CN109438351B - 一种喷他佐辛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喷他佐辛中间体的制备方法，属于化学合成技术领域，经甲基化反应、开环反应、还原反应、保护反应、取代‑还原反应、酯化反应、消去反应、肼解反应、关环反应及缩合‑脱甲基反应得到化合物11，化合物11即为本发明制得的喷他佐辛中间体。本发明解决目前喷他佐辛制备方法存在的收率低及资源浪费的问题，使用易制爆物质以及高压等条件难以工业化生产的现状，通过简单的方法得到关键中间体，收率高，工艺简单，适用于工业化生产，节约资源，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种喷他佐辛中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
喷他佐辛，化学名为(2R,6R,11R)-顺式-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构是如下：
由1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市，喷他佐辛是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。
近几年，几家国内药业公司研制成功，并逐渐开始使用。国内几家药企制备的方法如下：
1、以3,4-二甲基吡啶为原料，与碘甲烷与对甲氧基苄基氯化镁缩合，再经还原、环合后，进行保护性酰化、脱甲基和水解去保护得到关键中间体，最后与二甲基溴丙烯反应即得。
2、以氰乙酸为原料，与丁酮发生加成，再经过加氢、缩合后，自身在酸的条件下，进行环合反应，得到关键中间体，最后与4-溴-2-甲基-丁烯反应即得喷他佐辛。
目前，国内合成的路线使用易制爆物质以及高压等条件，收率低，难以工业化生产。
随着不对称化学的发展，各种手性催化剂开始应用于喷他佐辛的合成，日本的M.Kitamura等人采用催化剂进行不对称氢化反应，生成单一构型的异构体。该工艺路线存在反应压力要求高，催化剂不易制备的缺点，很难应用于工业化生产。
1993年，YvesGenisson等人运用手性吡啶盐与格式试剂进行立体控制烷基化反应，合成出喷他佐辛的关键中间体(+)normetazocine，此路线关键步骤吡啶盐的不对称烷基化收率只有40％，而且ee值为82％(91％:9％)，起始原料原料2,4-二硝基苯胺属于易爆物质。
2012年，Qiangchen等人运用asa-Prins环化和分子内的Friedel-Crafts反应进行了不对称合成，但此不对称合成的是混合物含有对应异构体，且路线步骤多，收率低，用到了金属钠、正丁基锂等危险品。
发明内容
本发明的主要目的是为了提供一种喷他佐辛中间体的制备方法，解决目前喷他佐辛制备方法存在的收率低及资源浪费高的问题，通过简单的方法得到关键中间体，收率高，工艺简单，适用于工业化生产，节约资源，降低了生产成本。
本发明的目的可以通过采用如下技术方案达到：
一种喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式(1)所示：
其制备过程的反应方程式如式(2)所示：
其制备过程包括如下步骤：
步骤1：甲基化反应
化合物1在丙酮介质中，反应得到化合物2；
步骤2：开环反应
化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，反应得到化合物3；
步骤3：还原反应
化合物3在乙醇介质中，反应得到化合物4；
步骤4：保护反应
化合物4在二氯甲烷介质中，反应得到化合物5；
步骤5：取代-还原反应
化合物5在N,N-二甲基甲酰胺介质中，调酸得到化合物6；
步骤6：酯化反应
化合物6在二氯甲烷介质中，反应得到化合物7；
步骤7：消去反应
化合物7在N,N-二甲基甲酰胺介质中，反应得到化合物8；
步骤8：肼解反应
化合物8在乙醇介质中，氮气保护，反应得到化合物9；
步骤9：关环反应
化合物9加入水，调节PH反应得到化合物10；
步骤10：缩合-脱甲基反应
化合物10和48％HBr，在140℃左右，反应20h，得到化合物11。
进一步的，步骤1中，化合物1在丙酮介质中，加入碳酸钾、碘甲烷，在50℃下，反应得到化合物2，化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1.3-1.5，其中，碘甲烷也可以用硫酸二甲酯替代。
进一步的，步骤2中，化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，在50℃下，反应得到化合物3，化合物2与盐酸的摩尔比为1:2.0-2.5，其中，浓盐酸可以用磷酸、硫酸和硝酸中的一种替代。
进一步的，步骤3中，化合物3在乙醇介质中，分批次加入硼氢化钠，控制温度在0-5℃，反应得到化合物4，化合物3与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5-0.8。
进一步的，步骤4中，化合物4在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、三甲基氯硅烷，控制温度在0-5℃，反应得到化合物5，化合物4分别与三甲基氯硅烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.3:2.0-2.5；其中，三甲基氯硅烷可以用叔丁基二甲基氯硅烷替代；三乙胺可以用其它吡啶、N,N-二异丙基乙胺等其中一种替代。
进一步的，步骤5中，化合物5、邻苯二甲酰胺钾盐和四丁基溴化铵在N,N-二甲基甲酰胺介质中，控制温度在60℃反应过夜，调酸得到化合物6，化合物5与邻苯二甲酰胺钾盐的摩尔比为1：1-1.05。
进一步的，步骤6中，化合物6在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、甲基磺酰氯，控制温度在0℃，反应得到化合物7，化合物6与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2-1.3。
进一步的，步骤7中，化合物7在N,N-二甲基甲酰胺介质中，加入碳酸钾和溴化锂，控制温度在105℃，反应得到化合物8，化合物7与碳酸钾与溴化锂的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.1；碳酸钾可以用碳酸钠替代，溴化锂可以用溴化钠、氯化锂或者氯化钠中的一种替代。
进一步的，步骤8中，化合物8在乙醇介质中，氮气保护，加入水合肼，加热回流，反应得到化合物9，化合物8与水合肼的摩尔比为1:1.0-1.1。
进一步的，步骤9中，化合物9加入水，调节PH6-7，在90-95℃回流反应得到化合物10，化合物9a如式(3)所示：
其中，化合物9与化合物9a的摩尔比为1.0:1.4-1.5；
在步骤10中，化合物10与48％溴化氢的质量比为1:10-12。
本发明的有益技术效果：
1、本发明提供的喷他佐辛中间体的制备方法，为克服现有技术中存在的问题，采用简单的合成方法，合成化合物9，然后经过缩合环合反应得到关键中间体化合物11，成本低，工艺简单，收率高且产品纯度高达98％。
2、本路线共十步，如下列步骤所示，整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺简单，操作方便，总收率高；本发明避免高压反应，得到的化合物9的纯度达到97％以上，本步骤收率也能达到95％以上；本发明整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便。
附图说明
图1为本发明的化合物3的1HNMR图谱；
图2为本发明的化合物5的1HNMR图谱；
图3为本发明的化合物8的1HNMR图谱；
图4为本发明的化合物9纯度的GC图谱；
图5为本发明的化合物10的1HNMR图谱；
图6为本发明的化合物11的1HNMR图谱；
图7为本发明的化合物11纯度的HPLC图谱。
具体实施方式
为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本实施例提供的喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式(1)所示：
其制备过程的反应方程式如式(2)所示：
其制备过程包括如下步骤：
步骤1：甲基化反应
化合物1在丙酮介质中，加入碳酸钾、碘甲烷，在50℃下，反应得到化合物2，化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1.3-1.5，其中，碘甲烷也可以用硫酸二甲酯替代；
步骤2：开环反应
化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，在50℃下，反应得到化合物3，化合物2与盐酸的摩尔比为1:2.0-2.5，其中，浓盐酸可以用磷酸、硫酸和硝酸中的一种替代；
步骤3：还原反应
化合物3在乙醇介质中，分批次加入硼氢化钠，控制温度在0-5℃，反应得到化合物4，化合物3与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5-0.8；
步骤4：保护反应
化合物4在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、三甲基氯硅烷，控制温度在0-5℃，反应得到化合物5，化合物4分别与三甲基氯硅烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.3:2.0-2.5；其中，三甲基氯硅烷可以用叔丁基二甲基氯硅烷替代；三乙胺可以用其它吡啶、N,N-二异丙基乙胺等其中一种替代；
步骤5：取代-还原反应
化合物5、邻苯二甲酰胺钾盐和四丁基溴化铵在N,N-二甲基甲酰胺介质中，控制温度在60℃反应过夜，调酸得到化合物6，化合物5与邻苯二甲酰胺钾盐的摩尔比为1：1-1.05；
步骤6：酯化反应
化合物6在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、甲基磺酰氯，控制温度在0℃，反应得到化合物7，化合物6与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2-1.3；
步骤7：消去反应
化合物7在N,N-二甲基甲酰胺介质中，加入碳酸钾和溴化锂，控制温度在105℃，反应得到化合物8，化合物7与碳酸钾与溴化锂的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.1；碳酸钾可以用碳酸钠替代，溴化锂可以用溴化钠、氯化锂或者氯化钠中的一种替代；
步骤8：肼解反应
化合物8在乙醇介质中，氮气保护，加入水合肼，加热回流，反应得到化合物9，化合物8与水合肼的摩尔比为1:1.0-1.1；
步骤9：关环反应
化合物9加入水，调节PH6-7，在90-95℃回流反应得到化合物10，化合物9a如式(3)所示：
其中，化合物9与化合物9a的摩尔比为1.0:1.4-1.5；
步骤10：缩合-脱甲基反应
化合物10和48％HBr，在140℃左右，反应20h，得到化合物11，化合物10与48％溴化氢的质量比为1:10-12。
按照上述方法，本发明提供如下实施例：
实施例1：
步骤1：向3L四口瓶中，加入化合物1(200g)，丙酮(2L)，搅拌，加入碳酸钾(280.1g，1.3eq)，搅拌，再加入碘甲烷(288.2g、1.3eq),升温至50℃(微回流)，保温16h，GC取样检测：原料＜2％；后处理：过滤，固体用少量丙酮(200ml)洗涤两次，旋干丙酮，加入水(800ml)+乙酸乙酯(800ml)，搅拌，静置分层，水相再用乙酸乙酯(800ml)萃取一次，有机相合并，有机层用饱和NaCl(600ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得199g液体化合物2；收率：90％；
步骤2：化合物2(200g，1.0eq)，加入浓盐酸(286ml，2.0eq)，再加入200ml15％的NaCl溶液，加热至50度反应，约4h取样，送样GC，后处理：直接蒸馏反应液，常压蒸水，带出产品，蒸出产品约154g黄绿色油状物化合物3，收率:81.5％；
步骤3：1000ml三口瓶，加入化合物3(50g，1.0eq)，500ml95％的乙醇做溶剂，降温至0度左右，分批加入NaBH4固体(7.1g，0.5eq)，保持0-5度反应；加完后，反应约1-2h；点板检测：PE：EA＝10:1，后处理：冰浴下0-5度，2NHCl淬灭反应，调节pH＝4-5,加入500mlDCM和500ml水，萃取，水相用DCM萃一次，合并有机相，水洗两次，干燥，浓缩，称得油状物化合物4(45g)，约90％收率；放置会使颜色变深；
步骤4：化合物4(45g，1.0eq)加入到DCM450ml中，冷却至0度左右，滴加TEA(66.6g，2.0eq)，控制在0度，滴加完毕后，滴加TMSCl(42.98g，1.2eq)，滴完后，保温0-5度反应1h，点板检测：PE：EA＝10:1，后处理：加入400ml水和200mlDCM，0度下搅拌10min，分液，有机相水洗两次，干燥，浓缩，得到57g黄色油状物化合物5，约86.5％收率；
步骤5：2000ml三口瓶，化合物5(150g，1.0eq)，邻苯二甲酰胺钾盐(133.1g，1.2eq)和TBAB(15g，10％质量比)加入到DMF(750ml)5vol中；加热至内温60度左右反应过夜；送样HPLC，后处理，冷却至室温，加入2volMTBE和2vol水，搅拌10min，分液，水相用MTBE萃取一次，合并有机相，水洗一次；半饱和NaCl溶液洗两次，再用1N的HCl溶液洗一次；再用MTBE萃一次，合并有机相，干燥，浓缩得到脱完TMS的产品，约148g油状物粗品化合物6，收率83％；
步骤6：2000ml三口瓶，氮气保护，化合物6(145g，1.0eq))加入到DCM(900ml)中，冷却至0度，加入TEA(118.5g，2.0eq)，保持温度0度，滴加MsCl(80.6g，1.2eq)，滴加完毕后，保持0度左右反应，约3h送样HPLC，后处理，加水淬灭反应，分液，水相用DCM萃一次，合并有机相，1N的HCl溶液洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，半饱和NaCl溶液洗一次，干燥，浓缩得油状物190g粗品化合物7；
步骤7：2000ml反应瓶，加入化合物7(190g，1.0eq)，DMF(1000ml)溶解搅拌，再加入碳酸钾(120.8g，1.5eq)和LiBr(1.0eq，50.2g)，升温至105度反应(反应过程中体系较粘，不太好搅)；反应约3h送样有中间态，再延长2h；后处理：加入MTBE1000ml和水1000ml，搅拌10min，分液，水相用MTBE萃一次，有机相合并，水洗一次，半饱和NaCl溶液洗两次，干燥，浓缩得油状物120g粗品化合物8，约88％收率；
步骤8：1000ml三口瓶，化合物8(57g，1.0eq)，95％乙醇(570ml)搅拌均匀，氮气保护，再滴加80％水合肼(15.6g，1.0eq)，加热至回流，内温80度左右反应；后处理，冷却至0度左右，加入20％的NaOH溶液300ml，搅拌15min，再加入300mlMTBE一起搅拌10min，再加水300ml，分液，水相用MTBE100ml再萃取一次，有机相合并，用饱和NaCl溶液洗两次，有机相干燥，滴加4mol/L的HCl/EtOH80ml(0.25mol)成盐，旋干反应液，约得34g成盐产品化合物9，粗品收率接近理论量，收率100％；
步骤9：化合物9盐酸盐(90g，1.0eq)，加入水(900ml)作溶剂，搅拌，滴加20％的NaOH溶液调节pH＝6-7左右，加入193.5g化合物9a(1.4eq)，升温至90-95度左右，回流反应；保温过夜反应，送样点板显示，原料存在，继续保温反应，共反应约48h；点板观察原料基本消失，反应完全；后处理，降温至60度左右，加入25％活性炭(约20g)，搅拌30min，热过滤，再用10％的活性炭(8g)搅拌30min，热过滤，滤液用20％的NaOH溶液调节pH至10左右，500mlDCM萃取反应液两次，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品75g左右；结晶：向粗品中加入异丙醚，室温打浆约2h；抽滤，得到37.4g类白色固体化合物10，约31％收率；
步骤10：将化合物10(100g，1eq)、48％HBr(1000g)依次加入到2L的反应瓶中，升温至外温140℃左右，内温120-125℃；升温结束，在此温度下保温20-24h，HPLC监控反应，反应结束，关闭加热，降至室温25℃；加入水1000mL，加入甲苯：正丁醇＝2:1混合液700mL，用30％氢氧化钠213g调PH，再用氨水(约300mL)调PH至12；Note：氢氧化钠调PH时需控温至15℃以下，氨水调PH时升至室温；分液，水相用700mL*2甲苯：正丁醇＝2:1萃取两次，合并有机相；饱和氯化钠700mL洗1次，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥；真空旋干甲苯及正丁醇，得到粗品；Note：真空旋干甲苯后期加入适当甲醇帶蒸；加入甲醇50mL，升温至75℃回流0.5h；Note：回流期间体系无法溶清；滴入350mL丙酮(约0.5h滴完)，滴毕，缓慢将至室温，保温1.0h；抽滤，滤饼用甲醇：丙酮＝1:780mL淋洗2次，45℃鼓风干燥，得产品40g，HPLC：98.28％，含量：98.24％，收率：45％。
实施例2：
步骤1：向四口瓶中，加入化合物1(2000g)，丙酮(20L)，搅拌，加入碳酸钾(2801g，1.3eq)，搅拌，再加入碘甲烷(2883g、1.3eq),升温至50℃(微回流)，保温16h，GC取样检测，；后处理：过滤，固体用少量丙酮(2000ml)洗涤两次，旋干丙酮，加入水(8000ml)+乙酸乙酯(8000ml)，搅拌，静置分层，水相再用乙酸乙酯(8000ml)萃取一次，有机相合并，有机层用饱和NaCl(6000ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得1997g液体化合物2；收率：95％；
步骤2：化合物2(400g，1.0eq)，加入浓盐酸(500ml，2.0eq)，再加入400ml15％的NaCl溶液，加热至50度反应，约4h取样，送样GC，后处理：直接蒸馏反应液，常压蒸水，带出产品，蒸出产品约154g黄绿色油状物化合物3，收率.:90％；
步骤3：向三口瓶中，加入化合物3(200g，1.0eq)，2000ml95％的乙醇做溶剂，降温至0度左右，分批加入NaBH4固体(28g，0.5eq)，保持0-5度反应；加完后，反应约1-2h；点板检测：PE：EA＝10:1，后处理：冰浴下0-5度，2NHCl淬灭反应，调节pH＝4-5,加入1000mlDCM和1000ml水，萃取，水相用DCM萃一次，合并有机相，水洗两次，干燥，浓缩，称得油状物化合物4(184g)，95％收率；放置会使颜色变深；
步骤4：化合物4(100g，1.0eq)加入到DCM1000ml中，冷却至0度左右，滴加TEA(147.5g，2.0eq)，控制在0度，滴加完毕后，滴加TMSCl(95.5g，1.2eq)，滴完后，保温0-5度反应1h，点板检测：PE：EA＝10:1，后处理：加入800ml水和400mlDCM，0度下搅拌10min，分液，有机相水洗两次，干燥，浓缩，得到137g黄色油状物化合物5，约90％收率；
步骤5：向三口瓶中，化合物5(500g，1.0eq)，邻苯二甲酰胺钾盐(444g，1.0eq)和TBAB(50g，10％质量比)加入到DMF(2500ml)中；加热至内温60度左右反应过夜；送样HPLC，后处理，冷却至室温，加入MTBE和水，搅拌10min，分液，水相用MTBE萃取一次，合并有机相，水洗一次；半饱和NaCl溶液洗两次，再用1N的HCl溶液洗一次；再用MTBE萃一次，合并有机相，干燥，浓缩得到脱完TMS的产品，约534g油状物粗品化合物6，收率90％；
步骤6：在三口瓶中，氮气保护，化合物6(500g，1.0eq))加入到DCM(3000ml)中，冷却至0度，加入TEA(408g，2.0eq)，保持温度0度，滴加MsCl(278g，1.2eq)，滴加完毕后，保持0度左右反应，约3h送样HPLC，后处理，加水淬灭反应，分液，水相用DCM萃一次，合并有机相，1N的HCl溶液洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，半饱和NaCl溶液洗一次，干燥，浓缩得油状物658g粗品化合物7，收率100％；
步骤7：在反应瓶中，加入化合物7(500g，1.0eq)，DMF(2500ml)溶解搅拌，再加入碳酸钾(318g，1.5eq)和LiBr(132g，1.0eq)，升温至105度反应(反应过程中体系较粘，不太好搅)；反应约3h送样有中间态，再延长2h；后处理：加入MTBE2000ml和水2000ml，搅拌10min，分液，水相用MTBE萃一次，有机相合并，水洗一次，半饱和NaCl溶液洗两次，干燥，浓缩得油状物317g粗品化合物8，约90％收率；
步骤8：在三口瓶中，化合物8(100g，1.0eq)，95％乙醇(1000ml)搅拌均匀，氮气保护，再滴加80％水合肼(27.5g，1.0eq)，加热至回流，内温80度左右反应；后处理，冷却至0度左右，加入20％的NaOH溶液800ml，搅拌15min，再加入800mlMTBE一起搅拌10min，再加水800ml，分液，水相用MTBE500ml再萃取一次，有机相合并，用饱和NaCl溶液洗两次，有机相干燥，滴加4mol/L的HCl/EtOH150ml成盐，旋干反应液，约得60g成盐产品化合物9，收率100％；
步骤9：化合物9盐酸盐(90g，1.0eq)，加入水(900ml)作溶剂，搅拌，滴加20％的NaOH溶液调节pH＝6-7左右，加入193.5g化合物9a(1.4eq)，升温至90-95度左右，回流反应；保温过夜反应，送样点板显示，原料存在，继续保温反应，共反应约48h；点板观察原料基本消失，反应完全；后处理，降温至60度左右，加入25％活性炭，搅拌30min，热过滤，再用10％的活性炭搅拌30min，热过滤，滤液用20％的NaOH溶液调节pH至10左右，500mlDCM萃取反应液两次，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品；结晶：向粗品中加入异丙醚，室温打浆约2h；抽滤，得到37.4g类白色固体化合物10，约45％收率；
步骤10：将化合物10(500g，1eq)、48％HBr(5000g)依次加入到反应瓶中，升温至外温140℃左右，内温120-125℃；升温结束，在此温度下保温20-24h，HPLC监控反应，反应结束，关闭加热，降至室温25℃；加入水5000mL，加入甲苯：正丁醇＝2:1混合液3500mL，用30％氢氧化钠1000g调PH，再用氨水(约1500mL)调PH至12；Note：氢氧化钠调PH时需控温至15℃以下，氨水调PH时升至室温；分液，水相用3500mL*2甲苯：正丁醇＝2:1萃取两次，合并有机相；饱和氯化钠3000mL洗1次，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥；真空旋干甲苯及正丁醇，得到粗品；Note：真空旋干甲苯后期加入适当甲醇帶蒸；加入甲醇50mL，升温至75℃回流0.5h；Note：回流期间体系无法溶清；滴入2000mL丙酮(约0.5h滴完)，滴毕，缓慢将至室温，保温1.0h；抽滤，滤饼用甲醇：丙酮＝1:780mL淋洗2次，45℃鼓风干燥，得产品217g，HPLC：98.28％，含量：98.24％，收率：50％。
实施例3：
步骤1：向四口瓶中，加入化合物1(400g)，丙酮(4L)，搅拌，加入碳酸钾(560g，1.3eq)，搅拌，再加入碘甲烷(576g、1.3eq),升温至50℃(微回流)，保温16h，GC取样检测，后处理：过滤，固体用少量丙酮(400ml)洗涤两次，旋干丙酮，加入水(1000ml)+乙酸乙酯(1000ml)，搅拌，静置分层，水相再用乙酸乙酯(1000ml)萃取一次，有机相合并，有机层用饱和NaCl(1000ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得421g液体化合物2；收率：95％；
步骤2：化合物2(1000g，1.0eq)，加入浓盐酸(1400ml，2.0eq)，再加入1000ml15％的NaCl溶液，加热至50度反应，约4h取样，送样GC，后处理：直接蒸馏反应液，常压蒸水，带出产品，蒸出产品约848g黄绿色油状物化合物3，收率:90％；
步骤3：向三口瓶中，加入化合物3(1000g，1.0eq)，10L95％的乙醇做溶剂，降温至0度左右，分批加入NaBH4固体(3.75g，0.5eq)，保持0-5度反应；加完后，反应约1-2h；点板检测：PE：EA＝10:1，后处理：冰浴下0-5度，2NHCl淬灭反应，调节pH＝4-5,加入5LDCM和5L水，萃取，水相用DCM萃一次，合并有机相，水洗两次，干燥，浓缩，称得油状物化合物4(973g)，95％收率；放置会使颜色变深；
步骤4：化合物4(500g，1.0eq)加入到DCM5000ml中，冷却至0度左右，滴加TEA(737g，2.0eq)，控制在0度，滴加完毕后，滴加TMSCl(476g，1.2eq)，滴完后，保温0-5度反应1h，点板检测：PE：EA＝10:1，后处理：加入4000ml水和2000mlDCM，0度下搅拌10min，分液，有机相水洗两次，干燥，浓缩，得到693g黄色油状物化合物5，约91％收率；
步骤5：三口瓶中，化合物5(1000g，1.0eq)，邻苯二甲酰胺钾盐(888g，1.0eq)和TBAB(100g，10％质量比)加入到DMF(5000ml)中；加热至内温60度左右反应过夜；送样HPLC，后处理，冷却至室温，加入MTBE和水，搅拌10min，分液，水相用MTBE萃取一次，合并有机相，水洗一次；半饱和NaCl溶液洗两次，再用1N的HCl溶液洗一次；再用MTBE萃一次，合并有机相，干燥，浓缩得到脱完TMS的产品，约1067g油状物粗品化合物6，收率90％；
步骤6：在三口瓶中，氮气保护，化合物6(1000g，1.0eq))加入到DCM(6000ml)中，冷却至0度，加入TEA(818g，2.0eq)，保持温度0度，滴加MsCl(556g，1.2eq)，滴加完毕后，保持0度左右反应，约3h送样HPLC，后处理，加水淬灭反应，分液，水相用DCM萃一次，合并有机相，1N的HCl溶液洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，半饱和NaCl溶液洗一次，干燥，浓缩得油状物1319g粗品化合物7，收率100％；
步骤7：在反应瓶中，加入化合物7(1000g，1.0eq)，DMF(5000ml)溶解搅拌，再加入碳酸钾(638g，1.5eq)和LiBr(265g，1.0eq)，升温至105度反应(反应过程中体系较粘，不太好搅)；反应约3h送样有中间态，再延长2h；后处理：加入MTBE5000ml和水5000ml，搅拌10min，分液，水相用MTBE萃一次，有机相合并，水洗一次，半饱和NaCl溶液洗两次，干燥，浓缩得油状物649g粗品化合物8，约92％收率；
步骤8：在三口瓶中，化合物8(500g，1.0eq)，95％乙醇(570ml)搅拌均匀，氮气保护，再滴加80％水合肼(15.6g，1.0eq)，加热至回流，内温80度左右反应；后处理，冷却至0度左右，加入20％的NaOH溶液2000ml，搅拌15min，再加入2000mlMTBE一起搅拌10min，再加水3000ml，分液，水相用MTBE1000ml再萃取一次，有机相合并，用饱和NaCl溶液洗两次，有机相干燥，滴加4mol/L的HCl/EtOH800ml成盐，旋干反应液，约得294g成盐产品化合物9，收率100％；
步骤9：化合物9盐酸盐(90g，1.0eq)，加入水(900ml)作溶剂，搅拌，滴加20％的NaOH溶液调节pH＝6-7左右，加入193.5g化合物9a(1.4eq)，升温至90-95度左右，回流反应；保温过夜反应，送样点板显示，原料存在，继续保温反应，共反应约48h；点板观察原料基本消失，反应完全；后处理，降温至60度左右，加入25％活性炭，搅拌30min，热过滤，再用10％的活性炭搅拌30min，热过滤，滤液用20％的NaOH溶液调节pH至10左右，5000mlDCM萃取反应液两次，有机相水洗一次，干燥，浓缩得粗品；结晶：向粗品中加入异丙醚，室温打浆约2h；抽滤，得到413gg类白色固体化合物10，约45％收率；
步骤10：将化合物10(1kg)、48％HBr(10kg)依次加入到2L的反应瓶中，升温至外温140℃左右，内温120-125℃；升温结束，在此温度下保温20-24h，HPLC监控反应，反应结束，关闭加热，降至室温25℃；加入水10L，加入甲苯：正丁醇＝2:1混合液7L，用30％氢氧化钠2000g调PH，再用氨水(约3L)调PH至12；Note：氢氧化钠调PH时需控温至15℃以下，氨水调PH时升至室温；分液，水相用7L*2甲苯：正丁醇＝2:1萃取两次，合并有机相；饱和氯化钠700mL洗1次，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥；真空旋干甲苯及正丁醇，得到粗品；Note：真空旋干甲苯后期加入适当甲醇帶蒸；加入甲醇500mL，升温至75℃回流0.5h；Note：回流期间体系无法溶清；滴入4L丙酮(约0.5h滴完)，滴毕，缓慢将至室温，保温1.0h；抽滤，滤饼用甲醇：丙酮＝1:780mL淋洗2次，45℃鼓风干燥，得产品435g，HPLC：98.28％，含量：98.24％，收率：50％。
图1为化合物3的1HNMR图谱；图2为化合物5的1HNMR图谱；图3为化合物8的1HNMR图谱；图4为化合物9纯度的GC图谱；图5为化合物10的1HNMR图谱；图6为化合物11的1HNMR图谱；图7为化合物11纯度的HPLC图谱。
目前，市场上制备化合物9方法，纯度低，只能达到25-30％的纯度，将
在10-15公斤高压下加氢得到化合物9，收率在25-30％。此方法危险程度大，工艺不成熟，不适合工业化生产；为克服现有技术中存在的问题，采用简单的合成方法，合成化合物9，然后经过缩合环合反应得到关键中间体化合物11，成本低，工艺简单，收率高且产品纯度高达98％；本路线共十步，如下列步骤所示，整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺简单，操作方便，总收率高；本发明避免高压反应，得到的化合物9的纯度达到97％以上，本步骤收率也能达到95％以上；本发明整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，反应条件温和，操作简便。
以上所述，仅为本发明进一步的实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所公开的范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种喷他佐辛中间体的制备方法，制备的喷他佐辛中间体如式（1）所示：
其制备过程的反应方程式如式（2）所示：
其特征在于，其制备过程包括如下步骤：
步骤1：甲基化反应
化合物1在丙酮介质中，加入碳酸钾、碘甲烷，反应得到化合物2；
步骤2：开环反应
化合物2中加入浓盐酸、氯化钠溶液，在50℃下，反应得到化合物3；
步骤3：还原反应
化合物3在乙醇介质中，分批次加入硼氢化钠，控制温度在0-5℃，反应得到化合物4；
步骤4：保护反应
化合物4在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、三甲基氯硅烷，控制温度在0-5℃，反应得到化合物5；
步骤5：取代-还原反应
化合物5、邻苯二甲酰胺钾盐和四丁基溴化铵在N,N-二甲基甲酰胺介质中，控制温度在60℃反应过夜，调酸得到化合物6；
步骤6：酯化反应
化合物6在二氯甲烷介质中，加入三乙胺、甲基磺酰氯，控制温度在0℃，反应得到化合物7；
步骤7：消去反应
化合物7在N,N-二甲基甲酰胺介质中，加入碳酸钾和溴化锂，控制温度在105℃，反应得到化合物8；
步骤8：肼解反应
化合物8在乙醇介质中，氮气保护，加入水合肼，加热回流，反应得到化合物9；
步骤9：关环反应
化合物9加入水，调节PH6-7，加入化合物9a，在90-95℃回流，反应得到化合物10，化合物9a如式（3）所示：
步骤10：缩合-脱甲基反应
化合物10和48%HBr，在140℃左右，反应20h，得到化合物11。
2.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤1中，在50℃下，反应得到化合物2，化合物1与碘甲烷的摩尔比为1:1.3-1.5，其中，碘甲烷也可以用硫酸二甲酯替代。
3.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤2中，化合物2与盐酸的摩尔比为1:2.0-2.5，其中，浓盐酸可以用磷酸、硫酸和硝酸中的一种替代。
4.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤3中，化合物3与硼氢化钠的摩尔比为1:0.5-0.8。
5.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤4中，化合物4在二氯甲烷介质中，化合物4分别与三甲基氯硅烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.3:2.0-2.5；其中，三甲基氯硅烷可以用叔丁基二甲基氯硅烷替代；三乙胺可以用吡啶、N,N-二异丙基乙胺其中一种替代。
6.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤5中，化合物5与邻苯二甲酰胺钾盐的摩尔比为1：1-1.05。
7.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤6中，化合物6在二氯甲烷介质中，化合物6与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.2-1.3。
8.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤7中，化合物7在N,N-二甲基甲酰胺介质中，化合物7与碳酸钾与溴化锂的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.1；碳酸钾可以用碳酸钠替代，溴化锂可以用溴化钠、氯化锂或者氯化钠中的一种替代。
9.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤8中，化合物8在乙醇介质中，化合物8与水合肼的摩尔比为1:1.0-1.1。
10.根据权利要求1所述的一种喷他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，步骤9中，化合物9与化合物9a的摩尔比为1.0:1.4-1.5；在步骤10中，化合物10与48%溴化氢的质量比为1:10-12。
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