CN103012292A - 二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛化合物的合成方法,属于有机合成邻域。尤其涉及一种以2,2’-二硝基二苯乙烯为起始原料,在酸性条件下,碱土金属作为还原剂,先还原二硝基得到化合物2,2’-二氨基二苯乙烯。接着以无水磷酸为催化剂,高温条件下环合得到化合物二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。本方法提供一种步骤简单,高收率合成二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的方法。 本发明克服了现有技术的诸多不足,收率高,步骤简单,总收率达到50%以上,溶剂可回收利用。总体上能够使二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成成本大大降低,具有良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成邻域,涉及的是一种二氮芳辛类化合物的合成。
背景技术
研究表明,二氮芳辛类化合物不仅是合成抗肿瘤药、抗真菌药、抗精神病药和抗肥胖病药等药物的中间体,还可用于新型人工肌肉的基本构建模块。因此,新型二氮芳辛及其衍生物的研制、开发、利用,对临床药物的研发与应用具有重要的意义。
本发明涉及的是二氮芳辛类化合物二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。结构如式1所示:
式1二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛化学结构
该化合物的合成国内没有专利及文献报道,William W.Paudl等(Journal of OrganicChemistry,1969,34:3237-3239)叙述了以2,2'-二硝基联苄为起始原料,加入锌粉、氢氧化钡环合得到5,6,11,12-四氢二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛,接着加入氧化汞脱氢得到11,12-二氢二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛,最后经过溴代、脱溴化氢形成双键,得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。其反应路线如下式2所示:
式2二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的传统合成路线
整条路线不仅步骤繁琐,污染重,而且总收率不高,约为11%。另外,反应中还引入了溴,这势必导致产品中不可避免的有溴残留,限制了二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛产品的应用范围,也直接影响了二氮芳辛类分子的性能研究。
发明内容
为解决上述问题,即步骤长、污染重、收率低等问题,本发明提供了一种高产率、低成本、步骤短的合成化合物二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的简单方法。
本发明以2,2’-二硝基二苯乙烯为起始原料,在酸性条件下,碱土金属作为还原剂,先还原二硝基得到化合物2,2’-二氨基二苯乙烯。接着再高温条件下环合得到化合物二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。本方法提供一种步骤简单,高收率合成二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的方法。
合成的反应式如下:
本发明二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法,按照下述步骤进行:
(1)适量溶剂中,加入还原剂、电解质或酸液搅拌回流活化30-60分钟,接着升高温度至80-100℃,分批加入2,2’-二硝基二苯乙烯反应;反应60-300分钟,反应毕,趁热过滤,有黄色固体析出,减压旋蒸回收溶剂,接着用二氯甲烷溶解萃取,过滤,减压旋蒸回收二氯甲烷,得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯。
(2)常温氩气保护条件下,加入2,2’-二氨基二苯乙烯;在搅拌条件下,升高温度至140-160℃,此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化;缓慢滴加无水磷酸,滴加完毕,升高温度至180-290℃;保温反应60-180分钟,反应完加入过量的去离子水,用质量浓度5%氢氧化钠溶液调PH至中性,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压旋蒸回收二氯甲烷,得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。
其中步骤(1)中所述的溶剂为:N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等有机溶剂单独使用或与水混合使用,优选乙醇和水作为混合溶剂;所述的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、氯化亚铁或二氯化锡,优选铁粉或锡粉;所述的电解质为氯化铵、氯化亚铁或醋酸亚铁,优选氯化铵;所述的酸液为盐酸、硫酸、磷酸,优选盐酸;混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2,还原剂加入量为2,2’-二硝基二苯乙烯的6-17倍摩尔量,电解质加入量为2,2’-二硝基二苯乙烯的1-16倍摩尔量,酸液加入量与2,2’-二硝基二苯乙烯的的重量体积比为1g/5-15mL,溶剂加入量以2,2’-二硝基二苯乙烯的摩尔数为基准,每摩尔加入9000-15000mL。
其中步骤(2)中所述无水磷酸与2,2’-二氨基二苯乙烯的重量比为1:1-1:1.5。
本发明克服了现有技术的诸多不足,收率高,步骤简单,总收率达到50%以上,溶剂可回收利用。总体上能够使二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成成本大大降低,具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限,而是由权利要求加以限定。
实施例1
一、2,2’-二氨基二苯乙烯(Ⅱ)的制备
往100ml四口烧瓶中加入2,2’-二硝基二苯乙烯3.0g(11.1mmol),甲醇167mL,磷酸45mL。搅拌,升高温度至80℃,分批加入二氯化锡36g(189.8mmol),60分钟内加完,继续反应约120分钟,至反应完全。停止加热搅拌,冷却至室温,待晶体析出完全,抽滤,滤饼用磷酸洗涤三次,干燥得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯1.98g,收率为85.0%。
二、二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛(Ⅰ)的制备
往100mL四口烧瓶中加入2,2’-二氨基二苯乙烯1.1g(5.24mmol),氩气保护,搅拌,温度升高至140-160℃,此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸1.1g(11.22mmol),滴加完毕,温度升高至180-290℃。保温反应60-180分钟后加入过量蒸馏水,用5%氢氧化钠溶液调PH至中性,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压旋蒸回收溶剂,得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛0.6g,收率为55.0%。
实施例2
一、2,2’-二氨基二苯乙烯(Ⅱ)的制备
往100ml四口烧瓶中加入铁粉2.49g(44.4mmol),氯化铵6.34g(118.4mmol),蒸馏水50ml和乙醇25ml。搅拌,加热回流30-60分钟,接着升高温度至90℃,分批加入2,2’-二硝基二苯乙烯2g(7.40mmol),反应约240分钟,至反应完全。用铺了硅藻土的沙星漏斗抽滤,用甲醇溶剂冲洗硅藻土三次,滤液中有大量晶体析出,减压旋蒸滤液,之后加入二氯甲烷溶解萃取,过滤,减压旋蒸回收溶剂,得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯1.5g,收率为97.0%。
二、二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛(Ⅰ)的制备
往100mL四口烧瓶中加入2,2’-二氨基二苯乙烯2.0g(9.52mmol),氩气保护,搅拌,温度升高至140-160℃,此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸3.0g(30.61mmol),滴加完毕,温度升高至180-290℃。保温反应60-180分钟后加入过量蒸馏水,用5%氢氧化钠溶液调PH至中性,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压旋蒸回收溶剂,得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛1.0g,收率为51.0%。
实施例3
一、2,2’-二氨基二苯乙烯(Ⅱ)的制备
往100ml四口烧瓶中加入2,2’-二硝基二苯乙烯1.4g(5.18mmol),浓盐酸7mL和乙醇47mL。升高温度至85℃,缓慢的分批加入锡粉3.7g(31.20mmol),回流反应30分钟-60分钟。至反应完全,反应液倒入大量冰水中,用10%氢氧化钠溶液调PH至7-9,用乙醚溶剂萃取,溶剂层用蒸馏水洗涤三次,用无水硫酸钠干燥,减压旋蒸回收乙醚得到2,2’-二氨基二苯乙烯粗品,用乙醇溶剂重结晶,得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯1.0g,收率为92.0%。
二、二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛(Ⅰ)的制备
往100mL四口烧瓶中加入2,2’-二氨基二苯乙烯1.1g(5.24mmol),氩气保护,搅拌,温度升高至140-160℃,此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸1.1g(11.22mmol),滴加完毕,温度升高至180-290℃。保温反应60-180分钟后加入过量蒸馏水,用5%氢氧化钠溶液调PH至中性,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压旋蒸回收溶剂,得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛0.59g,收率为54.5%。
实施例4
一、2,2’-二氨基二苯乙烯(Ⅱ)的制备
往100ml四口烧瓶中加入铁粉2.49g(44.4mmol),氯化铵0.40g(7.4mmol),蒸馏水50ml和乙醇50ml。搅拌,加热回流30-60分钟,接着升高温度至90℃,分批加入2,2’-二硝基二苯乙烯2g(7.40mmol),反应约240分钟,至反应完全。用铺了硅藻土的沙星漏斗抽滤,用甲醇溶剂冲洗硅藻土三次,滤液中有大量晶体析出,减压旋蒸滤液,之后加入二氯甲烷溶解萃取,过滤,减压旋蒸回收溶剂,得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯1.23g,收率为79.1%。
二、二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛(Ⅰ)的制备
往100mL四口烧瓶中加入2,2’-二氨基二苯乙烯2.0g(9.52mmol),氩气保护,搅拌,温度升高至140-160℃,此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸3.0g(30.61mmol),滴加完毕,温度升高至180-290℃。保温反应60-180分钟后加入过量蒸馏水,用5%氢氧化钠溶液调PH至中性,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压旋蒸回收溶剂,得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛0.9g,收率为45.9%。
Claims (4)
1.二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法,其特征在于按照下述步骤进行:
(1)以2,2’-二硝基二苯乙烯为起始原料,碱土金属为还原剂,酸液或电解质为催化剂,于80-100℃条件下,在溶剂中反应60-300分钟得到2,2’-二氨基二苯乙烯;接着2,2’-二氨基二苯乙烯为原料,无水磷酸为催化剂,于180-290℃条件下反应60-180分钟得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。
2.根据权利要求1所述的二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法,其特征在于其中步骤(1)中所述的溶剂为:N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇或乙醇单独使用或与水混合使用,所述的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、氯化亚铁或二氯化锡,所述的电解质为氯化铵、氯化亚铁或醋酸亚铁,所述的酸液为盐酸、硫酸或磷酸,还原剂加入量为2,2’-二硝基二苯乙烯的6-17倍摩尔量,电解质加入量为2,2’-二硝基二苯乙烯的1-16倍摩尔量,酸液加入量与2,2’-二硝基二苯乙烯的的重量体积比为1/5-15 (g/mL),溶剂加入量以2,2’-二硝基二苯乙烯的摩尔数为基准,每摩尔加入9000-15000mL。
3.根据权利要求1所述的二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法,其特征在于其中步骤(1)中所述的溶剂为优选乙醇和水作为混合溶剂,混合溶剂中乙醇与水的体积比为1:1-1:2;所述的还原剂为铁粉或锡粉;所述的电解质为氯化铵;所述的酸液为盐酸。
4.根据权利要求1所述的二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法,其特征在于其中步骤(1)中所述无水磷酸与2,2’-二氨基二苯乙烯的重量比为1:1-1:1.5。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103242527A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-14 | 青岛农业大学 | 聚二氮杂环辛四烯及其制备方法 |
CN112062687A (zh) * | 2020-09-02 | 2020-12-11 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB940165A (en) * | 1960-07-07 | 1963-10-23 | Geigy Ag J R | Improvements in and relating to acyl derivatives of the dibenzodiazepine and dibenzodiazocine series |
US3170929A (en) * | 1961-03-23 | 1965-02-23 | Searle & Co | Derivatives of dibenzo[c, f][1, 2]diazepine and dibenzo[c, g][1, 2]diazocine |
US3496164A (en) * | 1966-09-26 | 1970-02-17 | American Home Prod | Process for preparing tetra and hexahydro-5-sulfonyl-2,5-benzodiazocines |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB940165A (en) * | 1960-07-07 | 1963-10-23 | Geigy Ag J R | Improvements in and relating to acyl derivatives of the dibenzodiazepine and dibenzodiazocine series |
US3170929A (en) * | 1961-03-23 | 1965-02-23 | Searle & Co | Derivatives of dibenzo[c, f][1, 2]diazepine and dibenzo[c, g][1, 2]diazocine |
US3496164A (en) * | 1966-09-26 | 1970-02-17 | American Home Prod | Process for preparing tetra and hexahydro-5-sulfonyl-2,5-benzodiazocines |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
王纪康,等: "10,ll一二氢5H一二苯并[b,f]氮杂卓的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103242527A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-14 | 青岛农业大学 | 聚二氮杂环辛四烯及其制备方法 |
CN103242527B (zh) * | 2013-05-08 | 2015-07-01 | 青岛农业大学 | 聚二氮杂环辛四烯及其制备方法 |
CN112062687A (zh) * | 2020-09-02 | 2020-12-11 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法 |
CN112062687B (zh) * | 2020-09-02 | 2023-11-21 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法 |
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