CN104557905A - 一种噻托溴铵中间体的制备方法 - Google Patents

一种噻托溴铵中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104557905A
CN104557905A CN201310483524.6A CN201310483524A CN104557905A CN 104557905 A CN104557905 A CN 104557905A CN 201310483524 A CN201310483524 A CN 201310483524A CN 104557905 A CN104557905 A CN 104557905A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thienyl
bis
oxyacetic acid
acetonitrile
tiotropium bromide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310483524.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557905B (zh
Inventor
李强
韩昆颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Jinyao Group Co Ltd filed Critical Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority to CN201310483524.6A priority Critical patent/CN104557905B/zh
Publication of CN104557905A publication Critical patent/CN104557905A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104557905B publication Critical patent/CN104557905B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是以路易斯酸为催化剂，东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有机溶剂中、50～120℃条件下搅拌反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，所述有机溶剂选自非醇、非羧酸类、非酯类有机溶剂中的一种或多种。

Description

一种噻托溴铵中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种噻托溴铵关键中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法。
背景技术
噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，于2001年11月在荷兰获准上市，适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。噻托溴铵是目前唯一一个长效、高选择性M3受体阻滞剂，每日吸入一次即可对COPD患者达到良好的治疗效果，作为COPD诊治指南推荐的一线维持药物，噻托溴铵具有广泛的治疗、研究前景。
噻托溴铵结构式：
目前噻托溴铵的合成方法主要有以下三种：
一、以2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯或其类似化合物和东莨菪醇为起始物料合成。
用于制备噻托溴铵的方法首先在EP418716中报道。该合成噻托溴铵的方法描述了，东莨菪醇与2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯进行酯交换反应以形成2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，最后再与溴甲烷进行季铵盐化反应得到无水噻托溴铵。此方法使用诸如钠金属的危险试剂用于酯交换步骤以形成2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。另外，用于制备2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的产率很低，其中HPLC纯度为约45-50％，残留的杂质为2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸。报道的方法还是不方便的，因为2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯需要在季铵化作用之前被分离并纯化以获得噻托溴铵。
美国专利US5610163报道的噻托溴铵的合成即是通过2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在金属钠或甲醇钠存在下于甲苯溶剂或是无溶剂的熔融状态下制得的(见下面反应式)。其反应产率在44～70％。由于在合成关键中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯时用到了危险的金属钠，并且要求在熔融的条件下进行反应，所以反应的后处理比较麻烦，如进行工业化放大生产时，大量的金属钠在反应和后处理时均容易发生危险，同时其熔融的反应条件也不适合大规模生产。中国专利CN1861598也进行了相似反应条件的报道，但并未提到噻托溴铵的具体产率，同样其苛刻的条件也不适用于工业化放大生产。
US5610163合成路线
CN200810081019报道了2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在微波作用下反应制备2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，所得到的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯经溴化得到噻托溴铵。由于使用了微波，该方法不适合工业化生产。
CN201010190930公开了将东莨菪醇、2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯和碳酸钾在有机溶剂中，在惰性气氛、120～150℃条件下，加热回流1～4小时；反应结束后，冷却，过滤，滤液浓缩制得2,2-二(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯，收率65%～81%。此方法需要的反应温度高，耗能大。
US2010305146A1报道了2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在Na12Al12Si12O36x nH2O和叔丁醇钾存在下，室温下反应15小时得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯（收率31.5%），所得到的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯经溴化得到噻托溴铵。
WO2013/117886报道了2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在正己烷的溶剂中，在4A沸石存在下，搅拌2小时，然后过滤出去沸石加入碳酸钾，在90～95℃氮气条件下，反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，所得到的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯经溴化得到噻托溴铵。该方法制备2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的收率低，只有25.5%。另外精制过程需要将含有2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的溶液在-20～-15℃的条件下放置12小时然后过滤得到含量99.36%的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，反应条件苛刻，耗能高。
WO2013046138报道了在分子筛存在下，以NHC为催化剂，2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在室温下反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。NHC通过1,3-二-叔丁基咪唑氯化物与无机碱室温下在极性有机溶剂中搅拌反应18～22小时得到，收率为67%～84%。在不加入NHC，以四氢呋喃为溶剂、叔丁醇钾和分子筛存在下，加热回流23小时，最终产物中2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的含量只有19%。在没有分子筛的情况下，以NHC为催化剂，以四氢呋喃为溶剂、2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在室温下反应18小时得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，最终产物中2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的含量只有7%。
世界专利WO2011123077和WO2011123080分别报道了以东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙酸衍生物或2,2-二(2-噻吩基)乙酸酐为起始原料合成噻托溴铵的工艺路线。该路线首先在DCC类缩合剂的作用下合成2,2-二(2-噻吩基)乙酸东莨菪酯，然后与溴甲烷反应得到季铵盐，最后将羰基α-H氧化成羟基得到无水噻托溴铵。在合成2,2-二(2-噻吩基)乙酸东莨菪酯的过程中，所用溶剂为DMF或是DMSO，并要加入DCC、EDC或是DCI类的缩合剂。所带来的问题是溶剂DMF、DMSO后处理繁琐，同时较贵的DCC类缩合剂会增加产品的成本。另外，此方法反应步骤多了一步，不利于简化工艺。
WO2011123077合成线路
二、先制备东莨菪醇的季铵盐，再与2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯进行酯交换反应得到噻托溴铵。
在美国专利US6747154中报道的可替换方法描述了经由在二(2-噻吩基)乙醇酸与季铵化的衍生的东莨菪醇甲基溴之间的直接偶联反应来制备噻托溴铵。虽然这是短的、直接的合成，但该方法需要使用昂贵的偶联剂诸如羰基二咪唑、羰基二-1，2，4-三唑、乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。此外，该方法存在其它缺点，因为反应在低的(零度以下的)温度下进行，因此必须采用诸如氢化锂的危险试剂，并且纯化的产物的产率是有限的。
US6747154合成路线
美国专利US2006047120报道了先使用三甲基硅烷保护2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯上的羟基，再与中间体东莨菪醇季铵盐反应，最后脱去保护基得到噻托溴铵的路线方法，如下所示，产率为34～85%。此方法使用三甲基硅烷增加了成本和工艺路线长度。
US2006047120合成路线
世界专利WO2008008376报道了将东莨菪醇转化为季铵盐，然后与2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯于极性溶剂中(优选DMF)，在碱的作用下得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯中间体。然后再与溴甲烷反应得到噻托溴铵，产率38～69%。其工艺路线如下所示：
WO2008008376合成路线
此类先将东莨菪醇制成季铵盐，再与2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯反应得到噻托溴铵的方法，都有一共同的缺点，就是进行酯交换反应时需要用到大量的极性溶剂才能将东莨菪醇季铵盐溶解，然后才能与另一底物很好的反应，但由此带来的问题是增加了反应后处理的工作强度，不利于降低成本和工业化放大生产。
三、以价格相对便宜的类似东莨菪醇的化合物代替东莨菪醇进行一系列反应得到噻托溴铵的工艺路线。
如美国专利US6486321、US6506900和中文文献“噻托溴铵的合成工艺研究”所报道的用托品醇为原料合成2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸托品酯，然后通过环氧化反应生成2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，再进行季铵盐化反应得到噻托溴铵，噻托溴铵产率约60%。其工艺路线如下所示。
US6486321合成路线
相关的类东莨菪醇化合物虽然价格相对便宜，但是价格差别有限，而且最后还要通过其它反应实现这一结构的转变，其最终成本并不比直接用东莨菪醇有明显的降低，反而是增加了工艺路线长度，增加了生产难度。
综上所述，2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯是噻托溴铵的关键中间体。在噻托溴铵的合成中，2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇发生酯交换反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯是整个工艺路线的关键点。因此，寻找一种操作简单、避免使用危险和/或环境不适合的试剂、低成本、高质量、高收率、易于实现工业化的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法非常重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种产率高、反应条件温和的噻托溴铵关键中间体2,2-二(2-噻酚基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是以路易斯酸为催化剂，东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有机溶剂中、50～120℃条件下搅拌反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，所述有机溶剂选自非醇、非羧酸类、非酯类有机溶剂中的一种或多种。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化钛、三氟化硼乙醚或四异丙基氧基钛。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是当所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌或三氯化铁时，路易斯酸以硅藻土为载体。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述的非醇类、非羧酸类、非酯类有机溶剂选自4-6个碳的醚、N,N-二甲基甲酰胺、3-4个碳的酮、1-2碳的氯代烷、乙腈、二甲基亚砜或6-8个碳的烷烃。
所述的所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述的非醇类、非羧酸类、非酯类有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、异丙醚、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、正辛烷、甲苯、苯或氯仿。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述溶剂选自正己烷/乙腈、环己烷/乙腈、正庚烷/乙腈、异辛烷/乙腈或者正辛烷/乙腈混合溶剂，所述混合溶剂中烷烃与乙腈的体积比为20:1至10:1。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是反应温度为65～70℃。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是在反应体系中加入4A分子筛。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是制备得到的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品利用乙腈精制得纯品。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是在惰性气氛下反应。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是惰性气为氮气。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1：1～1.2，东莨菪醇与路易斯酸的摩尔比为1：0.5～1，在惰性气氛下反应，反应结束后用二氯甲烷稀释，过滤，浓缩，再用乙腈稀释，脱色、过滤、浓缩后得2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品，乙腈精制得纯品。
所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是以路易斯酸为催化剂，东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有机溶剂中-5至5℃搅拌，在0～10℃下搅拌0-2小时，再在50～120℃条件下搅拌反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，所述有机溶剂选自非醇、非羧酸类、非酯类有机溶剂中的一种或多种。
本发明的优势：
1.一步反应，反应步骤短。
2.操作简单，重复性好。
3.与现有技术相比，收率高，易操作，条件温和，环境污染小，成本较低，能够大规模生产。
4.能够得到高纯度的产品（2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的含量≥99.5%，2,2-二2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体杂质含量≤0.1%）。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
4A分子筛：Na12[(AlO2)12(SiO2)12]·xH2O
THF:四氢呋喃
以下实施例中最终产物中2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的含量都在99.5%以上，2,2-二2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量均≤0.1%。
实施例1：2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
实施例1-1
在100mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、26g三氯化铝—硅藻土催化剂和50ml环己烷/乙腈混合溶剂（环己烷与乙腈的体积比为10:1），通氮气，然后于室温下搅拌30分钟后再加入16.4g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯，然后加热至65～70℃，搅拌，反应8小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(21.4g，含量99.7%)，摩尔收率88%。
实施例1-2～实施例1-18
具体反应条件和收率见下表，投料量、操作步骤等其他反应条件参考实施例1-1。
实施例2：2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
实施例2-1
在100mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、26g氯化锌—硅藻土催化剂和50ml环己烷/乙腈混合溶剂（环己烷与乙腈的体积比为10:1），然后于室温下搅拌30分钟后再加入16.4g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯然后加热至65～70℃，搅拌，反应9小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(21.4g，含量99.6%)，摩尔收率88%。
实施例2-2～实施例2-18
具体反应条件和收率见下表，投料量、操作步骤等其他反应条件参考实施例2-1。
实施例3：2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
实施例3-1
在100mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、30g三氯化铁—硅藻土催化剂和50ml异辛烷/乙腈混合溶剂（异辛烷与乙腈的体积比为10:1），然后于室温下搅拌30分钟后再加入16.4g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯然后加热至65～70℃，搅拌，反应8小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(21.4g，含量99.6%)，摩尔收率88%。
实施例3-2～实施例3-18
具体反应条件和收率见下表，投料量、操作步骤等其他反应条件参考实施例3-1。
实施例4：2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
实施例4-1
在150mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、32ml四氯化钛1.0M甲苯溶液和50ml正己烷/乙腈混合溶剂（正己烷与乙腈的体积比为10:1），通氮气，然后于0℃下搅拌30分钟后再加入16.4g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯。先于0～10℃下反应1小时，再加热至65～70℃，搅拌，反应8小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(21.1g，含量99.7%)，摩尔收率87%。
实施例4-2～实施例4-17
具体反应条件和收率见下表，投料量、操作步骤等其他反应条件参考实施例4-1。
实施例5：2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
实施例5-1
在100mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、4ml三氟化硼乙醚和50ml正辛烷/乙腈混合溶剂（正辛烷与乙腈的体积比为10:1），通氮气，然后于0℃下搅拌30分钟后再加入16.4g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯。先于0～10℃下反应1小时，再加热至65～70℃，搅拌，反应9小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(21.1g，含量99.7%)，摩尔收率87%。
实施例5-2～实施例5-18
具体反应条件和收率见下表，投料量、操作步骤等其他反应条件参考实施例5-1。
实施例6：2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
实施例6-1:
在100mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、9.5ml钛酸四异丙酯和50ml正庚烷/乙腈混合溶剂（正庚烷与乙腈的体积比为10:1），通氮气，然后于0℃下搅拌30分钟后再加入16.4g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯。先于0～10℃下反应1小时，再加热至65～70℃，搅拌，反应8小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(21.1g，含量99.7%)，摩尔收率87%。
实施例6-2～实施例6-18
具体反应条件和收率见下表，投料量、操作步骤等其他反应条件参考实施例6-1，
实施例72,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
在100mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、8.7g三氯化铝、4A分子筛和50ml环己烷/乙腈混合溶剂（环己烷与乙腈的体积比为10:1），通氮气，然后于室温下搅拌30分钟后再加入19.7g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯，然后加热至65～70℃，搅拌，反应8小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(14.2g，含量99.7%)，摩尔收率58%。
实施例8：2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
在100mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、8.5g氯化锌、4A分子筛催化剂和50ml环己烷/乙腈混合溶剂（环己烷与乙腈的体积比为10:1），通氮气，然后于室温下搅拌30分钟后再加入19.7g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯然后加热至65～70℃，搅拌，反应9小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(15.1g，含量99.6%)，摩尔收率62%。
实施例92,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备
在100mL烧瓶中加入10g东莨菪醇、10g三氯化铁、4A分子筛和50ml异辛烷/乙腈混合溶剂（异辛烷与乙腈的体积比为10:1），通氮气，然后于室温下搅拌30分钟后再加入19.7g2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯然后加热至65～70℃，搅拌，反应8小时后反应结束（间隔1小时2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯含量上升变化小于1%）。将反应液用200mL二氯甲烷稀释，过滤除去不溶物，滤液用水洗2遍，再用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干后得红棕色油状物。向其中加入乙腈溶解残余物，室温下加入活性碳，加热至回流脱色半小时后趁热过滤，滤液减压浓缩至1/4体积后停止浓缩，室温下搅拌5小时后过滤，滤饼用少量乙腈洗涤后室温晾干得类白色固体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品。所得粗品用乙腈精制得到精品(14.6g，含量99.7%)，摩尔收率60%。
实施例10以硅藻土为载体的三氯化铁（三氯化铁—硅藻土）的制备
取一定量的硅藻土，用蒸馏水多次洗涤后，去除杂质，然后抽滤，烘干后待用。将10克三氯化铁溶于甲醇中，搅拌下加入20克处理过的硅藻土中，充分搅拌2小时后，加热浓缩至干，得到粉末状的硅藻土负载物待用。
实施例11以硅藻土为载体的三氯化铝（三氯化铝—硅藻土）的制备
取一定量的硅藻土，用蒸馏水多次洗涤后，去除杂质，然后抽滤，烘干后待用。将10克三氯化铝溶于氯仿中，搅拌下加入20克处理过的硅藻土中，充分搅拌2小时后，加热浓缩至干，得到粉末状的硅藻土负载物待用。
实施例12以硅藻土为载体的氯化锌（氯化锌—硅藻土）的制备
取一定量的硅藻土，用蒸馏水多次洗涤后，去除杂质，然后抽滤，烘干后待用。将10克氯化锌溶于甲醇中，搅拌下加入20克处理过的硅藻土中，充分搅拌2小时后，加热浓缩至干，得到粉末状的硅藻土负载物待用。

Claims (10)

1.一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是以路易斯酸为催化剂，东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有机溶剂中、50～120℃条件下搅拌反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，所述有机溶剂选自非醇、非羧酸类、非酯类有机溶剂中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化钛、三氟化硼乙醚或四异丙基氧基钛。
3.如权利要求2所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是当所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌或三氯化铁时，路易斯酸以硅藻土为载体。
4.如权利要求1～3任一所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述的非醇类、非羧酸类、非酯类有机溶剂选自4-6个碳的醚、N,N-二甲基甲酰胺、3-4个碳的酮、1-2碳的氯代烷、乙腈、二甲基亚砜或6-8个碳的烷烃。
5.如权利要求4所述的所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述的非醇类、非羧酸类、非酯类有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、异丙醚、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、正辛烷、甲苯、苯或氯仿。
6.如权利要求5所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述溶剂选自正己烷/乙腈、环己烷/乙腈、正庚烷/乙腈、异辛烷/乙腈或者正辛烷/乙腈混合溶剂，所述混合溶剂中烷烃与乙腈的体积比为20:1至10:1。
7.如权利要求5～6所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是反应温度为65～70℃。
8.如权利要求7所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是在反应体系中加入4A分子筛。
9.如权利要求1所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是制备得到的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品利用乙腈精制得纯品。
10.如权利要求8所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1：1～1.2，东莨菪醇与路易斯酸的摩尔比为1：0.5～1，在惰性气氛下反应，反应结束后用二氯甲烷稀释，过滤，浓缩，再用乙腈稀释，脱色、过滤、浓缩后得2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品，乙腈精制得纯品。
CN201310483524.6A 2013-10-16 2013-10-16 一种噻托溴铵中间体的制备方法 Active CN104557905B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310483524.6A CN104557905B (zh) 2013-10-16 2013-10-16 一种噻托溴铵中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310483524.6A CN104557905B (zh) 2013-10-16 2013-10-16 一种噻托溴铵中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557905A true CN104557905A (zh) 2015-04-29
CN104557905B CN104557905B (zh) 2018-02-23

Family

ID=53075073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310483524.6A Active CN104557905B (zh) 2013-10-16 2013-10-16 一种噻托溴铵中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557905B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113264929A (zh) * 2021-05-02 2021-08-17 润生药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863885A (zh) * 2010-06-03 2010-10-20 南京金丹呈医药技术有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
CN101979391A (zh) * 2010-11-16 2011-02-23 济南德信佳生物科技有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
WO2013046138A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Lusochimica S.P.A. Process for the preparation of scopine esters
WO2013117886A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Hovione International Ltd Process for preparing tiotropium bromide

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863885A (zh) * 2010-06-03 2010-10-20 南京金丹呈医药技术有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
CN101979391A (zh) * 2010-11-16 2011-02-23 济南德信佳生物科技有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
WO2013046138A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Lusochimica S.P.A. Process for the preparation of scopine esters
WO2013117886A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Hovione International Ltd Process for preparing tiotropium bromide

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113264929A (zh) * 2021-05-02 2021-08-17 润生药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
CN113264929B (zh) * 2021-05-02 2023-10-10 润生药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104557905B (zh) 2018-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102850325A (zh) 一种达比加群酯关键中间体的制备方法
CN113912577B (zh) 洛克米兰醇中间体、洛克米兰醇及其衍生物和制备与应用
CN104557905A (zh) 一种噻托溴铵中间体的制备方法
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN109776295B (zh) 一种邻位含二氟亚甲基的芳基碘化合物及制备方法
JP2012121843A (ja) アミドの脱酸素によるアミンの製造方法
JP7393325B2 (ja) ピリミドン化合物を調製するための方法
CN101570511B (zh) 莫扎伐普坦的制备方法
CN101863885B (zh) 一种噻托溴铵的制备方法
JP4994772B2 (ja) ビスアミノールエーテル化合物を用いるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法
CN105964304A (zh) 一种催化合成γ-氯丙基三氯硅烷的方法及其催化剂
CN101805339A (zh) 一种新方法的恩替卡韦化合物
CN113045475A (zh) 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法
CN102942464B (zh) 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法
CN111978327B (zh) 一种替格瑞洛的制备方法
CN113372223B (zh) 一种2-氟-3-溴-苄胺的制备方法
CN114573549B (zh) 一种二苯并噻吩类化合物的制备方法及其应用
CN103012292A (zh) 二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法
WO2024040754A1 (zh) 一种顺-2-甲基-7-十八烯以及顺式-7,8-环氧-2-甲基十八烷的合成方法
CN113527308B (zh) 一种利用铁配合物催化合成7-脱氮嘌呤类化合物的方法
CN110950898B (zh) 一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法
CN108329269A (zh) 氘代甲基替米沙坦及其制备方法和用途
CN113121578B (zh) 苯并硼唑类化合物的制备方法
CN108976182A (zh) 一种制备达格列净五元环杂质的方法
CN109574811B (zh) 一种阿尼芬净侧链中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant