FI74012C - Foerfarande foer framstaellning av substituerade imidazo/1,2-c/pyrazolo/3,4-e/pyrimidiner. - Google Patents

Description

7401 2

Menetelmä substituoitujen imidatsot1,2-cJpyratsolot3,4-e]py-rimidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av substituerade imidazot1,2-cIpyrazoloi3,4-eIpyrimidiner

Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet, imidatso-5 [l,2-c]pyratsolo[3,4-e]pyrimidiinit ovat rakenteellisesti uusi yhdisteluokka. Julkaisussa J.Chem.Soc., Perkin Trans., X (9) 2387 (1981) esitetään nukleosidien ryhmä, joista määrätyt sisältävät imidatso[l,2-c)pyratsolo[4,3-e]pyrimidiini-rengasjärjestelmän.

10 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan Ia mukais ten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1,3,5,7,8-(substituoi-tu)-7,8-dihydro-lH-imidatso-[l,2-c]pyratsolo[3,4-eJpyrimidii-nien valmistamiseksi

AA

la jossa kaavassa on H, Ci-Cg-alkyyli , trifluorimetyyli tai 15 trifluorietyyli, R2* R4 ja R5 ovat H tai C^-Cg-alkyyH, tai toinen substituenteista R4 ja R5 voi olla dialkyyli, jossa kumpikin alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia, jolloin toinen näistä on vety (H/H), ja R3 on H, C^-Cg-alkyyli tai syklopro-pyyli, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-20 mistamiseksi.

Keksinnön kohteena on myös menetelmä seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: 7,8-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-imidatso[1,2-c JpyratsoloI3,4-e]-pyrimidiini; 25 7,8-dihydro-l,3,8-trimetyyli-lH-imidatsol1,2-cIpyratsolo- [3,4-eIpyrimidiini; 2 74012 7, 8-dihydro-l,3,5,8-tetrametyyli-lH-imidatso[1,2-c Jpyratsolo-[3,4-e]pyrimidiini; 7.8- dihydro-l,3,5,8-tetrametyyli-lH-imidatso 11,2-cIpyratsolo [3,4-e]pyrimidiini (S-muoto); 5 7,8-dihydro-l,3,5-trimetyyli-lH-imidatso[1,2-c Jpyratsolo- [3,4-e]pyrimidiini (R-muoto); 7.8- dihydro-l,3,5,7,8-pentametyyli-lH-imidatso[1,2-cIpyratsolo [ 3, 4-e Jpyrimidiini; 8-etyyli-7,8-dihydro-l,3,5-trimetyyli-lH-imidatso!1,2-cJpy-10 ratsolot3,4-e]pyrimidiini; 7.8- dihydro-8-isopropyyli-l,3,5-trimetyyli-lH-imidatso!1,2- c]pyratsolo[3,4-e]pyrimidiini-dihydrokloridi (S-muoto); 7.8- dihydro-l,3,5,7,7-pentametyyli-lH-imidatso[1,2-cIpyratsolo! 3, 4-e Ipyrimidiini; 15 7,8-dihydro-l,3,5,8,8-pentametyyli-lH-imidatso[l,2-cIpyrat solo! 3, 4-e Jpyrimidiini; 5-etyyli-7,8-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-imidatso[1,2-cIpyratsolo! 3 ,4-e]pyrimidiini; 7.8- dihydro-5-etyyli-1,3,8-trimetyyli-lH-imidatso[1,2-c Jpy- 20 ratsolo!3,4-eIpyrimidiini; 7.8- dihydro-5-etyyli-l,3,7-trimetyyli-lH-imidatso!1,2-cJpy-ratsolo!3,4-eIpyrimidiini; 5-syklopropyyli-7,8-dihydro-l,3,8-trimetyyli-lH-imidatso-[1,2-cIpyratsolo[3,4-eIpyrimidiini; 25 7,8-dihydro-5-isopropyyli-1,3,8-trimetyyli-lH-imidatso!1,2- cIpyratsolo!3,4-e Jpyrimidiini; l-etyyli-7,8-dihydro-3,5-dimetyyli-lH-imidatso11,2-c ipyratsolo! 3,4-e Jpyrimidiini; 7.8- dihydro-l-etyyli-3,5-dimetyyli-lH-imidatso!1,2-c Jpyrat- 30 solo[3,4-eJpyrimidiini; 7.8- dihydro-l-etyyli-3,5,8-trimetyyli-lH-imidatso!1,2-cJpy-ratsolo!3,4-eJpyrimidiini; 1,5-dietyyli-7,8-dihydro-3,8-dimetyyli-lH-imidatsoll,2-c Jpy-ratsolo!3,4-eJpyrimidiini; 35 7,8-dihydro-3,5,8-trimetyyli-l-n-propyyli-lH-imidatsot1,2- 3 74012 c]pyratsolo[3,4-e Jpyrimidiini; 7,8-dihydro-3,5,8-triraetyyli-l-(2,2,2-trifluorietyyli ) -1H-imidatsot1,2-cJpyratsolot 3,4-e Jpyrimidiini.

Kaavan Ia mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, 5 että

a) käsitellään kaavan V

R4 r5

?>Y

/xX

V

mukainen yhdiste anionilla, joka on jodidi tai atsidi tai

b) käsitellään kaavan VIII

Is f. fv

-NH

jur R2 NH2

VIII

mukainen yhdiste kaavan R3C(OR>3 mukaisella ortoesterillä, 10 joissa kaavoissa substituentit Rj, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai

c) käsitellään kaavan VI

Λ 74012 4

NHCHR3CHR4OH

XXI

Ro ^R3 Λ»

VI

mukainen yhdiste epäorgaanisella halogenointiaineella, missä kaavassa substituentit R]_, R2* R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Sopiva lähtöaine menetelmiä a)-c) varten on substituoi-5 tu 7-halogeeni-lH-pyratsolo[4,3-dJpyrimidiini, jonka rakennekaavana on IV

Rl X IV

jossa substituenteilla R^, R2 ja R3 on yllä määritelty merkitys, ja X on kloori tai bromi, mieluummin kloori.

Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan käsitellä kaavan

Ra r5

V

H

10 mukaisella etyleeni-imiinillä kaavan V

5 74012 R4 r5

,ÄX

R2 j

V

mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa substituenteilla / ^2’ R3' R4 3a R5 on yllä määritelty merkitys. Tämä reaktio suoritetaan sopivasti huoneen lämpötilassa ei-reaktiivi-sessa liuottiraessa, kuten klooratussa alkaanissa, eetteris-5 sä, aromaattisessa hiilivedyssä ja vastaavassa vetyhalogenidi-akseptorin, kuten trialkyyliamiinin, pyridiinin, metalli-karbonaatin tai bikarbonaatin tai vastaavan läsnäollessa. Parhaimpana pidetyssä menetelmässä yhdiste IV liuotetaan metyleenikloridiin ja käsitellään trietyyliamiinin pieneliö lä molaarisella ylimäärällä, etyleeni-imiini lisätään ja seosta sekoitetaan, kunnes reaktio on olennaisesti tapahtunut täydellisesti. Reaktion annetaan tavallisesti edistyä 8-40 tuntia ja sitä voidaan valvoa esimerkiksi ohutkerros-kromatografiällä. Tuote V eristetään ja puhdistetaan vakio-15 menetelmillä.

Kaavan V mukainen yhdiste käsitellään sitten anionilla, kuten jodidilla tai atsidilla, kaavan Ia mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan sopivassa ei-reak-20 tiivisessa liuottimessa, kuten ketonissa, dimetyylisulfoksidissa, N,N-dialkyyliasetamidissa ja vastaavassa korotetussa lämpötilassa. Parhaimpana pidetyssä menetelmässä kaavan V mukainen yhdiste liuotetaan asetoniin ja käsitellään nat-riumjodidilla palautusjäähdytyslämpötilassa. Tuote eriste-25 tään sitten ja puhdistetaan vakiomenetelmillä, esimerkiksi liuotin voidaan haihduttaa ja jäännös voidaan jakaa mety-leenikloridin ja laimean emäksen välillä. Orgaaninen kerros erotetaan sitten, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen.

30 Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan IV mukainen yhdis- 6 7401 2

te voidaan käsitellä kaavan I^NCHR^CHR^OH mukaisella subs-tituoidulla 2-aminoetanolilla kaavan VI

pv1 nhchrschraoh u_il λ

VI

mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa substituenteilla R^, R2, Rj, R4 ja R^ on yllä määritelty merkitys. Tämä reak-5 tio suoritetaan olennaisesti yllä yhdisteen IV ja substi-tuoidun etyleeni-imiinin väliselle reaktiolle selitetyllä tavalla. Yhdisteen IV ja määrättyjen aminoalkoholien välistä reaktiota voidaan edistää kuumentamalla, esimerkiksi höyryhauteen päällä. Sopivien reaktiomuuttujien valinta on 10 ammattimiehelle tunnettua. Yhdiste VI syklisoidaan kaavan lamukaiseksi tuotteeksi käsittelemällä esimerkiksi fosfori-oksikloridilla palautusjäähdytyslämpötilassa. Fosforioksi-kloridin haihduttamisen jälkeen yhdiste Ia eristetään ja puh-15 distetaan vakiomenetelmillä olennaisesti kuten yllä on selitetty.

Yhdiste VI voidaan valmistaa myös pelkistämällä kaavan

VII

Rl NHCHR5C02R

ji—IL X

R2 »3

VII

mukainen yhdiste, missä substituenteilla R1, R2, R3 ja R^

20 on yllä määritelty merkitys ja R on alkyyliryhmä. Yhdiste VII valmistetaan yhdisteestä IV käsittelemällä se kaavan HjNCHRjjCC^R mukaisella aminohappoesterillä. Tämä reaktio suoritetaan olennaisesti yllä yhdisteen IV ja aminoalkoho-Iin väliselle reaktiolle esitetyllä tavalla. Yhdiste VII

7 7401 2 voidaan pelkistää yhdisteeksi VI useilla menetelmillä. Parhaimpana pidetyssä menetelmässä käytetään natriumboorihydri-diä palautusjäähdyttävässä 95%äsessa etanolissa. Tämä menetelmä tuottaa yhdisteet VI, joissa on H.

5 Kun kaavan Ia mukaiset yhdisteet valmistetaan käsitte

lemällä kaavan VIII

V

i1 S—NH

ΟΓ r2^ nh2

VIII

mukainen substituoitu 2-(4-amino-5-pyratsolyyli)-imidatsolii-10 ni kaavan RjCiOR)^ mukaisella ortoesterillä, jossa substitu-enteilla R^ , R2, R^, R^ ja Rg on yllä määritelty merkitys1 ja R on sopiva alkyyliryhmä, mieluimmin etyyli» suoritetaan reaktio ei-reaktiivisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, aromaattisessa hiilivedyssä, eetterissä 15 tai vastaavassa. Reaktio suoritetaan parhaiten palautusjääh-dytyslämpötilassa happokatalysaattorin, metaanisulfonihapon tai hapon läsnäollessa, josta ortoesteri on johdettu. Tuote eristetään ja puhdistetaan vakiomenetelmillä. Esimerkiksi reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan laimean emäksen 20 ja liuottimen, kuten metyleenikloridin välillä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen.

Kaavan VIII mukainen lähtöyhdiste voidaan valmistaa seuraa-valla reaktiosarjalla kaavan IX mukaisesta yhdisteestä, jo-25 ka puolestaan voidaan valmistaa julkaisussa J. Med. Chem., 16, 1346 (1973) esitetyllä menetelmällä tai sen ilmeisillä muunnelmilla.

8 74012

Rl *1 ^Nv^COCl CONH2

jlI —- jQ

r2 „ ho2 R2 no2 A 5"

|, ;VS

VIII «= ^,N NH

m_y

r2^kNo2 XI

Yhdiste IX voidaan muuntaa yhdisteeksi X esimerkiksi käsittelemällä se konsentroidulla ammoniumhydroksidilla ei-reak-tiivisessa liuottimessa, kuten asetonissa. Yhdiste X voidaan seuraavaksi muuntaa yhdisteeksi XI käsittelemällä se kaavan 5 I^NCHR^CHRj-NI^ mukaisella substituoidulla etyleenidiamiinil-la. Yhdiste XI voidaan sitten pelkistää esimerkiksi H2/RaNi: llä yhdisteen VIII valmistamiseksi. Sarjan IX - X - XI - Vili reaktiot ovat kaikki tunnettuja alan ammattimiehelle, kuten ovat kaikki vaihtoehtoiset reaktio-olosuhteiden muunnelmat, 10 joita voidaan tarvita esimerkiksi erityisen kohdan parantamiseksi. Yhdiste VIII voidaan valmistaa myös suoraan kaavan XI1 Rl

jCX

^NH2

XII

mukaisesta yhdisteestä käsittelemällä se kaavan HjNCHR^HR,^ NH2 mukaisella etyleenidiamiinilla tekniikan tasolla tunne-15 tuilla menetelmillä. Yhdiste XII voidaan valmistaa myös US-patentissa 3,121,092 esitetyllä menetelmällä tai sen ilmeisillä muunnelmilla.

Yllä esitetty kaavan IV mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan XIII

9 74012

Rl O

jf Ύ”'f R2^ ^n^r3

XIII

mukaisesta substituoidusta 7,8-dihydro-1H-pyratsolo(4,3-dj pyrimidin-7-onista, jossa substituenteilla , R2 ja R^ on yllä määritelty merkitys. Alan ammattimiehet tietävät, että yhdiste XIII esiintyy tasapainossa sen tautomeerisen 5 rakenteen XIII' kanssa.

Rl OH XIII’

Yhdiste XIII (XIII') voidaan käsitellä palautusjäähdytyksessä sopivalla halogenointiaineella, kuten fosforipenta-halogenidilla, fosfori-trihalogenidilla, tionyylihalogeni-dilla ja vastaavalla, jolloin muodostuu yhdiste IV. Käy-10 tetään mieluimmin halogenointiaineiden seoksia ja parhaimpana pidetty halogenointiaineseos on fosfori-pentakloridi fosfori-oksikloridissa. Näin valmistettu yhdiste IV eristetään ja puhdistetaan vakiomenetelmillä. Esimerkiksi reak-tioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan kloroformin ja lai-15 mean vesipitoisen emäksen välillä. Orgaaninen liuos erotetaan, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kiteyttämällä.

Useita kaavan XIII (XIII') mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja R2 merkitsevät metyyliä, on selitetty US-patentissa 20 3,939,161. Siinä esitettyjä menetelmiä, samoin kuin niiden

selviä muunnelmia, voidaan käyttää näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Vaihtoehtoisesti yhdiste XIII (XIII') voidaan valmistaa muuntamalla ensin yhdiste XII

10 7401 2

0C

R2 NHCOR3

XIV

asyylijohdannaiseksi XIV asylointireagenssilla, esimerkiksi happohalogenidilla tai happoanhydridillä vakiomeneteliöillä. Yhdiste XIV muunnetaan sitten yhdisteeksi XIII (XIII') käsittelemällä se esimerkiksi emäksisellä vesipitoisella 5 vetyperoksidilla korotetussa lämpötilassa.

Kaavan XIV mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös kaavan X mukaisesta yhdisteestä. Esimerkiksi X:n amidifunktio voidaan muuntaa nitriiliksi käsittelemällä yhdiste X dehyd-rausaineella, kuten fosfori-oksikloridilla substituoidun 10 5-syano-4-nitropyratsolin valmistamiseksi. Yhdisteen XV

Xl r2 no2

XV

nitrosubstituentti voidaan pelkistää aminosubstituentiksi esimerkiksi rautalastuilla etikkahapossa ja näin valmistettu vastaavasti substituoitu 5-syano-4-aminopyratsoli voidaan asyloida esimerkiksi happoanhydridillä yhdisteen XIV valmis-15 tamiseksi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat uusia kemiallisia aineita, joita voidaan käyttää farmaseuttisina aineina psykoosien hoitamiseksi. Keksinnön edustavien yhdisteiden antipsykoottinen vaikutus todistettiin alla selitetyillä "Mouse Activity and Screen Test Procedure"-menetelmällä (MAST).

11 7401 2 ELÄIMET: Yhdeksän paastoamatonta koiraspuolista Swiss-Webster-hiirtä (Buckberg Labs), jotka painoivat 20 - 30 g, jaettiin tasaisesti kolmeen ryhmään jokaista testattavaa lääkeannosta varten. S.o. jokaisen annostason arvot saatiin 5 kolmella erillisellä ryhmällä, joissa kussakin oli kolme eläintä.

LÄÄKKEET: Ainakin kolme annostasoa (10, 30 ja 100 mg/kg) testattiin jokaisen lääkkeen yhteydessä. Käsittely tapahtui intraperitoneaalisesti tuntia ennen testaamista. Kaikki 10 annokset laskettiin perusyhdisteenä ja annettiin 10 mg:n/ kg määrinä. Yhdisteet liuotettiin tai suspendoitiin 0,2%:een Methoceliin. Kontrollieläimille annettiin injektiona Methocel1iä.

TESTAUS: Kaksiosainen testauskäsittely aloitettiin tunti 15 injektion jälkeen. Ensiksi suoritettiin verkkotesti (ks. Pharmac. Biochem. Behav. 6, 351-353, 1977). Lyhyesti tässä testissä laitettiin hiiret yksittäisille lankaverkoille, joita sitten pyöritetään 180 astetta 60 sekuntia kestävän tarkkailuajän alussa. Käännetyltä verkolta pudonneiden 20 hiirien määrä rekisteröitiin.

Välittömästi verkkotestin jälkeen testauksen lopullinen vaihe käynnistettiin sijoittamalla jokainen kolmen hiiren ryhmä aktofotometriin (Life Sciiences, 22, 1067-1076, 1978). Aktofotometri muodostuu sylinterimäisestä kammiosta, 25 jonka keskiosassa on toinen sylinteri, joka sisältää kuuden, kammion kehällä sijaitsevan valokennon valaistuksen. Kuusi valonsädekatkaisua vastaa yhtä pistettä. Liikunta-aktiviteetti rekisteröitiin tietokoneella 10 minuutin jaksoin 60 minuutin ajan.

30 ARVOT: Verkkotestistä saadut arvot ilmaistiin niiden hiirien prosenttimääränä, jotka putosivat verkolta. Lääkkeellä käsiteltyjen hiirien liikunta-aktiviteetista saatuja arvoja verrattiin apuaineella käsiteltyjen hiirien aktiviteettiin ja ilmaistiin spontaanin liikkeen eston prosentteina. Kaikki 35 estolle saadut prosenttimäärät perustuvat arvoihin, jotka 12 7401 2 koottiin tunnin ajan. Testauksen molemmat vaiheet luokiteltiin: A = 60 - 100%, C = 31 - 59% ja N = 0 - 30%. Kokonais-annosluokitus saatiin seuraavilla kriteereillä:

Liikkeen verkkotesti annos

5 eston luokitus epäonnistumisluokituksen kanssa = luokitus A - N tai C = A

A - A = C

C - N tai C = C

kaikki muut yhdistelmät = N

10 Yhdisteet, jotka osoittivat kokonaisannosluokituksen A 100 mg: n/kg annoksessa tai tämän alle, todettiin aktiivisiksi. Käyttämällä tätä menetelmää saatiin kokonaisannosluokitus A esitetylle yhdisteelle taulukossa 1 esitetyssä annoksessa.

13 7401 2

Taulukko 1 „_^R5 R2>X^R3 I R2 I Rg I Ry t R5 I Annos (mg/kg) ch3 I ch3 ! H ! H. I H I 100 ch3 i ch3 i h I h l ch3 | 100 CH3 ] CH3 l CH3 l H | CH3 1 . I 100; 30 .

ch3 i ch3 | ra3 I H I ch3 2 | 100 CH3 | CH3 | CH3 I H I CH3 3 I 100; 30 CH3 I CH3 I CH3 I CH3 i CH3 I 100 CH3 ! CH3 I CH3 I H I C2H5 I 100; 30 ch3 i ch3 i σπ3 I h I i.-c3h7 2 i 100 CH3 I CH3 | CH3 I H/(CH3)2 4 | 100 CH3 I CH3 I C2«5 I h I h I 905 CH3 | CH3 | C2H5 ! h I CH3 I 100; 30 CH3 I CH3 | C2H5 I C«3 | h I 100 CH3 I CH3 Isyk .-C^ I H | Cfl3 I 100 C2H5 I CH3 I CH3 I h I h I 100; 30 C2H5 ! CH3 | CH3 I H I CH3 i 100; 30 C2H5 I CH3 I C2H5 i H I CH3 I 100 n-C3H? | CH3 | CH3 I H I CH3 | 100 CF3CH2 | CH3 I CH3 I H I CH3 | 100 1 rasemaatti p S-isomeeri

^ H-isomeeri H

osoxttaa, että tai on H ja toinen näistä substituen-teista on (CH^)2 * 5 yhdiste annettu oraalisesti 14 7401 2

Yhdisteiden käyttökelpoisuuden osoittamiseksi edelleen keksinnön edustavia yhdisteitä testattiin säädetyssä väis-tö-pako-menetelmässä. Tässä testissä* eläin (koiraspuoli-nen Wistar-rotta) konditioidaan reagoimaan kiihottimeen 5 epämiellyttävän sähköshokin välttämiseksi. Jos eläimet eivät anna reaktiota shokin välttämiseksi, on käytettävissä pakotie, niin että se vai paeta shokkia, kun se toimitetaan. Yhdisteillä on mieluimmin arvot, jotka ovat sen annoksen, joka tukahduttaa konditioidun vaiston, ja annoksen välillä, 10 joka tukahduttaa pakoreaktion.

Keksinnön edustaville yhdisteille tällaisessa menetelmässä saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.

* Muunnelma keppi-nousu-väistöparadigmasta, joka on esitetty julkaisussa Ann. NY Acad. Sei., 740 (1957).

15 7401 2

Taulukko 2 jj_

Il I I I oraalisesti ED50 rocr/kcr R-j ] | I I j vaisto | pako CH3 I CH3 I H I H I H I 18 I 54 CH3 I CH3 ! H I H I CH3 I 18 | 56 CH3 ! CH3 I CH3 I H l Cf?3 1 I 10 | 32 CH3 I CH3 I CH3 I H I CH3 2 | 11.5 I 20 CH3 I CH3 I CH3 I H I CH3 3 i < 65 I< 65 CH3 I CH3 I CH3 I CH3 I CH3 I 20 I 57 CH3 ! CH3 I CH3 I H | C2H5 I 7.5 I 32 CH3 I CH3 I CH3 I H I i-C3H7 2 | 20 I 70 CH3 I CH3 I CH3 l(CH3)2l H2 I 32 I 80 CH3 I CH3 I CH3 ] H2 j (CH3)2 I 18 120 CH3 I CH3 I C2H5 I h I CH3 I 6.4 I 66 CH3 I CH3 ! C2H5 I CH3 I H I 35 (52 CH3 I CH3 I syk. -C3H5 | H I CH3 I 11.5 I 110 C2H5 I CH3 i CH3 I H I H I 10 I 28 c2h5 i ch3 i ch3 l h i ch3 I 5 I 15 C2H5 I CH3 I C2H5 I H I CH3 I 9 I 50 n-C3H? | CH3 | CH3 I H I CH3 I 37 I 90 ^ rasemaatti 2 S-isomeeri 3 R-isomeeri 16 7401 2

Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti sopivia suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkeinä suolan muodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sit-5 ruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfoni- ja vastaavat hapot. Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäs-muoto kosketuksiin halutun hapon riittävän määrän kanssa tavanomaisella tavalla. Vapaat emäsmuodot voidaan ottaa tal-10 teen käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää laimeita vesipitoisia emäsliuoksia. Laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset ovat sopivia tähän tarkoitukseen. Vapaat emäsmuodot poikkeavat niiden vastaa-15 vista suolamuodoista hieman määrätyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukenevuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta suolat ovat muutoin ekvivalenttisia niiden vastaavien vapaiden emäsmuotojen kanssa keksinnön tarkoituksiin.

20 Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä solvatoi- mattomassa muodossa samoin kuin solvaattimuodossa, mukaanlukien hydratoiduissa muodoissa. Yleensä solvaattimuodot farmaseuttisesti sopivien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavan kanssa ovat ekvivalenttisia solvatoimatto-25 mien muotojen kanssa keksinnön tarkoituksiin.

Keksinnön tarkoittamat alkyyliryhmät ovat sekä suoria että haarautuneita, 1 - n. 6 hiiliatomia sisältäviä hiili-ketjuja. Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, pentyyli, 3-metyylipentyyli ja vastaa-30 vat.

Käsite epäorgaaninen halogenointiaine tässä käytettynä tarkoittaa esimerkiksi POCl3:a, PCl3:a, PCl^ia, SOCl2:a» PBr3:a ja vastaavia samoin kuin niiden seoksia. Samankaltai- 7401 2 17 set ekvivalenttiset aineet ovat tuttuja tekniikan tason tunteville.

Muutamat keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää asymmetrisen hiiliatomin. Keksinnön tarkoittamia ovat puh-5 das D-isomeeri, puhdas L-isomeeri samoin kuin niiden seokset. Asymmetrisiä hiiliatomeja voi olla läsnä jossakin substituentissa, kuten alkyyliryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit samoin kuin niiden seokset on tarkoitettu keksintöön kuuluviksi.

10 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja an taa useissa oraalisissa ja parenteraalisissa annosmuodois-sa. Alan ammattimiehelle on selvää, että annoste-lumuodot voivat sisältää aktiivisena aineosana joko kaavan I mukaisen yhdisteen tai vastaavan farmaseuttisesti sopivan 15 kaavan I mukaisen yhdisteen suolan tai tällaisten yhdisteiden ja/tai suolojen seoksen.

18 7401 2 Käytettäessä terapeuttisesti antipsykoottisena aineena tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä käytetyt yhdisteet annetaan n. 0,1 mg - n. 100 mg:n/kg annoksina päivittäin. Päivittäinen annosalue on sopivasti n.

5 0,1 mg:sta n. 50 mg:an/kg. Annosteluja voidaan kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Erityiseen tilaan sopivan annostelun määritys on tekniikan tason puitteissa. Yleisesti hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka 10 ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos. Tämän jälkeen annostelua lisätään pienin lisäyksin, kunnes saavutetaan op-timivaikutus vallitsevissa olosuhteissa. Mukavuussyistä päivittäinen kokonaisannostelu voidaan jakaa annoksiin.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat edelleen menetel-15 miä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Esimerkki 1: 7,8-dihydro-1,3-dimetyyli-1H-imidatso(1,2-c)pyratsolo(3,4-e) pyrimidiini_ 1,3-dimetyyli-4-nitro-5-pyratsolikarboksamidia (28 g, 20 0,15 moolia) lisätään liuokseen, jo-sa on 38 g (0,2 moolia) trietyylioksoniumfluoriboraattia 250 mlrssa metyleenidiklo-ridia. Seosta sekoitetaan 20°C:ssa kuusi tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 200 ml:an absoluuttista etanolia ja 18 g (0,3 moolia) etyleenidiamiinia lisätään.

25 Keltaista liuosta sekoitetaan yön yli 20°C:ssa ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan 300 ml:an 2 N kloorivetyhappoa ja suodatetaan 11,5 g:sta (41%) talteen-otettua lähtöamidia. Suodos tehdään emäksiseksi natrium-karbonaatilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenidi-30 kloridin haihdutus tuottaa 9 g 2-(1,3-dimetyyli-4-nitro-5-pyratsolyyli)-imidatsoliinia, sp. 143-145°C, etyyliasetaatista - pet.eetteristä.

Yllä oleva nitroyhdiste (8,4 g, 0,04 moolia) liuote- 7401 2 19 taan 150 ml:an metanolia ja hydrataan (alku-vetypaine = 51 psi) Raney-nikkelin (0,5 g) läsnäollessa, kunnes havaitaan vedyn teoreettinen yhteytys. Katalyytti poistetaan suodattamalla; suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 5 7,4 g (0,04 moolia) purppuranpunaista öljyä (kuvattu sen IR-spektrillä), 2-(4-amino-1,3-dimetyyli-5-pyratsolyyli)-imidatsoliinia. Tämä amiini (7,4 g, 0,04 moolia) sekoitetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia seokseen, jossa on 20 ml absoluuttista etanolia, 50 ml trietyyliortoformaattia ja 10 1 ml metaanisulfonihappoa. Tuote liuotetaan metyleenidiklo- ridiin (100 ml) ja pestään 100 ml:11a laimeaa ammoniumhydrok-sidia; orgaaninen kerros kuivataan MgSO^sn päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 7,8-dihydro-1,3-dimetyyli-1H-imidatso(1,2-c]pyratsolo(3,4-e)pyrimidiini-1,5-hydraat-15 ti, sp. 80-82°C, etyyliasetaatti-pet,eetteristä.

Esimerkki 2: 7,8-dihydro-1,3,8-trimetyyli-1H-imidatso(1, 2-c)pyratsolo f 3,4-e)pyrlmidllni_ 7,8-dihydro-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidii-20 ni-7-onia (8 g, 0,05 moolia) lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa on 11 g (0,05 moolia) fosforipentakloridia 200 ml:ssa fosforioksikloridia ja seosta sekoitetaan palautus jäähdyttäen 3,5 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan kloroformiin (150 ml) ja sekoitetaan kyllästetyn 25 vesipitoisen natriumbikarbonaatin (150 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgSO^:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 9 g 7-kloori-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä, sp. 92-95°C, pet.eetteristä.

30 Yllä oleva klooripyrimidiini (9 g, 0,05 moolia) liuo tetaan 100 ml:an metyleenidikloridia ja käsitellään 8 ml: 11a trietyyliamiinia ja 6 g:11a (0,1 moolia) 2-metyyliatsi-ridiinia. Annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli, minkä jälkeen reaktioseos pestään kyllästetyllä vesipitoisella 35 natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan MgSO^:n päällä ja 20 7401 2 haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 9 g 1,3-dimetyyli- 7-(2-metyyliatsiridinyyli)-lH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä öljynä, joka tunnistetaan sen NMR-spektristä.

Yllä oleva atrisidiini (9 g, 0,044 moolia) liuotetaan 5 100 ml:an asetonia, natriumjodidia (8 g, 0,053 moolia) li sätään ja seosta palautusjäähdytetään 1,5 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan 150 ml:an metyleenidiklori-dia ja 60 ml:an 20%:sta natriumkarbonaattiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyh-10 jössä, jolloin saadaan 8 g (89%) 7,8-dihydro-1,3,8-trimetyy-li-1H-imidatso(l,2-c)pyratsolo(3,4-e)pyrimidiiniä, sp. 115-117°C, heptaanista.

7.8- dihydro-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7- onia____ 15 Kaksikymmentäneljä ml 30%:sta vetyperoksidia lisätään 40°C:ssa tipoittain liuokseen, jossa on 6 g (0,15 moolia) natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä. N-(5-syano-1,3-dimetyy-lipyratsol-4-yyli)-formamidia (14,5 g, 0,088 moolia) lisätään annoksittain, ja seosta sekoitetaan 80°C:ssa neljä 20 tuntia.

Liuos tehdään happameksi jääetikalla ja sakka kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 8 g (56%) otsikkoyhdistettä, sp. 298-300°C.

Lähtömateriaali saadaan käsittelemällä 16 g(0,12 moo-25 lia) 4-amino-5-syano-1,3-dimetyyli-pyratsolia (USP 3,121, 092: CA 60 2030 (1964)) etikkamuurahaishappoanhydridillä (valmistettu lisäämällä 45 ml etikkahappoanhydridiä 20 ml: an 98%:sta muurahaishappoa 50°C:ssa). Annetaan seistä yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuos haihdutetaan 30 tyhjössä. Jäännös sekoitetaan eetteriin, jolloin saadaan 14,5 g (74%) N-(5-syano-1,3-dimetyylipyratsol-4-yyli)-formamidia, sp. 135°C.

Esimerkki 3: 7.8- dihydro-1,3,5,8-tetrametyyli-1H-imidatso(1,2-c)pyratso- 35 lo f 3,4-e) pyr imidiini___ 7401 2 21

Seosta, jossa on 30,5 g (0,17 moolia) 1,3,5-trimetyy-li-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia ja 37 g (0,18 moolia) fosforipentakloridia 350 ml:ssa fosforioksikloridia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen seitsemän tuntia ja tuloksena 5 saatava liuos haihdutetaan tyhjössä. Kiinteä jäännös liuotetaan uudestaan 300 ml:an metyleenidikloridia ja sekoitetaan kyllästetyn vesipitoisen natriumbikarbonaattiliuoksen (200 ml) kanssa. Orgaaninen kerros kuivataan MgS04:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 30 g (98%) 10 7-kloori-1,3,5-trimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä, sp. 91-93°C, etyyliasetaatti-pet.eetteristä.

Yllä oleva klooriyhdiste (30 g, 0,153 moolia) liuotetaan 300 mitan metyleenidikloridia, jäähdytetään jääkyl-vyssä ja käsitellään tipoittain 28 ml:11a (0,2 ml) trietyy-15 liamiinia ja 17 gtlla (0,3 moolia) 2-metyyliatsiridiinia. Annetaan seistä 20 Ctssa kaksi päivää, minkä jälkeen liuos pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan MgSO^tn päällä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 34 g 7-(2-metyyliatsiridinyyli)-1,3,5-trimetyylipyratsolo(4,3-d) 20 pyrimidiiniä öljynä, joka tunnistetaan IR-, NMR-spektristä, TLC;sta ja alkuaineanalyysistä.

Yllä olevaa atsiridiiniä (4,4 g, 0,02 moolia), joka on 50 ml:ssa asetonia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen nat-riumjodidin (3,5 g) kanssa kolme tuntia ja haihdutetaan 25 tyhjössä. Jäännös jaetaan 150 ml:an metyleenidikloridia ja 50 ml.an 20%:sta vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä. Tuloksena syntyvä kiintoaine kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 2,5 g otsikko-30 yhdistettä, sp. 169-172°C.

1,3,5-trimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olin valmistus_

Liuos, jossa on 102 g (0,5 moolia) 1,3-dimetyyli-4-nitropyratsolo-5-karbonyylikloridia (J.Med. Chem. , 1J>, 1347 35 (1973)) 100 ml:ssa asetonia, lisätään tipoittain 450 ml:an 22 7401 2 kylmää konsentroitua ammoniumhydroksidia sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin 1 tunti, sen jälkeen seos suodatettiin, jolloin saatiin 85 g (92%) 1,3-dimetyyli-4-riitropyratsol-5-karboksamidia, sp. 153-155°C.

5 Tämä amidi (42 g, 0,23 moolia), joka oli 300 ml:ssa 95%:sta etanolia ja 50 ml:ssa vettä, käsiteltiin 50 g:11a rautajauhetta (pelkistetty) ja 4 ml:11a konsentroitua HCl:a ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuivaksi. 4-amino-1,3-10 dimetyylipyratsolo-5-karboksamidi sulaa 153-155°C:ssa etyyliasetaatista. Tämä tuote suspendoidaan 300 ml:an metyleeni-dikloridia, ja 30 ml etikkahappoanhydridiä lisätään tipoittaan sekoittaen. Sekoitetaan yön yli, minkä jälkeen seos laimennetaan 100 ml:11a pet.eetteriä ja suodatetaan, jol-15 loin saadaan 38 g (85%) N-(5-karboksamido-1,3-dimetyyli-pyratsolo-4-yyli)-asetamidia, sp. 247-249°C. Tuote (38 g, 0,19 moolia) sekoitetaan 365 ml:an 1N natriumhydroksidia 80-90°C:ssa kolme tuntia, jäähdytetään ja tehdään happa-meksi 30 ml:lla jääetikkaa, jolloin saadaan 28,5 g (75%) 20 1,3,5-trimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia, sp.

258-260°C.

Esimerkki 4: 7,8-dihydro-1,3,5,8-tetrametyyli-lH-imidatso(1,2-c)pyratso- lo[3,4-elpyrimidiini (S-muoto)_ 25 Seosta, jossa on 7-kloori-1,3,5-trimetyyli-lH-pyratso- lo 4,3-d pyrimidiiniä (esim. 3) (7 g, 0,036 moolia) ja 4 g (0,053 moolia) L-2-amino-1-propanolia (L-alaninolia) ja 6 ml trietyyliamiinia, kuumennetaan 75 ml:ssa tolueenia höyrykylvyn päällä neljä tuntia ja jäähdytetään. Seos suo-30 datetaan , jolloin saadaan hygroskooppinen kiintoaine, joka sekoitetaan 20 ml:an 6 N ammoniumhydroksidia. Suodatus tuottaa 4,5- g (53%) S-2-(1,3,5-trimetyyli-1H-pyratsolo (4,3-d)pyrimidin-7-yyli)-amino-1-propanolia, sp. 197-199°C.

Yllä olevaa yhdistettä (4,5 g, 0,02 moolia) palautus-35 jäähdytetään 1,5 tuntia 50 ml:ssa fosforioksikloridia ja 7401 2 23 liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleeni-dikloridiin (100 ml) ja se sekoitetaan 3 N ammoniumhydroksi-din ylimäärän kanssa. Orgaaninen osa erotetaan, kuivataan vedettömän MgSO^:n avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin 5 saadaan 3,9 g (90%) otsikkoyhdistettä, sp. 173-175°C. ase-tonitriilistä.

(a)p3 - 124°C, c 1,13 % metanolissa.

Esimerkki 5: 7,8-dihydro-j,3,5-trimetyyli-1H-imidatso(1, 2-c)pyratsolo 10 f3,4-e]pyrimidiini (R-muoto)_ D-alaniini-metyyliesterihydrokloridia (6 g, 0,043 moolia) liuotetaan 30 ml:an kylmää (5°C) dimetyyliformamidia ja 7 ml (0,05 moolia) trietyyliamiinia lisätään tipoittain. Sekoitetaan 15 minuuttia, minkä jälkeen 6 g trietyyliamiini-15 hydrokloridista poistetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään 7 g (0,035 moolia) 7-kloori-1,3,5-trimetyyli-1H-pyrat-solo(4,3-d)pyrimidiiniä ja vielä 6 ml trietyyliamiinia.

Seosta sekoitetaan 50-55°C:ssa 60 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 ml:an metyleenidikloridia, 20 pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 7,6 g hieman epäpuhdasta (R)-2-(1,3,5-trime-tyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-yyli aminopropionihappo-metyyliesteriä, sp. 68-70°C eetteristä dihydraattina.

25 Yllä oleva esteri (7,6 g, 0,029 moolia) liuotetaan 100 ml:an 95%:sta etanolia. Natriumboorihydridiä (0,06 moolia) lisätään ja seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Natriumhydroksidia (30 ml, 1 N) lisätään ja palautus jäähdytystä jatketaan 0,5 tuntia boraattiestereiden hydro-30 lysoimiseksi. Seos konsentroidaan tyhjössä n. 30 ml:n tilavuuteen ja suodatetaan, jolloin saadaan 4,6 g (67%) R-2-(1,3,5-trimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-yyli)-amino- 1-propanolia, sp. 199-201°C.

Yllä olevaa aminoalkoholia (4,2 g, 0,018 moolia) palau-35 tusjäähdytetään 50 ml:ssa fosforioksikloridia 1,5 tuntia 24 7401 2 ja liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan metylee-nidikloridiin (100 ml) ja se sekoitetaan 4 N ammoniumhydrok-sidin (100 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaantyhjössä, jol-5 loin saadaan 2,8 g (72%) otsikkoyhdistettä, sp. 174-177°C.

(a)D + 105°, c 1,06 metanolissa.

Esimerkki 6; 7,8-dihydro-1,3,5,7,8-pentametyyli-1H-imidatso(1,2-c)pyrat- solo f3,4-e)pyrimidiini_ 10 Seosta, jossa on 7 g (0,05 moolia) 4-amino-5-syano-1,3- dimetyylipyratsolia, 5 g (0,057 moolia) 2,3-diaminobutaania ja 10,5 g (0,055 moolia) p-tolueenisulfonihappohydraattia, kuumennetaan öljykylvyssä 180-200°C:ssa seitsemän tuntia. Keltainen sula liuotetaan 200 ml:an kloroformia ja sekoite-15 taan 20%:sen vesipitoisen natriumkarbonaattiliuoksen (100 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgSO^tn avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 9,5 g 2-(4-amino- 1 ,3-dimetyyli-5-pyratsolyyli)-4,5-dimetyyli-imidatsolii-nia ja se tunnistetaan dihydrokloridisuolaksi, sp. 250°C 20 20%:sta isopropanolisesta HClrsta ja etyyliasetaatista.

Seosta, jossa on 9 g (0,045 moolia) yllä olevaa imidat-soliinia, 16 g (0,1 moolia) trietyyliortoasetaattia ja 5 ml etikkahappoa 150 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Osittain jäähtynyt seos uutetaan 150 ml :11a 25 1N kloorivetyhappoa. Annetaan seistä tunnin ajan, minkä jälkeen vesipitoinen liuos tehdään emäksiseksi konsentroidulla ammoxliiumhydroksidillä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformi-uute kuivataan MgS0^:n avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännösöljy (9 g) kromatografoidaan silikageelin avulla ase-30 tonitriilissä ja eluoidaan metanolin kanssa, jolloin saadaan 6,4 g öljyä, öljy liuotetaan 35 ml:aan etyyliasetaattia, käsitellään 20 ml:11a 20%:sta isopropanolista HCl:a ja laimennetaan eetterillä, jolloin saadaan 3,5 g (25%) otsikko-yhdistettä dihydrokloridisuolana, sp. 280°C.

25 7401 2

Esimerkki 7: 8-etyyli-7,8-dihydro-1,3,5-trimetyyli-lH-imidatso(1,2-c) pyratsolo f 3,4-e)pyrimidilni_

Seosta, jossa on 8 g (0,04 moolia) 7-kloro-1,3,5-tri-5 metyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä (esim. 3) ja 9 g (0,1 moolia) 2-amino-1-butanolia 75 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan höyrykylvyn päällä neljä tuntia. Lämmintä liuosta ravistetaan 4 N ammoniumhydroksidin (100 ml) kanssa. Vesipitoinen uute konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 3 g 10 2-(l,3,5-trimetyyli-lH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-yyli)- amino-1-butanolia, sp. 165-168°C. Tuotetta saadaan lisää 2,2 g konsentroimalla tolueeniliuos.

Tätä aminoalkoholia (5 g, 0,02 moolia) palautusjäähdytetään 1,5 tuntia 75 ml:ssa fosforioksikloridia ja liuos 15 haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 ml:an metylee-nidikloridia ja sekoitetaan 6 N ammoniumhydroksidin ylimäärän kanssa; orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4 g (85%) otsikkoyhdistettä, sp. 121-123°C asetonit-20 rillistä.

Esimerkki 8: 7,8-dihydro-8-isopropyyli-1,3,5-trimetyyli-1H-imidatso(1,2— c)pyratsolo f 3,4-e]pyrimidiini-dihydrokloridi_

Seosta, jossa on 8 g (0,04 moolia) 7-kloro-1,3,5-tri-25 metyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä (esim. 3), 4,5 g (0,045 moolia) L-valinolia (2-amino-3-metyyli-1-butanolia) ja 8 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 50-55°C:ssa 50 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenidikloridiin, pestään kylläste-30 tyllä natriumbikarbonaatin liuoksella, kuivataan MgS04:n avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan petroli-eetteriin, jolloin saadaan 4,8 g (45%) 2-(1,3,5-trimetyyli-1H-pyratsoloi-(4,3-d)pyrimidin-7-yyli)-amino-3-metyyli-1-butanolia, sp. 166-168°C asetonitriilistä.

35 Yllä olevaa aminoalkoholia (6,5 g, 0,0247 moolia) pa- 26 7401 2 lautusjäähdytetään 75 ml:ssa fosforioksikloridia 1,5 tuntia. Punainen liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenidikloridiin ja sekoitetaan 3 N ammoniumhydrok-sidin ylimäärän kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, kuiva-5 taan MgSO^sn avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 20 ml:an 20%:sta isopropanolista HCl:a ja laimennetaan etyyliasetaatilla ja eetterillä sameuteen asti. Tuloksena saatava sakka kerätään, jolloin saadaan 2,9 g (37%) otsikkoyhdistettä dihydrokloridisuolana, sp. 185-187°C.

10 Esimerkki 9: 7,8-dihydro-1,3,5,7,7-pentametyyli-1H-imidatso(1,2-c)pyrat- solo f 3,4-elpyrimidiini_

Seosta, jossa on 9 g (0,044 moolia) 2-(4-amino-1,3-dimetyyli-5-pyratsolyyli)-3,3-dimetyyli-imidatsoliinia, 16 g 15 (0,1 moolia) trietyyliortoasetaattia ja 5 ml etikkahappoa 150 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Lämmin liuos uutetaan 150 ml:11a 1 N kloorivetyhap-poa. Vesipitoinen uute tehdään emäksiseksi konsentr. ammo-niumhydroksidillä ja uutetaan metyleenidikloridilla. Uute 20 kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös perkoloidaan silikageelin avulla asetonitriili-metanolissa, jolloin saadaan 7 g raakaa tuotetta. Vapaan emäksen näyte kiteytetään asetonitriilistä, sulamisalue 128-135°C.Jäijelle jäänyt liuotetaan 30 ml:an 20%:sta isopropanolista HCl:a ja lai-25 mennetaan etyyliasetaatilla ja eetterillä, jolloin saadaan 3,85 g (29%) otsikkoyhdistettä dihydrokloridisuolana, sp. 280-283°C.

Tarpeellinen 2-(4-amino-1,3-dimetyyli-5-pyratsolyyli)- 3,3-dimetyyli-imidatsoliini valmistetaan seuraavasti, p-30 tolueenisulfonihappoa (10 g, 0,055 moolia) lisätään 5 g:an (0,057 moolia) 1,2-diamino-2-metyylipropaania ja tuloksena saatavaan kuumaan (100°) sulaan lisätään 7 g (0,05 moolia) 4-amino-5-syano-1,3-dimetyylipyratsolia. Seosta kuumennetaan öljykylvyssä 185-195°C:ssa kuusi tuntia.

35 Jäännös, amorfinen keltainen kiintoaine, liuotetaan 7401 2 27 250 ml saan kloroformia ja sekoitetaan konsentr. ammonium-hydroksidin (40 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 9 g (90%) hieman raakaa otsikkotuotetta viskoosina purppu-5 ranpunaisena öljynä.

Esimerkki 10 s 7,8-dihydro~1,3,5,8,8-pentametyyli-1H-imidatso(1,2-c)pyrat- solo f 3,4-e)pyrimidiini_

Seosta, jossa on 9,5 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3,5-10 trimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä, (esim. 3), 6,5 g (0,073 moolia) 2-amino-2-metyyli-1-propanolia ja 8 ml trietyyliamiinia 30 mlsssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 50-55°Csssa 20 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 150 ml san metyleenidikloridia ja pestään 75 ml s 15 11a kons. ammoniumhydroksidia. Orgaaninen liuos kuivataan

MgSO^sn avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään eetteri-pet.eetteristä, jolloin saadaan 7 g (53%) 2-(1,3,5-trimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-yyli)-2-amino-2-metyyli-1-propanolia, sp. 185-187°C etyyliasetaa-20 tista.

Liuos, jossa on 5,3 g (0,02 moolia) tätä aminoalkoho-lia 400 mlsssa metyleenidikloridia, käsitellään 6 gslla (0,04 moolia) fosforioksikloridia ja sekoitetaan palautus-jäähdyttäen kolme tuntia. Jäähtynyt reaktioseos sekoite-25 taan 3N ammoniumhydroksidin (100 ml) kanssa, orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgSO^sn avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4 g (86%) otsikkoyhdistettä, sp. 148-150°C tolueeni-pet.eetteristä.

Esimerkki 11 s 30 5-etyyli-7,8-dihydro-1,3-dimetyyli-1H-imidatso(1,2-c)pyrat- solof3,4-e)pyrimidiini_

Seosta, jossa on 27 g (0,14 moolia) 5-etyyli-1,3-dime-tyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia ja 30 g (0,15 moolia) fosforipentakloridia 300 mlsssa fosforioksikloridia, 35 sekoitetaan palautusjäähdyttäen kaksi tuntia ja haihdute- 28 7401 2 taan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 300 ml:an metyleenidi-kloridia ja sekoitetaan kyllästetyn vesipitoisen natrium-bikarbonaattiliuoksen (300 ml) kanssa. Orgaaninen kerros kuivataan vedettömän MgSO^:n avulla ja haihdutetaan tyhjös-5 sä, jolloin saadaan 21 g (71%) 7-kloro-5-etyyli-1,3-dimetyy-lipyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä öljynä.

Tämä kloropyrimidiini (6 g, 0,03 moolia) liuotetaan 75 ml:an metyleenidikloridia ja käsitellään 5°C:ssa 10 ml: 11a etyleeni-imiiniä. Annetaan seistä yön yli huoneenlämpö-10 tilassa, minkä jälkeen seos pestään kyllästetyllä vesipitoisella NaHCC^-liuoksella, kuivataan MgSO^:n avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 6 g 7-(1-atsiridinyyli)- 1.3- dimetyyli-5-etyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä öljynä.

15 ^llä oleva atsiridiini (6 g, 0,03 moolia) liuotetaan 100 ml:an asetonia ja palautusjäähdytetään natriumjodidin (6 g) kanssa kahden tunnin ajan. Liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenidikloridissä, pestään kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella, kuivataan MgSO^:n avulla ja 20 haihdutetaan tyhjössä. Tuloksena saatava kiintoaine (2,3 g, 38%:n saanto) sulaa 148-150°C:ssa sen jälkeen, kun se on kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista.

5-etyyli-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olin valmistus_ 25 Seosta, jossa on 14 g (0,1 moolia) 4-amino-5-syano- 1.3- dimetyylipyratsolia ja 14 g (0,11 moolia) propionihap-poanhydridiä 120 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitetaan palautus jäähdyttäen 3,5 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös käsitellään eetterillä ja suodatetaan, jolloin saa- 30 daan 18 g (94%) N-(5-syano-1,3-dimetyyli-1H-pyratsol-4-yy-li)-propioniamidia, sp. 153-155°C etanolista.

Yllä oleva propioniamidi (18 g, 0,094 moolia) lisätään annoksittain liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä 24 ml 30%:sta vetyperoksidia 250 ml:an vettä, joka sisälsi 35 6 g (0,15 moolia) natriumhydroksidia. Seosta sekoitetaan 7401 2 29 80°C:ssa viisi tuntia, jäähdytetään ja tehdään happa-meksi etikkahapolla, jolloin saadaan 12,7 g (70%) 5-etyyli- 1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia, sp. 220-222°C etanolista.

5 Esimerkki 12; 7.8- dihydro-5-etyyli-1,3,8-trimetyyli-lH-imidatso(1,2-c) pyratsolo f 3,4-e)pyrimidiini_

Seoksen, jossa on 10 g (0,047 moolia) 7-kloro-5-etyy- li-1,3-dimetyyli-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiinia (Esim. 11), 10 10 ml trietyyliamiinia ja 12 ml (0,17 moolia) 2-metyyliat- siridiinia 200 mlrssa metyleenidikloridia, annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, 15 jolloin tuotteeksi saadaan 10 g öljyä, öljy (10 g) liuotetaan 150 ml:aan asetonia ja keitetään palautusjäähdyttäen 10 g:n kanssa natriumjodidia. Seos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenidikloridia, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan.

20 Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista saadaan 3,3 g (33%) otsikkoyhdistettä, sp. 153-155°C.

Esimerkki 13: 7.8- dihydro-5-etyyli-1,3,7-trimetyyli-1H-imidatso(1,2-c)py- ratsolo f 3,4-e)pyrimidiini_ 25 Seosta, jossa on 10,5 g (0,05 moolia) 7-kloro-5-etyyli- 1,3-dimetyylipyratsolo 4,3-d pyrimidiiniä (Esim. 11), 7,5 g (0,1 moolia) 1-amino-2-propanolia ja 8 ml trietyyliamiinia 75 ml:ssa metyleenidikloridia, hämmennetään huoneen lämpötilassa 60 tuntia ja suodatetaan. Hygroskooppinen kiinteä 30 aine hämmennetään 50 ml:ssa kyllästettyä natriumbikarbonaat-tiliuosta, jolloin saadaan 9,5 g (76%) 1-(1,3-dimetyyli-5-etyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-yyli)amino-2-propanolia, hemihydraatti, joka sulaa 116-119°C:ssa etyyliase-taatti-pet. eetteristä 30 7401 2

Yllä saatu yhdiste, 7,2 g (0,03 moolia), keitetään palautus jäähdyttäen 80 ml:ssa fosforioksikloridia 1,5 tuntia ja seos haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 100 ml:aan metyleenidikloridia ja hämmennetään ylimäärän 5 kanssa 2N ammoniumhydroksidia. Orgaaninen osa erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään pet.eetteristä, jolloin saadaan 4,5 g (65%) otsikkoyhdistettä, sp. 105-107°C.

Esimerkki 14: 10 5-syklopropyyli-7,8-dihydro-1,3,8-trimetyyli-1H-imidatso fl,2-clpyratsolo(3,4-e)pyramidiini_

Seosta, jossa on 5-syklopropyyli-1,3-dimetyyli-1H-py-ratsolo(4,3-d}pyrimidin-7-olia (14,3 g, 0,07 moolia) ja 18 g (0,088 moolia) fosforipentakloridia 150 ml:ssa fosfori-15 oksikloridia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen seitsemän tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleeni-dikloridiin ja sekoitetaan kyllästetyn vesipitoisen NaHC03~ liuoksen kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 13,9 g 20 (84%) 7-kloori-5-syklopropyyli-1,3-dimetyyli-pyratsolo (4,3-d)pyrimidiiniä, sp. 87-90°C heptaanista.

Yllä oleva kloroyhdiste (12,7 g, 0,056 moolia) liuotetaan 200 ml:an metyleenidikloridia ja käsitellään 12 ml :11a trietyyliamiinia ja 13,5 ml:11a 2-metyyliatsiridiinia. An-25 netaan seistä huoneenlämpötilassa kaksi päivää, minkä jälkeen seos pestään kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 12,2 g (84%) 5-syklopropyyli-1,3-dimetyyli-4-((2-metyyli)- 1-atsiridinyyli)pyratsolo(4,3-d}pyrimidiiniä, joka tunnis-30 tetaan IR- ja NMR-spektreistä.

Yllä oleva atsiridiini (12 g, 0,05 moolia) liuotetaan 100 ml:an asetonia ja palautusjäähdytetään natriumjodidin (10 g) kanssa 2,5 tuntia. Seos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyleenidikloridiin ja pestään kyllästetyl-35 lä NaHC03-liuoksella.

7401 2 31

Orgaaninen kerros kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljellä oleva öljy kiteytetään etyyliasetaattieette-ristä, jolloin saadaan 3,1 g (30%) otsikkoyhdistettä, sp. 107-110°C.

5 5-syklopropyyli-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin- 7-olin valmistus_ 4-ainino-5-syano-1 ,3-dimetyylipyratsolia (US-pat. 3,121, 092, C.A. £0 2030 (1964) (13,6 g, 0,1 moolia) sekoitetaan trietyyliamiinin (15 ml) kanssa 150 mlrssa metyleenidiklori-10 dia, jäähdytetään 10°C:n lämpötilaan ja käsitellään tipoittaan 11 g:11a (0,107 moolia) syklopropaanikarbonyylikloridia. Sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisätään kyllästetty NaHCO^-liuoksen liuos. Seos suodatetaan, jolloin saadaan 14,3 g (71%) N-(5-syano-1,3-dimetyylipyrat-15 soi)-4-yyli)-syklopropyyli-karboksamidia.

Yllä oleva amidi (12,5 g, 0,061 moolia) lisätään annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa on 22 ml 30%:sta vetyperoksidia ja 200 ml vettä, joka sisältää 5 g natriumhydrok-sidia. Seosta sekoitetaan yön yli 80-90°C:ssa, sitten se 20 tehdään happameksi jääetikalla, jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan 6,3 g (50%) 5-syklopropyyli-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia, sp. 238-240°C.

Esimerkki 15: 7,8-dihydro-5-isopropyyli-1,3,8-trimetyyli-1H-imidatso 25 fl,2-c)pyratsolo f4,3-dlpyramidiini_

Seosta, jossa on 10 g (0,048 moolia) 1,3-dimetyyli-5-isopropyyli-lH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia, ja 10,2 g (0,049 moolia) fosforipentakloridia 70 ml:ssa fosforioksi-kloridia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen viisi tuntia ja 30 haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 150 ml:an metylee-nidikloridia ja sekoitetaan kyllästetyn natriumbikarbonaat-tiliuoksen (100 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgSO^:n avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 10,5 g 7-kloro-1,3-dimetyyli-5-isopropyyli-lH-py-35 ratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä, sp. 87-89°C pet.eetteristä.

32 7401 2

Liuoksen, jossa on yllä olevaa klooripyrimidiiniä (10 g, 0,045 moolia), 10 ml 2-metyyliatsiridiinia ja 9 ml trietyyliamiinia, annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaa-5 tiliä ja haihdutetaan tyhjössä, öljy (11 g) perkoloidaan silikageelin avulla etyyliasetaatissa, jolloin saadaan 7 g (64%) 1,3-dimetyyli-5-isopropyyli-7-(2-metyyliatsiri-dinyyli)-iH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä öljynä.

Atsiridiinia (6,7 g, 0,027 moolia), joka on 100 ml:ssa 10 asetonia, palautusjäähdytetään kaksi tuntia natriumjodidin (4,5 g, 0,03 moolia) kanssa ja seos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan 100 ml:an metyleenidikloridia ja 50 ml:an kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haih-15 dutetaan tyhjössä, öljy kiteytetään pet.eetteristä, jolloin saadaan 3,6 g (54%), sp. 96-97°C, 7,8-dihydro-5-isopropyyli- 1,3,8-trimetyyli-1H-imidatso(1,2-c}pyratsolo(3,4-e)pyrimi-diiniä.

1.3- dimetyyli-5-isopropyyli-lH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin- 20 7-oiin valmistus_

Liuos, jossa on 24 g (0,176 moolia) 4-amino-5-syano- 1.3- dimetyylipyratsolia ja 28 ml trietyyliamiinia 200 ml: ssa kloroformia, käsitellään tipoittain 19,3 g:11a (0,18 moolia) isobutyryylikloridia ja sekoitetaan yön yli. Seos 25 sekoitetaan kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen (100 ml) kanssa, orgaaninen kerros erotetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 30 g (83%) N-(5-syano-1,3-dimetyylipyratsol-4-yyli)-isobutyyriamidia. Tämä amidi (30 g, 0,0146 moolia) lisätään 30 annoksittain 80°C:ssa liuokseen, jossa on 7,1 g (0,017 moolia) natriumhydroksidia 250 ml:ssa vettä, joka sisältää 36 ml 30%:sta vetyperoksidia. Sekoitetaan 80°C:ssa yön yli, minkä jälkeen liuos jäähdytetään ja tehdään happameksi jää-etikalla, jolloin saadaan 23 g (74%) 1,3-dimetyyli-5-iso-35 propyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia, sp. 264-266°C.

7401 2 33

Esimerkki 16-a; 1-etyyli-7,8-dihydro-3,5-dimetyyli-1H-imidatso(1,2-c)pyrat- solo f 3,4-e)pyrimidiinl_

Seosta, jossa on 16 g (0,083 moolia) 3,5-dimetyyli-1-5 etyyli-7-hydroksi-lH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä ja 18,5 g (0,087 moolia) fosforipentakloridia 120 ml:ssa fosforioksi-kloridia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan uudelleen eetteriin ja perkoloidaan neutraalin aluminiumoksidin kautta, jolloin 10 saadaan 15 g 7-kloro-3,5-dimetyyli-1-etyyli-lH-pyratsolo ^4,3-d)pyrimidiiniä, alhaisessa lämpötilassa sulavaa vaha-maista kiintoainetta (40-50°C).

Tämä kloropyratsolopyrimidiini (15 g, 0,07 moolia) liuotetaan metyleenidikloridiin (100 ml) ja liuos , jossa on 15 20 ml etyleeni-imiiniä 30 mlrssa Cl^C^ia, lisätään tipoit- tain 0°C:ssa. Annetaan seistä yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen seos sekoitetaan kyllästetyn vesipitoisen Na-HCO^-liuoksen (100 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgSO^rn avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin 20 saadaan 14 g 7-(1-atsiridinyyli)-3,5-dimet.yyli-1-etyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä, sp. 66-69°C pet.eetteristä.

Yllä oleva atsiridiini (14 g, 0,065 moolia) liuotetaan 150 ml:aan asetonia ja 12 g (0,08 moolia) natriumjodidia lisätään. Seosta sekoitetaan yön yli, samalla kun kiintoaine 25 eroaa. Jäähtynyt seos suodatetaan, suodoskakku pestään kyllästetyllä NaHCO^-liuoksella, sitten vedellä, jolloin saadaan 8 g (57%) otsikkoyhdistettä, sp.168-170°C.

1-etyyli-3,5-dimetyyli-lH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olin valmistus_ 30 Liuos, jossa on 108 g (0,05 moolia) 1-etyyli-3-metyyli- 4-nitro-pyratsoli-5-karbonyylikloridia (j. Med. Chem. JH5 1346 (1973)) 100 mlrssa asetonia, lisätään nopealla tiputus-nopeudella 450 ml ran konsentroitua ammoniumhydroksidia sekoittaen. Tunnin kuluttua seos suodatetaan; tuote pestään 35 vedellä, jolloin saadaan 94 g (95%) 1-etyyli-3-metyyli-4-nitropyratsoli-5-karboksamidia, sp. 175-177°C.

34 7401 2

Seos, jossa on 20 g (0,1 moolia) yllä olevaa amidia 150 ml:ssa etanolia ja 30 mlrssa vettä, joka sisältää 3 ml kons. HCl:a, sekoitetaan palautusjäähdyttäen rautajauheen (25 g) kanssa kolme tuntia ja suodatetaan lämpimänä käyttäen 5 suodatuskennoa. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan vaaleanpunainen kiintoaine, sp. 143-145°C (etyyliase-taatti-pet.eetteristä), joka on 4-amino-1-etyyli-3-metyyli-pyratsoli-5-karboksamidi. Tämän aminopyratsolin reaktio etikkahappoanhydridin (18 ml) kanssa 250 mlrssa metyleeni-10 dikloridia tuottaa 18,5 g N-(1-etyyli-5-karboksamido-3-me-tyylipyratsol-4-yyli)-asetamidia, sp. 248-250°C.

Yllä olevaa yhdistettä (18,5 g, 0,088 moolia) sekoitetaan 120 mlrssa 1 N natriumhydroksidia 90°Crssa kahden tunnin ajan. Tuloksena saatava liuos jäähdytetään ja tehdään 15 happameksi 10 mlr11a jääetikkaa. Kiintoaine kerätään suodattamalla ja pestään vedellä, jolloin saadaan 14 g (83%) 1-etyyli-3,5-dimetyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia, sp. 220-223°C.

Esimerkki 16-b; 20 7,8-dihydro-1-etyyli-3,5-dimetyyli-lH-imidatso(1,2-c)pyrat- solo f 3,4-elpyramidiini_

Liuos, jossa on 12 g (0,057 moolia) 7-kloro-3,5-dime-tyyli-1-etyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä 150 mlrssa metyleenidikloridia, käsitellään 12 g:11a (0,2 moolia) 2-25 aminoetanolia ja 8 ml:11a trietyyliamiinia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Seos suodatetaan, jolloin saadaan 7,6 g (56%) 2^(1-etyyli-3,5-dimetyyli-1H-pyratsolo (4,3-d)pyrimidin-7-yyli)-aminoetanolia, sp. 181-183°C etyyliasetaatista.

30 Yllä mainittua aminoalkoholia (6 g, 0,025 moolia) palautusjäähdytetään 1,5 tuntia 50 mlrssa fosforioksiklori-dia ja liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 75 ml ran vettä ja tehdään emäksiseksi natriumkarbonaatilla, jolloin saostuu 4,5 g (81%) otsikkoyhdistettä, sp. 166-35 168°C tolueeni-pet.eetteristä.

35 7401 2

Esimerkki 17; 7,8-dihydro-1-etyyli-3,5,8-trimetyyli-1H-imidatso(1,2-c) pyratsolo f 3/4-elpyrimidiini_

Liuoksen, jossa on 4,2 g (0,02 moolia) 7-kloro-3,5-di-5 metyyli-1-etyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä (esim. 16), 3 ml trietyyliamiinia ja 5 ml 2-metyyliatsiridiinia 100 ml: ssa metyleenidikloridia, annetaan seistä huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Liuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjös-10 sä jolloin saadaan 4 g 1-etyyli-3,5-dimetyyli-7-(2-metyyli-atsiridinyyli)-pyratsolo(4,3-d}pyrimidiiniä öljynä, joka tunnistetaan IR- ja NMR-spektristä. Atsiridiinia (4 g, 0,017 moolia) joka on 40 ml:ssa asetonia, palautusjäähdytetään 1,5 tuntia natriumjodidin (3 g, 0,02 moolia) kanssa.

15 Liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan 100 ml:an metyleenidikloridia ja 30 ml:an 20%:sta natriumkarbonaattiliuos-ta. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,8 g (71%) otsikkoyhdistettä, sp. 145-147°C etyyliasetaat-20 ti-pet.eetteristä.

Esimerkki 18: 1,5-dietyyli-7,8-dihydro-3,8-dimetyyli-1H-imidatso(1,2-c) pyratsolo f3,4-e)pyramidiini_

Seosta, jossa on 14 g (0,068 moolia) 1,5-dietyyli-3-25 metyyli-lH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olia ja 15 g (0,07 moolia) fosforipentakloridia 100 ml:ssa fosforioksikloridia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen 5,5 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös käsitellään 100 ml:11a eetteriä ja dekan-toidaan pienestä määrästä tervaa. Eetteriliuos haihdutetaan 30 tyhjössä ja jäännös käsitellään 100 ml:11a pet.eetteriä ja dekantoidaan jälleen pienestä määrästä liukenematonta ainetta. Pet.eetteri-liuos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 14 g öljyä, joka kiinteytyy seisoessaan.

Yllä mainittu yhdiste, 7-kloro-1,5-dietyyli-3-metyyli-35 iH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiini (4,4 g, 0,02 moolia) liuotetaan 75 ml:an metyleenidikloridia ja käsitellään 4 ml:11a 36 7401 2 trietyyliamiinia ja 4 ml:11a 2-metyyli-atsiridiinia. Annetaan seistä huoneenlämpötilassa 40 tuntia, minkä jälkeen seos pestään vesipitoisella kyllästetyllä natriumbikarbonaatin liuoksella, kuivataan MgSO^:n avulla ja haihdutetaan 5 tyhjössä, jolloin saadaan 4,4 g 1,5-dimetyyli-3-metyyli-7- (n-(2-metyyli)-atsiridinyyli)-1H-pyratsolo-(4,3-d)pyrimidii-niä öljynä, joka tunnistetaan sen NMR-spektristä.

Yllä mainittua atsiridiiniä (4,4 g, 0,018 moolia) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 75 ml:ssa asetonia natrium-10 jodidin (4 g) kanssa 1,5 tuntia. Seos jaetaan 100 ml:n me-tyleenikloridia ja 25 ml:an vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgSO^:n avulla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4 g kiintoainetta. Tuote kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 2,4 g otsikkoyhdis-15 tettä, sp. 120°C.

1,5-dietyyli-3-metyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7-olin valmistus_

Suspension käsittely, jossa on 21,8 g (0,13 moolia) 4-amino-1-etyyli-3-metyylipyratsoli-5-karboksamidia (esimerk-20 ki 16-a) 300 ml:ssa metyleenidikloridia, 13 g:11a (0,14 moolia) propionyylikloridia trietyyliamiinin (20 ml) läsnäollessa tuottaa 20 g (69%) N>-(4-(5-karboksamido-1-etyyli-3-me-tyylipyratsolyyli)-propioniamidia) sp. 229-231°C. Tämän amidin (19,5 g, 0,087 moolia) reaktio 1N natriumhydroksidin 25 (120 ml) kanssa 90°C:ssa 2,5 tunnin ajan tämän jälkeen suo ritetulla hapetuksella jääetikan (12 ml) kanssa tuottaa 16,5 g (92%) 1,5-dietyyli-3-metyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin- 7-olia, sp. 192-194°C.

Esimerkki 19: 30 7,8-dihydro-3,5,8-trimetyyli-1-n-propyyli-1H-imidatso(1,2-c) pyratsolo(3,4-e)pyrimidiini_

Seosta, jossa on 9,6 g (0,047 moolia) 3,5-dimetyyli-1-n-propyyli(4,3-d)pyrimidin-7-olia ja 10 g (0,05 moolia) fos-foripentakloridia 80 ml:ssa fosforioksikloridia, sekoite-35 taan palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä.

7401 2 37 Jäännös liuotetaan metyleenidikloridiin (150 ml) ja sekoitetaan hyvin kyllästetyn NaHCOg-liuoksen (100 ml) kanssa; orgaaninen liuos erotetaan, kuivataan MgSO^tn avulla ja haihdutetaan tyhjössä, öljyä sekoitetaan pet.eetterin (50 ml) 5 kanssa, suodatetaan pienestä määrästä liukenemattomia aineksia ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 9 g (82%) 7-kloro-3,5-dimetyyli-1-n-propyyli(4,3-d)pyrimidiiniä öljynä.

Yllä mainittu kloroyhdiste (9 g, 0,04 moolia) liuotetaan 150 ml:an metyleenidikloridia ja käsitellään 10°C:ssa 8 ml: 10 11a trietyyliamiinia ja 10 ml:11a 2-metyyliatsiridiinia.

Seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja sitten se sekoitetaan kyllästetyn vesipitoisen NaHCO^.-n (100 ml) kanssa ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 8 g (81%) 3,5-dimetyyli-7-(N-(2-metyyli)-atsiridinyyli)-1-15 n-propyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä öljynä, joka tunnistetaan sen IR- ja NMR-spektreistä.

Yllä olevaa atsiridiinia (8 g, 0,032 moolia) palautus-jäähdytetään 50 ml:ssa asetonia natriumjodidin (6 g, 0,04 moolia) kanssa 1,5 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös 20 jaetaan 100 ml:an metyleenikloridia ja 30 ml:an vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgS04:n avulla ja haihdutetaan tyhjössä. Kiintoaine trituroidaan heksaanilla, jolloin saadaan 5,1 g (63%) otsikkoyhdistettä, sp. 85-90°C.

3,5-dimetyyli-1-n-propyyli-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7- 25 olin valmistus_

Liuos, jossa on 46 g (0,2 moolia) 3-metyyli-4-nitro- 1-n-propyyli-pyratsoli-5-karbonyylikloridia (j. Med. Chem., 16 1346 (1973)) 50 ml:ssa asetonia, lisätään hitaasti 250 ml:an kylmää (5°C) konsentroitua ammoniumhydroksidia. Seos 30 suodatetaan, jolloin saadaan 33 g (79%) 3-metyyli-4-nitro- 1-n-propyylipyratsoli-5-karboksamidia, sp. 136-138°C. Amidia (33 g, 0,15 moolia) sekoitetaan palautusjäähdyttäen 100 ml:ssa fosforioksikloridia 2,5 tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan 250 ml:an jäävettä, jolloin 35 saadaan suodatuksen jälkeen 25,5 g (86%) 5-syano-3-metyyli- 4-nitro-1-n-propyylipyratsolia. Tämä nitropyratsoli (25 g, 38 7401 2 0,013 moolia) liuotetaan 350 ml:an jääetikkaa ja käsitellään 95°C:ssa annoksittain 12 g:11a rautajauhetta ja 20 ml:11a vettä. Sekoitetaan palautusjäähdytyksessä kolme tuntia, minkä jälkeen seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan tyhjös-5 sä. Konsentraatti uutetaan metyleenidikloridin kanssa ja orgaaninen uute käsitellään 20 ml:11a etikkahappoanhydridiä ja palautusjäähdytetään kaksi tuntia. Jäähtynyt seos sekoitetaan kyllästetyn vesipitoisen NaHCO^-liuoksen kanssa, orgaaninen kerros kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä, jol-10 loin saadaan 16,5 g N-(5-syano-3-metyyli-1-n-propyylipyrat-sol-4-yyli)-asetamidia, sp. 129-131°C.

Yllä oleva asetamidi (16 g, 0,085 moolia) lisätään annoksittain sekoittaen 80°C:ssa liuokseen, joka on valmistettu lisäämällä 24 ml 30%:sta vetyperoksidia 200 ml:an vettä, 15 joka sisältää 6 g (0,015 moolia) natriumhydroksidia. Sekoitetaan 80°C:ssa viisi tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytetään, tehdään happameksi etikkahapolla ja suodatetaan, jolloin saadaan 11,6 g (66%) otsikkoyhdistettä, sp. 196-198°C. Esimerkki 20: 20 7,8-dihydro-3,5,8-trimetyyli-1-(2,2,2-trifluoroetyyli)-1H- imldatsofl,2-c]pyratsolof3,4-e)pyrimidiini_

Seosta, jossa on 10 g (0,04 moolia) 7,8-dihydro-3,5-di-. metyyli-1-(2,2,2-trifluorietyyli)-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimi-din-7-onia ja 9 g (0,045 moolia) fosforipentakloridia 100 25 ml:ssa fosforioksikloridia palautusjäähdytetään kuusi tuntia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös sekoitetaan 150 ml: an eetteriä ja dekantoidaan liukenemattomista aineksista. Eetteriliuos haihdutetaan tyhjössä ja tämä jäännös käsitellään 150 ml:11a pet.eetteriä ja taas liuos dekantoidaan 30 liukenemattomista aineksista. Liuoksen haihdutus tuottaa 8,5 g 7-kloro-3,5-dimetyyli-1-(2,2,2-trifluorietyyli)-1H-pyratsolo(4,3-d)pyrimidiiniä, sp. 70°C.

Liuoksen, jossa on 4,6 g (0,0175 moolia) tätä kloro-pyrimidiiniä, 3 ml trietyyliamiinia ja 3 ml 2-metyyliatsi-35 ridiinia 100 ml:ssa metyleenidikloridia, annetaan seistä 7401 2 39 huoneenlämpötilassa 40 tuntia. Liuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3,5 g 3,5-dime-tyyli-7-(2-metyyli-atsiridihyyli)-1-(2,2,2-trifluorietyyli-5 iH-pyratsolo(4,3-d}pyrimidiiniä öljynä. Tätä öljyä (3,5 g) palautusjäähdytetään kaksi tuntia 50 ml:ssa asetonia natrium-jodidin (3 g) kanssa ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös käsitellään 25 ml:11a vettä ja uutetaan metyleenidikloridil-la jolloin saadaan 3,5 g öljyä, öljyn kromatografia silika-10 geelin avulla asetonitriilissä tuottaa 1,3 g otsikkoyhdis-tettä, sp. 91-95°C eetteristä.

7,8-dihydro-3,5-dimetyyli-1-(2,2,2-trifluorietyyli)-1H- pyratsolof4,3-d)pyrimidin-7-onin valmistus_

Seosta, jossa on 100 g (0,35 moolia) 2,2,2-trifluori-15 etanolin trikloorimetaanisulfonaattiesteriä (j.Med.Chem.

16 1354 (1974)) ja 55 g (0,35 moolia) etyyli-2-metyyli-pyratsolo-5-karboksylaattia kuumennetaan 150-155°C:ssa kaksi tuntia. Jäähtynyt (70°C) sula kaadetaan sekoittaen 400 ml:an eetteriä, 80 ml:an kons. ammoniumhydroksidia ja 20 150 g:n jäätä. Eetterikerros erotetaan ja tislataan, jolloin saadaan 48 g, kp. 100-110°/11 mm. Esteriä sekoitetaan palautus jäähdyttäen kaksi tuntia 175 mlrssa etanolia ja 40 ml: ssa vettä, joka sisältää 14 g kaliumhydroksidia, ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 60 ml:an vettä ja teh-25 dään happameksi kons. HCl:lla, jolloin saadaan 32 g (72%) 1-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-metyylipyratsoli-5-karboksyyli-happoa, sp. 135-139°C.

Yllä oleva happo (22 g, 0,11 moolia) lisätään annoksittain 70-90°C:ssa sekoitettuun happoseokseen, joka on valmis-30 tettu lisäämällä 30 ml kons. rikkihappoa 15 ml:an 90%:sta typpihappoa. Sekoitetaan kaksi tuntia 95°C:ssa, minkä jälkeen seos kaadetaan 75 g:an jäätä. Kerätty sakka kuivataan, jolloin saadaan 23 g 1-(2,2,2-trifluorietyyli)-3-metyyli- 4-nitropyratsoli-5-karboksyylihappoa, sp. 135-138°C. Tämä 35 nitrohappo (23 g, 0,09 moolia) sekoitetaan fosforipentaklo- 40 7401 2 ridin (21 g, 0,1 moolia) kanssa ja kuumennetaan höyrykylvyn päällä 2,5 tuntia, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 20 g 1-(2,2,2-trifluorietyyli-3-metyyli- 4- nitropyratsoli-5-karbonyylikloridia öljynä. Happokloridi 5 (20 g), joka on 30 ml:ssa asetonia, lisätään tipoittain 130 mitan kylmää konsentroitua ammoniumhydroksidia ja seos suodatetaan, kun sitä on sekoitettu tunnin ajan, jolloin saadaan 16 g 3-metyyli-4-nitro-1-(2,2,2 -trifluorietyyli)- 5- pyratsolikarboksamidia, sp. 205-207°C etyyliasetaatista.

10 Seosta, jossa on 16 g (0,063 moolia) 3-metyyli-4-nitro- 1-(2,2,2-trifluorietyyli)-5-pyratsolikarboksamidia ja 18 g rautajauhetta 120 mltssa etanolia, 2 mltssa konsentroitua kloorivetyhappoa ja 18 mltssa vettä, sekoitetaan palautus-jäähdyttäen kolme tuntia. Seos suodatetaan kuumana ja suo-15 dos haihdutetaan tyhjössä. Amiinin näyte sulaa 170-172°Ct ssa etyyliasetaatista. Amiinituotteen jäljelle jäävä osa sekoitetaan 100 mitan metyleenidikloridia ja 12 ml etikka-happoanhydridiä lisätään. Sekoitetaan yön yli, minkä jälkeen seos laimennetaan pet.eetterillä ja suodatetaan, jol-20 loin saadaan 14,5 g (87%) tuotetta, sp. 250-252°C.

Tämä amidi (14,4 g, 0,054 moolia) sekoitetaan 100 mlt ssa 1 N natriumhydroksidia kolmen tunnin ajan 80-90°Cissa. Liuos jäähdytetään ja tehdään happameksi etikkahapolla, jolloin saostuu 12,4 g (92%) 7,8-dihydro-3,5-dimetyyli-1-25 (2,2,2-trifluorietyyli)-iH-pyratsolo(4,3-d)pyrimidin-7- onia». sp. 276-279°C.

Claims (2)

1. 7401 2 41 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan Ia mukaisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1,3,5,7,8-(substituoitu)-7,8-dihydro-lH-imidatso-[1,2-cIpyratsolot3,4-eJpyrimidiinien valmistamiseksi ,/-AA, Ia jossa kaavassa Rl on H, C^-Cg-alkyyH , trifluorimetyyli tai trifluorietyyli, R2r R4 ja R5 ovat H tai C^-Cg-alkyyH, tai toinen substituenteista R4 ja R5 voi olla dialkyyli, jossa kumpikin alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia, jolloin toinen näistä on vety (H/H), ja R3 on H, C^-Cg-alkyyli tai syklopro-pyyli, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) käsitellään kaavan V *4 *5 V mukainen yhdiste anionilla, joka on jodidi tai atsidi tai b) käsitellään kaavan VIII 42 7 4 0 1 2 i5 -1 || T*‘ Ji-NH jMT R2 nh2 VIII mukainen yhdiste kaavan R3C(OR)3 mukaisella ortoesterillä, joissa kaavoissa substituentit Ri, R2r R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai c) käsitellään kaavan VI RX NHCHR3CHR4OH »ΉΑι „Μ,Λ„ VI mukainen yhdiste epäorgaanisella halogenointiaineella, missä kaavassa substituentit R^, R2r R3/ R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 1,3,5,7,8-(substituerad)-7,8-dihydro-lH-imidazo[1,2-c]pyrazo-lo[3,4-e]pyrimidiner med formeln Ia 43 7 4 0 1
2. 2 /M, Ia i vilken R^ är H, C^-Cg-alkyl, trifluormetyl eller trifluor-etyl, R2, R4 och R5 är H eller Cx-Cg-alkyl eller en av subs-tituenterna R4 och Rg kan vara en dialkyl, väri var och en av alkylerna innehäller 1-3 kolatomer, varvid den andra av dessa är väte (H/H), och R3 är H, Ci-Cg-alkyI eller cyklopro-pyl, och dess farmaceutiskt godtagbara salter, känne-t e c k n a t därav, att a) en förening med formeln V V -1 1 V behandlas med en anjon, som är jodid eller azid eller b) en förening med formeln VIII R fV ίΤ r2x nh2 VIII behandlas med en ortoester med formeln R3C(OR)3, i vilka form-ler substituenterna R^, R2, R3, R4 och R5 betecknar detsamma som ovan och R är en alkyl med 1-6 kolatomer eller c) en förening med formeln VI