1kg油状物为S-西酞普兰。含量97.3％，收率92％。光学纯度94.6％。
实例5：
(1)氯化：将8.0kg R-二醇油状物、5.6kg氯化亚砜投入反应罐，升温至60℃回流反应6h。降温，加入32L二氯甲烷、20kg碳酸氢钠、30L水，分层。有机层加水洗涤，分层。有机层蒸去二氯甲烷得油状物为(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-氯丁基]-3-氯甲基苯腈(以下简称“S-二氯”)。
(2)成环：向盛有S-二氯油状物的反应罐中加入2.0kg氢氧化钾、0.4kg水。升温至100℃反应4h。降温，加入32L二氯甲烷、30L水，分层。有机层加水洗涤，分层。有机层蒸去二氯甲烷得7.0kg油状物为S-西酞普兰。含量97.0％，收率90％。光学纯度94.5％。

Claims (8)

1.R-二醇制备S-西酞普兰的方法，其特征在于包括两个步骤：
(1)氯化：R-二醇加入氯化剂三氯化磷或氯化亚砜，升温反应；降温，加入二氯甲烷、碳酸氢钠、水，分层；有机层加水洗涤，分层；有机层蒸去二氯甲烷得油状物为(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-氯丁基]-3-氯甲基苯腈，简称S-二氯；R-二醇为(R)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈；
(2)成环：向步骤(1)中得到的S-二氯油状物中加入金属氢氧化物、水，升温反应；降温，加入二氯甲烷、水，分层；有机层加水洗涤，分层；有机层蒸去二氯甲烷得油状物为S-西酞普兰。
2.根据权利要求1所述的R-二醇制备S-西酞普兰的方法，其特征在于步骤(2)中所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的R-二醇制备S-西酞普兰的方法，其特征在于步骤(1)中所述的R-二醇与氯化剂的摩尔比为1：1.5～2.0。
4.根据权利要求1所述的R-二醇制备S-西酞普兰的方法，其特征在于步骤(1)中所述的二氯甲烷与R-二醇的体积重量比为2～4。
5.根据权利要求1所述的R-二醇制备S-西酞普兰的方法，其特征在于步骤(1)中所述的氯化剂与碳酸氢钠的摩尔比为1:5。
6.根据权利要求1所述的R-二醇制备S-西酞普兰的方法，其特征在于步骤(1)中所述的氯化反应温度为60℃～75℃；氯化反应时间为4h～6h。
7.根据权利要求1所述的R-二醇制备S-西酞普兰的方法，其特征在于步骤(2)中所述的R-二醇与金属氢氧化物摩尔比1：1.2～1.5；二氯甲烷与R-二醇的体积重量比为2～4。
8.根据权利要求1所述的R-二醇制备S-西酞普兰的方法，其特征在于步骤(2)中所述的成环反应温度为80℃～100℃；成环反应时间为4h～6h。
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