PL91799B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL91799B1 PL91799B1 PL1972175933A PL17593372A PL91799B1 PL 91799 B1 PL91799 B1 PL 91799B1 PL 1972175933 A PL1972175933 A PL 1972175933A PL 17593372 A PL17593372 A PL 17593372A PL 91799 B1 PL91799 B1 PL 91799B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- nitro
- pharmacologically acceptable
- hydrogen atom
- optionally
- Prior art date
Links
- -1 5-nitro-2-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- GEDGPTYHODZBEP-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-imidazol-2-yl)-7-nitro-2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical class N1=NC=2N=NNC=2C([N+](=O)[O-])=C1C1=NC=CN1 GEDGPTYHODZBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- ORAWXBMXUNQPGD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=C(Cl)C=CC3=NN=2)=N1 ORAWXBMXUNQPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 8
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CN1C(C=O)=NC=C1[N+]([O-])=O JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PTLILCRCEWAQGA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-nitroimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C(C=O)=CN=C1[N+]([O-])=O PTLILCRCEWAQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJIGOGJVSPYFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=C(Cl)C=CC3=NN=2)=C1 UMJIGOGJVSPYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHBHLLBVDLMTOC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(1-ethyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(Cl)C=C2 VHBHLLBVDLMTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BILWDWLNZFTXAN-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-nitroimidazole Chemical compound CC1=CN=C([N+]([O-])=O)N1C BILWDWLNZFTXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHANOKKLVMZDGL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-nitroimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CCN1C(C=O)=NC=C1[N+]([O-])=O KHANOKKLVMZDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1COCCO1 UIJPWDSKPZLJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLRBPIDNDJGPX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)-5-nitroimidazol-1-yl]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(Cl)C=C2 SXLRBPIDNDJGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GQSCXCCYFMGNDY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-6-methylsulfanyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N12N=C(SC)C=CC2=NN=C1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C GQSCXCCYFMGNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKEVZASQQBRITH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=CC=CC3=NN=2)=N1 JKEVZASQQBRITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGXEJMETIUHFD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carbonitrile Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(C#N)C=C2 AYGXEJMETIUHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYPAAAKSLQSRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carbonyl chloride Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(C(Cl)=O)C=C2 XZYPAAAKSLQSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDOTKNNENPKBC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carboxylic acid Chemical class CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(C(O)=O)C=C2 DBDOTKNNENPKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLKKQUVWRHHMTI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-n-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound N12N=C(NC(C)C)C=CC2=NN=C1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C YLKKQUVWRHHMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNSJKLLPPOXTAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)-6-methylsulfonyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=C(C=CC3=NN=2)S(C)(=O)=O)=C1 CNSJKLLPPOXTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILALHJQXDNXHBO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=C(N)C=CC3=NN=2)=C1 ILALHJQXDNXHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUHRITRAXQHURR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carboximidamide Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=C(C=CC3=NN=2)C(N)=N)=C1 CUHRITRAXQHURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMHCQRMOROQOY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carboxylic acid Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=C(C=CC3=NN=2)C(O)=O)=C1 LBMHCQRMOROQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUIFSCAOVBOLR-UHFFFAOYSA-N 6-azido-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(N=[N+]=[N-])C=C2 VXUIFSCAOVBOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUNXXBYNOUBNPF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=NN=CN21 OUNXXBYNOUBNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTGIICUZPIRPG-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinylpyridazine-3-carbonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)N=N1 QCTGIICUZPIRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHDEDOYHVRZPM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical compound N12N=C(OC)C=CC2=NN=C1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C KDHDEDOYHVRZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXJSEUCIDYMMD-UHFFFAOYSA-N CC(OCCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CO)=NNC(N=N1)=CC=C1Cl Chemical compound CC(OCCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1CO)=NNC(N=N1)=CC=C1Cl KVXJSEUCIDYMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOPCHXZMUJLAS-UHFFFAOYSA-N CCCNC1=NN2C(C(N3C)=NC=C3[N+]([O-])=O)=NN=C2C=C1 Chemical compound CCCNC1=NN2C(C(N3C)=NC=C3[N+]([O-])=O)=NN=C2C=C1 YOOPCHXZMUJLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001640117 Callaeum Species 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PHAXBDATYQBKNZ-UHFFFAOYSA-N N'-(4-hydroxycyclohexyl)-N-[3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]ethanimidamide Chemical compound C1CC(O)CCC1N=C(C)NC(=NN12)C=CC1=NN=C2C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C PHAXBDATYQBKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEVJEFUANHOSY-UHFFFAOYSA-N N'-methyl-N-[3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]ethanimidamide Chemical compound N12N=C(NC(C)=NC)C=CC2=NN=C1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C QLEVJEFUANHOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNSVEQQVDUDIZ-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]-2-thiomorpholin-4-ylethanimine Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(N=CCN1CCSCC1)C=C2 FYNSVEQQVDUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMDNXISYWLHQFJ-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-3-(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=C(NC4CC4)C=CC3=NN=2)=C1 WMDNXISYWLHQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBOYGYWZRGKAV-UHFFFAOYSA-N N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=NNC=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=NNC=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 CLBOYGYWZRGKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEUWWNWILIFST-UHFFFAOYSA-N [3-(1-ethyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]hydrazine Chemical compound CCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(NN)C=C2 ZGEUWWNWILIFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYNSPVDCAVOIE-UHFFFAOYSA-N [3-(3-methyl-2-nitroimidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]hydrazine Chemical compound N1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=2N3N=C(NN)C=CC3=NN=2)=C1 ZSYNSPVDCAVOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940036589 antiprotozoals Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOUJGBYVUXRAEE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-nitroimidazole-2-carboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C LOUJGBYVUXRAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFMBEWCVGFBHPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-nitroimidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C IFMBEWCVGFBHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOQLDSAXGHSAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound N12N=C(C(=O)OCC)C=CC2=NN=C1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C GJOQLDSAXGHSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ZHPSSQFDXAEEBN-UHFFFAOYSA-N n'-(4-hydroxycyclohexyl)-n-[3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]methanimidamide Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(NC=NC1CCC(O)CC1)C=C2 ZHPSSQFDXAEEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVMGXSRBOEMQD-UHFFFAOYSA-N n'-cyclopropyl-n-[3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]ethanimidamide Chemical compound C1=CC2=NN=C(C=3N(C(=CN=3)[N+]([O-])=O)C)N2N=C1N=C(C)NC1CC1 XCVMGXSRBOEMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSQTQOBAMZBEI-UHFFFAOYSA-N n'-cyclopropyl-n-[3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]methanimidamide Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(NC=NC1CC1)C=C2 WMSQTQOBAMZBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIXZPQTHISSFO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carboximidamide Chemical compound N12N=C(C(=N)N(C)C)C=CC2=NN=C1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C JEIXZPQTHISSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRYCNLIWRBTPO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC=NN2C(N(C)C)=NN=C21 VNRYCNLIWRBTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1,4-dioxane Chemical compound CN(C)C=O.C1COCCO1 HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMDUYEBZGLPKNH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]-1-(4-methylpiperidin-1-yl)ethanimine Chemical compound C1CC(C)CCN1C(C)=NC1=NN2C(C=3N(C(=CN=3)[N+]([O-])=O)C)=NN=C2C=C1 DMDUYEBZGLPKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPOPNRPSGBJFZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(NC1CCCCC1)C=C2 KLPOPNRPSGBJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZCIRKIXCYYHX-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound CN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C1=NN=C2N1N=C(NC1CC1)C=C2 SDZCIRKIXCYYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAEXXWXQLPPA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound N12N=C(NCC)C=CC2=NN=C1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C JEJAEXXWXQLPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLUQEVQZGVTDY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound N12N=C(C(=O)NC)C=CC2=NN=C1C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C BZLUQEVQZGVTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych nitroimidazolilo-triazolopirydazyn o o- gólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony w polozeniu-2 grupa hydroksylowa, niz¬ sza grupa acyloksylowa lub nizsza grupa alkoksy- lowa, A oznacza atom wodoru lub chlorowca, gru¬ pe azydowa, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfonylowa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe alkoksy- karbonimidoilowa lub ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema nizszymi grupami acylowymi, alkilowymi lub cykloalkilowymi grupe hydrazyno- wa, karbamoilowa, amidynowa lub karboksymido- hydrazydu lub rodnik o wzorze 2, w którym Rx i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, nizszy rodnik acylowy, alko- ksykarbonylowy, prosty, rozgaleziony lub cyklicz¬ ny rodnik alkilowy ewentualnie zawierajacy grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub grupe aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma rod¬ nikami alkilowymi lub acylowymi, albo Rt i R2 tworza razem mostek alkilenowy o 3—6 atomach wegla, który ewentualnie zawiera nisko alkilowany atom azotu, atom tlenu lub siarki i ewentualnie jest podstawiony grupa hydroksylowa lub alkilo¬ wa albo wspólnie tworza nizsza grupe dwualkilo- sulfiminowa lub dwualkilosulfoksiminowa, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym R8 i R* ewentualnie tworza takze mostek alkilenowy o 3 lub 4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli.W literaturze fachowej opisano znaczna ilosc czynnych przeciwmikrobowo nitroimidazoli, które przede wszystkim oddzialywuja czynnie jako srod¬ ki przeciw pierwotniakom, np. przeciw rzesistkom i bakteriom z grupy Salmonella np. opis patento¬ wy RFN DOS nr 1920635.Dotychczas nieznana klasa zwiazków, a miano¬ wicie nowych nitroimidazoli wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku, nieoczekiwanie wykazuje nie tylko silne dzialanie przeciwmikrobowe in vitro ale i in vivo, zarówno w moczu jak i ukladowe.Proste i rozgalezione rodniki alkilowe moga za¬ wierac 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, a rod¬ niki alkilowe cykliczne 3—8, korzystnie 5 lub 6 atomów wegla. To samo dotyczy wszystkich pozo¬ stalych rodników zawierajacych grupy alkilowe.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R, Z i. A maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom wodo¬ ru, grupe hydroksylowa lub aminowa i ewentual¬ nie nastepnie w znany sposób grupe A przeksztal¬ ca w inna grupe A o wyzej podanym znaczeniu, a w przyadku, gdy Z oznacza grupe aminowa, przeksztalca sie te grupe w grupe nitrowa i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól dopuszczalna farmakologicznie. 9179991799 Zwiazki o ogólnym wzorze 3 mozna, w przy¬ padku gdy Y oznacza atom wodoru, cyklizowac oksydacyjnie, np. czterooctanem olowiowym w kwa¬ sie octowym lub trójfluorooctowym. Jezeli Y ozna¬ cza grupe hydroksylowa, to cyklizacje mozna prze¬ prowadzic odszczepiajac wode, albo termicznie albo za pomoca silnych srodków odszczepiajacych wode.Jezeli Y oznacza grupe, aminowa, to cyklizacje prowadzi sie na drodze odszczepienia amoniaku, sposobem termicznym albo dodajac mocne kwasy., Dodatek obojetnego rozpuszczalnika moze korzyst¬ nie wplywac na przebieg reakcji.Podczas uzupelniajacego przeksztalcania grupy A mozna np. atom chlorowca, grupe alkoksylowa, alkilotio lub al£iJ3sulfonylowa przeprowadzic w grupe hydrazynowa|lub azydowa, albo atom chlo¬ rowca zastapic griipa alkoksylowa, alkilotio lub alkilosu^o^iylcw^a. Reakcje te prowadzi sie korzy¬ stnie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, w rozpuszczalnikach polarnych lub w ich miesza¬ ninach. Reagenty stosuje sie przy tym w reaktyw¬ nych postaciach, np. w postaci alkoholanu, tioalko- holanu, azydku, sulfinianu. Przeksztalcenia nitrylu w karboksylan mozna dokonac za pomoca alkoho¬ lowego roztworu kwasu solnego ogrzewajac pod chlodnica zwrotna. W celu przeprowadzenia w wol¬ ne kwasy karboksylowe hydrolizuje sie odpowied¬ nie estry, np. za pomoca 90% wodnego roztworu kwasu mrówkowego i kwasu metancsulfonowego w podwyzszonej temperaturze. Kwas karboksylowy mozna przeksztalcic w chlorek kwasowy np. za pomoca chlorku tionylu. Chlorek ten mozna pod¬ dawac reakcji z wodnymi roztworami amin, otrzy¬ mujac karbcnamidy. Tak samo mozna nitryl, przez imidochlorek lub za pcmoca teoretycznie obliczo¬ nych ilosci alkoholu i nadmiaru bezwodnego ga¬ zowego chlorowodoru w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego w temperaturze od 0°C do lek¬ kiego ogrzania, przeksztalcic w imidoester, który nastepnie z aminami lub hydrazynami przepro¬ wadza sie w amidy lub hydrazydy kwasu karbi- midowego/ W przypadku, gdy we wzorze 1 Z oznacza grupe aminowa, mozna te grupe w znany sposób prze¬ ksztalcic w grupe nitrowa, np. na drodze utlenie¬ nia za pomoca nadtlenku wodoru w kwasie siar¬ kowym lub na drodze reakcji odpowiedniej soli dwuazoniowej z azotynem sodowym metoda Sand- meyer'a.Do wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, oprócz podanych w przykladach, korzystnych zwiazków zaliczaja sie: 3-(5-nitro- l-metylo-2-imidazolilo)-6-cykloheksylo- amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 3-(5-nitro- l-metylo-2-irhidazolilo)-6-(4-hydroksy- cykloheksylo-amino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-metylo-cyk-, loheksylo-amino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-1-metylo-2-imidazolilo)-6-(/?-metoksyety- loamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(2-hydroksy- izOpropylo-amino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-<5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(2-metoksyizo- propyloamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-etoksykarbo- nyloamino-s.triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3- (5-nitro-l_metylo-2-imidazolilo)-6-[y?-(dWumety- loamino) -etyloamino] -s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[N-metylo-N- -{/?-dwumetyloaminoetylo)-amino]-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[N-metylo-N- - (/?-hydroksyetylo-amino] -s-triazolo[4,3-b]piryda¬ zyna, 3- (5-nitro- l-metylo-2-imidazolilo)-6-[/?-(acetylo- 0 amino)-etyloamino]-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoliLo)-6-tiomorfolino- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cyklopropylo- amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cyklopropylo- aminometylenoamino-s-triazolo[4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-hydroksy- cykloheksyloaminometylenoamino)-s-triazolo [4,3-b]- pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-cykloheksy- y loaminoetylidenoamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-metylo-l- ^piperazynylo)-etylidenoamino]-s-triazolo[4,3-b]pi- rydazyna, 3-(5-nitro-l -metylo-2-imidazolilo)-6-(l-morfolino- etylidenoamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-tiomorfoli- noetylidenoamino] -s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-cyklopropy- loaminoetylidenoamino)-s-triazolo[4,3-b] pirydazyna, 3-(5-nitro_l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-metyloami- noetylidenoamino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-hydro- ksycykloheksyloamino)-etyiidenoamino] -s-triazolo- [4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-hydro- ksypiperydynoetylidenoamino]-s-triazolo[4,3-b]pi¬ rydazyna, 40 3-(5-nitro-l-rnetylo-2-imidazolilo)-6-[l-(4-metylo- piperydyno)-etylidenoamino] -s-triazolo[4,3-b]piry¬ dazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-5-imidazolilo)-6-[l-(/?-dwume- tyloaminoetyloamino)-etylidenoamino]-s-triazolo- [4,3-to]pirydazyna, ' ^ 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-[l-(/Lhydro- ksyetyloamino)-etylidenoamino] -s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metylotio-s- - triazolo[4,3-b]pirydazyna, ester metylowy kwasu 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-s-triazolo[4,3-b]pirydazynokarbimidowego-6, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-amidyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(N-metyloami- dyno)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-cykloheksylo- karbamoilo-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyno-6-karbimidohydrazyd, 60 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(N,N-dwume- tyloamidyno)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna; morfolicl kwasu 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -s-triazolo[4,3-b]pirydazynokarboksimidowego-6, 3-(5-nitrq-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metylo-s-tria- 6g zolo[4,3-b]pirydazyna, 50 555 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-azydo-s-triazo- lo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-5-metoksy-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metylosulfony- lo-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-karboksy-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metoksykarbo- nylo-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-hydrazyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3- (1-metylo-2-nitró-5-imidazolilo)-6-karbomoilo-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, # 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-amidyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-cyklopropylo- amino-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-cykloheksylo- amino-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-(/?-hydroksy- etyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-(/?-metoksyety- loamino)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2Tnitró-5-imidazolilo)-6-(^-acetyloami- no-etyloamino)-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-tiomorfolino- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-metylo-s-tria- zolo [ 1,3 -V|pirydazyna, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazoliló)-6-dwumetylosul- fimino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, 3-(-l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-dwumetylo- sulfoksimino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna, ester etylowy kwasu 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazo- lilo)-s-triazolo[4,3-b]pirydazynokarboksyimidowe- go-6, 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyno-6-karboksyhydrazydoimid, l-metylo-2-3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- -{s-triazolo[4,3-b]pirydazynyloimino)-pirolidyna, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(l-piperazyny- lometylenoamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna, . oraz 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-izopropyloami- no-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna.Do korzystnych zatem zwiazków zaliczaja sie produkty podstawione w polozeniu-1 pierscienia imidazolilowego grupa metylowa, przy czym dla fachowca oczywiste jest takze to, ze zwiazki nie- podstawione lub podstawione np. grupa etylowa, n-propylowa, izopropylowa, butylowa, 2-hydroksy- etylowa, 2-hydroksypropylowa, 2-metoksyetylowa, 2-acetoksyetylowa, formyloksyetylowa lub podob¬ nymi grupami, wykazuja równie korzystne dzia¬ lanie.Sole dopuszczalne farmakologicznie wytwarza sie np. zobojetniajac zasadowe grupy aminowe zwiaz¬ ków o wzorze 1 za pomoca nietoksycznych kwa¬ sów nieorganicznych lub organicznych, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy, bromowodorowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, szczawiowy, jablko¬ wy, salicylowy, malonowy, maleinowy, bursztyno¬ wy lub alkilosulfonawy. W przypadku zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe karboksy¬ lowa, mozna otrzymywac odpowiednie sole trak¬ tujac zwiazek odpowiednimi zasadami nieorganicz- $1 799 nymi lub organicznymi. Do farmakologicznie do¬ puszczalnych, takich soli zaliczaja sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole amonowe, wytwarzane w znany sposób, np. na drodze reakcji potasowym, wodnym roztworem amoniaku lub z odpowiednimi weglanami.Substancje o wzorze 1 mozna aplikowac w po¬ staci stalej lub cieklej doustnie i pozajelitowo.Jako srodowisko do wstrzykiwan stosuje sie ko¬ rzystnie wode, zawierajaca powszechnie stosowane w roztworach do wstrzykiwan srodki stabilizujace, rozpuszczalniki wspomagajace i/lub substancje bu¬ forowe. Do takich dodatków zalicza sie np. bufor winianowy lub boranowy, etanol, sulfotlenek dwu- metylowy, zwiazki kompleksotwórcze (takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy), wielkoczas¬ teczkowe polimery (takie jak ciekly polioksyety- len) do nastawiania lepkosci lub polioksyetyleno- we pochodne bezwodników sorbitu.Jako nosniki stale stosuje sie np. skrobie, lakto¬ ze, mannit, metyloceluloze, talk, koloidalny kwas krzemowy, wyzsze kwasy tluszczowe (takie jak stearynowy), zelatyne, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze roslinne lub zwierzece lub stale wielkoczasteczkowe polimery (takie jak glikole polietylenowe).Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga zawierac substancje polepszajace smak i substancje slodzace. Substancje o wzorze 1 stoso- wane zewnetrznie moga byc podawane • w. postaci pudru lub masci, przy czym wówczas miesza sie je np. ze sproszkowanymi farmakologicznie do¬ puszczalnymi rozcienczalnikami lub ze znanymi podlozami do masci.Przyklad!. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-morfolino-s- -triazolo [4,3-b]pirydazyna, ¦! Z 0,7 g surowej 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoli- lo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny sporzadza 40 sie zawiesine w mieszaninie dioksan-metanol (1:1), miesza z 1,3 g morfiny w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, przy czym tworzy.sie przej¬ sciowo prawie roztwór, a nastepnie wykrystalizo^ wuje produkt reakcji. Po ochlodzeniu i pozosta- 45 wieniu w temperaturze jpokojowej y odsacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem, przemyca ukladem dioksan-metanol (1:1), pózniej eterem, otrzymujac 0,66 g substancji, z której po" przekrystalizowaniu z 14 ml dioksanu (wobec dodatku wegla aktywo- 50 wanego) uzyskuje sie 0,5 g zadanego produktu w postaci zólto %zabarwionej substancji o temperatu¬ rze topnienia 240—242°C.Przyklad II. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-dwumetylo- amirio-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny Z 1,4 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazoiilo)-6-chlo- ro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny sporzadza sie zawie¬ sine w 14 ml mieszaniny dioksan-metanol (1:1), dodaje do niej 6,7 ml 30% metanolowego roztworu dwumetyloaminy, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, nastepnie chlodzi na lazni lo¬ dowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa podana wyzej mieszanina rozpuszczalników, a pózniej eterem, i przekrystalizowuje tak otrzy- 65 mane 0,66 g produktu z 15 ml ukladu dioksan- 6091 799 .7 -dwumetyloformamid (9:1) wobec dodatku wegla aktywowanego, uzyskujac 0,35 g ciemnozóltych krysztalów zadanego produktu, o temperaturze topnienia 233—236°C.Przyklad III. l3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(4-metylopipe- razynylo-l-(-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna Analogicznie jak w przykladzie I, z 1,4 g 3-(5-ni- tro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo[4,3- -b]pirydazyny i 3 g 4-ipetylopiperazyny wytwarza sie 0,9 g surowego produktu, z którego po prze- krystalizowaniu z 25 ml 80% wodnego roztworu izopropanolu (wobec dodatku wegla aktywowane¬ go) i po zatezeniu lugu macierzystego uzyskuje sie 0,52 g zabarwionego zóltawobialego produktu, o temperaturze topnienia 172—174°C.Przyklad IV. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-ftalimido-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, 3,5 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny lacznie z 3,25 g ftali- midku potasowego i 0,25 g jodku potasowego sub¬ telnie sproszkowuje sie, po czym ogrzewa, sie z 25 ml sulCotlenku dwumetylowego w tempera¬ turze 100°C w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu, calosc zadaje sie 100 ml wody z lodem, odsacza po Oplywie 30 minut wytracona substancje, prze¬ mywa woda i otrzymuje 3,8 g surowego produktu, z którego po krótkotrwalym ogrzewaniu w tem¬ peraturze wYzenia z 38 ml mieszaniny dwumetylo- formamid-woda (2:1) po odsaczeniu na goraco pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 1,9 g 3-(5- -nitro- l-metylo-2-imidazolilo)-6-ftalimido-s-triazo- lo[4^b}pirydazyny, o temperaturze topnienia 307— —309°C (z rozkladem).Przyklad V. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-tnetyloamino- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 1,96 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 20 ml goracego dioksanu, wprowadza sie mieszajac w temperaturze 60°C 2,7 ml 35% wodnego roztworu metyloaminy, utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem po ochlodzeniu, prze- rhywa dioksanem i woda, i przekrystalizowuje (1,38 g) z 20 ml mieszaniny dioksan-dwumetylo- formamid (7:3) wobec dodatku wegla aktywowa¬ nego otrzymujac 1,04 g zadanego produktu w po¬ staci zóltawabialych krysztalów o temperaturze topnienia 260—262°C (z rozkladem). v Przyklad VI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-etyloamino-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna„ 1,12 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 16 ml wrzacego dioksanu, odsacza czastki nierozpuszczal¬ ne, klarowny przesacz zadaje 3,3 ml 33% wodnego roztworu etyloaminy, utrzymuje calosc w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem produkt krystaliczny wytraco¬ ny po ochlodzeniu i po pozostawieniu przemywa dioksanem i woda, i suszy pod próznia w tempe¬ raturze 120°C, otrzymujac 0,73 g zadanego produk¬ tu, o temperaturze topnienia 258—263°C.Przyklad VII. 3-(5-nitro-l-^-hydroksyetylo-2-imidazolilo)-6-dwu- metylpamino-s-triazolo[4,3-b}pirydazyna g surowej 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imida- ~s zolilo)-6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpusz¬ cza sie w 50 ml mieszaniny dioksan-metanol (1:1), do roztworu dodaje sie 5,4 ml 40% wodnego roz¬ tworu dwumetyloaminy, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C, zateza prawie calkowicie i iq pozostalosc rozciera z 20 ml izopropanolu, otrzy¬ mujac 1,6 g stalej substancji, o temperaturze top¬ nienia 164—167°C, z której po przekrystalizowaniu z 55 ml izopropanolu (wobec dodatku wegla akty¬ wowanego) uzyskuje sie 1 g 3-(5-nitro-l-yff-ace- toksyetylo-2-imidazolilo)-6-dwumetyloamino-s-tria- zolo[4,3-b]pirydazyny o temperaturze topnienia 172—174°C, w postaci zielonozóltych krysztalów.Na drodze hydrolizy 0,4 g tej substancji za pomoca 8 ml 2n kwasu solnego (w ciagu 90 minut w tem- peraturze 50°C) otrzymuje sie zadany zwiazek, za- tezajac roztwór w kwasie solnym w temperaturze 50°C pod próznia, ekstrahujac pozostalosc w 5 ml wody, doprowadzajac odczyn za pomoca stezonego wodnego roztworu amoniaku do wartosci pH = jj = 8^9, podsaczajac pod zmniejszonym cisnieniem krystaliczny produkt, przemywajac go woda i su¬ szac w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C pod próznia. Otrzymuje sie 0,32 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 220—222°C.M Stosowana jako substrat 3-(5-nitro-l-/?-acetoksy- etylo-2*imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b]piry- dazyne wytwarza sie w sposób podany nizej. ,4 g surowego oleistego 2-formylo-5-nitro-l-/?- -acetoksyetylo-imidazolilo-2-aldehydu rozpuszcza M sie w 54 ml metanolu i natychmiast wprowadza ten roztwór do ogrzanego do temperatury 40°C roztworu 3,8 g 3-hydrazyno-6-chloropirydazyny w 50 ml wody i 3,6 ml kwasu octowego lodowatego, calosc utrzymuje sie w temperaturze 40°C w ciagu 40 2 minut, po czym miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 1 godziny, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa 50% roztworem wodnym metanolu i nastepnie eterem, 'otrzymujac 4,5 g 6- -chloropirydazynylohydrazonu 5-nitro-l-/?-acetoksy- etylo-imidazolo-2-metanolu o temperaturze topnie¬ nia 232—234°C. Z substancji tej sporzadza sie za¬ wiesine w 67 ml kwasu octowego lodowatego, mie¬ szajac dodaje do niej porcjami 7,5 g czterooctanu olowiowego, miesza nadal w temperaturze 50°C w ciagu 30 minut, po czym zateza sie klarowny 50 roztwór, pozostalosc rozciera sie z woda z lodem, nastepnie wytrzasa z chloroformem i zateza po¬ laczone ekstrakty chloroformowe, otrzymujac 5 g surowej, oleistej 3-(5-nitro-l-j£-acetoksyetylo-2-imi- dazolilo)-6-chloro-s-triazolo [4,3-b]pirydazyny. 55 Przyklad VIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-piperydyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, \ Analogicznie jak w przykladzie VI, z 1,4 g 3-(5- -nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazolo- so [4,3-b]pirydazyny i 2,55 ml piperydyny otrzymuje » sie 1,55 g zadanego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 215—217°C.Przyklad IX. 3-(5-nitro-^-acetoksyetylo-2-imidazolilo)-6-metylo- 05 amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 4591 9 0,42 g surowej 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imi- dazolilo)-6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny (wy¬ tworzonej jak w przykladzie VII) rozpuszczonej w 3 ml dioksanu, zadaje sie 0,36 ml 35% wodnego roztworu metyloaminy, utrzymuje przez 1 godzine w temperaturze 60°C, po czym odparowuje w próz¬ ni przy temperaturze lazni wynoszacej 50°C. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 2 ml izopropanolu, po oko¬ lo jednogodzinnym pozostawieniu w temperaturze pokojowej odciaga sie wytracony krystalizat, prze¬ mywa izopropanolem i eterem i , przekrystalizo- wuje (0,1 g) z okolo 5 ml izopropanolu przy do¬ datku wegla, przy czym otrzymuje sie 0,054 g po¬ zadanej substancji, o temperaturze topnienia 221— —223°C.Przyklad X 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imidazolilo)-6-(4- -metylo-l-piperazynylo)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna Analogicznie jak w przykladzie IX, 4,22 g suro¬ wej 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imidazolilo)-6- -chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny poddaje sie re¬ akcji z 4 g 4-metylopiperazyny w 20 ml dioksanu, a po zatezeniu calosci reakcyjnej otrzymana pozo¬ stalosc kilkakrotnie ekstrahuje sie na cieplo ete^ rem naftowym i nastepnie przekrystalizowuje sie z 15 ml izopropanolu, przy czym odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem dopiero pó pozostawie¬ niu w ciagu nocy, a otrzymane 3,1 g substancji rozciera sie z 15 ml wody, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przemywa woda, otrzymujac 2,4 g 3-(5-nitro-l-/?-acetoksyetylo-2-imida»lilo)-6- - (4-metylo-l-piperazynylo)-s-triazolo[4,3-b]piryda- zyny o temperaturze topnienia 168—170°C.PrzykladXI. ' v 3-(5-nitro-l-~tylo-2-imidazolilo)-6-dwumetyloami- no-s-triazolo[4,3-bJpirydazyna Z 1,5 g surowej 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilo)- -6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny i 3,5 ml 45% wodnego roztworu dwumetyloaminy, po 1-godzin¬ nym mieszaniu w temperaturze 60°C w 25 ml mie¬ szaniny dioksan-metanol (1:1), zatezeniu roztworu pod próznia, zarobieniu pozostalosci woda i su¬ szeniu tak otrzymanego krystalicznego produktu pod próznia w temperaturze 120°C, otrzymuje sie 1,53 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 191—193°C.Przyklad XII. 3-(5-nitro-I-etylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s-triazo- lo[4,3-b]pirydazyna Z 20,15 g 5-nitro-l-etyloimidazolo-2-aldehydu i 18 g 3-hydrazyno-6-chloropirydazyny w 400 ml 50% wodnego roztworu metanolu, do którego do¬ daje sie jeszcze 8 ml kwasu octowego lodowatego, po uplywie 15 minut reakcji w temperaturze 60°C otrzymuje sie 16,15 g surowego hydrazonu, który porcjami w temperaturze 50°C wprowadza sie do zawiesiny 35 g czterooctanu olowiowego w 318 ml kwasu octowego lodowatego. Powstaly roztwór mie¬ sza sie nadal w ciagu 15 minut w tej temperatu¬ rze, po czym zateza sie pod próznia, pozostalosc rozciera sie z woda, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, a osuszony produkt ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia w 200 ml dioksanu, po czym nierozpuszczone nieorganiczne czastki odsacza sie pod próznia na goraco, przesacz zateza pod próz¬ nia, pozostalosc zarabia sie woda, nierozpuszczona 799 substancje organiczna odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i suszy, otrzymujac 12,32 g suro¬ wej 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilO)-6-chloro-s-tria- zolo[4,3-b]pirydazyny o temperaturze topnienia 164—166°C.Przyklad XIII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(S,S-dwumety- losulfoksyimino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyna 2 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-azydo-s- triazolo[4,3-b]pirydazyny mieszajac ogrzewa sie z ml sulfotlenku dwumetylowego w ciagu 1 go¬ dziny na lazni, o temperaturze 200°C, roztwór za¬ teza sie pod próznia wytworzona za pomoca ole¬ jowej pompy prózniowej, na lazni o temperaturze jg 90°C, pozostalosc rozciera sie z woda pod zmniej¬ szonym cisnieniem i suszy otrzymujac 1,96 g za¬ danego zwiazku w postaci surowego produktu.Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia z 30 ml mieszaniny dioksan-toluen (3:1), odsaczeniu pod 0 zmniejszonym cisnieniem czastek* nierozpuszczo-* nych, ochlodzeniu przesaczu, oddzieleniu tak wy-» traconego produktu krystalicznego i po jego su¬ szeniu w temperaturze 120°C pod próznia, otrzy¬ muje sie 0,67 g zadanej substancji o temperaturze topnienia 218—219°C.Przyklad XIV. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna Z 4 g czterooctanu olowiowego sporzadza sie za- wiesine w 40 ml kwasu octowego lodowatego, mie¬ szajac w temperaturze 50—60°C dodaje sie 1,5^ g hydrazonu otrzymanego z 1,55 g 5-nitro-l-metylo- imidazolo-2-aldehydu i 1,1 g chlorowodorku 3-hyd- razynopirydazyny (wytworzonego po 30-minutowym ogrzewaniu z 20 ml 50% wodnego roztworu me-* tanolu w temperaturze 50°C i zobojetnieniu octa¬ nem sodowym), po czym miesza sie w ciagu 15 mi¬ nut, silnie zateza calosc pod próznia, wytracony produkt krystaliczny odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, rozciera z woda i suszy w temperatu- 40 rze 120^ pod próznia w ciagu 2 godzin, otrzymu¬ jac 1,05 g zadanej substancji, o temperaturze top¬ nienia 235—237°C.Analogicznie, z 10 g 5-nitro-l-metyloimidazolo-2- -aldehydu r 10,2 g 3-hydrazyno-6-chloropirydazyny 45 wytwarza sie 9,7 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-chlorc-s-triazolc [4,3-b]pirydazyny, o tempe¬ raturze topnienia 213—214°C (po przekrystalizowa- niu z dioksanu wobec dodatku wegla aktywowa¬ nego). 50 Przyklad XV. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metoksy-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna, ! 1,96 g surowej 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie 55 w 35 ml mieszaniny dioksan-metanol (1:1), dodaje 0,84 g metylenu sodowego, ogrzewa w ciagu go¬ dziny pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrze¬ nia, po czym zateza roztwór pod próznia, pozo¬ stalosc rozciera z woda, odsacza pod zmniejszo- 60 nym cisnieniem i suszy pod próznia w tempera¬ turze 120°C, otrzymujac 0,64 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 193—198°C.Przyklad XVI. 3-<5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-azydo-s-triazo- 65 lo[4,3-b]pirydazyna91799 11 12 0,56 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 12 ml 90% wodnego roztworu sulfotlenku dwumetylowe- go na goraco, do roztworu dodaje sie 0,46 g azyd¬ ku sodowego, pózniej l1 ml 2n kwasu solnego i mie¬ sza calosc w ciagu okolo 60 minut w temperaturze okolo 95°C, przy czym po uplywie okolo 3 minut powstaje klarowny-roztwór, w którym po dalszych minutach nastepuje krystalizacja. Calosc chlodzi sie i po jednogodzinnym pozostawieniu odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, etanolem i eterem, otrzymujac po suszeniu w tem¬ peraturze okolo 110°C pod próznia 0,5 g surowego produktu krystalicznego o temperaturze topnienia 208^-212°C (z utworzeniem piany). Po przekrysta- lizowaniu go z 11 ml dioksanu otrzymuje sie 0,35 g zadanej substancji, o temperaturze topnie¬ nia 208—210°C (z utworzeniem piany).Analogicznie, z 2,1 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-6-chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny i 1,13 g metanosulfinianu sodowego, wytwarza sie 1,8 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-metylosulfony- lo-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny, o temperaturze top¬ nienia 202—204°C.Przyklad XVII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imjdazolilo)-6-cyjano-s-tria- zolo[4,3-b] pirydazyna Z 15,8 g hydrazonu, wytworzonego z 5-nitro-l- -metyloimidazolo-2-aldehydu i 3-hydrazyno-6-cyja- uopirydazyny (o temperaturze topnienia 246— —252°C), sporzadza sie zawiesine w 290 ml kwasu octowego lodowatego, mieszajac w temperaturze 50°C porcjami wprowadza sie do niej 33,5 g czte- rooctanu olowiowego, calosc utrzymuje sie w tem¬ peraturze 50°C jeszcze w ciagu 30 minut, roztwór zateza pod próznia na lazni, o temperaturze 50°C, pozostalosc zarabia sie woda z lodem, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje po su¬ szeniu 12,8 g surowego produktu (o temperaturze topnienia 182—190°C), który rozpuszcza sie w 320 ml goracego chlorku etylenu i traktuje weglem aktywowanym. Klarowny przesacz zateza sie pod próznia do objetosci okolo 30 ml, otrzymujac 7 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 212— —216°C.Hydrazon stosowany jako substrat, wytwarza sie w podany nizej sposób.Z 10,9 g 5-nitro-l-metyloimidazolo-2-aldehydu sporzadza sie zawiesine w 156 ml wody, dodaje 47 ml 2n kwasu solnego i ogrzewa w temperatu¬ rze 50°C. Niewielkie ilosci czastek nierozpuszczo- nych oddziela sie, do klarownego przesaczu dodaje cienkim strumieniem roztwór 12,5 g 3-hydrazyno- -6-cyjanopirydazyny w 203 ml metanolu i miesza w ciagu 5 minut w temperaturze 50°C. Po ochlo¬ dzeniu i pozostawieniu w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, zawiesine doprowadza sie za pomoca metanolowego roztworu amoniaku do od¬ czynu o wartosci pH = 6—7, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a krystaliczny produkt prze¬ mywa 60% wodnym roztworem metanolu i eteru, otrzymujac 15,8 g stosownego hydrazonu. przyklad XVIII, 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karboetoksy-s- -triazolo[4,3-bjpirydazyna, . ) 7,5 g 1*-(5-nitro-l-metylp-2-imidazolilo)-6-cyjano- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 225 ml 17% etanolowego roztworu kwasu solnego w ciagu 3 godzin, pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czy niewielka ilosc produktu krysta¬ licznego odsacza, klarowny przesacz zateza pod próznia i pozostalosc po odparowaniu rozciera z wodnym roztworem weglanu sodowego. Po od¬ saczeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 7,08 g surowego produktu krystalicznego, z któ¬ rego 0,8 g przekrystalizowuje sie z 8 ml mieszaniny dioksan-etanol (6:4) wobec dodatku wegla akty¬ wowanego, otrzymujac 0,42 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad XIX. 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilo)-6-hydrazyno-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna 3 g 3-(5-nitro-l-etylo-2-imidazolilo)-6-chloro-s- triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 30 ml mieszaniny dioksan-metanol (1:1), mieszajac doda¬ je sie 3 ml wodzianu hydrazyny w temperaturze —25°C, po 45-minutowym dalszym mieszaniu wytracony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa wyzej poda- na mieszanina rozpuszczalników i suszy w tem¬ peraturze 120°C pod próznia, otrzymujac 0,66 g za¬ danej substancji o temperaturze topnienia 216— —223°C (z utworzeniem piany).Przyklad XX. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karboksy-s- -triazol© [4,3-b] pirydazyna ,8 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karbo- etoksy-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny ogrzewa sie z ^8,3 ml 90% wodnego roztworu kwasu mrówko- wego i 2,75 ml kwasu metanosulfonowego w ciagu 3 godzin na lazni o temperaturze 130°C pod chlod¬ nica zwrotna, po czym dodaje 8& ml wody. Po jednogodzinnym pozostawieniu wytracony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnie- '40 niem, przemywa woda i otrzymuje 4,85 g 3-<5-ni- tro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karboksy-s-triazolo- [4,3-b]pirydazyny, o temperaturze topnienia 257— —260°C. Z 1 g tego produktu po przekrystalizowa- niu z 15 ml dioksanu wobec wegla aktywowanego 45 uzyskuje sie 0,6 g substancji zadanej, o tempe¬ raturze topnienia 260—262°C (z utworzeniem pia¬ ny).Przyklad XXI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-karbamoilo-s- 50 -triazolo [4,3-b] pirydazyna 1,54 g surowej 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)- -6-karboksy-s-triazolo[4,3-b]pirydazyn, o tempera¬ turze topnienia 257—260°C ogrzewa sie z 16 ml chlorku tionylu w ciagu 1 godziny w temperaturze 55 wrzenia pod chlodnica zwrotna, roztwór zateza sie, pozostalosc rozciera z trójchloroetylenem, czastki nierozpuszczone odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a otrzymany surowy produkt kwasowy natychmiast rozciera sie z 10 ml stezonego wod- go nego roztworu amoniaku. Nastepnie miesza jeszcze w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, otrzymujac po odsaczeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem i po przemyciu woda 1 g zadanej substan¬ cji, z której po przekrystalizowaniu z 15 ml 80% 33 wodnego roztworu dwumetyloformamidu wobec91 13 dodatku wegla aktywowanego uzyskuje sie 0,7 g produktu koncowego, o temperaturze topnienia 272—275°C (z utworzeniem piany).Analogicznie z 1 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazo- lilo)-6-karboksy-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny, chlorku tionylu i 10 ml 3% wodnego roztworu metyloami¬ ny, wytwarza sie 0,48 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imi- dazolilo)-6-(N-metylokarbamoilo)-s-triazolo [4,3-b]- pirydazyny, o temperaturze topnienia 268—270°C (z utworzeniem piany).Przyklad XXII. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-(N-n-butylo- karbamoilo)-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna Analogicznie jak w przykladzie XXI, z 1,4 g su¬ rowego chlorku kwasu 3-(5-nitro-l-metylo-2-imida- zolilo)-s-triazolo[4,3-b] pirydazynokarboksylowego-6 i 16,4 ml 6% wodnego roztworu n-butyloaminy po jednogodzinnym energicznym mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej wytwarza sie 0,5 g 3-(5-nitro-l- -metylo-2-imidazolilo)-6-(N-n-butylokarbamoilo)-s- -triazolc[4,3-b]pirydazyny, o temperaturze topnienia 136—138°C.Przyklad XXIII. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-morfolino-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna Do roztworu 1,4 g 6-morfolino-3-pirydazynylo- hydrazonu l-metylo-2-nitroimidazolo-5-aldehydu w 9 ml kwasu trójfluorooctowego i 9 ml kwasu octo¬ wego lodowatego w temperaturze pokojowej doda¬ je sie 2,8 g czterooctanu olowiowego, przy czym temperatura reakcji wzrasta do temperatury 38°C.Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 55—60°C, po czym zateza pod próznia.Z czarnobrunatnej pozostalosci wykrystalizowuje sie zólto zabarwiony produkt, który przemywa sie woda z lodem, otrzymujac 0,7 g (50% wydajnosci teoretycznej) produktu zadanego, identycznego z produktem wytworzonym na innej drodze. 6-morfolino-3-pirydazynylo-hydrazon l-metylo-2- -nitroimidazolo-5-aldehydu, stosowany jako sub- strat, wytwarza sie w podany nizej sposób. ,5 g l,5-dwumetyio-2-nitroimidazolu (J. Med.Chem. 12, 779, 1969) rozpuszcza sie w 61 ml kwasu octowego lodowatego i 60,5 ml bezwodnika octo¬ wego, mieszajac i chlodzac w lodzie wkrapla sie 9,1 ml stezonego kwasu siarkowego, a nastepnie porcjami dcdaje 10,7 g trójtlenku chromu, obser¬ wujac przy tym lekkie zmiany temperatury. Po -minutowym mieszaniu calosc w temperaturze °C, mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa woda, suszy i zateza. Otrzymuje sie 7,8 g (78% wy¬ dajnosci teoretycznej) oleju, który stopniowo prze- krystalizowyje. Z ciezaru czasteczkowego okreslo¬ nego na drodze spektometrii masowej wynika, ze Otrzymana substancje stanowi dwucctan 1-metylo- -2-nitroimidazolo-5-karbaldehydu. 2,8 g tego zwiaz¬ ku w 28 ml metanolu i 2,8 ml stezonego kwasu solnego miesza sie z 1,95 g 3-hydrazyno-6-morfoli- nopirydazyny (CA. 68,59598 h, 1968) w ciagu 30 mi¬ nut w tmperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie calosc alkalizuje sie octanem sodowym, przy czym powstaje oranzozólto zabarwiona za¬ wiesina, która odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przemywa woda i metanolem, otrzymu¬ jac 0,95 g (29% wydajnosci teoretycznej) 6-morfo- 799 14 lino-3-piryzynylohydrazonu l-metylo-2-nitroimida- zolo-5-aldehydu, o temperaturze topnienia 268— —271°C.Inny sposób wytwarzania zwiazku tytulowego polega na tym, ze z 1 g 3^(l-metylo-2-nitro-5-imi- dazolilo)-6-ch!oro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny spo¬ rzadza sie zawiesine w 10 ml morfoliny i w ciagu 1 godziny miesza w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie po sprawdzeniu na drodze chromatografii io cienkowarstwowej calkowitego zakonczenia reak¬ cji, zadaje sie 40 ml wody, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa woda i metanolem, otrzymujac 1 g (85% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu zadanego, o temperaturze topnienia 242— —244°C. Temperatura topnienia mieszaniny tego produktu z produktem wytworzonym wedlug wa¬ riantu 1 nie wykazuje obnizenia, co oznacza ich identycznosc.Wedlug jeszcze innego sposobu 0,55 g 3-(l-me- tylo-2-amino-5-imidazolilo) -6-morfolino-s-triazolo- [4,3-b]pirydazyny dwuazuje sie w kwasie cztero- fluoroborowodorowym i w obecnosci proszku mie¬ dzi poddaje reakcji z azotynem sodowym (analo¬ gicznie do wytwarzania l,5-dwumetylo-2-nitroimi- dazolo z odpowiedniego zwiazku aminowego we¬ dlug J.Med.Chem. 12, 779, 1969). Otrzymuje sie za¬ dany produkt, którego identycznosc ze zwiazkiem wytworzonym wedlug wariantu 1 zostala potwier¬ dzona na drodze chromatografii cienkowarstwowej i widma masowego. ' W analogiczny sposób z 1,6 g chlorowodorku 3-(l-metylo-2-amino-5-imidazclilo)-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyny wytwarza sie 0,5 g 3-(l-metylo-2-nitro- -5-imidazolilo)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyny, która o- czyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej, rzadza sie zawiesine w 10 ml morfoliny i wciagu Krysztaly produktu zabarwione pcmaranczowozól- to wykazuja temperature topnienia 222—225°C (z rozkladem). 40 Przyklad XXIV. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imi d azolilo)-6-chlo'ro-s- -triazolo [4,3-b]pirydazyna 0,8 g dwuoctanu l-metylc-2-nitroimidazolo-5-kar- baldehydu w 6,5 ml metanolu i 0,65 ml stezonego 45 kwasu solnego miesza sie z 0,4 g 3-hydrazyno-6- -chloropirydazyny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po uplywie 5 minut calosc chlodzi sie, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, zobojetnia roztworem wodoroweglanu i przemywa woda i metanolem. Otrzymuje sie 0,5 g (64% wy¬ dajnosci teoretycznej) 6-chloro-3-pirydazynylohyd- razonu l-metylo-2-nitroimidazolo-5-karbaldehydu. 3,5 g tego hydrazonu w 56 ml kwasu octowego lo¬ dowatego poddaje sie reakcji z 7,2 g czterooctanu olowiowego, otrzymujac 1,65 g (47% wydajnosci 55 teoretycznej) 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- -chloro-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny o temperaturze 192—195°C. Widmo masowe potwierdza ciezar czas¬ teczkowy otrzymanego zwiazku.Przyklad XXV. 60 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-|dwumetylo- amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 0,5 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny ogrzewajac rozpuszcza sie w 10 ml dwumetyloformamidu i w temperar turze 60aC w ciagu 15 minut wprowadza sie gazo-91799 16 wa dwumetyloamine. Powstala zawiesine rozcien¬ cza sie nastepnie 6 ml wody, odsacza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa najpierw wodnym roztworem dwumetyloformamidu, pózniej woda, a nastepnie metanolem. Otrzymuje sie JbA g (78% 5 wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu w po¬ staci zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 261—263°C (z rozkladem).Przeklad XXVI. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- [N-metylo-N- io -<^-dwumetyloaminoetyio)-amino]-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna 0,65 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny w 13 ml dwumetylo¬ formamidu poddaje sie reakcji w temperaturze 15 60°C w ciagu 15 minut. Postepujac dalej analogicz¬ nie jak w przykladzie III, otrzymuje sie 0,6 g (75% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku w po¬ staci zóltych krysztalów, o temperaturze topnienia 196—198°C. 20 Przyklad XXVII. 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-amino-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna 1,3 g 3-(l-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 10 ml 25 sulfotlenku dwumetylowego, dodaje'0,7 g metano- sulfinianu sodowego i miesza w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie zawiesine woda, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, metanolem, a nastep- . nie eterem. Otrzymuje sie 1,4 g (93% wydajnosci teoretycznej) 3-( 1-metylo-2-nitro-5-imidazolilo)-6- -metylosulfonyk-s-triazolo [4,3-b]pirydazyny, o tem¬ peraturze topnienia 245^249°C (z rozkladem),, 4,9 g tej substancji rozpuszcza sie w 120 ml sulfotlenku dwumetylowego i wprowadza w temperaturze po¬ kojowej gazowy amoniak w ciagu 45 minut. Pow¬ stala zawiesine odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a zólto zabarwione krysztaly przemywa woda, metanolem i wreszcie eterem. Otrzymuje 40 sie 3,B g (97% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku, który podczas ogrzewania rozpoczyna spiekac sie w temperaturze 315°C, a w tempera¬ turze 325°C powoli rozklada sie.Przyklad XXVIII. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-morfolino-s- -triazolo [4,3-b] pirydazyna 0,1 g l-metylo-5-nitro-2-imidazolo-2-karbo-(N'-6- -morfolino-3-pirydazynylo)-hydrazydu stapia sie i utrzymuje przez 15 minut w temperaturze 200°C.Próbka badana za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej nie wykazuje obecnosci hydrazydu i stwierdza powstanie produktu cyklizacji. Po ozie¬ bieniu, rozpuszczeniu w dioksanie i sklarowaniu roztworu dodatkiem wegla, przesacz odparowuje sie. Otrzymuje sie 0,05 g surowej 3-(l-metylo-5- 55 -nitro-2-imidazolilo)-6-morfolino-s-triazolo [4,3-b] - pirydazyny, która oczyszcza sie w sposób opisany w przykladzie I. Identycznosc z opisanym tam pro¬ duktem potwierdza badanie za pomoca spektosko- piimasowej. «o Stosowany jako produkt wyjsciowy hydrazyd otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 0,2 g l-metylo-2*karboetoksy-5-nitro-imidazolu (C.A.63,606/1965) miesza sie z 0,2 g 3-hydrazyno- -6-morfolino-pirydazyny, dodaje 3 krople trójamidu 65 45 50 kwasu heksametylofosforowego i utrzymuje przez: 1 godzine w temperaturze 100°C. Nastepnie miesza sie oziebiony stop z eterem i otrzymuje 180 mg pozadanego hydrazydu, o temperaturze topnienia 155—158°C.Inny sposób wytwarzania tytulowego zwiazku polega na tym, ze 0,2 g l-metylo-5-nitro-imidazolo- -2-karboksyamido-(N'-6-morfolino-3-pirydazyny- lo)-hydrazonu miesza sie z 2 ml 6 n kwasu solnego przez 1 godzine w temperaturze 70°C. Nastepnie oziebia sie wyraznie rozjasniony roztwór, zobojet¬ nia amoniakiem i odciaga wytracony produkt. Po przemyciu woda i wysuszeniu, otrzymuje sie scykli- zowany produkt, którego identycznosc z produktem wytworzonym w przykladzie I oraz wyzej opisa¬ nym i nizej podanym sposobem w tym przykladzie, potwierdza badanie za pomoca cienkowarstwowej chromatografii i widmo masowe.Stosowany jako produkt wyjsciowy amidohydra- zon wytwarza sie nastepujaco: 1 g estru etylowego kwasu l-metylo-5-nitro-imi- dazolo-2-ka-boksyimidowego (C.A.63, 609 (1965) 1 1 g 3-hydnzyno-6-morfolino-pirydazyny ogrzewa sie do wrzenia w 20 ml alkoholu przez 30 minut, pod chlodnica zwrotna. Po pozostawieniu przez noc odciaga sie wytracone czerwone krysztaly i przemywa alkoholem. Otrzymuje sie 0,3 g poza¬ danego amidohydrazonu, o temperaturze topnienia 248—252°C.Jeszcze inny sposób wytwarzania tytulowego zwiazku polega na tym, ze: 0,5 g l-metylo-5-nitro- -imidazolo-2-karbaldehydo-6-morfolino-3-piryda- zynylo-hydrazonu) rozpuszcza sie w 5 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 50°C, dodaje 1 g czterooctanu olowiu i miesza przez 30 minut.Nastepnie zateza sie w prózni, pozostalosc zadaje lodem i krystalizuje przez rozcieranie z metano¬ lem. Otrzymuje sie 0,2 g pozadanego produktu, jako jednolitego w cienkowarstwowej chromatogra¬ fii zwiazku surowego, o temperaturze topnienia 228°C. Dalej postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I.Stosowany jako produkt wyjsciowy hydrazon. otrzymuje sie jak nastepuje: 3 g l-metylo-5-nitro-imidazolo-2-karbaldehydu rozpuszcza sie w 26 ml metanolu i zadaje 1,65 g; 3-hydrazyno -6-morfolinopirydazyny. Z przezroczys¬ tego roztworu wykrystalizowuje natychmiast czer¬ wony hydrazon. Po 10 minutach mieszania pod chlodnica zwrotna oziebia sie, odciaga osad i prze¬ mywa dokladnie metanolem. Otrzymuje sie 1;5 £ pozadanego produktu, o temperaturze topnienia 272—274°C.Przyklad XXIX. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-chloro-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyna 0,85 g l-metylo-5-nitro-imidazolilo-2-karboksy- imido- (N'-6-chloro-3-pirydazy nylo)-hydrazonu za¬ wiesza sie w 85 ml 6 n kwasu solnego i miesza przez 1 godzine w temperaturze 70°C, przy czym- zabarwienie zmienia sie z pomaranczowego na zól¬ te. Po oziebieniu zawiesiny do temperatury poko¬ jowej, odciaga sie wytracony produkt, przemywa woda i po wysuszeniu otrzymuje 0,6 g surowego produktu cyklizacji, o temperaturze topnienia 203— —206°C. Dalsze oczyszczanie prowadzi sie jak w91799 17 1* przykladzie XIV. Identycznosc z zwiazkiem chlo¬ rowym otrzymanym w przykladzie XIV potwier¬ dza widmo rezonansu jadrowego.Stosowany jako produkt wyjsciowy amidohydra- zon otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 1 g estru etylowego kwasu l-metylo-5-nitro-imi- dazolo-2-karboksyamidowego (CA. 63,609 (19C5) i 0,7 g 3-hydrazyno-6-chloro-pirydazyny miesza sie w 20 ml alkoholu przez 30 minut pod chlodnica zwrotna przy czym wytracaja sie zabarwione na kolor intensywnie zólty krysztaly. Po oziebieniu i odsaczeniu wyodrebnia sie pozadany amidohyd- razon, w ilosci 0,85 g, o temperaturze topnienia 229—233°C.Przyklad XXX. 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-izopropylo- amino-s-triai.olo [4,3-b]pirydazyna 2,-6 g 3-(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 33 ml dioksanu i po dodaniu 2,9 ml izopropyloaminy w 4 ml wody miesza w temperaturze 60°C. Powta¬ rza sie co godzine dodawanie aminy, w sumie 4 razy. Nastepnie zateza sie, odciaga i przemywa krystaliczna pozostalosc alkoholem i eterem. Otrzy¬ muje sie 1,25 g (42% wydajnosci teoretycznej) po¬ zadanego produktu, o temperaturze topnienia 200— —203°C.'Zólte krysztaly sa w badaniu za pomoca chromatografii bibulowej jednolite.Przyklad XXXI. 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6-n-propyloami- no-s-triazolo[4,3-b]pirydazyna 2,24 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazolilo)-6rchloro- s-triazolo[4,3-blpirydazyny rozpuszcza sie w 40 ml mieszaniny metanolu i dioksanu (1:1), dodaje w tem¬ peraturze 60°C podczas mieszania 1,9' ml n-propy- loaminy i po 1 godzinie znowu wprowadza w tem¬ peraturze 60°C 0,9 ml n-propyloaminy, po czym miesza sie dalej przez 4 godziny w temperaturze 0*C, nastepnie odparowuje w prózni, pozostalosc rozciera z woda, odciaga i pozostalosc na filtrze (1,76 g) przukrystalizowuje z 35 ml dioksanu (z do¬ datkiem wegla), przy czym otrzymuje sie 1,32 g pozadanego produktu, o temperaturze topnienia 227—233°C (po wysuszeniu w temperaturze 120°C w prózni).Przyklad XXXII. 3-(5-nitro-l-rnetylp-2-imidazolilo)-6-(l-piperazyny- lo)-s-triazolo[4,3-b] pirydazyna 1,4 g 3-(5-nitro-l-metylo-2-imidazQlilo)-6-chloro- -s-triazolo[4,3-b]pirydazyny rozpuszcza, sie w 30 ml mieszaniny dioksanu i metanolu (1:1), dodaje w temperaturze 60°C podczas mieszania 1,72 g pipe¬ razyny, odparowuje po 2 godzinach reakcji w tem¬ peraturze 60°C, ,w prózni, pozostalosc rozciera z wo¬ da, odsacza, suszy i otrzymuje 0,76 g pozadanego produktu, o temperaturze ^topnienia 214°C (pienie¬ nie, zmiana powyzej 210°C.. PL
Claims (15)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- -triazolopirydazyn o ogólnym wzorze^!, w którym B oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, ewentualnie podstawiony w polozeniu 2-grupa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub niz¬ sza grupa alkoksylowa, A oznacza atom wodoru 25 lub chlorowca, grupe azydowa, nitrylowa, nizsza grupe alkilowa., alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfo- nylowa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbo- nylowa, nizsza grupe alkoksykarbonyloimidoilowa 5 lub ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema nizszymi grupami acylowymi, alkilowymi lub cy- kloalkilowymi grupe hydrazynowa, karbamóilowa^ amidynowa lub karboksyimidohydrazydowa lub rodnik o wzorze 2, w którym Rj i R« stanowia 10 jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja rod¬ nik alkoksykarbonylowy, prosty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik alkilowy ewentualnie zawieraja¬ cy grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub grupe aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub 13 dwoma rodnikami alkilowymi lub acylowymi, albo Rt i Rg tworza razem mostek alkilenowy o 3—6 atomach wegla, który ewentualnie zawiera nisko alkilowany 'atom siarki i ewentualnie jest podsta¬ wiony grupa hydroksylowa lub alkilowa, albo 2fl wspólnie tworza nizsza grupe dwualkilosulfimino- wa lub dwualkilosulfoksyiminowa, R5 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, przy czym R8 i A- ewentual¬ nie tworza takze mostek "alkilenowy o 3 lub 4 ato¬ mach wegla, a n oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub aminowa, poddaje sie cykliza- cji i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowa¬ dza w dopuszczalna farmakologicznie sól. )
- 2. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe azydowa, nitrylowa, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, alki- losulfonylowa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksy- karbonylowa, nizsza grupe alkeksykarbonyloimidoi- lowa lub ewentualnie podstawiona jedna lub dwie¬ ma nizszymi grupami acylowymi, alkilowymi lub cykloalkilowymi grupe hydrazynowa, karbamoilo- wa, amidynowa lub karboksyimidohydrazydowa lub rodnik o wzorze 2, w którym Rx i R2 stanowia jednakowe *ub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik acylowy, alkoksykarbonylo¬ wy, prosty, rozgaleziony lub cykliczny rodnik alki¬ lowy ewentualnie zawierajacy grupe hydroksylo- 50 wa, alkoksylowa lub grupe aminowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma rodnikami alki¬ lowymi lub acylowymi, albo Rt i Rt tworza razem mostek alkilenowy o 3—6 atomach wegla, który ewentualnie zawiera niskoalkilowany atom azotu, 59 atom tlenu Lub siarki i ewentualnie jest podsta¬ wiony grupa hydroksylowa lub alkilowa albo wspólnie tworza nizsza grupe dwualkilosulfimino- wa lub dwualkilosulfoksyiminowa, R* oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym R, go i Rs ewentuelnie tworza takze mostek alkilenowy o 3 lub 4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R i A maja wyzej podane zna-. „ czenie, Z oznacza grupe aminowa, a Y. oznacza 35 40 4591 atom wodoiu, grupe hydroksylowa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji i nastepnie gfupe aminowa przeksztalca w grupe nitrowa, przez utlenianie nadtlenkiem wodoru w kwasie siarkowym albo w reakcji Sandmeyer'a i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza w dopuszczalna farmakolo¬ gicznie sól.
- 3. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, ewentualnie podstawiony w polozeniu 2-gru- pa hydroksylowa^ nizsza grupa acyloksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A oznacza grupe alkoksy- lowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych so¬ li, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupe nitro¬ wa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji i na¬ stepnie poddaje reakcji z alkoholanem i otrzyma¬ ny zwiazek ewentualnie przeprowadza w dopusz¬ czalna farmakologicznie sól.
- 4. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza rodnik alkilo¬ wy ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub niz¬ sza grupa alkoksylowa, A oznacza grupe alkilotio, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, zna¬ mienny tym,' ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub -aminowa, poddaje sie cyklizacji i nastepnie pod¬ daje reakcji z alkanotiolanem i otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna far¬ makologicznie sól.
- 5. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A oznacza grupe alkilosulfonviowa, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub aminowa poddaje cyklizacji a nastepnie reakcji z sulfinianem i otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna far¬ makologicznie sól.
- 6. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- gru¬ pa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A oznacza grupe azy- dowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamieny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza atom chlorowca, Z oznacza grupe nitro¬ wa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylo¬ wa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji i nastep¬ nie poddaje reakcji z azydkiem, a otrzymany zwia- 799 20 zek ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna far¬ makologicznie sól.
- 7. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym. 5 R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub niz¬ sza grupa alkoksylowa, A oznacza nizsza grupe alkoksykarbcnylowa, oraz ich farmakologicznie do¬ lo puszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe nitrylowa, Z oznacza grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji 15 i nastepnie poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem kwasu solnego i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna farma¬ kologicznie sól.
- 8. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- 20 triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub niz¬ sza grupa alkoksylowa, A oznacza grupe karboksy¬ lowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe alkoksykarbonylowa, Z oznacza grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe: hydroksylowa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji 30 i nastepnie reakcji hydrolizy i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie do¬ puszczalna sól.
- 9. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R 35 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy ewentualnie' podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, grupa acyloksylowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa, A oznacza grupe halogenokarbo- nylowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych. 40 soli, znamienny tym, zes zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe karboksylowa, Z oznacza grupa nitrowa a Y oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji i na- 45 stepnie reakcji z chlorkiem tionylu i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna farmakologicznie sól.
- 10. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R 50 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowym ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, grupa acyloksylowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa, A oznacza grupe karbonyloami- nowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych. 55 soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R ma Wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe halogenokarbonylowa, Z oznacza grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji 60 i nastepnie reakcji z wodnym roztworem aminy, a otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w dopuszczalna farmakologicznie sól.
- 11. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R 6S oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy21 ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, grupa acyloksylowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa, A oznacza grupe alkoksykarbo- nyloimidoilowa, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe nitrylowa, Z oznacza grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji i ;nastepnie reakcji z imidochlorkiem, albo z teore¬ tycznie obliczona iloscia alkoholu i nadmiarem bezwodnego gazowego chlorowodoru a otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w dopuszczal¬ na farmakologicznie sól.
- 12. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy ewentualnie .podstawiony w polozeniu '2- grupa hydroksylowa, grupa acyloksylowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa, A oznacza grupe karbonyloimido- amidowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe alkoksykarbonyloimidoilowa, iZ oznacza grupe nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub aminowa, poddaje sie cyklizacji i nastepnie reakcji !z amina a otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza w do¬ puszczalna farmakologicznie sól.
- 13. Sposób wytwarzania nowych nitroimidazolilo- triazolopirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy 799 22 ewentualnie podstawiony w polozeniu 2- grupa hydroksylowa, grupa acyloksylowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa, A oznacza grupe karboksyimido*- hydrazydowa, oraz ich farmakologicznie dopusz- 5 czalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R |ma wyzej podane znaczenie, A oznacza grupe alkoksykarbonyloimi¬ doilowa, Z oznacza grupe (nitrowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub aminowa, 10 poddaje sie cyklizacji i nastepnie reakcji z hydra¬ zyna i otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.
- 14. Sposób wytwarzania 3-(5-nitro-2-imidazolilo)-
- 15. -s-triazolo[4,3-b]pirydazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa ewentualnie podstawiony w polozeniu 2 grupa hydroksylowa, nizsza grupa acyloksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A oznacza rodnik 20 o jwzorze 2, w którym Rt i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alki¬ lowe wzglednie grupy acylowe lub razem oznacza¬ ja mostek alkilenowy o 3—6 atomach wegla, który ewentualnie zawiera nisko alkilowany atom azotu 25 lub tlenu i n oznacza 0 lub 1, R8 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3, w którym !R i A maja wyzej podane zna¬ czenie i Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub aminowa i Z oznacza grupe nitrowa, to poddaje sie reakcji cyklizacji i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.91799 02N C N N N I R ¦jULJ Wzór 1 (N = C)n-N^ R1 *3 R- Wzór 2 ¦N 0_c=N-N |sr | | Y H Wzór 3 R RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16 z. 603-77/O —105 + 20 egz.. Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722215999 DE2215999B2 (de) | 1972-04-01 | 1972-04-01 | 3-(5-nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL91799B1 true PL91799B1 (pl) | 1977-03-31 |
Family
ID=5840855
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972175933A PL91799B1 (pl) | 1972-04-01 | 1972-12-27 | |
| PL1972159872A PL84022B1 (pl) | 1972-04-01 | 1972-12-27 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972159872A PL84022B1 (pl) | 1972-04-01 | 1972-12-27 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3928349A (pl) |
| JP (2) | JPS4913197A (pl) |
| AR (2) | AR206880A1 (pl) |
| AT (1) | AT323750B (pl) |
| AU (1) | AU443963B2 (pl) |
| DD (1) | DD104978A5 (pl) |
| ES (1) | ES411710A1 (pl) |
| FR (1) | FR2181769B1 (pl) |
| GB (1) | GB1353892A (pl) |
| HU (1) | HU167716B (pl) |
| IL (1) | IL41352A (pl) |
| NL (1) | NL7300938A (pl) |
| PL (2) | PL91799B1 (pl) |
| SU (1) | SU591150A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA73337B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4006141A (en) * | 1972-04-01 | 1977-02-01 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine compounds |
| AR205234A1 (es) * | 1974-05-13 | 1976-04-12 | Lilly Co Eli | Procedimiento p a r a preparar compuestos de 3-(5-nitroimidazol-2-il) pirazolo (3,4-d) pirimidina |
| FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
| RU2005122484A (ru) * | 2002-12-18 | 2006-01-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Композиции, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL128591C (pl) * | 1965-07-02 | |||
| FR1527537A (fr) * | 1966-06-18 | 1968-05-31 | Boehringer & Soehne Gmbh | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 5-nitrofurane et du 5-nitrothiophène |
| DE1521941A1 (de) * | 1966-07-18 | 1969-06-12 | Riken Almite Industry Company | Verfahren zum Faerben von anodischen UEberzuegen auf Aluminium und Aluminiumlegierungen mit Metallsalzen |
| US3506656A (en) * | 1966-10-22 | 1970-04-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Triazolo-tetrazolo-pyridazine derivatives |
| US3686203A (en) * | 1969-05-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Nitroimidazoles |
| GB1280355A (en) * | 1969-06-20 | 1972-07-05 | Rech S Et D Applic Scient Et M | Substituted 5-nitro-imidazoles and their preparation |
| DE1935685A1 (de) * | 1969-07-10 | 1971-01-14 | Schering Ag | Neue antimikrobiell wirksame Verbindungen |
| US3720687A (en) * | 1969-09-19 | 1973-03-13 | Shell Oil Co | Furan and thiophene substituted vinyl phosphates |
-
1972
- 1972-12-27 PL PL1972175933A patent/PL91799B1/pl unknown
- 1972-12-27 PL PL1972159872A patent/PL84022B1/pl unknown
- 1972-12-29 AT AT1114072A patent/AT323750B/de not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-01 AR AR250099A patent/AR206880A1/es active
- 1973-01-03 AR AR245975A patent/AR203532A1/es active
- 1973-01-15 GB GB205773A patent/GB1353892A/en not_active Expired
- 1973-01-17 AU AU51192/73A patent/AU443963B2/en not_active Expired
- 1973-01-17 ZA ZA730337A patent/ZA73337B/xx unknown
- 1973-01-21 IL IL41352A patent/IL41352A/en unknown
- 1973-01-23 NL NL7300938A patent/NL7300938A/xx unknown
- 1973-01-29 DD DD168503A patent/DD104978A5/xx unknown
- 1973-02-16 ES ES411710A patent/ES411710A1/es not_active Expired
- 1973-02-26 HU HUBO1417A patent/HU167716B/hu unknown
- 1973-02-26 US US336099A patent/US3928349A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-02-28 FR FR7307045A patent/FR2181769B1/fr not_active Expired
- 1973-04-02 JP JP48037716A patent/JPS4913197A/ja active Pending
-
1974
- 1974-06-10 SU SU742034917A patent/SU591150A3/ru active
-
1976
- 1976-10-22 JP JP51127124A patent/JPS5257192A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD104978A5 (pl) | 1974-04-05 |
| US3928349A (en) | 1975-12-23 |
| AR206880A1 (es) | 1976-08-31 |
| JPS4913197A (pl) | 1974-02-05 |
| SU591150A3 (ru) | 1978-01-30 |
| ZA73337B (en) | 1973-11-28 |
| PL84022B1 (pl) | 1976-02-28 |
| GB1353892A (en) | 1974-05-22 |
| IL41352A0 (en) | 1973-03-30 |
| AU443963B2 (en) | 1974-01-10 |
| FR2181769B1 (pl) | 1976-05-14 |
| NL7300938A (pl) | 1973-10-03 |
| FR2181769A1 (pl) | 1973-12-07 |
| ES411710A1 (es) | 1976-01-01 |
| AU5119273A (en) | 1974-01-10 |
| HU167716B (pl) | 1975-12-25 |
| IL41352A (en) | 1976-11-30 |
| AR203532A1 (es) | 1975-09-22 |
| JPS5257192A (en) | 1977-05-11 |
| AT323750B (de) | 1975-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2004501918A (ja) | Ｘａ因子阻害剤としての１−（ヘテロアリール−フェニル）−縮合ピラゾール誘導体 | |
| Heber et al. | Synthesis of 5H‐[1] benzopyrano [4, 3‐b] pyridin‐5‐ones containing an azacannabinoidal structure | |
| DK161968B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| AU2009211887B2 (en) | Triazolopyridazines as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments | |
| HUP0500330A2 (hu) | Heterokondenzált triciklikus imidazopiridinek, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0216165B1 (de) | Neue Benzodipyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| RS49617B (sr) | Tetrahidropirido jedinjenja | |
| JPH0471914B2 (pl) | ||
| EP1613626A1 (en) | Cyclic benzimidazoles | |
| PL91799B1 (pl) | ||
| CA3229293A1 (en) | 6-aza-quinoline derivatives and related uses | |
| SU442601A1 (ru) | Способ получени производных азепина | |
| Raghavendra et al. | One pot synthesis of some new 2-hydrazino-[1, 3, 4] thiadiazepino [7, 6-b] quinolines under microwave irradiation conditions | |
| Manna et al. | Synthesis of the alkaloid nauclefidin | |
| PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Kovtunenko et al. | The Derivatives of the 2a, 4a-Diazacyclopenta [c, d] azulene | |
| NO138850B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| Bruni et al. | Reactivity of 7‐(2‐dimethylaminovinyl) pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines: Synthesis of pyrazolo [1, 5‐a] pyrido [3, 4‐e] pyrimidine derivatives as potential benzodiazepine receptor ligands. 1 | |
| JP2003506376A (ja) | １，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール誘導体 | |
| JPS5970669A (ja) | 〔２−〔（ニトロピリジニル）アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法 | |
| JPS58167590A (ja) | 置換された１Ｈ−ピラゾロ〔１．５−ａ〕ピリミジンおよびその製法 | |
| SU952848A1 (ru) | Способ получени 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей | |
| Kovač et al. | New synthesis of 11‐acyl‐5, 11‐dihydro‐6H‐pyrido [2, 3‐b][1, 4]‐benzodiazepin‐6‐ones and related studies | |
| El Bousmaqui et al. | Full Text HTML | |
| KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 |