HU187913B - Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them - Google Patents

Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU187913B
HU187913B HU831811A HU181183A HU187913B HU 187913 B HU187913 B HU 187913B HU 831811 A HU831811 A HU 831811A HU 181183 A HU181183 A HU 181183A HU 187913 B HU187913 B HU 187913B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidine
imidazo
formula
dihydro
Prior art date
Application number
HU831811A
Other languages
English (en)
Inventor
Horace A Dewald
Original Assignee
Warner-Lambert Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Co,Us filed Critical Warner-Lambert Co,Us
Publication of HU187913B publication Critical patent/HU187913B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(54) ELJÁRÁS ALKIL-IMIDAZO[1,2-c]PiRAZOLOÍ3,4-e)PiRIMiniN-SZÁRMAZÉKOK
ÉS AZ EZEKET TARTALMAZÓ ANTIPSZICHOTIKUS SZEREK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű alkibimldazo[l,2-c]pÍrazolo[3,4-e]pirlmidinek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben
Ri és R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy w-trifluor-(l -3 szénatomos-alkil)-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom. J 5 srénalomos alkilvagy 3—5 szénatomos eikloalkil-esoporl,
R4 és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkiiesoport, n értéke 1 vagy 2; ha „a” kötés, akkor n jelentése 1, ha „a” nem kötés, akkor n jelentése 2.
Az eljárás során
a) egy (V) általános képletű vegyületet egy jodidvagy azid-anionnal reagáltatnak, vagy
b) egy (Vili) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű ortoészterrel reagáltatnak, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy szervetlen halogénezőszerrel reagáltatnak; majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással előállított vegyületet oxidálnak, vagy
d) egy (XVI) általános képletű vegyületet savval reagáltatnak, vagy
e) egy (VIII) általános képletű vegyületet egy R3CH0 általános képletű aldehiddel reagáltatnak.
A találmány tárgya továbbá eljárás elmebaj kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
(I)
187 913
A találmány tárgya eljárás alkil-imidazof! ,2-c]-pirazolo[3,4-e]pirimidinek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított imidazofl ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidinek szerkezetileg új vegyiüetosztályt képviselnek. A J. Chem. Soc., Perkin Trans., I. (9) 2387 (1981) közleményben bizonyos nukleozidokat írtak le, amelyek imidazo[l ,2c]pirazolo[4,3-e]!pirimidin-gyűrűrendszert tartalmaznak.
A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a pontozott „a” és „b” vonalak jelentése adott esetben kettőskötés részét képező kötés, azzal a feltétellel, hogy amennyiben „b” nem kötés, akkor „a” sem kötés;
Ri és R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy w-trifluor(1-3 szénatomos alkil)-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilvagy 3-5 szénatomos cikloalkil-csoport,
R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1 vagy 2; ha ,,a” kötés, akkor n jelentése 1, ha „a” nem kötés, akkor n jelentése 2.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját képviselő (la) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat, ahol R,, R2, R3, R4 és R5 az (1) általános képletű vegyűletnél megadott jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy _
a) egy (V) általános képletű vegyületet jodid- vagy azidionnal reagáltatunk, vagy
b) egy (Vili) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű ortoészterreJ reagáltatunk, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy szervetlen halogénezőszerrel reagáltatunk.
Az (i) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (lb) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat, ahol Rj, R2, R3, IL» és R5 az (1) általános képletű vegyületeknél megadott jelentésű, a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy
d) egy (XVÍ) általános képletű vegyületet savval reagáltatunk, vagy kívánt esetben egy az a), b) vagy c) eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet oxidálunk.
Az (í) általános képletű vegyületek szükebb körét képviselő (Ic) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat, ahol R,, R2, R3, R4 és Rs az (I) általános kcpletű vegyületeknél megadott jelentésű, a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy e) egy (VEI) általános képletű vegyülclel egy aldehiddel reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre néhány példát sorolunk fel az alábbiakban:
7.8- dihidro-í ,3-dimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-ejpirimidin,
7.8- dihidro-l ,3,8-trimetií-l II-ímjdazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-ejpirimldin,
7,8-dihidro-l ,3,5,8-tetrametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazo!o[3,4-e]pirimidin,
7,8-dihidro-l ,3,5,8-íetrametil-l H-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-ejpirímidín (S-forma),
7,8-dihidro-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[l ,2-cJpirazolo[3,4-e]pirimidin (R-forma),
7,8-dihidro-l ,3,5 7.8-pentametil-lH-imidazo[l,2-c]pira zolo[3,4-e jpiri midin,
3-etil-7,8-dihidro-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-e]pirinúdin.'
7,8-dihidro-8-izopropil-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-dihidroklorid (S-forma),
7,8-dihidro-l ,3,5,7,7-pentametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]piri midin,
7.8- dihidro-l ,3,5,8,8-pentametil-lH-imidazo[ 1,2-cj10 pirazolo[3,4-e]pirimidin,
5-etil-7,8-dihidro-l ,3-dimetil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]piri midin,
7.8- dihidro-5-etil-l ,3,8-trimetil-l H-imidazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin,
7,8-dihidro-5-etil-I,3,7-trimetil-l H-imidazo[l ,2-cjpi i a zol 0 j 3,4 -e j piri mi din,
5-ciklopropil-7,8-dihidro-l ,3,8-trjmetil-lH-imidazo[1,2-c)pirazolo[3,4-a]pirimidin,
7.8- dihidro-5-izopropil-l ,3,8-trimetil-l H-imidazo20 [1,2-c)pirazolo[3,4-e]pirimidin, l-etil-7,8-dihidro-3,5-dimetil-lH-imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin,
7.8- dihidro-l -etil-3.5-dimetil-lH-imidazo[l,2-cjpirazolo[3.4<]pirimidin.
7,8-dihidro-l -etil-3,5,8-trimetil-l H-iinidazo[l,2-cjpirazolo[3.4-e]pirimidin,
1,5-dietil-7,8-dihidro-3,8-dinietil-lH-imidazo[l ,2-cjpirazoloj 3,4-ejpirimidin,
7.8- dihidro-3,5,8-trimetil-l -propil-lH-imidazo[l ,2-c]30 pirazolo[3,4-e]pirimidin,
7.8 -di hi dro -3,5,8 -tri me til -1 -(2,2,2 -trif ulor -etil)-1Hiinidazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin,
3,5,8-tetrametil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-ejpiri midin,
1,3,5,7,8-pentametii-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[ 3,4-ejpirimidin,
5.6.7.8 -tét rahidro-5 -e til -1,3,8 -tri metil -1 H-i midazoj 1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin,
5-etil-l ,3,8-trimetil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo40 [3,4-ejpirimidin,
1.3.5.8- teíra metil-1 H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-ejpiri midin.
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősök pszichés zavarainak kezelésére szoigáló gyógyászati készítmények előállítására, melynek során az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal összekeveijük és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Mint a fentiekben már említett iák, ha a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános szerkezeti képletű vegyületekben „a” nem kötés és ,,b” kötés, akkor az (la) általános kcpletű vegyöletekről van szó, amelyek az a), h) vagy c) eljárással állíthatók elő a találmány értelmében. Az a) és c) eljárások alkalmas és kiindulási anyagai a (IV) általános képletű szubsztituáit 7-haiogén-lH-pirazo55 !o[4,3-d]pirimidinek, ahol R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott, X jelentése klóratom vagy brómatom,előnyösen klóratom.
A (IV) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a (XVli) általános képletű vegyülettel és így az(V) általá60 ros képletű vegyületet állítjuk elő, ahol R,, R2, R3, R; és Rs jelentése a fent megadott. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, nem reaktív oldószerben, mint például halogénezett albánokban, éterben, aromás szénhidrogénben és hasonlókban, hidrogén-halogenid megkötés65 re alkalmas szer, mint például trialkil-amin, piridin, fém-21
187 913 karbonát vagy hidrogén-karbonát és hasonlók jelenlétében hajtjuk végre. Az előnyös eljárás során a (IV) általános képletű vegyületet diklór-metánban oldjuk és csekély feleslegben lévő trimetil-aminnal kezeljük, ezután hozzáadjuk az etilén-imint a keverékhez és addig keverjük, amíg a reakció befejeződik. A reakciót általában kb.
8—40 óráig hagyjuk lejátszódni és előrehaladását például vékonyréteg-kromatografálás segítségével követhetjük. Az (V) általános képletű terméket a szokásosan alkalmazott módszerekkel választjuk el és tisztítjuk.
Az (V) általános képletű vegyületet ezután valamilyen anionnal, mint például jodid-ionnal vagy azid-ionnal kezeljük, az olyan (I) általános képletű vegyület előállítása érdekében, ahol „a” nem kötés és „b'1 kötés. A reakciót megfelelő nem reaktív oldószerben, mint például ketonban, dinietil-szulfoxidban, valamilyen N,N-dialkil-acetamidban és hasonlókban hajtjuk végre. Előnyösen az (V) általános képletű vegyületet feloldjuk acetonban és nátrium-jodiddal reagáltatjuk, visszafolyatás közben, a forrás hőmérsékletén. A terméket ezután szokásos módszerekkel izoláljuk és tisztítjuk, mint például az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metán és híg bázis oldata közötti megosztással választjuk el. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk.
Egy alternatív eljárásban a (IV) általános képletű vegyületet a (XVIII) általános képletű szubsztituált 2-amino-etanollal (H2NCHR5CHR4OH) reagáltatjuk és a (VI) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol R,, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott. A reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan azt korábban a (IV) általános képletű vegyület és a szubsztituált etilén-imin reakciójára leírtuk. A (IV) általános képletű vegyület és bizonyos amino-alkoholok reakcióját melegítéssel is elősegíthetjük, például gőzfürdő alkalmazásával. A megfelelő reakciókörülmények az irodalmi adatok alapján megválaszthatok. A (VI) általános képletű vegyületek olyan (1) általános képletű vegyületekké ciklizálhatók, amelyekben „a” nem kötés és „b” kötés, például foszfor-oxi-kloriddal, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén végzett reakcióval. A foszfor-oxi-klorid elpárologtatása után az (1) általános képletű vegyületet lényegében a fent leírtakkal azonos műveletek segítségével választhatjuk el és tisztíthatjuk.
A (VI) általános képletű vegyüieteket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyüieteket redukáljuk, ahol Rj, R2, R3 és Rs jelentése a fent megadott, R jelentése pedig alkilcsoport. A (IV) általános képletű vegyületből a (VII) általános képletű vegyületet az előbbit egy (XIX) általános képletű aminosav-észterrel reagáltatva lehet előállítani. A reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan azt a (IV) általános képletű vegyület és az aminoalkohol reakciójára a,korábbiakban leírtuk. A (VII) általános képletű vegyületet többféle módszerrel a (VI) általános képletű vegyületté redukálhatjuk. Előnyösen a redukciót nátríum-bór-hidriddel hajtjuk végre 95 %-os etanolban, visszafolyatás közben való forralással. Ez az eljárás az olyan (Vl) általános képletű vegyületet eredményezi, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben „a” nem kötés, „b” kötés, úgy is előállíthat ók, hogy a (Vili) általános képletű szubsztituált 2-(4-amino-5-pirazoiil)imidazolint a (XX) általános képletű ortoészterrel reagáltatjuk, ahol Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott, R jelentése alkilcsoport, előnyösen etilcsoport (b eljárás). A reakciót nem reaktív oldószerben, mint például alkoholban, aromás szénhidrogénben, éterben vagy hasonlókban hajtjuk végre, A reakció legelőnyösebben visszafolyatás közben, a forrás hőmérsékletén, savkatalizátor, mint metán-szulfonsav vagy az a sav, amelyből az ortoészter ieszármaztatható, jelenlétében hajtható végre. A terméket szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk. Például az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot megosztjuk híg bázis és oldószer, mint diklór-metán között. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk.
A (Vili) általános képletű kiindulási vegyületet az A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, a (IX) általános képletű vegyületből kiindulva, mely vegyületet a J.Med. Chem,, 16, 1346 (1973) közleményében leírt módon, vagy annak kis módosításával lehet előállítani.
A (IX) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, például nem reaktív oldószerben, mint acetonban történő, tömény ammóniumhidroxiddal való kezeléssel. Ezután a (X) általános képletű vegyületet a (XXI) általános képletű szubsztituált etilén-aminnal reagáltatva a (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, amit például H2/RaNi rendszerrel redukálva, a (VIII) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A (IX), (X), (XI) és (VIII) általános képletű vegyületek egymásba alakítási reakciósora az irodalomban leírt reakciókat tartalmazza, amelyeket módosítottunk, hogy javítsuk az adott reakciót. A (Vili) általános képletű vegyületeket ezenkívül közvetlenül a (XII) általános képletű vegyületekből is eiő lehet állítani, azok (XXI) általános képletű etilén-diaminnal végrehajtott reakciója segítségévei. Ez az eljárás is analóg az irodalomban leírt módszerekkel. A (Xil) általános képletű vegyületet a 3 121 092 számú Amerikai Egyesült ÁHamok-beli szabadalmi leírás eljárása, vagy annak kézenfekvő módosítása szerint lehet előállítani.
A (IV) általános képletű vegyüieteket a megfelelően szubsztituált (Xlll) általános képletű 6,7-dihidro-lHpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból lehet előállítani, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott. Az irodalomból ismert, hogy a (XJU) általános képletű vegyület a tautomer (XIII’) általános képletű formájával egyensúlyban van. A (XIII) vagy (ΧΙΙΓ) általános képletű vegyületet visszafolyatás melletti forralás hőmérsékletén megfelelő halogénezőszerrel, mint foszfor-pentahalogeniddel, foszfor-trihalogeniddel, tionil-halogeniddel és hasonlókkal reagáltathatjuk és így a (IV) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. Előnyösen halogénezőszer-keveréket használunk a reakcióban, az előnyös halogénézőszerkeverék foszfor-pentaklorid és foszfor-oxi-klorid keveréke. Az így előállított (IV) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Például a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kloroform cs híg bázis között megosztjuk. Λ szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk.
Λ 3 939 161 számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírásban számos (XIII) vagy (ΧΙΙΓ) általános képletű vegyületet írtak le, amelyekben Rj és R2 jelentése metilcsoport. Ezt az eljárást, illetve kézenfekvő módosítását alkalmazhatjuk ezeknek a vegyűleteknek az előállítására. A (XII1) vagy (XIII’) általános képletű vegyieteket inás módon úgy is előállíthatjuk, hogy a (XII) általános képletű vegyieteket acilezőszerrel, például sav3
187 913 halogénjeidéi vagy savanhidriddel, szokásos eljárásokkal, (XIV) általános kcpletű származékává acilezzük. Ezután a (XIV) általános képletű vegyületeket, például bázikus vizes hidrogén-peroxiddal, magas hőmérsékleten (XIII) vagy (ΧΙΙΓ) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
A (XIV) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. Például a (X) általános képletű vegyület amidfunkciós csoportját nitrilcsoporttá alakítjuk a (X) általános képletű vegyület dehidratáló ágenssel, például fbszfor-oxi-kloriddal végzett reakciójával és szubsztituált 5-ciano-4-nitro-pirazolt állítunk elő. A (X1/) általános képletű vegyület nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, például vasreszelék-ecetsav-rendszer segítségével cs a kapott, megfelelően szubsztituált 5-ciano4-amino-pirazolt acilezzük, például savanhidriddel, így a (XIV) általános képletű vegyületet állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben „a” kötés és „b” kötés, és amelyek az (lb) általános képletnek felelnek meg, a (XIV) általános képletű vegyületek savval, mint például kénsavval való reagáltatásával állíthatjuk elő (d eljárás). Ezt a reakciót melegítés közben, egyéb oldószer nélkül hajtjuk végre. A (XVI) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyületnek a (XXII) általános képletű aminoketállal (vagy acetállal) való reagáltatásával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint korábban a (IV) általános képletű vegyület és a szubsztituált etilénimin reakcióját, amikoris az (V) általános képletű vegyületet állítottuk elő.
Az (lb) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a megfelelően szubsztituált (la) általános képletű vegyületek oxidációjával. Ezt az oxidációt oxidálószerek, mint klór-anil, mangán-dioxid és hasonlók felhasználásával, szokásos körülmények között hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, amelyekben „a” nem kötés e§ „b” sem kötés, és az (1c) általános képlettel jellemezhetőek, például előállíthatók a (VIII) általános képletű vegyület és az R3CHO általános képletű aldehidek reakciójával (e eljárás), mely reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan a (Vili) általános képletű vegyület és az ortoészter reakcióját (jb eljárás) végeztük korábban, az olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben „a” nem kötés cs „b” kötés.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichés zavarok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók elmebaj kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző példáinak egérre kifejtett hatását vizsgáltuk és Szita Tesztben (MÁST) határoztuk meg az alábbiak szerint.
Állatok: 20—30 g-os Swiss-Webster egereket (Buckberg laboratórium) minden vizsgálandó hatóanyag esetében három csoportra osztottunk. így három-három egérből álló csoportra kaptunk három esetben dózisszintre vonatkozó eredményt.
Hatóanyagok: minden hatóanyagnak minimálisan három dózisát (10, 30 és 100 mg/kg) vizsgáltuk meg. A kezelést a tesztvizsgálat előtt egy órával intraperitoneálisan végeztük. Minden dózist a hatóanyagra számoltunk és 10 mg/kg egységben adtunk meg. A vizsgált anyagokat 0,2 %-os metil-cellulózban oldottuk fel. A kontroll állatokat metil-cellulózzal oltottuk be.
Vizsgálat: a két részből álló tesztvizsgálatot egy órával az injekció beadása után kezdtük. Először a szitatesztet végeztük el (lásd: Pharm. Biochem. Behav. 6, 351-353, 1977). A teszt röviden abból áll, hogy az állatot egy huzalból álló szitára helyezzük, amit ezután 60 perc alatt 180°-kai elforgatunk. A megfigyelési periódus alatt megfigyeljük, hogy az egér hányszor esik le a megfordított szitáról.
Közvetlenül a szita-teszt után a tesztvizsgálat végső fázisa következik, amikor minden egércsoportot egy aktofotométerbe helyezünk (Life Sciences, 22, 10671076, 1978). Az aktofotométer egy henger alakú kamrából áll, aminek a közepén van egy belső henger, amiben hat, a kerületen elhelyezkedő fotocellának megfelelő meg vil ágit ás van elhelyezve. A hat fénysugár megszakítását számoljuk. A helyváltoztatási aktivitást számítógép segítségével mérjük 60 percig, 10 perces intervallumokban.
Adatok: a szita-tesztben kapott adatokat a szitáról való leesés százalékában adtuk meg. A helyváltoztalási aktivitást, amit a hatóanyaggal kezelt állatok aktivitásával és a spontán hely változtatási aktivitást inhibiáló százalékot fejeztük ki. Valamennyi spontán helyváltozíatást inhibiáló százalékadatot egy óra alatt akkumulált adatok alapján számoltuk ki. Mindkét tesztelés eredményét fokozatokba soroltuk az alábbiak szerint: A — 60— :00 %; C = 31 -59 %; és N = 0-30 %.
Valamennyi összefoglaló dózismértékre az alábbi feltételt alkalmaztuk:
Hely változtatási Szítateszt Dózis
aktivitás balsiker
inhibiálás (leesés) mértéke
mértéke együtt aránya
A N vagy C = A
A A = C
C N vagy C = C
minden más kombináció N
Azok az anyagok, melyek 100 mg/kg vagy kisebb dózis melletti dózisarányban A kategóriájúak, aktívnak tekintendők. Ezt a szisztémát alkalmazva, az 1. táblázatban bemutatott vegyületek jelzett dózisai esetében A kategóriába tartozó aktivitást tapasztaltunk.
187 913
1. táblázat
Rt *2 *3 r4 Rs Dózis (mg/kg)
ch3 ch3 H H H 100
ch3 CH, H H ch3 100
ch3 ch3 • ch3 Η ch? 100;30
ch3 ch3 ch3 H ch3 2 100
ch3 ch3 ch3 H ch3 3 100;30
ch3 ch3 ch3 CH3 ch3 100
ch3 ch3 ch3 H c2hs 100;30
ch3 ch3 ch3 H ÚC3H7 2 100
ch3 ch3 ch3 H/(CH3)2 4 100
ch3 ch3 c2h5 H H 90s
ch3 ch3 c2hs H ch3 100;30
ch3 ch3 c2hs ch3 H 100
ch3 ch3 cik.-C3Hs H ch3 100
C2Hs ch3 ch3 H H 100;30
c2h5 ch3 ch3 H ch3 100;30
c2hs ch3 c2hs H ch3 100
m-C3H7 ch3 ch3 H ch3 100
cf3ch2 ch3 ch3 H ch3 100
1 raceniát.
2 S-izomer.
3 R-izomer.' 4 Azt jelzi, hogy (R4)nés (Rs)n egyikének jelentése 2 hidrogénatom a másikának jelentése dimetil-csoport.
5 Szájon át adagolt vegyület.
Abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületek gyógyászati használhatóságát még tovább igazoljuk, jellemző vegy öletekkel beállított elkerülési-menekülési el- 35 járási tesztet hajtottunk végre. (Ez módosítása volt az Ann. Ny. Acad. Sci., 740, (1957) közleményben leírt póznamászás és elkerülés! kísérletnek.) Ebben a kísérletben (hím Wistar patkányokkal) azt vizsgáltuk, hogy milyen választ adnak egy ingerre, abból a célból, hogy elke- u rüljenek egy kellemetlen elektromos sokkot. Az állatoknak nem szabadna mutatni a sokk elkerüléséhez szükséges választ, rendelkezésre áll egy menekülési út, hogy elmenekülhessen a sokk elől, ha abban egyszer már részesült. Előnyösen a vegyületek a dózis és a beállított elkerülés. valamint a dózis és a menekülési válasz csökkenése közötti függvénykapcsolatot mutatnak.
A jellemző vegyületekkel végzett kísérletekben kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
Orális ED 50 mg/kg
R1 R2 r3 R4 Κ5 elkerülés menekülés
ch3 ch3 Η Η Η 18 54
ch3 ch3 Η Η CH3 18 56
ch3 ch3 ch3 Η CHs1 10 32
ch3 ch3 ch3 Η ch3 2 11,5 20
ch3 ch3 ch3 Η ch3 3 65 65
CI13 ch3 ch3 Cl Ι3 ch3 20 57
ch3 ch3 ch3 Η c2h5 7,5 32
ch3 ch3 ch3 Η í-c3h7 2 20 70
ch3 ch3 ch3 (CH3)2 h2 32 80
ch3 ch3 ch3 η2 (Cll3)2 18 120
ch3 ch3 c2h5 Η ch3 6,4 66
ch3 ch3 c2h5 CH3 H 35 52
ch3 ch3 cik.-C3H5 Η ch3 11,5 110
187 913
R1 Rs r3 · r4 Rs Orális ED50 mg/kg
elkerülés menekülés
c2h5 ch3 ch3 H H 10 28
c2h5 ch3 ch3 H Cil3 5 15
c2h5 ch3 C2Hs 11 CI13 9 50
n-C3H7 ch3- ch3 H ch3 37 90
ch3 ch3 c2h5 H ch3 4 8 45
1 Racemát.
2 S-izomer.
3 R-izomer.
4 Kettőskötés a-nál.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szervetlen és szerves savakkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Például ilyen sóképzásre használható savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malomsav, szalicinsav, metán-szulfonsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maieinsav és hasoulók. A sókat úgy készítjük, hogy a szabad bázist szokásos módszerekkel a megfelelő mennyiségű savval reágáltatjuk. A szabad bázis-forma a sókból bázis.segítségével visszanyerhető. Erre a célra például híg vizes bázisoldatok, mint például híg vizes nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónia és nátrium-hidrogén-karbonáf-oldatok használhatók. A szabad bázis só-formájától bizonyos fizikai tulajdonságaiban különbözik, például poláros oldószerekben való oldhatósága eltérő. A sók egyébként alkalmazásuk során a megfelelő szabad bázissal egyenértékűek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem szolvatált és szolvatált formában — beleértve ahidrátformát is - léteznek. Általában a szolvatált forma, amely gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, mint például vízzel, etanollal és hasonlókkal képződik, a felhasználás szempontjából azonos értékű a nem szovatált formával.
A leírásban alkilcsoportok alatt 1-5 szénatomszámú egyenes és elágazó láncú csoportokat értünk. Ilyen csoportokra jellemző példa a metilcsoport, etilcsoporí, izo- 45 pro pl! cső port, pentilcsoport és hasonlók.
A fluoratommal helyettesített alkilcsoport elnevezés alatt trifluor-metil-csoportot, trifiuor-etilcsoportot és hasonlókat értünk.
A szervetlen halogénezőszer megjelölés alatt például 50 foszfor-oxi-kloridot, foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, tionil-kloridot, foszfor-lribromidoí, foszforoxi-bromidot és hasonlókat, illetve ezek keverékét értjük. Hasonló megfelelő reagensek a szakember számára ismertek. 55
A találmány szerinti eljárással előállított egyes vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A terápiában mind a D-izomcr, mind az L-izomcr, illetve azok keveréke is felhasználható. Aszimmetrikus szénatom lehet az alkil-oldalláncban is. Minden ilyen izomer és ezek izo- gg merkeverékei is felhasználhatók a terápiás célokra.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális és parenterális módon számos dózisformákban adagolhatok. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az alább felsorolt dózisformák aktív komponensként az (I) gg általános képletű vegyületet, annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy ilyen vegyületek, illetve sók keverékét Tartalmazhatják.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek formálásához inért, gyógyászatilag elfogadható folyadék, vagy szilárd hordozókat lehet felhasználni. A szilárd készítmény lehet pór, tabletta, diszpergálható granulátum, kapszula, zacskó és kúp. A szilárd hordozóanyag lehet egy vagy több komponensű és egyben hígítóként, ízesítőanyagként, oldékonyság növelő anyagként, csúsztató anyagként, szuszpenziós ágffrfsként, kötőanyagként vagy tabletta fellazítóanyagként is szolgálhat; lehet továbbá kapszulaképző anyag is. A porformákban a hordozóanyag egy finomra őrölt por, ami a finoman elporított aktív hatóanyaggal elkevert. A tablettaformában az aktív hatóanyagot megfelelő arányban a megfelelő kötőképes;égű hordozóanyaggal keverjük és a kívánt méretre és formára préseljük. A por- és tablettaformák 5 vagy 1070 % mennyiségben tartalmazhatják az aktív hatóanyagot. Alkalmas szilárd hordozóanyag lehet a magnéziumsztearát, magnézium-karbonát, talkum, cukor, laktóz? pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metilcellulóz, náírium-karboxi-metil-celiulóz, kis olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók. A „formált alak” elnevezés alatt a hordozóanyaggal körülvett aktív anyagot értjük. Hasonló módon zacskó kiszerelési forma is készíthető. A tabletta, por, zacskó, kapszula formált alakok mint szilárd dózisformák adagolhatok orális úton.
A folyadékkiszerelési formák lehetnek szuszpenziók és emulziók. Például ilyen a parenterális injekció céljára a víz-propilenglikol-oldat. Folyadékkiszerelési forma lehet továbbá a víz-polietilénglikol-oldat. Az orális úton adagolható formált alakot úgy készítjük, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és megfelelő színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálóanyagokt és töltőanyagokat keverünk hozzá. vizes, orális adagolható szuszpenziók úgy készülnek, hogy a finomra őrölt hatóanyagot és viszkózus anyagot, például természetes vagy szintetikus gumikat, gyantákat, metil-ccl! ulózt, nátrium-karboxi-metil-ccllulózt és hasonló, jólismert szuszpenziós anyagokat, vízben szuszpendáljuk.
A gyógyászati készítmény előnyösen dózisegységet tartalmazó formában készül. Ebben a formában a készítmény egységekre van felosztva, melyek egyenként a hatóanyag egy-egy dózisát tartalmazzák. Az egységdózist külön csomagolásban helyezhetjük el, ahol minden csomagolás egy dózis aktív hatóanyagot tartalmaz, például
187 913 csomagolt tabletták, kapszulák vagy üvegcsében, illetve ampullában lévő porformában. Az egységdózis lehet továbbá egy kapszula, zacskó vagy tabletta, illetve lehet meghatározott számú ilyen egység együtt.
Az aktív hatóanyag mennyisége egy egységdózisban 1 mg-100 mg közötti érték, az egyéni alkalmazástól és az adott hatóanyag hatásosságától függően.
Az antipszichotikus kezelésben .a találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyagot kezdeti 0,1 mg100 mg/kg testsúly/nap dózisban alkalmazzuk. Előnyös a 0,1 mg-50 mg/kg testsúly/nap dózis. Az alkalmazott dózis azonban változhat a beteg állapotától, a betegség súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően.
Az adott esetben alkalmazandó dózis mennyiségét a szakember könnyen meg tudja határozni. Általában a kezelést kis dózisokkal kell kezdeni, melyek kisebbek, mint az optimális dózis. Ezután a dózist lassanként addig növeljük, míg az adott körülmények közötti optimális hatást el nem érjük. Adott esetben, amennyiben ez megfelelőbb, a dózist a nap folyamán osztott részletekben is lehet adagolni.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
7,8-dihidro-1,3-dime til-1 H-imidazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,2 mól) triinetoxónium-fluoro-borát 250 ml diklór-metánban készült oldatához 28 g (0,15 mól) 1,3dimetil-4-nítro-5-pirazol-karboxaniidot adunk, majd a reakcióelegyet hat óráig 20 °C-on keverjük, ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml száraz etanolban oldjuk és 18 g (0,3 mól) etilén-diamint adunk hozzá. A sárga oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml 2n sósavoldattal elkeverjük, majd kiszűrjük ebből a keverékből a 11,5 g (41 %) visszanyert kiindulási amidot. A szűrletet meglúgosítjuk nátrium-karbonát segítségével és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metán elpárologtatása után 9 g 2-(l ,3-dimetil-4-nitro-5-pirazolil)-imidazolint kapunk. Etilacetát-petroléter-elegyből való átkristályosítás után o.p.: 143—145 °C.
Ezt a nitro-vegyületet (8,4 g, 0,04 mól) 150 ml metanolban oldjuk és 0,5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 15 psi kezdeti nyomást alkalmazva, hidrogénezzük, amíg az elvileg számított liidrogén felvétel megtörténik. Ezután a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,4 g (0,04 mól) bíborvörös olajat kapunk, ami IR spektruma alapján 2-(4-amino-l ,3-dimetil-5-pirazolil)-imidazolin. Ezt az amint (7,4 g, 0,04 mól) 20 ml etanollal keverve 1,5 óráig 50 ml ortohangyasav-trietil-észterrel és 1 ml metán-szulfonsawal visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott terméket 100 ml diklór-metánban oldjuk és 100 ml híg ammóniujii-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 7,8-dihÍdro-l,3-dimetií-lH-imidazo[l,2-c] pirazolo[3,4-3]pirimidin-l ,5 hidrátot kapunk, o.£.: etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva 80-82 C.
2. példa
7,8-dihidro-l ,3,8-trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-ejpirimidín g (0,05 mól) 7,8-dihidro-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3 s]pirimidin-7-ont adunk 11 g (0,05 mól) foszforpeníaklorid 200 rnl foszfor-oxi-kloridban készült, kevert szuszpenziójához és az elegyet keverés közben 3,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml kloroformban oldjuk és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeveijük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9 g 7-klór1,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-djpirimidint kapunk, o.p.: petroléterből átkristályosítva 92-95 °C.
A fenti klór-pirimidint (9 g, 0,05 mól) diklór-metánban oldjuk és 8 ml trietil-aminnal, valamint 6 g (0,1 mól) 2-metil-sziridinnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk magnézium-szulfáton és vákuumban bepároljuk. 9 g 1,3-dimetil-7-(2-metil-aziridin-l-il)-lH-pirazolo[4,3-djpirimidint kapunk olaj formájában, melynek szerkezetét NMR spektrum alapján igazoljuk.
A fenti aziridint (9 g, 0,044 mól) 100 ml acetonban oldjuk és 8 g (0,053 mól) nátrium-jodidot adunk az elegyhez, majd azt 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml diklór-metán és 60 ml 20 %-os nátrium-karbonátoldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk cs vákuumban bepároljuk. 8 g (89 %)7,8-dihidro-J,3,8-trimeíiI-jll-imidazo[1,2 c]pirazolo[3,4-3]pirimidint kapunk. O.p.: heptánból átkristályosítva 115-117 °C.
7,8-dihidro-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on ml 30 %-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk 6 g (0,15 ntólj nátrium-hidroxid 200 ml vízben készült oldatához 40 6C-on. Ezután az elegyhez részletekben 14,5 g (0,088 mól) N-(5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol-4-il)-formamidot adunk és 80 °C-on keveijük négy órán keresztül. Az oldatot ezután jégecettel megsavanyítjuk és a kivált csapadekot leszűrjük. 8 g (56 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 298-300 °C.
A kiindulási anyagot 16 g (0,12 mól) 4-amino-5-ciánod ,3-diinetil-pirazol (3 121 092 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, CA, 60, 2030 (1964) és ecetsav-hangyasav vegyes anhidrid (amelyet 45 ml ecetsav-anhidrid 20 ml 98 %-os hangyasavhoz 50 C-on való hozzáadagolásával nyerünk) reakciójával állítjuk elő. Miután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagytuk, az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverjük és 14,5 g (74 %) N-ciano-1,3dinietil-pirazol-4-íl)-formamidot kapunk, o.p.: 135 C.
3. példa
7,8-dihidro-l ,3,5,8-tetrametil-lH-imidazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-ejpirimidin
30,5 g (0,17 mól) 1,3,5-trimetil-lH-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-ο!, 37 g (0,18 mól) foszfor-pentaklorid és
-7187 913
350 ml foszfor-oxi klorid keverékét hét órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 300 ml diklórmetánben feloldljuk és 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 30 g (98 %) 7-klór-l ,3,5-trimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: etilacetát-petroléterelegyből átkristályositva 91—93 °C.
A fenti klórvegyületet (30,0 g, 0,153 mól) 300 ml dikiór-metánban oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként 28 ml (0,2 mól) trietil-amint és 17 g (0,3 mól) 2-metil-aziridint adunk hozzá, A reakcióelegyet 20 °C-on két napig állni hagyjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk magnézium-szulfát felett és vákuumban bepároljuk. 34 g 7-(2-metil-aziridinil)-l ,3,5-trimetíI-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olaj formájában, amit IR, NMR vékonyrétegkromatográfiás és elemanalízis alapján azonosítottunk.
A fenti aziridint (4,4 g, 0,02 mól) 50 ml acetonban oldjuk és 3,5 g nátrium-jodiddal 3 órán át visszafolyatás mellett, keverés közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metán és 50 ml 20 %-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és 2,5 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 169—172 °C.
1,3,5-trimetjl-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol
102 g (0,5 mól) 1,3-dimetil4-nitro-pirazol-5-il-karbonil-klorid (J. Med. Chem., 16, 1347 (1973) 100 ml acetonban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 450 ml hideg tömény aminónium-hídroxídhoz keverés közben. A beadagolás után a keverést még egy órán át folytatjuk, majd a keveréket leszűrjük. 85 g (92 %) 1,3-dimetil4nitro-pirazol-5-karboxamidot kapunk, o.p.: 153-155 °C.
Az amidot (42 g, 0,23 mól) 300 ml 95 %>-os etanol és 50 ml víz elegyében oldjuk, majd 50 g vaspor és 4 ml tömény sósav segítségével redukáljuk. A reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyatás mellett, keverés közben forraljuk. Ezután a keveréket leszűrjük és a szűrietet szárazra pároljuk. A kapott 4-amino-l,3-dimetil-pirazol-5-karboxamid olvadáspontja etil-acetátból átkristályositva 153155 °C. Ezt a terméket 300 ml dikiór-metánban szuszpendáljuk és cseppenként, keverés közben 300 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük és 38 g (85 %) N-(5-karbox-amido-l ,3-dimetil-pirazol4-il)-ecetsavamidot kapunk, o.p.: 247-249 °C. A terméket (38 g, 0,19 mól) 365 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban keverjük 80-90 °C-on három órán át, ezután lehűtjük és 30 ml jégecettel megsavanyítjuk. 28,5 g (75 %) 1,3,5-trimetil-l II-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol-t kapunk, o.p.: 258—260 °C.
4. példa
7,8-dihidro-l ,3,5,8-tetrametil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-ejpirimidin S-izomer g (0,036 mól) 7-klór-l ,3,5-trimetil-l H-pirazoIo[4,3-djpirimidin (amelyet a 3, példa eljárása szerint állítunk elő) és 4 g (0,053 mól) L-2-amino-l -propanol (Lalanilol), valamint 6 ml trietil-amin elegyét 75 ml toluolban 4 órán át vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük. A keveréket leszűrjük és higroszkópos szilárd anyagot kapunk, amit 20 ml 6 n ammónium-hidroxiddal elkeverünk. Szűréssel 4,5 g S-2-[(3,3,5-irimetil-l H-pirazolo{4,3-d]pirimidin-7-il)-amino]-l -propanolt kapunk, o.p.: 197-199 °C.
A fenti vegyületet (4,5 g,0,02 mól) 1,5 órán át 50 ml foszfor-oxi-kloriddal visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és feleslegben vett 3 n ammónium-hidroxiddal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,9 g (90 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: acetonitrilből átkristályositva 173-175 °C.
(α)β3-124°, c 1,13 % metanolban.
5. példa
7,8-dihidro-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-ejpirimidin R-izomer g (0,043 mól) D-alanin-metilészter-hidrokloridot oldunk 30 ml hideg (5 °C-os) dimetil-formamidban és 7 ml (0,05 mól) trietil-amint adunk hozzá cseppenként. Az elegyet 15 percig keverjük, majd a trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrlethez 7 g (0,035 mól) 7-klór1,3,5-trimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidint és további 6 ml trietil-amint adunk. Ezután a reakcióelegyet 50—55 °C-on keverjük 60 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 7,6 g kissé szennyezett (R.)-2-[(l,3,5-trimetilíH-pirazolo[4,3-d]pirimidín-7-il)-amino]-propÍansav-metilésztert kapunk, dihidrát formában, o.p.: éterből átkristályosítva 68-7-°C.
A fenti észtert (7,6 g, 0,029 mól) 100 ml 95 %-os etanolban oldjuk, az elegyhez 0,06 mól nátrium-(teírahidroborátot) adunk és három órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 30 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a visszafolyatás melletti forralást még fél órán át folytatjuk, hogy a bórsavésztereket hidrolizáljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban be pároljuk körülbelül 30 ml térfogatra, majd leszűrjük a csapadékot. 4,6 g (67 %) R-2[(l ,3,5-trimetil-l II-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-il)-aniinoJ-l-propanolt kapunk,o.p.: 199—201 °C.
A fenti amino-alkoholt (4,3 g, 0,018 mól) 50 ml foszfor-oxi-kloriddal vissza folyat ás mellett forraljuk 1,5 órán át, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és 100 ml 4 n ammónium-hidroxíddal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,8 g (72 %) kívánt terméket kapunk. O.p.: 174— 177°C.
(a)” + 105°, c 1,06 metanolban.
-8187 913
6. példa
7,8-dihidro-l ,3,5,7,8-pentametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,05 mól) 4-amino-5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol, 5 g (0,057 mól) 2,3-diamino-bután és 10,5 g (0,055 mól) p-toluol-szulfonsav-hidrát keverékét hét órán át 180— 200 °C-on tartjuk olajfürdő segítségével. A sárga olvadékot ezután 200 ml kloroformban oldjuk és 100 ml 20 %os vizes nátrium-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9,5 g 2-(4-amino-l,3-dimetil-5pirazol)-4,5-dimetil-imidazolint kapunk, amit 20 %-os izopropanolos sósav és etilacetát elegyéből kinyerve, dilüdroklorid-sóként azonosítottunk. O.p.: 250 °C.
A fenti imidazolin 9 g-jának (0,045 mól), 16 g (0,1 mól) ortoecetsav-trietilészternek és 5 ml ecetsavnak 150 ml toluolban készült oldatát éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. A részben lehűtött elegyet 150 ml 1 n sósavval extraháljuk. Miután egy órán át állni hagyjuk, a vizes oldatot telített vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat (9 g) acetonitrilben szilikagélen lévő metanol eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 6,4 g olajat kapunk. Az olajat 35 ml etilacetátban oldjuk, 20 ml 20 %-os izopropanolos sósavval kezeljük, majd éterrel hígítjuk. 3,5 g (25 %) kívánt terméket kapunk dihidroklorid-só formában. O.p.: 280 C.
7. példa
S-etil-7,8-dihidro-l ,3,5-trimetil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,04 mól) 7-klór-l,3,5-trimetil-lH-pirazolo[4,3-djpirimidin (amelyet a 3. példa eljárás szerint állítunk elő) és 9 g (0,1 mól) 2-amino-l-butanol 75 ml toluolban készült oldatát vízfürdőn 4 órán át melegítjük, majd a meleg oldatot 100 ml 4 n ammónium-hidroxiddal összerázzuk, A vizes extraktumot vákuumban bepároljuk és 3 g 2-((1,3,5-trimetil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)amino]-l-butanolt kapunk, o.p.: 165—168 °C. A toluolos oldat bepárlásával még további 2,2 g terméket kapunk.
Ezt az aminoalkoholt (5 g, 0,02 mól) 75 ml foszforoxi-kloriddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és feleslegben vett 6 n ammónium-hidroxiddal keverjük: a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4 g (85 %) kívánt terméket kapunk, acetonitrilből átkristályosítva, o.p.: 121—123 C.
8. példa
7,8-dihidro-8-izopropil-l ,3,5-trimetil-lH-imidazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin-dihidroklorid S-izomer) g (0,04 mól) 7-klór-l,3,5-trimetil-lH-pirazolo(4,3-d]pirimidin (amelyet a 3. példa eljárás szerint állítunk elő), 4,5 g (0,045 mól) (L-valinol) (2-amino-3-metil-1-butanol) és 8 ml trietil-amin 50 ml dimetil-formamidban készült elegyét 50-55 °C-on keveijük 50 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot petroléterrel elkeverjük. 4,8 g (45 %) 2-((1,3,5trimetil - IH - pirazolo[4,3-d]pirimidinil - 7 - il) - aminoj3-m etil-1-butanolt kapunk, acetonitrilből átkristályosítva, o.p.: 166-168 °C.
A fenti aminoalkoholt (6,5 g, 0,0247 mól) 75 ml foszfor-oxi-kloriddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a vörös oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és feleslegben vett 3 n ammónium-hidroxiddal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk cs magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml 20 %-os izopropanolos sósavban oldjuk, etil-acetáttal elválasztjuk,
2,9 g (37 %) kívánt terméket kapunk, dihidroklorid-sója formában, o.p.: 185-187 °C.
9. példa
7,8-dihidro-l ,3,5,7,7-pentametil-l Hitnidazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4 -e] piti midin g (0,044 mól) 2-(4-amino-l ,3-dimetil-5-pirazolil)3,3-dimetil-imidazolin, 16 g (0,1 mól) ortoecetsav-trietilészter és 5 ml ecetsav 150 mt toluolban készült elegyét keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk 16 órán át, majd a meleg oldatot 150 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes extraktumot tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot megszárítjuk, ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitril-etanol-elegyben szuszpendált szilikagél felett perkoláljuk és 7 g nyersterméket kapunk. A szabad bázis kis mintáját acetonitrilből átkristályosítjuk, o.p.: 128-135 °C. A maradék anyagot 30 ml 20 %-os izopropanolos sósavban oldjuk és etilacetáttal, illetve éterrel hígítjuk. 3,85 g kívánt terméket kapunk dihidroklorid-só formában, o.p.' 280—283 C.
A szükséges 2-(4-amino-l,3-dtmetil-5-pirazolil)-3,3dimetil-imidazolint az alábbiak szerint állítjuk elő.
g (0,055 mól) p-toluol-szulfonsavat adunk 5 g (0,017 mól) 1,2-diamino-2-metil-propánhoz és a kapott forró (100 °C) ömledékhez 7 g (0,05 mól) 4-amino-5ciano-1,3-dimetil-pirazolt adunk. A keveréket olajfürdőn 6 órán át 185-195 °C-on tartjuk. A maradék amorf szilárd anyagot 250 ml kloroformban oldjuk és 40 ml tömény ammónium-hidroxiddal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szuulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9 g (90 %), kissé szennyezett kívánt termeket kapunk bíborvörös olajként.
10. példa
7,8-dihidro-l ,3,5,8,8-pentametil-l Il-imidazof 1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin
9,5 g (0,05 mól) 7-klór-l ,3,5-trimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin (amelyet a 3. példa eljárása szerint állítunk elő), 6,5 g (0,073 mól) 2-amino-2-metil-1-propanol és 8 ml trietil-ainin 30 ml dimetil-formamidban készült
-9187 913 elegyét 20 órán át 50—55 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk és 75 ml tömény ammónium-hidroxiddal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter—petroléterelegyből átkristályosítjuk és 7 g (53 %) N-(l ,3,5-trimetillH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-2-amino-2-metil-l-propánok kapunk. Etil-acetátból átkristáíyosítva, o.p.: 185-187°C.
A fenti aminoalkohol (5,3 g, 0,02 mól) 400 ml diklórmetánban készült oldatát 6 g (0,04 mól) foszfor-oxikloriddal keverés közben három órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml 3 n ammónium-hidroxiddal elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4 g (86 %) kívánt terméket kapunk. Toluol—petroléter-elegyből átkristáíyosítva, o.p.: 148— 150 °C.
11. példa
5-etil-7,8-dihidro-l,3-dimetil-lH-imidazo[l,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,14 mól) 5-etil-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol és 30 g (0,15 mól) foszfor-pentaklorid 300 ml foszforoxikloridban készült keverékét két órán át, keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk és 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist magnéziumszulfáton niegszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 21 g (71 %) 7-klór-5-etil-l ,3-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként.
Ezt a klor-pirimidint (6 g, 0,03 mól) 75 ml diklórmetánban oldjuk és 5 °C-on 10 ml etilén-iminnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattat mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6 g olajat kapunk, ami 7-(laziridinil)-l ,3-dimetil-5-etil-lH-pirazolü[4,3-d]pirimidin.
A fenti aziridint (6 g, 0,03 mól) Í00 ml acetonban oldjuk és két órán át 6 g nátrium-jodiddal visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyag (2,3 g, 38 % termelés) 148—150 °C-on olvad etilacetátból való átkristályosítás után.
5-etil-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol g (0,1 mól) 4-amino-5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol és 14 g (0,11 mól) propionsavanhidrid 120 ml etil-acetátban készült oldatát 3,5 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forrljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és leszűrjük. 18 g (94 %) N-(5-ciano-l ,3-dimetil-l H-pirazol-4-il)-propion-amidot kapunk, etanolból átkristáíyosítva, az o.p.: 153—155 °C.
A fenti propion-amidot (18 g, 0,094 mó!) részletekben hozzáadjuk 24 ml 30 % hidrogén-perioxidból és 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot tartalmazó 250 ml vízből 10 készült oldathoz. A keveréket 5 órán át 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük és ecetsavval megsavanyítjuk. 12,7 g (0 %) 5-etil-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7ol-t kapunk, etanolból átkristáíyosítva az o.p.: 220—222
O.-i
12. példa
7,8-dihidro-5 -etil-1,3,8-trimetil-l H-imidazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,047 mól) 7-klór-5-etil-l,3-dimetil-pirazok>[4,3-djpirimidin (11. példa), 10 ml trietil-amin és 12 ml (0,17 mól) 2-metil-aziridin 200 ml diklórmetánban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 10 g olajos terméket kapunk, amelyet 150 ml acetonban oldunk és 10 g nátriumjodiddal elegyítünk, majd a reakcióelegyet három órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk és
3,3 g (33 %) kívánt terméket kapunk. O.p.: 153—155 °C.
13. példa
7,8-dihidro-5-etil-l ,3,7-trimetiI-l H-imidazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin
10,5 g (0,05 mól) 7-klór-5-eti1-l ,3-dimetil-pirazolo[4,3-d]pirimidin (11. példa), 7,5 g (0,1 mól) l-amino-2propanol és 8 ml trietil-amin 75 ml diklór-metánban készült elegyét 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A hidrgoszkópos szilárd anyagot 50 ml túltett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és
9,5 g (76 %) 1 -[(1,3-dimetil-5-etil-I H-pirazolo[4,3-d] piriniidin-7-i])-amino]-2-propanol-hemihidrátot kapunk. Etilacetát-éter oldószerelegyből átkristáíyosítva olvadáspontja 116-119 °C.
A kapott termékből 7,2 g-ot (0,03 mól) 80 ml foszfor-oxikloriddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 100 ml diklór-metánban oldjuk és feleslegben alkalmazott 2 n ammónium-hidroxiddal elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáton i megszorítjuk, majd vákuumban be pároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk és 4,5 g (65 %) kívánt terméket kapunk. O.p.: 105-107 °C.
14. példa
5-ciklopropil-7,8-dihidro-l ,3,8-trimetil-l Himidazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4-e]piiimidin
14,3 g (0,07 mól) 5-ciklopropil-l ,3-dimetil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol, 18 g (0,088 mól) foszforpentaklorid 150 mifoszfor-oxi-kloridban készült elegyét bét órán át visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük,
-101
187 913 majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 13,9 g (84 %) 7-ki ór-5-ciklo propil-1,3-dime tilpirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: heptánból átkristályosítva 87-90 °C.
A fenti klórvegyületet (12,7 g, 0,056 mól) 200 ml diklór-metánban oldjuk és 12 ml trietil-amin, valamint
13,5 ml 2-metil-aziridin elegyével reagáltatjuk. Az elegyet két napon át szobahó'mérsékleten hagyjuk állni, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 12,2 g (84 %) 5-ciklopropíl-l ,3-dimetil-4-(2inetil-l-aziridinil)-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, ÍR és NMR spektruma alapján azonosítjuk.
A fenti aziridint (12 g, 0,05 mól) 100 ml acetonban oldjuk és 10 g nátrium-jodiddal 2,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat etilacetát-éter elegyből átkristályosítjuk és 3,1 g (30 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 107-110 °C.
5-ciklopropil-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol
13,6 (0,1 mól) 4-amino-5-ciano-l ,3-dimetil-pirazolt (3 121 092 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, CA, 60, 2030 (1964) 150 ml diklór-metánban oldott 15 ml trietil-aminnal elkeverünk, az elegyet 10 °C-ra lehűtjük és cseppenként 11 g (0,107 mól) ciklopropil-karbonil-kloridot adunk hozzá. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A keveréket leszűrjük és 14,3 g (71 %) N-(5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol4-il)-ciklopropilkarboxamidot kapunk.
A fenti amidot (12,5 g, 0,061 mól), részletekben hozzáadjuk 22 ml 30 %-os hidrogén-peroxid és 5 g nátriumhidroxidot tartalmazó 200 ml víz elegyéhez. Az elegyet éjszakán át 80—90 °C-on keverjük, majd jégecettei megsavanyítjuk, lehűtjük és leszűrjük. 6,3 g (50 %) 5-ciklopropil - 1,3 - dimetil - IH - pirazolo[4,3-d]pirimidin 7-ol-t, o.p.: 238—240 °C, kapunk.
75. példa
7,8-dihidro -5 -izo pro pil-1,3,8-t rimetil-l Himidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,048 mól) 1,3-dimetil-5-izopropil-lH-pirazolo[4,3-d]piriinidin-7-ol és 10,2 g (0,049 mól) foszforpentaklorid 70 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét keverés közben 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,5 g 7-klór-l ,3-dimetil-5-izopropil-lH-pirazolo(4,3-Jjpirimidínt kapunk, o.p.: petroléterből átkristályosítva, 87-89 °C.
A fenti klór-pirimidin (10 g, 0,045 mól), 10 ml 2-metil-aziridin és 9 ml trietil-amin oldatát éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 11 g olajat etilacetát-szilikagél-keveréken perkoláljuk és 7 g (64 %) 1,3-dimetil-5-izopropil-7 -(2-metil-l -aziridin)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olaj formában.
Az aziridint (6,7 g, 0,027 mól) 100 ml acetonban
4,5 g (0,03 mól) nátrium-jodiddal két órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot 100 ml diklór-metán és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban be pároljuk. A kapott olajat petroléterből átkristályositjuk és 3,6 g (54 %)7,8-dihidro-5-izopropil -1,3,8-trimetil-lH-imidazo[ l,2-c]pirazolo[3,4 ejpirimidint kapunk, o.p.: 96-08 °C.
1,3-dimetil-5-izopropil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-ol g (0,0176 mól) 4-amino-5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol, 28 ml trietil-amin 200 ml kloroformban készült oldatához cseppenként hozzáadunk 19,3 g (0,18 mól)izobutiiil-kloridot és éjszakán át keverjük a reakcióelegyet. Az elegyet ezután 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk cs 30 g (83 %) N-(5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol4-il)-izobutir-amidot kapunk. Ezt az amidot (30 g, 0,0146 mól) részletekben hozzáadjuk 7,1 g (0,017 mól) nátrium-hidroxid, 36 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot tartalmazó 250 ml vizes oldatához 80 C-on. Az elegyet éjszakán át 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük és jégecettel megsavanyítjuk. 23 g (74 %) I,3-dimetil-5-izopropil-lHpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol-t kapunk, o.p.: 264—266 °C.
16a példa ' l-etil-7,8-diliidro-3.5-dimetil-l H imidazo[ 1.2-c]pirazolo| 3,4-ejpirimidin g (0,083 mól) 3,5-dimetil-l-etil-7-hidroxi-lH-pirazolc[4,3-d]pirimidin, 18,5 g (0,087 mól) foszfor-pentaklorid 120 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk öt órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben újra feloldjuk és semleges alumínium-oxid felett perkoláljuk. 15 kg 7-klór-3,5-diinetil-l-etil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, ami alacsony olvadáspontú (40—50 C) viaszos anyag.
Ezt a klór-pirazolo-piriniidint (15 g, 0,07 mól) oldjuk 100 ml diklór-metánban és 20 ml etilén-imin 30 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük hozzá 0 °C-on. A reakcióelegyet éjszakári át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 14 g 7-(l-aziridini!)-3,5-dimetil-l-etil1H pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, o.p,: petroléterből átkristályosítva, 66-69 C.
-11187 913
A fenti aziridint (14 g, 0,065 mól) 150 rnl acetonban oldjuk és 12 g (0,08 mól) nátrium-jodidot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, miközben szilárd anyag válik ki, ezután leszűrjük, a szűrőlepényt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. 8 g (57 %) kívánt vegyületet kapunk, o.p.: 168-170 °C.
1-etil-3,5-dimetil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol
108 g (0,05 mól) 1-etil-3-metil4-niíro-pirazol-5-karbonil-klorid (J. Med. Chem., 16, 1346 [ 1973]) 100 ml acetonban készült oldatát gyorsan hozzácsepegtetjük keverés közben 450 ml hideg telített ammónium-hidroxidhoz. Egy óra múlva a keveréket leszűrjük, a terméket vízzel mossuk, 94 g (95 %) 1-etil-3-metil4-nitro-pirazol-5karboxamidot kapunk. O.p.: 175—177 °C.
g (0,1 mól) fenti amid 150 ml etanolban készült oldatát és 3 ml tömény sósavat tartalmazó 30 ml víz keverékét 25 g vasporra! keverés közben három órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szűrőkamra segítségével leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és rózsaszínű szilárd anyagot kapunk, o.p.: etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva, 143-145 °C.
A termék 4-amino-l-etil-3-metil-pirazol-5-karboxamid. Ennek az amino-pirazolnak 18 ml ecetsavanhidriddel 250 ml diklór-metánban végrehajtott reakciója 18,5 g N-(l-etil-5-karboxaniido-3-metil-pirazol4-il)-acetamidot eredményez. O.p.: 248-250 °C.
A fenti vegyületet (18,5 g, 0,088 mól) 120 ml Ín nátrium-hidroxiddal két órán át 90 °C-on keverjük. A kapott oldatot lehűtjük és 10 ml jégecettel megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. 14 g (83 %) 1 -etil-3,5-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol-t kapunk, o.p.: 220-223 °C.
16b példa
7,8-dihidro-l -etil-3,5-dimetil-l Himidazofl ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,057 mól) 7-klór-3,5-dimetil-1 -etil-1 H-pirazolo[4,3-d]pírimidin 150 ml diklór-metánban készült oldatát 12 g (0,2 mól) 2-amino-etanol és 8 ml trietilamin keverékével reagáltatjuk és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük és 7,6 g (65 %) 2-((1-etil-3,5-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-amino]-etanolt kapunk, o.p.: etil-acetátból átkristályosítva, 181 -183 °C. *
A fenti aminoalkoholt (6 g, 0,025 mól) 50 ml foszforoxi-kloridban 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot vákuumban be pároljuk. A maradékot 75 ml vízben oldjuk és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk az oldatot. 4,5 g (81 %) kívánt vegyüiet válik le csapadékként. O.p.: toluol-petroléter-elegyből átkristályosítva, 166-168 °C.
17. példa
7,8-dihidro-l-etil-3,5,8-trimetil-lHimidazo [ 1,2 -c] pírazolo[3,4 -e ] pirimidin
4,2 g (0,02 mól) 7-klór-3,5-dimetil-l -etil-1 H-pirazol[4,3-d]pirimidin (amelyet a 16. példa eljárása szerint állítunk elő), 3 ml trietil-amin és 5 ml 2-metil-aziridin 100 12 ml diklór-metánban készült oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. 4 g 1 -etil-3,5-dimetil -7-(2- metil - 1 - aziridinil) - pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként, amit ÍR ésNMR. spektruma alapján azonosítunk. Az aziridint (4 g, 0,017 mól) 40 ml acetonban oldjuk és 3 g (0,02 mól) nátrium-jodidot adunk hozzá, majd 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml diklór-metán és 30 ml 20 %-os nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,8 g (71 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: etilacetát -petroléter-elegyből átkristályosítva, 145-147 °C.
18. példa
1,54ietil-7,8-dihidro-3,8-dimetil-lHimidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,0068 mól) l,5-dietil-3-metil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol és 15 g (0,07 mól) foszfor-pentakiorid 100 ml foszfor-oxi-kloridban készült oldatát keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 5,5 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterrel eldolgozzuk és a kismennyiségű kátrányról ledekantáljuk. Az éteres oldatot bepároljuk vákuumban és a maradékot 100 ml petroléterrel eldolgozzuk, majd· az oldhatatlan anyagról ismét dekantáljuk. A petroléteres oldatot vákuumban bepároljuk és 14 g, állás közben megszilárduló olajat kapunk.
A fenti vegyületet, ami 7-klór-l ,5-dietil-3-metil-l Hp!razolo[4,3-d]pirimidin (4,4 g, 0,02 mól), 75 ml diklórmetánban oldjuk és 4 ml trietil-aminnal, valamint 4 ml 2-metil-aziridinnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 40 órán :ít szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,4 g
1,5-dimetil - 3-metil-7-(2-metil-1 -aziridinil) - IH - pirazoloí4,3-d]pirimidint kapunk olajként, amit NMR spektruma alapján azonosítunk.
A fenti aziridint (4,4 g, 0,018 mól), 75 ml acetonban 4 g nátrium-jodiddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a keveréket 100 ml diklór-metán és 25 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4 g szilárd terméket kapunk, amit acetonitrilből át kristályosítunk és így 2,4 g kívánt anyagot kapunk, o.p.: 120 °C.
1,5-dietil-3-metil-1 II-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-o!
2!,8 g (0,13 mól) 4-ainino-l-eti!-3-metil-pirazol-5karboxamidot (melyet a 16a példa szerinti eljárással állítunk elő) 300 ml diklór-metánban 13 g (0,14 mól) propionil-kloriddal reagáltatunk 20 ml trietil-amin jelenlétében és 20 g (69 %) N-(5-karboxamido-l-etil-3-metil-4pirazolil)-propionamidot kapunk, o.p.: 229—231 C.
19,5 g (0,087 mól) fenti amidot reagáltatunk 120 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 90 °C-on 2,5 órán át, majd a
-121
187 913 reakcióelegyet 12 ml jégecettel megsavanyítjuk és így
16,5 (92 %) l,5-dietil-3-metil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol-t kapunk, o.p.. 192-194 °C.
19. példa
7,8-dihidro-3,5,8-trimetil-l -propil-1 Himidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin
9,6 g (0,047 mól) 3,5-dimetil-l-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol és 10 g (0,05 mól) foszfor-pentaklorid 80 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét keverés közben 4,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml di- 15 klór-metánban oldjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal jól összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 50 ml petroléterrel eldolgozzuk, leszűrjük, hogy az oldhatatlan anyagot el- 20 távolítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 9 g (82 %) 7-klór-3,5-dimetií-l-propil- lH-pirazoIo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként.
A fenti klórvegyületet (9 g, 0,04 mól) 150 ml diklórmetánban oldjuk és 10 °C-on 8 ml trietil-amin és 10 ml 25 2-metil-aziridint elegy ével reagáltatjuk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot elkeverjük és vákuumban bepároljuk. 8 g (81 %) 3,5-dimetil7-(2-metil-l-aziridinil)-l-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimi- 30 dint kapunk olajként, amit ÍR és NMR spektruma alapján azonosítunk.
A fenti aziridint (8 g, 0,032 mól) 50 ml acetonban 6 g (0,04 mól) nátrium-jodiddal 1,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az elegyet vákuumban be párol- 35 juk. A maradékot 100 ml diklór-metán és 30 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot hexánnal eldolgozzuk és így 5,1 g (63 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 85-90 °C. 40
3,5-dimetil-l-propil-1 H-pirazoío[4,3-d]pirimidin-7-ol g (0,2 mól) 3-metil4-nitro-l-propil-pirazol-5-il-45 karbonil-klorid (J. Med. Chem., 16, 1346 [1973]) 50 ml acetonban készült oldatát lassan hozzáadjuk 250 ml hideg (5 °C-os) tömény ammónium-hidroxidhoz, majd az elegyet leszűijük és így 33 g (79 %) 3-metil4-nitro-lpropil-pirazol-5-karboxamidot kapunk, o.p.· 136-138 °C. Az amidot (33 g, 0,15 mól) 100 ml foszfor-oxi-kloriddal keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 2,5 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml jeges vízzel elkeverjük, a szilárd anyagot leszűrjük és
25,5 g (86 %) 5-ciano-3-metíl4-nitro-l-propil-pirazolt 55 kapunk. A fenti nitro-pirazolt (25 g, 0,013 mól) 350 ml jégecetben oldjuk és 95 °C-on részletekben 12 g vasreszelékkel és 20 ml vízzel reagáltatjuk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 3 órán át, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A θθ koncentrátumot diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázist 20 ml ecetsavanhidrlddel elegyítjük és két órán át visszafolyatás mellett forraljuk.
A reakcióelegyet ezután lehűtjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. 16,5 g N-(5-ciano-3-metil-l-propil-pirazol4-il)acetamidot kapunk, o.p. 129—131 °C.
A fenti acetamidot (16 g, 0,085 mól) keverés közben, 80 °C-on részletekben hozzáadjuk 24 ml 30 %-os hidrogén-peroxidból, 200 ml vízből és 5 g (0,015 mól) nátrium-hidroxidból készült oldathoz. Az elegyet 80 °C-on öt órán át keverjük, majd lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk és leszűrjük. 11,6 g (66 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 196-198°C.
20. példa
7,8-dihidro -3,5,8-t ri me t il -1 -(2,2,2 -trifl uor-etil )-l Himidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,04 mól) 7,8-dihidro-3,5-dimetil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-pirazolo[4,3-s]pirimiöin-7-on és 9 g (0,045 mól) foszfor-pentaklorid 100 ml foszfor-oxi-kloridban készült elegyét 6 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradéko' eldolgozzuk 150 ml éterrel és az oldhatatlan anyagról dekantáljuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml petroléterrel eldolgozzuk, majd az oldatot ismét dekantáljuk az oldhatatlan anyagról. Ezután bepároljuk és 8,5 g 7-k!ór-3,5-dimetil(2,2,2-trifluor-etil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: 70 °C.
A fenti klór-pirimidin (4,6 g, 0,0175 mól), 3 ml trietil-amin és 3 ml 2-metil-azíridin 100 ml diklór-metánban készült elegyét 40 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
3,5 g 3,5-dimetil-7-(2-metil-l-aziridinil)-l-(2,2,2-trifluoretil)- H-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olajként. Ezt az olajat (3,5 g) két órán át 50 ml acetonban 3 g nátrium-jodiddal visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel elkeverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. 3,5 g olajat kapunk, amit szilikagélen acetonitril segítségével kromatografálva tisztítunk és 1,3 g kívánt terméket kapunk, éterből kinyerve, o.p.: 91-95 °C.
7,8-dihidro-3,5-dimetil-l -(2,2,2 -trifluor-etil)-l Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
100 g (0,35 mól) triklór-metán-szulfonsav 2,2,2-trifluor-etanoilal képzett észterét (J. Med. Chem., 16, 1354. [1973]) és 55 g (0,35 mól) 3-metil-pirazol-5-karbonsav-etilésztert két órán át 150—155 °C-on melegítünk, majd a 70 °C-ra hűtött olvadékot keverés közben 400 ni éter, 80 ml tömény ammónium-hidroxid és 150 g jcg elegyébe öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk és ledesztilláljuk. 48 g észtert kapunk, f.p. 100—110 °C/11 Hgmm. Az észtert 175 ml etanol, 40 ml víz és 14 gkálium-ludroxid elegyével keverés közben két órán át visszafolya*ás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml vízben oldjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. 32 g (72 %) 1-(2,2,2-trifluor-etil)-3-nietil-piiazol-5-kaibonsavat kapunk, o.p.: 135—139 °C.
A fenti savat (22 g, 0,11 mól) részletekben, 70-90 °C-on, hozzáadjuk egy olyan elegyhez, amit úgy készítettünk, hogy 15 ml 90 %-os salétromsavhoz 30 ml tömény kénsavat adtunk. A reakcióelegyet 95 °C-on két órán át
-13187 913 keveijük, maid 75 g jégre öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk, 23 g 1-(2,2,2-triíluor-etil)-3-metil-4-nifiO-pirazol-5-karbonsavat kapunk, o.p.: 135-138 °C. Ezt a nitrosavat (23 g, 0,09 mól) 21 g (0,1 mól) foszfor-pentakloriddal elegyítjük és 2,5 órán át vízfürdőn melegítjük. Ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 20 g l-(2,2,2-trifíuor-etil)-3-metil4-pirazol-5-il-karbonilkloridot kapunk olajként. A savkloridot (20 g) 30 ml acetonban oldjuk és 130 ml hideg tömény ammóníumhidroxidba csepegtetjük. Az elegyet egy órán át keverjük, majd leszűrjük, lóg 3-nietiM-nitro-l-(2,2,2-triflnoretil)-5-pirazol-karboxamidot kapunk, o.p.: etil-acetátból átkristályositva, 205-207 °C.
g (0,063 mól) 3-metil4-nitro-l -(2,2,2-trifluor-etil)5-pirazolkarboxamid és 18 g vaspor, 120 ml etanol, 2 ml tömény sósav és 18 ml víz elegyét három órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet forró vákuumban bepároljuk. A kapott amin kis mintáját etil-acetátból átkristályosítva, az o.p.: 170-172 °C.
A termékként kapott amint 100 ml diklór-metánnal elkeverjük és 12 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd petroléterrel hígítjuk és leszűrjük. 14,5 g (87 %) terméket kapunk, o.p.: 250252 °C.
Ezt az amidot (14,4 g, 0,054 mól) 100 ml 1 n nátrum-hidroxiddaí keveijük 80-90 °C-on, három órán át. Az oldatot ezután lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk és a csapadékot leszűrjük. 12,4 g (92 %) 7,8-dihidro-3,5dimetil-l-(2,2,2-trinuor-etil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont kapunk, o.p.: 276-279 °C.
21. példa
1,3,5,8-tetrametil-í H-imidazo[l ,2-cjpirazolojű,4-]pirimidin
2,4 g (0,011 mól) 7,8-dihidrΰ-I,3,5,8-tetrametil-lHimtdazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin és 5,6 g (0,022 mól) klór-anil 400 ml xilolban készült elegyét keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk 4 órán át, majd a meleg elegyet kétszer 150 ml 1 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, leszűrjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot éterben eldolgozzuk és így l ,2 g (50 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 198-200 °C.
22. példa l,3,5,7,8-pentametil-lH-imidazo[í ,2-c]pírazolo[3,4-e]piri midin
9,5 g (0,05 mól) 7-klór-l ,3,5-trimetil-l Il-pirazolo[4,3-d]pirimidin (amelyet a 3. példa eljárása szerint állítunk elő), 10 g (0,075 mól) 3-ainiiio-2-butanon-ctilcnketál és 14 ml trietil-amin 30 ml dimetil-formamidban készült elegyét 24 óráig 50—55 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből átkristályohtjuk és 12,6 g (87 %) í,3,5-trimetil-N-{l-(2-metil-l,3dioxolán - 2 - il) - etil] - IH - pirazolo[4,3-d]pirimidin 7-amint kapunk, o.p.: 101-103 °C.
Ezt a vegyületet (10,5 g, 0,036 mól) 60 mi tömény kénsavban melegitjük vízfürdőn, félóráig. A lehűtött, oldatot lassan 150 g jég, 150 ml tömény ammóniumhidroxid és 400 ml diklór-metán kevert elegyéhez önt-, jük. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 2,5 g terméket kapunk, o.p.: acetonitrilből vagy etil-acetátból átkristályosítva, 170—173 °C.
23. példa ,
5,6,7,8-tetrahídro-5-etil-1,3,8-trimetil-1Himidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin g (0,08 mól) 1,2-diamino-pro pánhoz nitrogénatmoszférában keverés közben részletenként hozzáadunk
15,2 g (0,08 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot. A kapott olvadékhoz (kb. 100 °C) részletenként 12,6 g (0,076 mól) 5-ciano-l ,3-dimeti!4-nitro-pirazolt ζο.ρ.: 93 C) adunk és az elegyet keverés közben 120 C-ra melegítjük, majd 25 ml o-diklór -benzolt adunk hozzá. A keverést folytatjuk 120-130 °C-on félórán át, majd 160 C-on három órán át. A lehűtött reakcióelegyet ezután 75 ml 3 n sósavval extraháljuk. A vizes extraktumot nagyfeleslegű tömény ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháijuk. Az extraktum bepárlásával 14,3 g (84 %) 2-(l ,3-dimetil4-nitro-pirazoI-5-il)4-metil-iniidazo!int kapunk, o.p.: 98-101 °C.
A fenti nitro-vegyüietet (9 g, 0,04 mól) redukáljuk, 14 g vasporral, 150 ml 90 %-os etanolban, amely 1 ml tömény sósavat tartalmaz, három órán át visszafolyatás mellett forralva. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk ás 7,8 g 5-(4,5-dihidro4- vagy -5-(metil-lH-imidazol-2i!)-l,3-dimetil-lH-pirazol4-amint kapunk, o.p.: sósavas sóként 243-245 °C.
A fenti amint (7,5 g, 0,038 mól) 75 ml száraz etanolban oldjuk és 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk nitrogén-atmoszférában 4,5 g (0,07 mól) propion-aldehiddel. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,9 g (22 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: dihidrát-formában 180188 °C.
24. példa
5-etil-l ,3,8-trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirímidin g mangán-dioxidot megszárítunk 250 ml toluolban vízelválasztó feltét alkalmazásával egy-két órán át visszafolyatás mellett forralva. Hozzáadunk 4 g, (0,017 mól
7,8-dihidro-5-etil-! ,3,8-trimetil-1 H-imidazofl ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidint (amelyet a 12. példa eljárása szerint állítunk elő) és a reakcióelegyet négy órán át keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradék szuszpenziót petroléterrel hígítjuk és leszűrjük. 2,7 g (68 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 182—183 °C.
-141
25. példa
187 915
1,3,5,8-tetrametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin
2,4 g (0,011 mól) 7,8-dihidro-1,3,5,8-tetrametil-lHimidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidint oxidálunk 25 g mangán-dioxiddal 150 ml toluolban visszafolyatás mellett forraljuk a 24. példa eljárása szerint. 1,2 g 50 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 197—199 °C.
Szabadalmi igénypontok

Claims (27)

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és gyó- 15 gyászatilag elfogadható sóik előállítására — ahol a képletben az „a” és „b” pontozott vonal jelentése adott esetben kettőskötés részét képező kötés, azzal a feltétellel, hogy amennyiben „b” nem kötés, akkor „a” sem kötés; 20 Rí és Rj jelentése C1.5 alkil vagy w-trifluor-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy
3-5 szénatomos cikloalkil-csoport;
R4 és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos 25 alkilcsoport;
n értéke 1 vagy 2; ha „a” kötés, akkor n jelentése 1, ha „a” nem kötés, akkor n jelentése 2, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét 30 képező (la) általános képletű vegyületek előállítására ahol Rí , R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Rí, R2, R3i R4 és R5 jelentése a fenti, jodid- vagy azidionnal reagáltatunk; vagy 35
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására ahol Rt, R2, R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Vili) általános képletű vegyületet, ahol Ri, R2, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (XX) általános 40 képletű ortoészterrel reagáltatunk, melynél R3 jelentése a fenti és R jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport; vagy
c) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására — ahol legalább az egyik R4 és legalább az R5 jelentése 45 hidrogénatom, a másik R4 és Rs, valamint R4, R2 és R3 az a) eljárásnál megadott - egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol Rí , R2, R3 és Rs jelentése a fenti, egy szervetlen halogénezőszerrel reagáltatunk;
majd kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással előállított olyan (la) általános képletű vegyületet — ahol legalább az egyik R4 és legalább az egyik Rs jelentése hidrogénatom, a másik R4 és Rs, valamint R,, R2 és R3 jelentése az a) eljárásnál megadott — (lb) általános képletű vegyületté oxidálunk; vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek előállítására, — ahol R., R2. R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XVI) általános képletű vegyületet, ahol Rt, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, savval reagáltatunk; vagy
e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására ahol R,, R2, R3j R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott — egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
Ri. R2, R4 és Rs jelentése a b) eljárásnál megadott egy R3CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk, mel/rél R3 jelentése a fenti, és kívánt esetben egy a)— e) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 7,8-dihidro-l,3dimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. ,
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7,8-dihidro1.3.8- trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin előállízására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7,8-dihidro1.3.5.8- tetrametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin előállításúra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7,8-dihidro1.3.5.8- tetrametil-l H-imidazo[ 1,2-c]pirazoIo[3,4-e]pirimidin-S-izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7,8-dihidro1.3.5- trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo3 ,4-e]pirimidin R-izomer előállításúra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 7,8-dihidro1.3.5.7.8- pentametil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7,8-dihidro1.3.5- t;imetil-8-etil-lH-imidazo[l ,2-cjpirazolo[3,4-e] pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7,8-dihidro-8izopropíl-1.3,5-trimetil-lH-imidazo[l ,2-e]pirazolo[34-e]pirimidin S-izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 7,8-dihidro1,3,5,7 7-pentametil-lH-imidazo[l,2-c]pirazoIo[3,4-ejpirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7,8-dihidro1.3.5.8.8- pentametil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-ejpirimidin előállításán, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5-etil-7,8-dihidro-1,3-dimetil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7,8-dihidro5-etil-! .3,8-triiuetil-í II-imidazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin előállításán, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzák.
14. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7,8-dihidro-5etil-l,3,7-trimetil-l H-imidazo[l ,2-c]pírazolo[3,4-e]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5-eiklopropil7.8- diliidro-l ,3,8-trimetil-l II-imidazo[ 1,2-c]pirazolo[3,4-e] piri midin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
16. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7,8-dihidro-5izoporpi’-l .3.8-trimetil-iH-inűdazo[ 1,2-x]pirazo!o[3,4-e]pirimidiu előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduld;í anyagokat alkalmazzuk.
. 15
-151
187 913
17. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1 -etil-7,8-dihidro-3,5-dimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
18. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 7,8-dihidro-leti!-3,5-dimetíl-1 H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
19. Az !. igénypont szerinti a) eljárás 7,8-dihidro-letil-3,5,8-trimetil-lH-Ímid3Zo[l ,2-c]pirazo!o[3,4-e]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
20. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,5-dietil7.8- dihidro-3,8-dímetil-lH-imidazo[12-c]pirazolo[3,4-e]pirimídin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
21. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7,8-dihidro3.5.8- trimetil-l-propil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
22. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 7,8-dihidro3.5.8- trimetil-l-(2,2,2-trifluor-etil)-l H-imidazo[l ,2-cJ pirazolo[3,4-e]pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
23. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárást követő eljárás l,3,5,8-tetrametil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]piriinidin előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított vegyületet oxidáljuk.
5
24. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 1,3,5,7,8pentametil - IH - imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-e]pirímidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
25. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás 5,6,7,8-tetra10 hidro-5-etil-l,3,8-trimetil-lH-imidazo[l,2-c]pirazolo[3,4-ejpirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
26. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárást követő eljárás 5-etil-l ,3,8-trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazo15 lo[3,4-e]pirimidín előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított vegyületet oxidáljuk.
27. Eljárás emlősök elmebajának kezelésére alkalmas készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként egy, az 1. igénypont szerinti a), b), c), d)
20 vagy e) eljárással előállított Q) általános képletű vegyületet, ahol „a”, „b”, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az I. igénypontban megadott, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
HU831811A 1982-05-24 1983-05-23 Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them HU187913B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/381,484 US4469868A (en) 1982-05-24 1982-05-24 Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187913B true HU187913B (en) 1986-03-28

Family

ID=23505215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831811A HU187913B (en) 1982-05-24 1983-05-23 Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4469868A (hu)
EP (1) EP0095289B1 (hu)
JP (1) JPS58210087A (hu)
KR (1) KR870000931B1 (hu)
AR (1) AR240941A1 (hu)
AT (1) ATE24510T1 (hu)
AU (1) AU553708B2 (hu)
CA (1) CA1210393A (hu)
DE (1) DE3368635D1 (hu)
DK (1) DK161968C (hu)
ES (4) ES8407051A1 (hu)
FI (1) FI74012C (hu)
GR (1) GR79262B (hu)
HK (1) HK102989A (hu)
HU (1) HU187913B (hu)
IE (1) IE55111B1 (hu)
IL (1) IL68360A0 (hu)
NO (1) NO160444C (hu)
NZ (1) NZ204321A (hu)
PH (1) PH18454A (hu)
PT (1) PT76745B (hu)
ZA (1) ZA832637B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988000192A1 (en) * 1986-06-26 1988-01-14 Warner-Lambert Company 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
EP1814885A4 (en) * 2004-11-23 2009-12-16 Us Therapeutics Inc Reddy NOVEL HETEROCYCLIC BICYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
WO2006133261A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
EA201170769A1 (ru) 2008-12-06 2012-02-28 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5911854B2 (ja) 2010-05-31 2016-04-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
PE20140928A1 (es) * 2011-04-21 2014-08-24 Origenis Gmbh Pirazolo[4,3-d]pirimidinas utiles como inhibidores de cinasas
US9637491B2 (en) 2012-10-19 2017-05-02 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines as kinase inhibitors
EP2956141A4 (en) 2013-02-17 2016-10-26 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
WO2014145617A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
DK2970279T3 (da) 2013-03-15 2020-11-30 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
DK3157926T3 (da) 2014-06-20 2019-08-19 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
DK3177627T3 (da) 2014-08-07 2019-10-21 Intra Cellular Therapies Inc Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-on-derivater med pde1-hæmmende aktivitet
IL292225A (en) 2014-09-17 2022-06-01 Intra Cellular Therapies Inc Compounds and methods
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
ES2906107T3 (es) 2016-09-12 2022-04-13 Intra Cellular Therapies Inc Usos novedosos
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH422807A (de) * 1963-08-16 1966-10-31 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von Imidazo- und Pyrimidochinazolinen
US3313815A (en) * 1964-05-04 1967-04-11 Sterling Drug Inc 8-chloropyrazolo-[1, 5-c]quinazoline derivatives and methods of preparing same
US3309369A (en) * 1966-04-11 1967-03-14 Wander Ag Dr A Imidazo- and pyrimido-quinazolines
US3594379A (en) * 1968-09-16 1971-07-20 Sandoz Ag 2,3-dihydroimidazo(1,2-c)quinazolines
DE2058501A1 (de) * 1970-11-27 1972-05-31 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von neuen N-verbrueckten bicyclischen Heteroaromaten
GB1347493A (en) * 1971-02-11 1974-02-27 Aspro Nicholas Ltd Benzazine derivatives
US3984556A (en) * 1973-01-19 1976-10-05 Sandoz, Inc. Alkyl-substituted-tricyclic quinazolinones for lowering blood pressure
JPS516993A (en) * 1974-07-05 1976-01-20 Dainippon Pharmaceutical Co Adeninjudotaino seiho
JPS5398997A (en) * 1977-02-09 1978-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Fused pyridine derivertives and process for their preparation
US4250181A (en) * 1977-10-31 1981-02-10 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4206123A (en) * 1977-10-31 1980-06-03 Mccall John M Isothiochroman
US4247553A (en) * 1977-10-31 1981-01-27 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4192803A (en) * 1978-09-15 1980-03-11 American Cyanamid Company 5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives
MC1286A1 (fr) * 1978-11-01 1980-07-22 Wellcome Found Preparation de composes heterocycliques utilisables en pharmacie et de medicaments contenant ces composes
CH643263A5 (de) * 1979-05-11 1984-05-30 Sandoz Ag Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung.
HU178523B (en) * 1979-05-18 1982-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing new pyrazolo-quinazoline derivatives
US4230707A (en) * 1979-08-27 1980-10-28 Warner-Lambert Company Oxo-pyrido[1,2-a]thienopyrimidine compounds and methods for their production
US4358456A (en) * 1980-05-03 1982-11-09 John Wyeth & Brother Limited Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
US4396770A (en) * 1982-04-09 1983-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
US4352811A (en) * 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
US4409230A (en) * 1982-04-09 1983-10-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods employing 8-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4.]decan-4-one and derivatives thereof
US4390544A (en) * 1982-04-09 1983-06-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. {1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl}p
US4374245A (en) * 1982-04-09 1983-02-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one
US4415581A (en) * 1982-04-09 1983-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines to treat psychoses
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0320395B2 (hu) 1991-03-19
ZA832637B (en) 1984-01-25
ES8506315A1 (es) 1985-07-01
ES529372A0 (es) 1985-06-16
ES8506004A1 (es) 1985-06-16
IL68360A (en) 1986-10-31
AR240941A1 (es) 1991-03-27
NO160444C (no) 1989-04-19
GR79262B (hu) 1984-10-22
EP0095289A2 (en) 1983-11-30
ATE24510T1 (de) 1987-01-15
FI74012C (fi) 1987-12-10
KR840004756A (ko) 1984-10-24
DK227183D0 (da) 1983-05-20
IE830822L (en) 1983-11-24
PT76745B (en) 1986-04-21
NO160444B (no) 1989-01-09
KR870000931B1 (ko) 1987-05-11
AR240941A2 (es) 1991-03-27
DK227183A (da) 1983-11-25
DE3368635D1 (en) 1987-02-05
JPS58210087A (ja) 1983-12-07
US4469868A (en) 1984-09-04
ES8506019A1 (es) 1985-06-16
AU553708B2 (en) 1986-07-24
ES529373A0 (es) 1985-06-16
EP0095289A3 (en) 1984-09-05
IL68360A0 (en) 1986-10-31
ES522617A0 (es) 1984-09-01
NZ204321A (en) 1986-06-11
ES529371A0 (es) 1985-07-01
PT76745A (en) 1983-06-01
NO831792L (no) 1983-11-25
CA1210393A (en) 1986-08-26
EP0095289B1 (en) 1986-12-30
HK102989A (en) 1990-01-05
ES8407051A1 (es) 1984-09-01
AU1342783A (en) 1983-12-01
DK161968B (da) 1991-09-02
PH18454A (en) 1985-07-18
FI831742A0 (fi) 1983-05-18
FI831742L (fi) 1983-11-25
IE55111B1 (en) 1990-06-06
DK161968C (da) 1992-02-03
FI74012B (fi) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187913B (en) Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them
KR940010034B1 (ko) 헤테로사이클릭 퀴녹살린 화합물의 제조방법
JP2690282B2 (ja) イミダゾジアゼピン
US7125990B2 (en) Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
AU2004235907A1 (en) Fused pyrimidine derivatives with CRF activity
WO2005016929A1 (en) Fused heterocylcles as inhibitors of glutamate racemase (muri)
JPH07179466A (ja) イミダゾール−４−イルピペリジン誘導体、それらの製法と医薬への応用
JPH0366311B2 (hu)
HU194878B (en) Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them
JP2002501071A (ja) Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体
EP0197282A1 (en) Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds
US6949549B2 (en) Imidazolophthalazine derivatives as ligands for GABAA receptors
WO1998003511A1 (de) Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2002501069A (ja) Ｇａｂａ受容体のためのリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体
EP0178759B1 (en) Alkynyl derivativesof pyrazolo-(3,4-b)-pyridine lactams
FI71560C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska, antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo -/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner.
US6946461B2 (en) Imidazolophthalazine derivatives as ligands for GABAA receptors
RU2107686C1 (ru) Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина
JP2673654B2 (ja) テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその塩
JPS63307883A (ja) ５−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−ｂ〕−ベンゾ−アゼピン

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee