CN113264929A - 一种噻托溴铵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种噻托溴铵的制备方法,(1)式I化合物与式II化合物与碱性化合物反应得到式III化合物,其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基,(2)式III化合物卤化剂、催化剂反应得到式IV化合物,式IV化合物与碱反应得到化合物V,其中X为Cl、Br、I,(3)式V化合物与甲基溴反应,得到噻托溴铵。解决了现有技术用托品醇作为原料制备噻托溴铵使用五氧化二钒、过氧化氢‑脲作为环氧化剂的缺陷,提高了反应的安全性,同时提高了环化后产物的收率。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种噻托溴铵的制备方法。
背景技术
噻托溴铵用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD),因其良好的治疗效果,被广泛用于临床上。合成噻托溴铵的方法主要是使用东莨菪碱与2-(2-噻吩基)-羟基乙酸酯反应,得到东莨菪醇酯。这种方法使用的东莨菪碱主要为天然原料,副产物多;使用原料级别的氢溴酸东莨菪碱作为起始物,则原料价格贵,成本高。
专利CN1481383公开了一种使用托品醇作为起始物,和2-(2-噻吩基)-羟基乙酸酯发生酯交换反应,使用五氧化二钒和过氧化氢-脲作为环氧化剂进行环化,再通过甲基溴制备季铵盐得到噻托溴铵。专利路线使用五氧化二钒作为环氧化剂,五氧化二钒属于致癌物质,使得制备产物存在质量问题;过氧化氢-脲稳定性差,给生产带来安全隐患,而且国内供应商较少,不易获得。如果使用托品醇作为原料制备噻托溴铵,重要环节的环化因环化剂存在的众多缺陷而受限。
为了解决现有技术使用五氧化二钒、过氧化氢-脲作为环氧基存在的安全问题,本发明提供一种新的制备噻托溴铵的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种噻托溴铵的制备方法,解决了现有技术用托品醇作为原料制备噻托溴铵使用五氧化二钒、过氧化氢-脲作为环氧化剂的缺陷,提高了反应的安全性,同时提高了环化后产物的收率。
为实现上述目的,本发明采用了如下的技术方案:
一种噻托溴铵的制备方法,包括如下步骤:
(1)式I化合物与式II化合物与碱性化合物反应得到式III化合物,
其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基,
(2)式III化合物卤化剂、催化剂反应得到式IV化合物,式IV化合物与碱反应得到化合物V,
其中X为Cl、Br、I,
(3)式V化合物与甲基溴反应,得到噻托溴铵,
本发明与现有技术相比,具有如下有益效果:
1、使用托品醇作为原料制备噻托溴铵,与现有技术使用东莨菪碱不同的制备方法。
2、使用卤化剂、催化剂替代五氧化二钒、过氧化氢-脲,提高了式V化合物的产率。
3、使用卤化剂、催化剂替代五氧化二钒、过氧化氢-脲,解决了使用五氧化二钒有毒,过氧化氢-脲不稳定、不安全、不易获得的问题。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明:
一种噻托溴铵的制备方法,包括如下步骤:
(1)式I化合物与式II化合物与碱性化合物反应得到式III化合物,
其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基,
(2)式III化合物卤化剂、催化剂反应得到式IV化合物,式IV化合物与碱反应得到化合物V,
其中X为Cl、Br、I,
(3)式V化合物与甲基溴反应,得到噻托溴铵,
进一步,步骤(2)的催化剂选自乙酸铵、氯化铵、硫酸铵或质子酸中任意一种或至少两种的组合。
进一步质子酸选自盐酸和/或醋酸。
进一步,卤代剂选自N-卤代丁二酰亚胺或N-卤代海因;
优选地,卤化剂为NCS、NBS、NIS。
进一步,步骤(2)中式III化合物与卤代剂的质量比为1.6-2.7:1;
优选地,所述式III化合物与催化剂的质量比为4.2-101.1;
进一步,步骤(2)卤代剂与式III化合物反应的温度为10-30℃;
优选地,所述卤代剂与式III化合物反应的时间为0.5-10h。
进一步,步骤(1)中的碱性化合物为NaH或醇性碱化合物。
进一步,醇性碱化合物为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种组合。
进一步,步骤(1)的反应溶液包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇中的一种。
一种噻托溴铵的制备方法,
(1)式I化合物、式II化合物2-(2-噻吩基)羟基乙酸乙酯与乙醇钠醇溶液反应得到式III化合物,
(2)式III化合物与NBS反应,催化剂为乙酸铵,得到式IV化合物,式IV化合物与NaOH反应得到化合物V,
(3)式V化合物与甲基溴反应,得到噻托溴铵,
实施例1制备式III化合物
实施例1-1
将13.85g托品醇,400mL四氢呋喃、450mL乙醇溶液中,1.2g三乙胺,在30℃恒温,加入25.25g 2-(2-噻吩基)羟基乙酸乙酯,然后将温度升至60℃,搅拌1h。取质量分数20%乙醇钠的乙醇溶液30ml,将乙醇钠溶液逐滴加入到托品醇与2-(2-噻吩基)羟基乙酸乙酯的混合液中,在60℃下搅拌反应5小时。反应完成后调节pH为9至10,使用二氯甲烷萃取,分离后减压干燥得到式III化合物32.13g托品醇酯。
实施例1-2
取13.89g托品醇,置于850mL甲苯溶液中溶解,在30℃恒温,加入28.60g2-(2-噻吩基)羟基乙酸甲酯,然后将温度升至60℃,搅拌1h。将2.4gNaH置于36mL甲苯中,将制备的NaH甲苯溶液在逐滴加入到托品醇与2-(2-噻吩基)羟基乙酸甲酯的混合液中,在60℃下搅拌反应5小时。反应完成后调节pH为9至10,用二氯甲烷萃取,分离、洗涤、减压干燥得到式III化合物30.70g托品醇酯。
实施例2制备式V化合物
实施例2-1
向反应釜中加入15.03g式III化合物,10g质量分数为36%盐酸溶液、100mL乙腈和100mL水,搅拌溶解至完全,向反应瓶中加入5.54g N-氯代丁二酰亚胺,加毕,低温10℃反应至10h,然后加入硫代硫酸钠淬灭反应,提纯后加入300g质量分数20%的氢氧化钾水溶液,在20℃进行环化反应4h,之后用二氯甲烷萃取,减压干燥浓缩物得到14.86g式V化合物。
实施例2-2
向反应釜中加入15.15g化合物式III,1.82g乙酸铵,200ml二氯甲烷和100ml水,搅拌溶解,在8℃反应,向反应瓶中加入7.50g N-溴代丁二酰亚胺,加毕,保温25℃反应2h。之后加入450g质量分数25%的氢氧化钠水溶液10℃进行环化反应16h,之后加入二氯甲烷,再加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。分层,水相用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,水洗,用无水硫酸镁干燥,过滤后干燥滤液,得14.81g式V化合物。
实施例2-3
向反应瓶中加入15.09g式III化合物、1.86g乙酸铵、100mL二氯甲烷和20mL水,搅拌溶解至完全。控制20℃,向反应瓶中加入9.43g N-碘代丁二酰亚胺,加毕,20℃反应1h。之后加入260g质量分数30%的氢氧化钠水溶液、30℃环化反应12h,反应完成后,加入二氯甲烷,再加入硫代硫酸钠淬灭反应。分层,水相用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,水洗,用无水硫酸镁干燥,过滤后干燥滤液得到14.36g式V化合物。
实施例2-4
向反应釜瓶中加入15.08g式III化合物,1.52g氯化铵,100mL二氯甲烷和20mL水,搅拌溶解完全。控制20℃,向反应瓶中加入7.54g N-溴代丁二酰亚胺,加毕,保温35℃反应至原料消失。加入硫代硫酸钠,搅拌1h后静置分层,水层用二氯甲烷萃取,干燥,之后加入400g质量分数25%的氢氧化钠水溶液25℃进行环化反应16h,加入硫代硫酸钠淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取分层,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤后干燥滤液得式V化合物14.91g。
实施例2-5
向反应瓶中加入15.17g式III化合物、0.11硫酸铵、0.05g乙酸铵、100mL二氯甲烷和20mL水,搅拌溶解完全。控制20℃以下,向反应瓶中加入12.3g二溴海因,加毕,保温35℃反应0.5h。加入硫代硫酸钠,搅拌1h后静置分层,水层用二氯甲烷萃取,过滤后干燥式V化合物14.39g。
实施例3制备噻托溴铵
取18.62g式V化合物溶液于500mL二甲基甲酰胺中,在20℃下,向二甲基甲酰胺溶液中加入5.12g甲基溴,升温至30℃搅拌溶液,用HCLP检测噻托溴铵的纯度达到99%以下结束反应,提取、浓缩、洗涤干燥后获得20.95g噻托溴铵。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种噻托溴铵的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)的催化剂选自乙酸铵、氯化铵、硫酸铵或质子酸中任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求2所述的一种噻托溴铵的制备方法,其特征在于:所述质子酸选自盐酸和/或醋酸。
4.根据权利要求1所述的一种噻托溴铵的制备方法,其特征在于:所述卤代剂选自N-卤代丁二酰亚胺或N-卤代海因;
优选地,卤化剂为NCS、NBS、NIS。
5.根据权利要求1所述的一种噻托溴铵的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中式III化合物与卤代剂的质量比为1.6-2.7:1;
优选地,所述式III化合物与催化剂的质量比为4.2-101.1;
6.根据权利要求1所述的一种噻托溴铵的制备方法,其特征在于:步骤(2)卤代剂与式III化合物反应的温度为10-30℃;
优选地,所述卤代剂与式III化合物反应的时间为0.5-10h。
7.根据权利要求1所述的一种噻托溴铵的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的碱性化合物为NaH或醇性碱化合物。
8.根据权利要求7所述的一种噻托溴铵的制备方法,其特征在于:所述醇性碱化合物为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种组合。
9.根据权利要求8所述的一种噻托溴铵的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)的反应溶液包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇中的一种。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1520413A (zh) * | 2001-06-28 | 2004-08-11 | ���ָ��Ӣ��ķ�������Ϲ�˾ | 用于制备脱品醇的工业合成方法 |
CN1840529A (zh) * | 2000-12-22 | 2006-10-04 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 一种制备莨菪品酯的方法 |
CN101230063A (zh) * | 2008-02-20 | 2008-07-30 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵制备方法 |
CN101979391A (zh) * | 2010-11-16 | 2011-02-23 | 济南德信佳生物科技有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
CN104557905A (zh) * | 2013-10-16 | 2015-04-29 | 天津金耀集团有限公司 | 一种噻托溴铵中间体的制备方法 |
CN104583211A (zh) * | 2012-04-17 | 2015-04-29 | 吉里德科学公司 | 用于抗病毒治疗的化合物和方法 |
CN106946909A (zh) * | 2016-01-06 | 2017-07-14 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 抗肺结核病的硝基咪唑衍生物 |
-
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1840529A (zh) * | 2000-12-22 | 2006-10-04 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 一种制备莨菪品酯的方法 |
CN1520413A (zh) * | 2001-06-28 | 2004-08-11 | ���ָ��Ӣ��ķ�������Ϲ�˾ | 用于制备脱品醇的工业合成方法 |
CN101230063A (zh) * | 2008-02-20 | 2008-07-30 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵制备方法 |
CN101979391A (zh) * | 2010-11-16 | 2011-02-23 | 济南德信佳生物科技有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
CN104583211A (zh) * | 2012-04-17 | 2015-04-29 | 吉里德科学公司 | 用于抗病毒治疗的化合物和方法 |
CN104557905A (zh) * | 2013-10-16 | 2015-04-29 | 天津金耀集团有限公司 | 一种噻托溴铵中间体的制备方法 |
CN106946909A (zh) * | 2016-01-06 | 2017-07-14 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 抗肺结核病的硝基咪唑衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AHMED KAMAL等: "Chemoenzymatic synthesis of (3R,4S)- and (3S,4R)-3-methoxy-4-methylaminopyrrolidine", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 * |
Also Published As
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