CN103012292A - 二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛化合物的合成方法，属于有机合成邻域。尤其涉及一种以2,2’-二硝基二苯乙烯为起始原料，在酸性条件下，碱土金属作为还原剂，先还原二硝基得到化合物2,2’-二氨基二苯乙烯。接着以无水磷酸为催化剂，高温条件下环合得到化合物二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。本方法提供一种步骤简单，高收率合成二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的方法。 本发明克服了现有技术的诸多不足，收率高，步骤简单，总收率达到50%以上，溶剂可回收利用。总体上能够使二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成成本大大降低，具有良好的工业化前景。

Description

二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成邻域，涉及的是一种二氮芳辛类化合物的合成。
背景技术
研究表明，二氮芳辛类化合物不仅是合成抗肿瘤药、抗真菌药、抗精神病药和抗肥胖病药等药物的中间体，还可用于新型人工肌肉的基本构建模块。因此，新型二氮芳辛及其衍生物的研制、开发、利用，对临床药物的研发与应用具有重要的意义。
本发明涉及的是二氮芳辛类化合物二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。结构如式1所示：
Figure BDA00002651464900011
式1二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛化学结构
该化合物的合成国内没有专利及文献报道，William W.Paudl等(Journal of OrganicChemistry,1969,34:3237-3239)叙述了以2,2'-二硝基联苄为起始原料，加入锌粉、氢氧化钡环合得到5,6,11,12-四氢二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛，接着加入氧化汞脱氢得到11,12-二氢二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛，最后经过溴代、脱溴化氢形成双键，得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。其反应路线如下式2所示：
式2二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的传统合成路线
整条路线不仅步骤繁琐，污染重，而且总收率不高，约为11%。另外，反应中还引入了溴，这势必导致产品中不可避免的有溴残留，限制了二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛产品的应用范围，也直接影响了二氮芳辛类分子的性能研究。
发明内容
为解决上述问题，即步骤长、污染重、收率低等问题，本发明提供了一种高产率、低成本、步骤短的合成化合物二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的简单方法。
本发明以2,2’-二硝基二苯乙烯为起始原料，在酸性条件下，碱土金属作为还原剂，先还原二硝基得到化合物2,2’-二氨基二苯乙烯。接着再高温条件下环合得到化合物二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。本方法提供一种步骤简单，高收率合成二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的方法。
合成的反应式如下：
Figure BDA00002651464900021
本发明二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法，按照下述步骤进行：
（1）适量溶剂中，加入还原剂、电解质或酸液搅拌回流活化30-60分钟，接着升高温度至80-100℃，分批加入2,2’-二硝基二苯乙烯反应；反应60-300分钟，反应毕，趁热过滤，有黄色固体析出，减压旋蒸回收溶剂，接着用二氯甲烷溶解萃取，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯。
（2）常温氩气保护条件下，加入2,2’-二氨基二苯乙烯；在搅拌条件下，升高温度至140-160℃，此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化；缓慢滴加无水磷酸，滴加完毕，升高温度至180-290℃；保温反应60-180分钟，反应完加入过量的去离子水，用质量浓度5%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。
其中步骤（1）中所述的溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇等有机溶剂单独使用或与水混合使用，优选乙醇和水作为混合溶剂；所述的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、氯化亚铁或二氯化锡，优选铁粉或锡粉；所述的电解质为氯化铵、氯化亚铁或醋酸亚铁，优选氯化铵；所述的酸液为盐酸、硫酸、磷酸，优选盐酸；混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2，还原剂加入量为2,2’-二硝基二苯乙烯的6-17倍摩尔量，电解质加入量为2,2’-二硝基二苯乙烯的1-16倍摩尔量，酸液加入量与2,2’-二硝基二苯乙烯的的重量体积比为1g/5-15mL，溶剂加入量以2,2’-二硝基二苯乙烯的摩尔数为基准，每摩尔加入9000-15000mL。
其中步骤（2）中所述无水磷酸与2,2’-二氨基二苯乙烯的重量比为1:1-1:1.5。
本发明克服了现有技术的诸多不足，收率高，步骤简单，总收率达到50%以上，溶剂可回收利用。总体上能够使二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成成本大大降低，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
实施例1
一、2,2’-二氨基二苯乙烯（Ⅱ）的制备
往100ml四口烧瓶中加入2,2’-二硝基二苯乙烯3.0g(11.1mmol)，甲醇167mL，磷酸45mL。搅拌，升高温度至80℃，分批加入二氯化锡36g(189.8mmol)，60分钟内加完，继续反应约120分钟，至反应完全。停止加热搅拌，冷却至室温，待晶体析出完全，抽滤，滤饼用磷酸洗涤三次，干燥得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯1.98g，收率为85.0%。
二、二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛（Ⅰ）的制备
往100mL四口烧瓶中加入2,2’-二氨基二苯乙烯1.1g（5.24mmol），氩气保护，搅拌，温度升高至140-160℃，此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸1.1g(11.22mmol)，滴加完毕，温度升高至180-290℃。保温反应60-180分钟后加入过量蒸馏水，用5%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛0.6g，收率为55.0%。
实施例2
一、2,2’-二氨基二苯乙烯（Ⅱ）的制备
往100ml四口烧瓶中加入铁粉2.49g(44.4mmol)，氯化铵6.34g(118.4mmol)，蒸馏水50ml和乙醇25ml。搅拌，加热回流30-60分钟，接着升高温度至90℃，分批加入2,2’-二硝基二苯乙烯2g(7.40mmol)，反应约240分钟，至反应完全。用铺了硅藻土的沙星漏斗抽滤，用甲醇溶剂冲洗硅藻土三次，滤液中有大量晶体析出，减压旋蒸滤液，之后加入二氯甲烷溶解萃取，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯1.5g，收率为97.0%。
二、二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛（Ⅰ）的制备
往100mL四口烧瓶中加入2,2’-二氨基二苯乙烯2.0g（9.52mmol），氩气保护，搅拌，温度升高至140-160℃，此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸3.0g（30.61mmol），滴加完毕，温度升高至180-290℃。保温反应60-180分钟后加入过量蒸馏水，用5%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛1.0g，收率为51.0%。
实施例3
一、2,2’-二氨基二苯乙烯（Ⅱ）的制备
往100ml四口烧瓶中加入2,2’-二硝基二苯乙烯1.4g（5.18mmol），浓盐酸7mL和乙醇47mL。升高温度至85℃，缓慢的分批加入锡粉3.7g（31.20mmol），回流反应30分钟-60分钟。至反应完全，反应液倒入大量冰水中，用10%氢氧化钠溶液调PH至7-9，用乙醚溶剂萃取，溶剂层用蒸馏水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸回收乙醚得到2,2’-二氨基二苯乙烯粗品，用乙醇溶剂重结晶，得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯1.0g，收率为92.0%。
二、二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛（Ⅰ）的制备
往100mL四口烧瓶中加入2,2’-二氨基二苯乙烯1.1g（5.24mmol），氩气保护，搅拌，温度升高至140-160℃，此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸1.1g(11.22mmol)，滴加完毕，温度升高至180-290℃。保温反应60-180分钟后加入过量蒸馏水，用5%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛0.59g，收率为54.5%。
实施例4
一、2,2’-二氨基二苯乙烯（Ⅱ）的制备
往100ml四口烧瓶中加入铁粉2.49g(44.4mmol)，氯化铵0.40g(7.4mmol)，蒸馏水50ml和乙醇50ml。搅拌，加热回流30-60分钟，接着升高温度至90℃，分批加入2,2’-二硝基二苯乙烯2g(7.40mmol)，反应约240分钟，至反应完全。用铺了硅藻土的沙星漏斗抽滤，用甲醇溶剂冲洗硅藻土三次，滤液中有大量晶体析出，减压旋蒸滤液，之后加入二氯甲烷溶解萃取，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到黄色固体2,2’-二氨基二苯乙烯1.23g，收率为79.1%。
二、二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛（Ⅰ）的制备
往100mL四口烧瓶中加入2,2’-二氨基二苯乙烯2.0g（9.52mmol），氩气保护，搅拌，温度升高至140-160℃，此时2,2’-二氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸3.0g（30.61mmol），滴加完毕，温度升高至180-290℃。保温反应60-180分钟后加入过量蒸馏水，用5%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛0.9g，收率为45.9%。

Claims (4)

1.二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）以2,2’-二硝基二苯乙烯为起始原料，碱土金属为还原剂，酸液或电解质为催化剂，于80-100℃条件下，在溶剂中反应60-300分钟得到2,2’-二氨基二苯乙烯;接着2,2’-二氨基二苯乙烯为原料，无水磷酸为催化剂，于180-290℃条件下反应60-180分钟得到二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛。
2.根据权利要求1所述的二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法，其特征在于其中步骤（1）中所述的溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇或乙醇单独使用或与水混合使用，所述的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、氯化亚铁或二氯化锡，所述的电解质为氯化铵、氯化亚铁或醋酸亚铁，所述的酸液为盐酸、硫酸或磷酸，还原剂加入量为2,2’-二硝基二苯乙烯的6-17倍摩尔量，电解质加入量为2,2’-二硝基二苯乙烯的1-16倍摩尔量，酸液加入量与2,2’-二硝基二苯乙烯的的重量体积比为1/5-15 （g/mL），溶剂加入量以2,2’-二硝基二苯乙烯的摩尔数为基准，每摩尔加入9000-15000mL。
3.根据权利要求1所述的二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法，其特征在于其中步骤（1）中所述的溶剂为优选乙醇和水作为混合溶剂，混合溶剂中乙醇与水的体积比为1:1-1:2；所述的还原剂为铁粉或锡粉；所述的电解质为氯化铵；所述的酸液为盐酸。
4.根据权利要求1所述的二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成方法，其特征在于其中步骤（1）中所述无水磷酸与2,2’-二氨基二苯乙烯的重量比为1:1-1:1.5。
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