JPS6323879A - ニトロフラン誘導体 - Google Patents

ニトロフラン誘導体

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JPS6323879A
JPS6323879A JP62169609A JP16960987A JPS6323879A JP S6323879 A JPS6323879 A JP S6323879A JP 62169609 A JP62169609 A JP 62169609A JP 16960987 A JP16960987 A JP 16960987A JP S6323879 A JPS6323879 A JP S6323879A
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JP
Japan
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imidazo
nitro
melting point
mycopyridine
furyl
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JP62169609A
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English (en)
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フィリップ・マヌリー
ジャン・ビネ
ミシェル・アルトリュ
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Original Assignee
Synthelabo SA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニトロフラン誘導体、その製造及びその医薬へ
の適用に関するものである。
本発明に係る化合物は、一般式（■）：口 ［式中、ｎは０又はｌであり、Ｒはイミダゾ［１，２−
ａコピリジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール−６−イル、イミダゾ［１，２−ミコピリジン−
２−イル、５，６，７．８−テトラヒドロイミダゾ［１
，２−ミコピリジン−２−イル、７−アセチル−５，６
，７，８−テトラヒドロイミダゾ［ｌ、２−ミコピリジ
ン−２−イル、イミダゾ［１，５−ミコピリジン−１−
イル、イミダゾ［１，５−ミコピリジン−３−イル、ピ
ラゾロ［１，５７ａ］ピリジン−３−イル、１−イント
リジニル、３−イントリジニル、５．６．７．８−テト
ラヒドロ−１−イントリジニル、５，６，７．８−テト
ラヒドロ−２−イントリジニル、６Ｈ−チェノ［２，３
−ｂ］ピロール−５−イル、４Ｈ−チェノ［３，２−ｂ
］ビロール−５−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−３−イル、２Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−イル、又はイミダゾ［１，２−ミコピリジ
ン−３−イル基である］ で示されるニトロフラン誘導体である。
本発明によれば、式（１）で示される化合物は、式（ｎ
）： ＲＣＯＮＨＮＨｘ　　　　　　（ｎ） で示される対応するヒドラジドと５−二トロー２−フラ
ンカルバルデヒド（又はそのビニローブ）とを、温度を
２０℃から還流温度までの範囲に維持したアルコール溶
媒（例えばメタノール、エタノール又は２−メトキシエ
タノール）中で縮合させることにより製造することがで
きる。得られた誘導体は、反応媒質中で自然に結晶化す
る。
３−（５−ニトロ−２−フリル）−２−プロペナールは
、５−ニトロ−２−フランカルバルデヒドとアセトアル
デヒドとをアルドール縮合反応させた後、シリカゲル・
カラムのクロマトグラフィーによって精製することで製
造される。
式（ｎ）で示されるヒドラジド類は、下記の文献に記載
・されている対応する酸若しくは対応する酸のエステル
と乾燥ヒドラジンとを、縮合剤（例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）の存在下又は非
存在下で反応させることにより製造することができる。
以下の実施例により本発明を更に詳しく説明する。
得られた化合物の構造は、ＩＲ及びＮＭＲスペクトルな
どの分析法により確認する。
実施例１．イミダゾ［１，２−ミコピリジン−２−カル
ボン酸［（５−ニトロ−２−フリル）メチレンコヒドラ
ジド。
１．１．イミダゾ［１，２−ミコピリジン−２−カルボ
ヒドラジド。
トリエチルアミン４．２ｍ１２をイミダゾ［１，２−ミ
コピリジン−２−カルボン酸エチル・臭化水素酸塩［ロ
ンバルディーノ（Ｊ　、Ｑ　、ｌ、　□ｍｂａｒｄ　１
ｎｏ）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）３０，２４０３．１９６
５に記載されている］８．１ｇのトルエン（７５１ｆ２
）懸濁液に添加する。この混合物を濾過してトルエンを
留去させた後、得られた残渣をエタノール７５ｚ（ｌと
ヒドラノン６１（２とに入れ、次いでこの混合物を還流
温度で４時間還流させる。
生成した沈澱物を濾取するとイミダゾ［１，２−ミコピ
リジン−２−カルボヒドラジドが得られる。
融点（Ｍ、ｐ、）：　ｌ　９５−１９８℃。
１．２．イミダゾ［１’、２−ミコピリジン−２−カル
ボン酸［（５−ニトロ−２−フリル）メチレン］ヒドラ
ジド。
５−ニトロ−２−フランカルバルデヒド５，２ｇ（０，
０°３７ｍｏｌ）と前記の操作で得られたヒドラジド６
ｇ（０，０３４ｍｏｌ）とのメタノール（＋５０ｘＱ）
懸濁液を還流温度で３時間還流させる。
混合物が冷却した後、生成した沈澱物を濾取し、沸騰メ
タノールに取って、生成物を濾取して乾燥させる。これ
により化合物を得る。
融点：２８０℃。
実施例２．イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カ
ルボン酸［（５−ニトロ−２−フリル）−２−プロペン
−１−イリデンコヒドラジド。
実施例１．２．に記載の方法に従い、３−（５−ニトロ
−２−フリル）−２−プロペナール１．１ｇ（０，０６
５ｍｏ＋）とイミダゾ［２，１−ｂコテアゾール−６−
カルボヒドラジド１．２ｇとをメタノール中で反応させ
る。これにより、融点３３２℃の化合物が得られる。
実施例３．７−アセチル−５，’６，７．８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，２〜ａコピラジン−２−カルボン酸
［（５−ニトロ−２−フリル）メチレン］ヒドラジド。
３．１．７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボヒドラジ
ド。
チャパット（Ｊ　、Ｐ、Ｃｈａｐａｔ）のジャーナル・
オブ・ケミカル・リサーチ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ）。
１９８４．４６８−８０に記載された５、６，７．８−
テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カ
ルボン酸エチル５．９ｇ（０，ｉ）　３ｍｏｌ）を、〇
−５℃に冷却しておいた無水酢酸８．３ｘＱに加え、こ
の混合物を２時間放置する。
これを水冷水に注ぎ、塩化メチレンを用いて抽出した後
、有機層をｐ）（が中性になるまで水で洗浄する。有機
層を乾燥し、濾過して蒸発さける。
これにより、７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
エチルが得られる。融点＝９７℃。
得られたエステル６ｇを、ヒドラジン’１０ｚＱに入れ
、還流温度で２０分間還流する。過剰のヒドラノンを留
去して得られた油を、シリカゲルカラム・クロマトグラ
フィー（展開溶媒、塩化メチレン／メタノール／アンモ
ニア溶液＝１９：１０：１）によって精製する。
融点：１８２℃。
３．２．７−アセチル−５，６，７，８〜テトラヒドロ
イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸［（
５−二トロー２−フリル）メチレン］ヒドラノド。
実施例１．２．に記載の方法と同一の方法に従い、上で
得られたヒドラジド１．９ｇと５−二トロー９−フラン
カルバルデヒド１．３ｇとをメタノール中で反応させる
。これにより、融点２５５℃の化合物が得られる。
実施例４．３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−カルボン酸［（５−ニトロ−２−フリル）メチ
レンコヒドラジド。
４．１．３−ブロモ−３−フェニル−オキソプロピオン
酸エチル。
ピロリドン・三臭化水素酸塩（ＰＨＴ）３９．３ｇ（０
，０８ｍｏｌ）を、２−オキソ−３−フェニルプロパン
酸エチル１３．９ｇ（０，０７２ｍｏｌ）［エリエール
（Ｅ、Ｌ、Ｅｌｉｅｌ）らのジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー３７，５０５，１９７２１こ５己
載されている］の、２−ピロリドン６．１ｇ（０，０７
２ｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（ＴＨＥ）（
２５０ＲＩ２）溶液に１０°Ｃで少量づつ加える。混合
物の温度を２０°Ｃに戻し、次いでこの混合物を５０℃
で１時間加温する。混合物を冷却した後、水に注加する
。この混合物をエーテルで抽出し、得られた有機層を水
で洗浄してＭｇ５Ｏ，を用いて乾燥し、濾過して蒸発さ
せる。これにより油１８ｇを得、粗生成物の状態で次の
反応工程に使用する。
４．２．３−フェニルイミダゾ［１，２−ａｉピリジン
−２−カルボン酸エチル。
前記の油１９．５ｇ（０，０７ｍｏＬ）をジメトキシエ
タン７０Ｊ！ρに溶解し、これを２−アミノピリジン１
３．４ｇ（０，１４３ｍｏｌ）のジメトキシエタン（１
００ｍ１２）溶液に室温でゆっくりと加える。添加し終
わったら混合物を８０−９０℃に２時間加熱し、次いで
蒸発させる。蒸発残留物を水に取り、塩化メチレンで抽
出して得られた抽出液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾
過して蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィーニヨッテ精製する（溶出液：　
ＣＨｔ　Ｃ（！２／　ＣＨ：ｌＯＨ＝９５：５）。
これにより、３−フェニルイミダゾ［１，２−ａｉピリ
ジン−２−カルボン酸エチル６．２ｇか得られる。融点
：１０６℃ 同様の方法により２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−カルボン酸エチル（融点６８℃）、並び
に２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−
ミコピリジン−３−カルボン酸エチル（融点２２０℃）
が得られる。
４．３．３−フェニルイミダゾ［１，２−ミコピリジン
−２−カルボヒドラジド。
このヒドラジドは、実施例１．１に記載のように、前記
のエステル５．６ｇ（０，０２ｍｏｌ）を無水ヒドラジ
ン４ｒ（ｌとエタノール中で反応させることにより製造
する。これにより融点２３３℃の化合物が得られる。
４．４．３−フェニルイミダゾ［１，２−ミコピリジン
−２−カルボン酸［（５−ニトロ−２−フリル）メチレ
ン〕ヒドラジド。
実施例１．２に記載の方法により、前記ヒドラジド２．
５ｇ（０，０１＋ｏｌ）及び５−ニトロ−２−フランカ
ルバルデヒド１．６ｇ（０，０１１ｍｏｌ）をメタノー
ル１００ｘρ中で反応させる。
これにより融点２４５℃の化合物が得られる。
叉鳳最互、３−メチルスルフィニルイミダゾ［１，５−
ミコピリジン−１−カルボン酸［（５−ニトロ−２−フ
リル）メチレン］ヒドラジド。
５．１．３−メチルスルフィニル−１−トリフルオロア
セチルイミダゾ（’１．５−ａ］ピリジン。
３−メチルチオ−１−１−リフルオロアセチルイミダゾ
［Ｌ、５−ミコピリジン［ボーダイス（Ｊ、Ｂｏｕｒｄ
ａｉｓ）らのＪ、　ｔｌｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　　Ｉ　７
．１３５１．１９８０］　１５　。
６　ｇ（０、０６ｍｏ＋）のクロロホルム（７５０ｍ□
溶液を５℃に冷却する。ｍ−りａ口過安息香酸３０，６
ｇ（Ｑ　、　ｌ　３２ｍｏｌ）を約１時間かけて加える
。
この混合物を１時間３０分攪拌し、沈澱物を濾別して得
られた有機層を重亜硫酸ナトリウム溶液、次に重炭酸ナ
トリウム溶液、次いで水で順次洗浄する。このクロロホ
ルム層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過して蒸発させる。
得られた生成物をシリカゲルカラム・クロマトグラフィ
ーによって精製する。これにより、融点１４０℃の生成
物が得られる。
５．２．３−メチルスルフィニルイミダゾ［１゜５−ａ
コピリジン−１−カルボン酸。
前記生成物１５．３ｇ（０，０５ｍｏｌ）を約５℃で、
水酸化カリウム５９ｇを含有する８７．５％濃度のエタ
ノール２００ｍ１２に少量づつ加える。添加が終了した
後、混合物を２０分間攪拌し、得られた沈澱物を濾取す
る。
沈澱物を水１００ｊ１１２に取り、この混合物を３Ｎ塩
酸を用いてｐＨ１に凋節し、１時間攪拌して得られた沈
澱物を濾取して乾燥する。これにより融点２００℃の生
成物が得られる。
５．３．３−メチルスルフィニルイミダゾ［１゜５−ミ
コピリジン−１−カルボヒドラジド。
トリエチルアミン２スｅを、クロロホルム１００ｘ（ｌ
に上で得られた酸を溶かした溶液に加える。
この溶液を約０℃に冷却し、クロロホルム５ｚＱに溶解
したクロロギ酸エチル１．４ｍ１２（０，０１５ｍｏ１
）溶液に加える。得られた溶液を５℃で１時間３０分攪
拌した後、ヒドラジン４．２村を含有するクロロホルム
（ｔ３１ｅ）に加える。
温度を２０℃に戻し、この混合物を１時間３０分攪拌し
て得られた沈澱物を濾取する。これにより、融点１８８
℃の生成物が得られろ。
５．４．３−メチルスルフィニルイミダゾ［１゜５−ミ
コピリジン−１−カルボン酸［（５−ニトロ−２−フリ
ル）メチレンコヒドラジド。
この生成物は、実施例口こ記載の方法により、前記ヒド
ラジド１．５ｇのメタノール（３ｏＯｘｉ２）溶液と５
−ニトロ−２−フランカルバルデヒドＩｇ（０，００６
ｅｏｌ）とを出発物質に用いて製造する。融点：２９４
℃。
実施例６．イミダゾ［１，５−ミコピリジン−１−カル
ボン酸［（５−ニトロ−２−フリル）メチレンコヒドラ
ジド。
６．１．イミダゾ［１，５−ミコピリジン−１−カルボ
ン酸エチル。
イミダゾ［１，５−ミコピリジン−１−カルボニトリル
［シープイア（Ｙ　、　Ａ　、　Ｓ　ａｅｄｎｙａ）、
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８３，７４８１
１１．２ｇ（０，０７８ｍ０１）のエタノール（３００
ｆｆ１２）溶液を、塩化水素ガスを吹き込みながら１６
時間還流させる。
−この溶液を蒸発乾固し、得られた残留物を水に取り、
エーテルで抽出する。この有機層を、順次水、重炭酸溶
液、次いで水を用いて洗浄する。有機層を留去すると、
生成物が得られる。
融点：１４１℃。
６．２．イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−力ルボ
ヒドラジド。
前記エステル１０．２ｇ（０，０５ｍｏｌ）とヒドラジ
ン２０ｚσとを用いて実施例１と同様の操作を行なう。
これにより融点１８９℃の生成物が得られる。
６．３．イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボ
ン酸［（５−ニトロ−２−フリル）メチレン］ヒドラジ
ド。
この生成物は、実施例１の方法に従い、前記ヒドラジド
１．３ｇ（０，００７ｍｏｌ）と５−ニトロ−２−フラ
ンカルバルデヒド１．Ｉｇ（０，００８ｍｏｌ）とを出
発原料として製造する。これにより、融点３００℃（分
解点）の生成物が得られる。
出発物質である式（ＩＩ）で示されるヒドラジド類を第
１表に示す。
実施例に記載の方法により製造される、式（１）で示さ
れる本発明化合物を第２表に示す。
１」−人 Ｒ−Ｃｏ−朋一間２（Ｚ工） 第２表 本発明の化合物を、抗菌、駆虫、抗真菌領域に於ける薬
理学的試験にかけた。
本発明の化合物は、非常に多くの菌株、具体的にはスタ
フィロコッカス・アウレウス（Ｓ　ｔａｐｈｙｌ。
ｃｏｃｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、ニジエリシア拳コリ
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、ミコバクテリ
ウム・ラナエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｒａｎａ
ｅ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐ　ｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウスφバ
ルガリス（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ヴ
イブリオ・コレラ（Ｖ　１ｂｒｉｏ　ｃｈｏｌｅｒａｅ
）、クレブシラ・ニュウモニア（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌ
ａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、トリコモナス（Ｔｒｉｃ
ｈｏｍｏｎａｓ）、サルモネラ（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌ　
ｌａ）、ンゲラ・フレクスネリ（Ｓ　ｈｉｇｈｅｌｌａ
　ｒｌｅｘｎｅｒｉ）、ガンシダ・アルビカンス（Ｃａ
ｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）などの菌株に対し、「
イン・ビトロ」及び「イン・ビボ」に於いて抑制作用を
示し、このことは、各種の細菌及び原虫感染症、特にこ
れらの腸内感染に対して本発明化合物が使用できること
を示唆している。
本発明化合物をジメチルホルムアミドに溶解（０，１％
）して測定した「イン・ビトロ」での最小発育阻止濃度
は、種々の菌株に対応して０．０５〜２０μｇ／酎と様
々である。
マウスの実験的感染症に関する「イン・ビポ」試験の成
績から、本発明化合物は経口投与時に活性を宵すること
が示された。即ち、本発明化合物は数種の細菌株に起因
する致死を阻害し、マウスの消化管を完全な殺菌状態に
するものである。
本化合物は非常に低毒性であり、それは全般的にＩｇ／
ｋｇよりもはるかに大きな値を示す。
本発明の化合物は、ヒトに於いては２０＋ｇ〜１ｇ／日
の投与量、１回投与量単位が５〜２００ｚｇの範囲で臨
床適用することができる。また、動物に於いては、１〜
２０　ｘｇ／　ｋｇ／日の投与量で使用することができ
る。
本化合物は、経口、直腸又は非経口投与に適した剤形、
例えばカプセル剤、錠剤、粒剤、ゼラチン・カプセル剤
又は水剤、例えば経口的に投与されるンロツブ剤若しく
は＠濁剤にすることができ、これらの剤形には適当な賦
形剤を含有させることができる。
本発明の化合物は、抗菌剤、腸内殺菌剤、抗真菌剤及び
／又は駆虫薬として動物及びヒトに使用することができ
る。本発明化合物はヒトの腸内レベルで機能するので、
例えば感染性機能的結腸障害、食物又はその他のらのに
起因する下痢、腸炎、全腸炎並びに細菌性赤痢を治療す
るために使用することができる。
本発明の化合物は、食糧品の保護及び保存のためにも使
用することができ、更に細菌性及び原虫性感染を撲滅す
ることによって、家畜の発育を促進させることに使用す
ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは０又は１であり、Ｒはイミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チア
    ゾール−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−
    ２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１
    ，２−ａ］ピラジン−２−イル、７−アセチル−５，６
    ，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジ
    ン−２−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−
    イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピ
    ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、１−インド
    リジニル、３−インドリジニル、５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−１−インドリジニル、５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−２−インドリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３
    −ｂ］ピロール−５−イル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ
    ］ピロール−５−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１
    ，２−ａ］ピリミジン−３−イル、２Ｈ−ベンゾイミダ
    ゾール−２−イル、又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
    ン−３−イル基である］ で示されるニトロフラン誘導体。 ２、式（II）： Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ＿２（II） で示されるヒドラジドを５−ニトロ−２−フランカルバ
    ルデヒド又は３−（５−ニトロ−２−フリル）−２−プ
    ロペナールと、アルコール溶媒中、温度２０℃から溶媒
    の還流温度までの範囲で縮合させることを特徴とする第
    １項に記載の化合物の製造方法。 ３、第１項に記載の化合物を含有することを特徴とする
    医療用生成物。
JP62169609A 1986-07-08 1987-07-07 ニトロフラン誘導体 Pending JPS6323879A (ja)

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