CN1259952A - 喹诺酮羧酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及喹诺酮羧酸衍生物,比已有的喹诺酮系抗生素具有更出色和广泛的抗菌活性。更特别的是,它属于式(1)代表的新的喹诺酮羧酸衍生物,其具有7－[8－(烃氧亚氨基)－2,6－二氮杂螺[3,4]辛烷－6－基]的衍生物作为取代基,和其药用可接受的盐和异构体;其中A是C－H、C－F、C－Cl、C－O－CH3或N;Y是H或氨基;R1是环丙基或2,4－二氟苯基;R2是C1－4烷基;和R3是H或C1－4烷基。
Description
本发明涉及喹诺酮羧酸衍生物，比已有的喹诺酮系抗生素具有更出色和广泛的抗菌活性。更特别的是，它关于式(1)代表的新的喹诺酮羧酸衍生物，其具有7-[8-(烃氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-6-基]的衍生物作为取代基，和其药用可接受的盐和异构体：
其中A是C-H、C-F、C-Cl、C-O-CH3或N；Y是H或氨基；R1是环丙基或2，4-二氟苯基；R2是C1-4烷基；和R3是H或C1-4烷基。
众所周知，由于其有效和广泛的抗菌活性，喹诺酮羧酸衍生物是对治疗人和动物感染疾病非常有用的合成抗生素。喹诺酮系列抗生素，例如氟哌酸(norfloxacin)、吡啶羧酶(ofloxacin)和卷须霉素(ciprofloxacin)，目前被有效地应用于治疗人类疾病，其有效性已得到承认。然而，这类药物有一个问题：尽管它们对革兰阴性细菌表现出出色的抗菌活性，但是它们却对革兰阳性细菌表现出一般的或相对低的活性。因此，为了解决现有喹诺酮系列抗生素的这一问题，已经进行了各种研究。最后，开发了对革兰阳性细菌有改善的抗菌活性的sparfloxacin。
然而，这一化合物仍表现出对链球菌(Streptococci)、甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(Streptococcus aureus)(MRSA)和其他正在增加的喹诺酮抗性菌株的弱抗菌活性。这些菌株以呼吸感染的病原体而著称。因此，对于发展改良的喹诺酮抗生素的需要增加了，改善的喹诺酮抗生素应对这样的喹诺酮抗性菌株具有出色的抗菌活性。
另一方面，韩国专利公开出版号：96-873、96-22501和96-22502，和EP688772A1公开了下式16、17和18的喹诺酮系抗生素药剂：
其中，Q是C-H、C-F、C-Cl、C-OH、C-O-CH3或N；R是H、甲基或氨基；R1是环丙基、乙基或被不止一个氟原子取代的苯基；R2是H、C1-4直链或支链烷基、苯基或烯丙基。
其中，R是H、甲基或氨基；Q是C-H、C-F、C-Cl、C-CH3、C-O-CH3或N；R1是环丙基、乙基或被一个或多个氟原子取代的苯基；R2是C3-C4支链烷基如叔丁基和环丙基甲基，具有一个三键的C3-C6烷基如丙基(propagyl)和单一丙基(homopropagyl)、2-卤乙基、甲氧甲基、甲氧基羰基甲基、或具有下式的基团：
其中，n是0或1；m是0、1或2；x是亚甲基、O或N；R3和R4独立地是H或C1-C3烷基，或它们可能与其连接的氮形成环。
其中
R是H、甲基或氨基；
Q是C-H、C-F、C-Cl、C-CH3、C-O-CH3或N；
R1是环丙基、乙基或被一个或多个氟原子取代的苯基；
R2是下式a代表的基团、下式b代表的基团或下式c代表的含一个杂原子基的芳基甲基：
其中，X是2-、3-或4-氟、氰基、硝基、甲氧基、甲基或C1-C4烷基或2，4-二氟基团；；或含一个如下式c：的不同基团的芳甲基：
R3和R4独立地是H或C1-C3烷基，或它们与其连接的氮形成环。
上述化合物在结构上不同于本发明式1的化合物。特别是，在韩国专利公开出版号96-873、96-22501和96-22502以及EP688772A1公开的化合物中，在吡咯烷环位置7的一个烷氧亚氨基被取代，与该烷氧亚氨基邻接的一些取代基如氨基、烷氨基、氨基甲基、烷氨基甲基是以直链的形式连接到吡咯烷环上。与此相反，在本发明的化合物中，在位置7上被肟和其衍生物取代的吡咯烷环与氮杂环丁烷结构形成一种二氮杂螺化合物。因此，本发明化合物在结构上不同于上述专利公开出版物中的化合物。在抗菌活性方面，本发明化合物对最近越来越多的喹诺酮抗性菌株表现出强抗菌活性，而上述专利公开出版物中的化合物对喹诺酮抗性菌株具有非常弱的抗菌活性。
此外，尽管EP265230A1公开了在喹诺酮衍生物位置7上的二氮杂螺化合物取代，它具体公开的只有下式的2，7-二氮杂螺[4，4]壬烷和2-甲基-2，7-二氮杂螺[4，4]壬烷化合物，而没有具体公开本发明公开的2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷化合物。而且没有提到本发明中公开的在位置7上的2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷取代基中引入的烷氧亚氨基。因此本发明化合物在结构上不同于上述专利公开出版物中的化合物。关于抗菌活性，本发明化合物对喹诺酮抗性菌株以及革兰阴性和革兰阳性细菌具有出色的抗菌活性，而上述专利公开出版物中的化合物对革兰阴性和革兰阳性细菌只有普通的抗菌活性。
本发明人努力不懈地研制新的喹诺酮羧酸，其具有对革兰阴性和革兰阳性细菌出色的抗菌活性，以及对这样的问题菌株如链球菌、甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)和其他正越来越多的喹诺酮抗性菌株具有提高了的抗菌活性。
最后，本发明人发现在位置7被7-[8-(烷氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-6-基]取代的喹诺酮羧酸对上述菌株表现出出色的抗菌活性，因此完成了本发明。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供上述式1的新的喹诺酮羧酸衍生物及其药用可接受的盐和异构体，上述化合物对革兰阴性和革兰阳性细菌具有出色的抗菌活性且特别表现出对甲氧苯青霉素抗性菌株和已有的喹诺酮抗性菌株的高抗菌活性。
本发明的另一目的是提供式1的新喹诺酮羧酸衍生物的制备工艺。
发明详述
本发明的特征在于下式1代表的喹诺酮羧酸衍生物和其药用可接受的盐和异构体：
其中A是C-H、C-F、C-Cl、C-O-CH3或N；Y是H或氨基；R1是环丙基或2，4-二氟苯基；R2是C1-4烷基；和R3是H或C1-4烷基。
本发明在下文详细描述。
根据本发明，上式1的喹诺酮羧酸衍生物的典型实例如下：
1-环丙基-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6，8-二氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-[8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6，8-二氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸，和
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺-[3，4]辛烷-6-基]-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸。
本发明式1代表的喹诺酮羧酸衍生物在吡咯烷环和因此可能存在的顺式或反式几何异构体的位置7有一个双键。本发明包括所有这样的几何异构体。
按照本发明所属领域中的常规方法，可用本发明式1代表的喹诺酮羧酸衍生物制备药用可接受的盐。可以制备加酸盐作为这些盐中的一种，因此所用的典型酸包括无机酸如氢氯酸、磷酸和硫酸；和有机酸如甲烷磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、延胡索酸、manderic acid和葡糖醛酸。此外阳离子如钠或钾离子也可用于制备药用可接受的盐。
此外，本发明包括式1代表的喹诺酮羧酸衍生物的制备工艺。
本发明式1的喹诺酮羧酸衍生物可根据下列反应流程1和2代表的两种方法中任一种来制备。
在下面的反应流程1中，下式2化合物与下式3化合物进行偶联反应得到本发明希望的化合物，即下式1代表的喹诺酮羧酸衍生物。
[反应流程1]
其中，A，Y，R1，R2和R3各自如上定义，且X是卤素原子，优选氟或氯。式2化合物可按照U.S.4382892中描述的方法制备。式3化合物可以游离碱或酸性盐的形式使用，该酸性盐可通过使用酸如氢氯酸、乙酸和三氟乙酸而形成。
为了详细说明上述反应流程，式2化合物与式3化合物的偶联反应是在溶剂外加适当的碱(酸受体)的存在下进行而得到式1代表的喹诺酮羧酸衍生物。反应优选在0-200℃下，搅拌1-24小时完成。
作为在上述反应中使用的溶剂，乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和吡啶是优选的。作为碱(酸受体)，优选使用无机碱如碳酸氢钠、碳酸钙、和碳酸钠，或有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂环[4，3，0]壬烯-5(DBN)和1，4-二氮杂环[2，2，2]辛烷(DABCO)。此外，通过使用过量(2-10摩尔当量)的式3化合物作为酸受体可增加反应效率。使用离子交换树脂可增加反应速率。典型的离子交换树脂可包括AmberliteIRA-420、AmberliteIRA-900和AmberliteIRA-64。
在第二种制备工艺(反应流程2)中，式2化合物与式3a化合物进行偶联反应，经由下式4的中间体而制备本发明希望的化合物，即下式1代表的化合物，其中R3是H。此外，可通过其中R3是H的式1化合物与低级醛进行还原性烷基化反应而制备其中R3是C1-4烷基的式1化合物。
[反应流程2] 
其中，A，X，Y，R1，R2和R3各自如上定义，且P是胺保护基团。
式3a化合物可以游离碱或酸性盐的形式使用，且该酸性盐可通过使用酸如盐酸、乙酸和三氟乙酸而形成。此外，式3a化合物的典型胺保护基团(P)包括甲酰、乙酰、三氟乙酰、苯甲酰、烷氧羰基(例如乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲基氧羰基、对甲氧苯甲基氧羰基、三氯乙氧羰基)、苯甲基、对甲氧苯甲基和三苯甲基。
在反应流程1中说明的式2化合物与式3化合物的偶联反应的同样条件下进行上述反应。这样通过碱性水解或常规的去保护反应移去从缩合反应制得的式4化合物的胺保护基团(P)而得到式1化合物。
例如，溶剂中的式4化合物在酸或碱的存在下，在室温-120℃下，进行反应移去胺保护基团。作为去保护反应中使用的酸，可以使用无机酸如盐酸、溴酸和硫酸或有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸、对甲苯磺酸。此外，当胺保护基团(P)是苯甲基、对甲氧苯甲基、苯甲氧羰基、对甲氧苯甲氧羰基或三氯乙氧羰基时，可通过在氢气氛中5-100℃下使用钯、雷内镍(Raney nickel)或铂进行还原反应移去胺保护基团(P)。
另一方面，R3是C1-4烷基的式1化合物可通过R3是H的式1化合物与C1-4醛在弱酸性条件下，0-50℃下，通过使用氰基硼氢化钠作为还原剂进行还原性烷基化来制备。
式3和3a化合物，也是本发明原材料，可通过下列反应流程3来制备。
[反应流程3]
其中，R2和R3如上定义；L是甲烷磺酰氧、对甲苯磺酰氧或卤素，优选氟或氯；和P’是胺保护基团如甲酰、乙酰、三氟乙酰、苯甲酰、烷氧羰基(例如乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基、对甲氧苯甲氧羰基、三氯乙氧羰基)、苯甲基、对甲氧苯甲基和三苯甲基。
为了详细说明反应流程3的工艺，酮酯化合物(式5)与福尔马林水溶液在0℃-室温下在碱的存在下反应，得到羟酮化合物(式6)。这一反应适用的碱包括碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钙，适用的溶剂包括醇类如甲醇、乙醇和异丙醇。式6化合物与烷氧基胺反应得到高产的式7烷氧亚氨基吡咯烷衍生物。在这一反应中，吡啶可用作溶剂以及碱。此外，当水、四氢呋喃或醇(甲醇、乙醇等)被用作溶剂时，无机碱如碳酸氢钠和乙酸钠也可与这样的溶剂一同使用。为了将式7化合物中的一个羟基转化成适当的离去基L[甲烷磺酰氧(-OMs)，对甲苯磺酰氧(-OTs)或卤素]，该羟基基团与甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯在有机碱如三乙胺和吡啶的存在下，在0-50℃下反应得到式8化合物，其中的的羟基被离去基L所取代。另一方面，还可通过将式7化合物中的羟基根据常规方法转化成卤素而制得式8化合物。在这种卤化反应的代表性实例中，将吡啶加入三苯基磷化氢和四溴化碳中(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，3549，1997)，然后与式7化合物反应得到式8的溴化合物。使用适当的还原剂在0℃至所用溶剂的回流温度下还原如此得到的式8化合物的酯基而得到高产的式9醇化合物。这一反应代表性还原剂是硼氢化钠且当其与锂盐(氯化锂或溴化锂)一起使用会增加其反应活性。当叠氮化钠与式9化合物的离去基L反应，得到式10的叠氮甲基吡咯烷化合物。作为这一反应使用的溶剂，优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。为了将式10的叠氮甲基吡咯烷化合物中的羟基转化成适当的离去基L[甲烷磺酰氧(-OMs)，对甲苯磺酰氧(-OTs)或卤素]，在与式7化合物转化成式8化合物相同的条件下进行相同的反应得到式11化合物，其中的羟基高产转化成离去基L。使用金属催化剂如铂、碳载钯(Pd/C)和雷内镍，或在惰性溶剂如四氢呋喃中使用三苯基磷化氢或三苯基亚磷酸酯还原式11化合物中的叠氮基，高产率得到式12的氨基甲基吡咯烷化合物。当在适当的碱存在下在50-130℃下加热将式12化合物，发生环化反应得到式13的8-烷氧亚氨基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷衍生物。作为这一反应使用的溶剂，优选乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶和甲苯，优选的碱包括有机碱如三乙胺、二异丙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬烯-5(DBN)和1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)。在与在反应流程2中说明的从式4化合物制备式1化合物中所用的胺保护基团P的去保护反应相同的条件下，根据胺保护基团的类型移去式13化合物中的胺保护基团P’，得到R3是H的式3化合物。另一方面，其中R3是C1-4烷基的式3化合物的制备，是使用氰基硼氢化钠作为还原剂在弱酸性条件下使式13化合物中暴露的胺与C1-4醛发生还原性烷基化反应，然后在与在反应流程2中说明的从式4化合物制备式1化合物中所用的胺保护基团P的去保护反应实质相同的条件下，根据胺保护基团的类型移去胺保护基团P’。此外，将与前文定义的胺保护基团P’相同类型的胺保护基团P引入式13化合物，得到式14化合物，然后按照选自前述的去保护方法的适当的去保护方法，根据胺保护基团的类型移去胺保护基团P’而制备用于反应流程2的另一种原料-式3a化合物。
下面的制备实施例和实施例将进一步说明本发明，但并不限制其范围。
制备1：
1-苯甲基-4-甲烷磺酰氧甲基-4-羟甲基-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟
将50g 1-苯甲基-4-乙氧羰基-吡咯烷-3-酮溶于300ml异丙醇，并向其中继续加入4ml 10％NaOH和20.7ml福尔马林。将混合物在室温下搅拌30分钟并减压浓缩。向浓缩残留物中加入200ml水。得到的溶液萃取两次，每次用200ml乙醚，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到46g1-苯甲基-4-羟甲基-4-乙氧羰基-吡咯烷-3-酮(产率82.0％)。将得到的化合物溶于400ml吡啶中并向其中加入甲氧胺氢氯化物，在室温下搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，用400ml二氯甲烷稀释，用水和盐溶液洗，用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到43g1-苯甲基-4-羟甲基-4-乙氧羰基-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(产率84.6％)。将如此得到的化合物溶于含22ml三乙胺和400ml二氯甲烷的溶液中并冷却至0-5℃，向其中逐滴加入10ml甲烷磺酰氯并将反应温度缓慢增至室温。将反应混合物搅拌1小时，用水和盐溶液洗，用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到50g 1-苯甲基-4-甲烷磺酰氧甲基-4-乙氧羰基-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(产率92.6％)。将该产物溶于200ml四氢呋喃中并在室温下继续向其中加入13g硼氢化钠和400ml乙醇和缓慢加入11g氯化锂。反应混合物搅拌5小时并倒入300ml冰水中。得到的溶液用稀释的盐酸调节pH值至5-6，减压浓缩以从中除去大部分有机溶剂，然后萃取两次，每次用200ml乙醚，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)纯化得到42g题目所述液体化合物(产率94.3％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：2.54(d，1H)，2.84(d，1H)，2.96(s，3H)，3.30(s，2H)，3.60～3.71(m，4H)，3.77(s，3H)，4.32～4.53(m，2H)，7.22～7.27(m，5H)。
制备2：
1-苯甲基-4-甲烷磺酰氧甲基-4-叠氮甲基-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟
将42g 1-苯甲基-4-甲烷磺酰氧甲基-4-羟甲基-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟溶于400ml二甲基甲酰胺，并向其中加入21g叠氮化钠，得到的溶液在110℃搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，用300ml乙醚稀释，每次用200ml水洗两次，再每次用200ml盐溶液洗两次，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到31g 1-苯甲基-4-叠氮甲基-4-羟甲基-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(产率87.3％)。将得到的化合物和18ml三乙胺加入到300ml二氯甲烷中并冷却至0-5℃，然后向其中缓慢滴入9.0ml甲烷磺酰氯。将反应温度升至室温并将混合物搅拌1小时。用200ml水和200ml盐溶液洗反应混合物，国硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，浓缩的残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)纯化得到38.8g题目所述化合物(产率98.4％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：2.77(d，2H)，2.98(s，3H)，3.34(s，2H)，3.57(s，2H)，3.65(s，2H)，3.85(s，3H)，4.31(s，2H)，7.22～7.27(m，5H)。
制备3：
叔丁基-6-苯甲基-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸酯
将10g 1-苯甲基-4-甲烷磺酰氧甲基-4-叠氮甲基-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟溶于100ml乙酸乙酯中，并向其中加入5ml 50％的雷内镍稀浆，得到的混合物在氢气氛下搅拌3小时。将反应混合物过滤并减压浓缩得到8.0g 1-苯甲基-4-甲烷磺酰氧甲基-4-氨基甲基-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(产率86％)。将得到的化合物溶于200ml乙腈中并向其中滴入3.9ml1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯，将得到的混合物搅拌8小时，减压浓缩，并溶于150ml二氯甲烷中，用100ml水和100ml盐溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到4.0g 6-苯甲基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-8-酮-O-甲基肟(产率69.3％)。将得到的化合物和2.5ml三乙胺溶于50ml二氯甲烷中并向其中加入3.9g碳酸氢二-叔丁酯。得到的混合物搅拌4小时，用50ml水洗，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。浓缩的残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷∶二氯甲烷＝3∶5∶1)纯化，得到4.6g题目所述化合物(产率80.9％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.36(s，9H)，2.80(s，2H)，3.24(s，2H)，3.51(s，2H)，3.78(d，2H)，3.80(s，3H)，4.24(d，2H)，7.20～7.27(m，5H)。
制备4：
8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
将4.0g 6-苯甲基-8-(给养亚氨基)-2，6-二氮杂[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯溶于40ml甲醇中并向其中加入4.0g 10％的Pd-C。得到的混合物在氢气氛下5℃搅拌2小时，过滤和减压浓缩，得到1.3g题目所述化合物(产率87.9％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.39(s，9H)，3.18(s，2H)，3.58(s，2H)，3.78(d，2H)，3.80(s，3H)，4.05(d，2H)。
制备5：
1-苯甲基-4-甲烷磺酰氧甲基-4-羟甲基-吡咯烷-3-酮-O-乙基肟题目所述化合物按照制备1中同样的程序制备。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.21(t，3H，J＝7.07Hz)，2.92(bs，2H)，3.03(bs，2H)，3.40(m，2H)，3.72～3.75(m，4H)，4.05～4.11(m，2H)，4.35～4.42(m，2H)，7.26～7.33(m，5H)。
制备6：
1-苯甲基-4-甲烷磺酰氧甲基-4-叠氮甲基-吡咯烷-3-酮-O-乙基肟题目所述化合物按照制备2同样的程序制备。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.14(t，3H，J＝7.08Hz)，2.63～2.72(dd，2H，J＝9.48Hz)，2.91(s，3H)，3.29(s，2H)，3.51(s，2H)，3.58(s，2H)，4.04(q，2H，J＝7.08Hz)，4.28(s，2H)，7.24(m，5H)。
制备7：
6-苯甲基-8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯题目所述化合物按照制备3同样的程序制备。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.19(m，3H)，1.41(s，9H)，2.85(bs，2H)，3.30(bs，2H)，3.64(bs，2H)，3.80(bs，2H)，4.07～4.11(m，4H)，7.30(bs，5H)。
制备8：
8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
题目所述化合物按照制备4同样的程序制备。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.20(t，3H，J＝6.84Hz)，1.38(s，9H)，3.32(s，2H)，3.62(s，2H)，3.88(d，2H)，4.10～4.191(m，4H)，4.97(s，1H)。
制备9：
6-苯甲基-8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷
将550mg 6-苯甲基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-8-一-O-甲基肟(6-benzyl-2，6-diazaspirol[3，4]octane-8-one-O-methyloxime)加入10ml乙醇中并向其中加入0.4ml乙酸和176mg仲甲醛，得到的混合物在室温下搅拌30分钟，再向其中加入370mg氰基硼氢化钠。得到的混合物在室温下搅拌16小时，用碳酸钾水溶液中和和减压蒸馏，将得到的残留物加入50ml二氯甲烷中，用50ml水洗，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(甲醇∶正己烷∶二氯甲烷＝1∶10∶8)纯化，得到350mg题目所述化合物(产率60.1％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：2.38(s，3H)，2.87(s，2H)，3.19(s，2H)，3.23(d，2H)，3.29(d，2H)，3.58(s，2H)，3.89(s，3H)，7.17～7.27(m，5H)。
制备10：
8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷
将340mg 6-苯甲基-8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷溶于10ml的甲醇中，并向其中加入300mg 10％的Pd-C。得到的混合物在50℃氢气氛下搅拌2小时，过滤和减压浓缩，得到195mg题目所述化合物(产率85.2％)。
1H-NMR(CDCl3，ppm)：2.33(s，3H)，3.23～3.28(m，4H)，3.35(d，2H)，3.56(s，2H)，3.86(s，3H)。
制备11：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸
将400mg 1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸和840mg 8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯加入10ml乙腈中，得到的混合物在45-50℃搅拌3小时。然后过滤和干燥沉淀出的固体，得到650mg题目所述的化合物(产率93.9％)。
熔点：278-279℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.05(m，2H)，1.27(m，2H)，1.45(s，9H)，3.61～3.67(m，1H)，3.90(s，3H)，3.94(s，2H)，4.25(s，2H)，4.27(s，2H)，4.56(s，2H)，8.04(d，1H，J＝11.7，Hz)，8.68(s，1H)。
制备12：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将400mg 1-环丙基-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸和840mg 8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯加入10ml乙腈中，得到的混合物回流3小时。然后过滤和干燥沉淀出的固体，得到340mg题目所述的化合物(产率46.4％)。
熔点：255～256℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.18(bs，2H)，1.39(m，2H)，1.45(s，9H)，3.52(bs，1H)，3.91～4.05(m，7H)，4.27(d，2H)，4.34(s，2H)，7.00(d，1H，J＝7.07Hz)，7.94(d，1H，J＝13.67Hz)，8.64(s，1H)。
制备13：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将150mg 1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸和320mg8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯加入10ml乙腈中，得到的混合物回流7小时，然后冷却至室温。过滤和干燥沉淀出的固体，得到120mg题目所述的化合物(产率55.5％)。
熔点：255～256℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.16(s，2H)，1.29(d，2H)，1.44(s，9H)，3.92～3.94(m，6H)，4.05(s，2H)，4.22(d，2H)，4.38(s，2H)，7.89(d，1H)，8.76(s，1H)。
制备14：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-氯-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将300mg 1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸、530mg8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯和2gAmberliteIRA-420加入10ml乙腈中，并向其中滴入1ml三乙胺。得到的混合物回流72小时，然后将得到的固体滤出。将滤出液减压浓缩并向其中加入10ml乙酸乙酯，得到的溶液搅拌4小时。过滤和干燥沉淀出的固体，得到169mg题目所述化合物(产率31.4％)。
熔点：203～204℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.16(bs，2H)，1.39(d，2H)，1.44(s，9H)，3.92～3.94(m，6H)，4.03(s，2H)，4.21(d，2H)，4.38(s，2H)，7.88(d，1H，J＝13.19Hz)，8.76(s，1H)。
制备15：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-5-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将750mg 1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸、1.05g 8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯和4gAmberliteIRA-420加入20ml乙腈中，并向其中滴入2ml三乙胺。得到的混合物回流5天，然后向其中加入2ml二甲基甲酰胺。得到的混合物搅拌1小时然后将沉淀固体滤出。将滤出液减压浓缩并向得到的残留物中加入10ml乙腈，并搅拌1小时。过滤和干燥沉淀出的固体，得到420mg题目所述化合物(产率30.9％)。
熔点：256～257℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.05(s，2H)，1.18(d，2H)，1.44(s，9H)，3.89～3.96(m，6H)，3.99(s，2H)，4.21(d，2H)，4.34(s，2H)，8.62(s，1H)。
制备16：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将95mg 1-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸、120mg 8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯和400mgAmberliteIRA-420加入10ml乙腈中，并向其中滴入0.5ml三乙胺。得到的混合物回流48小时，然后将沉淀固体滤出。向滤出液中加入5ml乙醚，得到的混合物搅拌4小时。过滤和干燥沉淀出的固体，得到110mg题目所述化合物(产率67.8％)。
熔点：263～264℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.43(s，9H)，3.64(s，2H)，3.86～3.91(m，2H)，3.92(s，3H)，4.18～4.21(m，4H)，5.91(d，1H，J＝6.84Hz)，7.18～7.24(m，2H)，7.48(m，1H)，8.06(d，1H，J＝13.68)，8.54(s，1H)。
制备17：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将110mg 1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸、120mg 8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯加入10ml乙腈中，并向其中滴入0.5ml三乙胺。得到的混合物在50℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时。过滤和干燥沉淀出的固体，得到150mg题目所述化合物(产率79.9％)。
熔点：230～232C
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.47(s，9H)，3.82～3.92(m，7H)，4.17～4.29(m，4H)，7.07～7.13(m，2H)，7.35～7.41(m，1H)，8.12(d，1H，J＝12.20Hz)，8.64(s，1H)。
制备18：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将360mg 1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和500mg 8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯加入10ml乙腈中，并向其中滴入1ml三乙胺。得到的混合物在50℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时。过滤和干燥沉淀出的固体，得到380mg题目所述化合物(产率57.9％)。
熔点：261～262℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：1.06(s，2H)，1.27～1.31(m，5H)，1.45(s，9H)，3.64～3.66(m，1H)，3.96(d，2H)，4.19～4.28(m，6H)，4.57(s，2H)，8.08(d，1H，J＝12.20Hz)，8.12(s，1H)。
制备19：
7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将400mg 1-环丙基-5-氨基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸、680mg 8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-2-羧酸叔丁酯和2gAmberliteIRA-420加入15ml乙腈中，并向其中滴入1.5ml三乙胺。得到的混合物回流5天和过滤。滤出液减压浓缩并向得到的残留物中加入10ml异丙醇，得到的溶液在室温下搅拌1小时。过滤和干燥沉淀出的固体，得到380mg题目所述化合物(产率51.1％)。
熔点：235～236℃
1H-NMR(CDCl3，ppm)：0.98(bs，2H)，1.15～1.23(m，5H)，1.34(s，9H)，3.26～3.30(m，1H)，3.86(d，2H)，3.93(s，2H)，4.06～4.12(m，4H)，4.28(s，2H)，8.53(s，1H)。
实施例1：
1-环丙基-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸甲烷磺酸酯
将350mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸溶于5ml二氯甲烷中，并向其中滴入0.6ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌5小时，并向其中加入10ml乙醚。再搅拌1小时和将沉淀出的固体过滤，溶于5ml稀释的NaOH并用稀释的盐酸中和。过滤和干燥如此得到的沉淀物。将得到的固体加入5ml溶于乙醇的1N-甲烷磺酸中并搅拌1小时。过滤和干燥如此得到的沉淀物，得到185g题目所述化合物(产率47.8％)。
熔点：228～229℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：0.97(s，2H)，1.14(d，2H)，2.48(s，3H)，3.57(bs，1H)，3.88(s，3H)，4.06～4.17(m，4H)，4.40(s，2H)，4.49(s，2H)，7.88(d，1H，J＝12.67Hz)，8.49(s，1H)。
实施例2：
1-环丙基-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲烷磺酸酯
将175mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸溶于5ml二氯甲烷中，并向其中滴入1ml三氟乙酸。得到的混合物在室温下搅拌18小时，并向其中加入10ml乙醚。过滤和干燥得到的沉淀物。将如此得到的固体溶于2ml稀释的NaOH并用稀释的盐酸中和，过滤和干燥得到的沉淀物下。将得到的固体加入2ml溶于乙醇的1N-甲烷磺酸中并在室温下搅拌3小时。过滤和干燥沉淀物，得到35mg题目所述化合物(产率28.5％)。
熔点：216～217℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：1.04(s，2H)，1.22(d，2H)，2.45(s，3H)，3.62(bs，1H)，3.84(s，3H)，4.06～4.18(m，6H)，4.23(s，2H)，7.10(d，1H，J＝7.15Hz)，7.76(d，1H，J＝14.27Hz)，8.52(s，1H)。
实施例3：
1-环丙基-6，8-二氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将150mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸溶于5ml二氯甲烷中，并向其中滴入1ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌5小时，并向其中加入10ml乙醚。再搅拌1小时和将沉淀出的固体过滤和干燥。将这样得到的固体溶于5ml稀释的氢氧化钠并用稀释的盐酸中和。过滤和干燥如此得到的沉淀物，得到115mg题目所述化合物(产率87.4％)。
熔点：205～207℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：1.16(s，4H)，3.87～3.97(m，4H)，4.06～4.33(m，6H)，4.39(s，2H)，7.77(d，1H，J＝13.15Hz)，8.63(s，1H)。
实施例4：
1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将150mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-8-氯-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸溶于5ml二氯甲烷中，并向其中滴入0.2ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌18小时，并向其中加入10ml吡啶和10ml水。减压蒸馏除去二氯甲烷并搅拌1小时。过滤和干燥如此得到的沉淀物，得到题目所述化合物(67mg)。
产率：54.7％
熔点：220～221℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：0.95(s，2H)，1.16(d，2H)，3.89(s，3H)，4.02～4.06(m，4H)，4.13～4.23(m，4H)，4.34(bs，1H)，7.92(d，1H，J＝12.44Hz)，8.82(s，1H)。
实施例5：
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲烷磺酸酯
将420mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸溶于10ml二氯甲烷中，并向其中滴入1ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌18小时，并向其中加入10ml吡啶。减压蒸馏。残留物用硅胶色谱(氯仿∶甲醇∶水＝6∶2∶0.2)纯化。将得到的固体加入2ml溶于乙醇的1N-甲烷磺酸中并在室温下搅拌3小时。过滤和干燥如此得到的沉淀物，得到题目所述化合物(165mg)。
产率：39.6％
熔点：238～239℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：1.09(bs，4H)，2.49(s，3H)，3.89(s，3H)，3.92～3.99(m，1H)，4.08～4.20(m，6H)，4.35(s，2H)，8.50(s，1H)。
实施例6：
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸二甲烷磺酸酯
将90mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸溶于5ml二氯甲烷中，并向其中滴入0.1ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌12小时，并向其中加入5ml吡啶。混合物减压蒸馏以除去二氯甲烷再向其中加入5ml水。在室温下搅拌2小时。过滤和干燥得到的沉淀物，加入2ml溶于乙醇的1N-甲烷磺酸中并在室温下搅拌1小时。过滤和干燥如此得到的沉淀物，得到题目所述化合物(45mg)。
产率：43.1％
熔点：216～217℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：2.49(s，6H)，3.74～4.09(m，11H)，5.93(d，1H)，7.24(m，1H)，7.45(m，1H)，7.88(m，1H)，7.89(d，1H，J＝14.40Hz)，8.60(s，1H)。
实施例7：
1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲烷磺酸酯
将140mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸溶于5ml二氯甲烷中，并向其中滴入0.2ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌12小时，并向其中加入5ml吡啶。减压蒸馏以除去二氯甲烷，再向其中加入5ml水。在室温下搅拌2小时。过滤和干燥得到的沉淀物，并2ml溶于乙醇的1N-甲烷磺酸中并在室温下搅拌1小时。过滤和干燥如此得到的沉淀物，得到题目所述化合物(95mg)。
产率：68.3％
熔点：201～202℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：2.49(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88～4.10(m，8H)，7.23～7.26(m，1H)，7.40～7.46(m，1H)，7.70～7.76(m，1H)，8.07(d，1H，J＝12.44Hz)，8.76(s，1H)。
实施例8：
1-环丙基-6-氟-7-[8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲烷磺酸酯
将380mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸溶于5ml二氯甲烷中，并向其中滴入0.6ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌12小时，并向其中加入3ml吡啶。减压蒸馏以除去二氯甲烷，再向其中加入1ml水。在室温下搅拌2小时。过滤和干燥这样获得的沉淀固体。将得到的固体加入2ml溶于乙醇的1N-甲烷磺酸中并在室温下搅拌1小时。过滤和干燥如此得到的沉淀物，得到220mg题目所述化合物(产率58.3％)。
熔点：211～212℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：1.02(bs，2H)，1.19～1.28(m，5H)，2.48(s，3H)，3.63～3.68(m，1H)，4.06～4.20(m，5H)，4.38(s，2H)，4.51(s，2H)，7.97(d，1H，J＝12.44Hz)，8.55(s，1H)。
实施例9：
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸甲烷磺酸酯
将380mg 7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(乙氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸溶于10ml二氯甲烷中，并向其中滴入0.7ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌18小时，并向其中加入10ml吡啶。减压蒸馏以除去溶剂。残留物用硅胶色谱(氯仿∶甲醇∶水＝6∶2∶0.2)纯化。将得到的固体加入1.5ml溶于乙醇的1N-甲烷磺酸中并在室温下搅拌3小时。过滤和干燥如此得到的沉淀物，得到180mg题目所述化合物(产率47.1％)。
熔点：221～222℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：0.96～1.02(m，4H)，1.15(t，3H，J＝7.08Hz)，2.49(s，3H)，3.87(d，1H)，3.98～4.12(m，8H)，4.22(s，2H)，8.42(s，1H)。
实施例10：
1-环丙基-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将300mg 1-环丙基-6-氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸加入10ml乙醇中，并向其中滴入0.2ml乙酸和42mg对甲醛。混合物在室温下搅拌30分钟，并向其中加入85mg氰基硼氢化钠。在室温下搅拌2小时。过滤和干燥得到的沉淀物，得到260mg题目所述化合物(产率83.7％)。
熔点：225～227℃
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOD，ppm)：0.95(s，2H)，1.16(d，2H)，2.49(s，3H)，3.58～3.61(m，1H)，3.87(s，3H)，4.08～4.18(m，4H)，4.34(s，2H)，4.46(s，2H)，7.93(d，1H，J＝12.43Hz)，8.51(s，1H)。
实施例11：
1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2-甲基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸
将300mg 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[8-(甲氧亚氨基)-2，6-二氮杂螺[3，4]辛-6-基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸加入10ml乙醇中，并向其中滴入0.2ml乙酸和44mg对甲醛。混合物在室温下搅拌30分钟，并向其中加入91mg氰基硼氢化钠。在室温下搅拌2小时。过滤和干燥得到的沉淀物，得到280mg题目所述化合物(产率90.4％)。
熔点：220～222℃
1H-NMR(DMS0-d6+CF3COOD，ppm)：1.15～1.23(m，4H)，2.64(s，3H)，4.05(s，3H)，4.06～4.10(m，1H)，4.20～4.39(m，6H)，4.47(s，2H)，8.62(s，1H)。
实验1.体外抗菌活性实验
为了评价根据本发明在实施例中制备出的化合物的体外抗菌活性，按照2-fold琼脂稀释方法(Hoechst 345)使用Muller-Hinton琼脂测定最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)。接种107cfu/ml的细菌并在37℃下培养18小时，然后测定抗菌活性。对于甲氧苯青霉素抗性菌株，活性测定是在30℃培养48小时后进行。实验使用Hoechst标准菌株。
结果列于下表1和2中。
表1.体外抗菌活性(μg/ml)
| 菌株化合物 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 化脓链球菌308A | 0.098 | 0.195 | 0.391 | 0.195 |
| 化脓链球菌77A | 0.007 | 0.007 | 0.025 | 0.013 |
| faecium链球菌MD 8b | 0.049 | 0.098 | 0.098 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌SG511 | 0.007 | 0.013 | 0.025 | 0.013 |
| 金黄色葡萄球菌285 | 0.025 | 0.049 | 0.049 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌503 | 0.025 | 0.049 | 0.098 | 0.025 |
| 大肠杆菌078 | 0.013 | 0.025 | 0.098 | 0.025 |
| 大肠杆菌DC0 | 0.195 | 0.198 | 0.391 | 0.391 |
| 大肠杆菌DC2 | 0.025 | 0.013 | 0.025 | 0.049 |
| 大肠杆菌TEM | 0.025 | 0.049 | 0.049 | 0.049 |
| 大肠杆菌1507E | 0.025 | 0.049 | 0.049 | 0.049 |
| 绿脓杆菌9027 | 0.781 | 0.781 | 1.563 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1592E | 0.391 | 0.391 | 0.781 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1771 | 0.391 | 0.391 | 1.563 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1771M | 0.391 | 0.391 | 0.781 | 0.391 |
| 鼠伤寒沙门菌 | 0.013 | 0.025 | 0.025 | 0.025 |
| 催产克雷伯杆菌1082E | 0.004 | 0.007 | 0.007 | 0.004 |
| aerogene克雷伯杆菌1522E | 0.049 | 0.098 | 0.098 | 0.098 |
| 阴沟肠杆菌P99 | 0.025 | 0.049 | 0.049 | 0.049 |
| 阴沟肠杆菌1321E | 0.013 | 0.025 | 0.025 | 0.025 |
(μg/ml)
| 菌株化合物 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 |
| 化脓链球菌308A | 0.025 | 0.195 | 0.195 | 0.098 |
| 化脓链球菌77A | ＜0.002 | 0.013 | 0.013 | 0.007 |
| faecium链球菌MD8b | 0.025 | 0.195 | 0.098 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌SG511 | ＜0.002 | 0.049 | 0.013 | 0.007 |
| 金黄色葡萄球菌285 | 0.007 | 0.098 | 0.049 | 0.025 |
| 金黄色葡萄球菌503 | ＜0.002 | 0.049 | 0.025 | 0.013 |
| 大肠杆菌078 | ＜0.002 | 0.049 | 0.049 | 0.013 |
| 大肠杆菌DC0 | 0.098 | 0.781 | 0.781 | 0.391 |
| 大肠杆菌DC2 | 0.013 | 0.098 | 0.098 | 0.025 |
| 大肠杆菌TEM | 0.013 | 0.195 | 0.098 | 0.025 |
| 大肠杆菌1507E | 0.007 | 0.195 | 0.195 | 0.049 |
| 绿脓杆菌9027 | 0.781 | 3.125 | 1.563 | 1.563 |
| 绿脓杆菌1592E | 0.391 | 1.563 | 1.563 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1771 | 0.391 | 1.563 | 1.563 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1771M | 0.195 | 1.563 | 0.781 | 0.781 |
| 鼠伤寒沙门菌 | ＜0.002 | 0.049 | 0.049 | 0.013 |
| 催产克雷伯杆菌1082E | ＜0.002 | 0.013 | 0.013 | 0.004 |
| aerogene克雷伯杆菌1522E | 0.025 | 0.391 | 0.195 | 0.098 |
| 阴沟肠杆菌P99 | 0.007 | 0.098 | 0.098 | 0.025 |
| 阴沟肠杆菌1321E | 0.004 | 0.098 | 0.049 | 0.025 |
(μg/ml)
| 菌株化合物 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 卷须霉素 | sparfloxacin |
| 化脓链球菌308A | 0.025 | 0.098 | 0.013 | 3.125 | 0.391 |
| 化脓链球菌77A | 0.004 | 0.013 | 0.004 | 0.781 | 0.195 |
| faecium链球菌MD 8b | 0.049 | 0.098 | 0.049 | 0.391 | 0.391 |
| 金黄色葡萄球菌SG511 | ＜0.002 | 0.013 | ＜0.002 | 0.195 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌285 | 0.007 | 0.049 | 0.007 | 0.781 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌503 | ＜0.002 | 0.025 | 0.004 | 0.391 | 0.049 |
| 大肠杆菌078 | 0.004 | 0.013 | ＜0.002 | 0.004 | 0.004 |
| 大肠杆菌DC0 | 0.195 | 0.391 | 0.098 | 0.195 | 0.195 |
| 大肠杆菌DC2 | 0.013 | 0.049 | 0.013 | 0.049 | 0.025 |
| 大肠杆菌TEM | 0.013 | 0.049 | 0.013 | 0.007 | 0.013 |
| 大肠杆菌1507E | 0.013 | 0.049 | 0.013 | 0.007 | 0.025 |
| 绿脓杆菌9027 | 0.781 | 0.781 | 0.781 | 0.195 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1592E | 0.781 | 0.781 | 0.781 | 0.195 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1771 | 0.781 | 0.781 | 0.781 | 0.195 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1771M | 0.391 | 0.781 | 0.391 | 0.049 | 0.195 |
| 鼠伤寒沙门菌 | 0.007 | 0.049 | 0.007 | 0.007 | 0.007 |
| 催产克雷伯杆菌1082E | ＜0.002 | 0.007 | ＜0.002 | ＜0.002 | ＜0.002 |
| aerogene克雷伯杆菌1522E | 0.049 | 0.098 | 0.049 | 0.013 | 0.025 |
| 阴沟肠杆菌P99 | 0.007 | 0.049 | 0.013 | 0.007 | 0.007 |
| 阴沟肠杆菌1321E | 0.007 | 0.025 | 0.004 | ＜0.002 | 0.004 |
(μg/ml)
| 菌株化合物 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 卷须霉素 | sparfloxacin |
| 化脓链球菌308A | 0.025 | 0.098 | 0.013 | 3.125 | 0.391 |
| 化脓链球菌77A | 0.004 | 0.013 | 0.004 | 0.781 | 0.195 |
| faecium链球菌MD 8b | 0.049 | 0.098 | 0.049 | 0.391 | 0.391 |
| 金黄色葡萄球菌SG511 | ＜0.002 | 0.013 | ＜0.002 | 0.195 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌285 | 0.007 | 0.049 | 0.007 | 0.781 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌503 | ＜0.002 | 0.025 | 0.004 | 0.391 | 0.049 |
| 大肠杆菌078 | 0.004 | 0.013 | ＜0.002 | 0.004 | 0.004 |
| 大肠杆菌DC0 | 0.195 | 0.391 | 0.098 | 0.195 | 0.195 |
| 大肠杆菌DC2 | 0.013 | 0.049 | 0.013 | 0.049 | 0.025 |
| 大肠杆菌TEM | 0.013 | 0.049 | 0.013 | 0.007 | 0.013 |
| 大肠杆菌1507E | 0.013 | 0.049 | 0.013 | 0.007 | 0.025 |
| 绿脓杆菌9027 | 0.781 | 0.781 | 0.781 | 0.195 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1592E | 0.781 | 0.781 | 0.781 | 0.195 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1771 | 0.781 | 0.781 | 0.781 | 0.195 | 0.781 |
| 绿脓杆菌1771M | 0.391 | 0.781 | 0.391 | 0.049 | 0.195 |
| 鼠伤寒沙门菌 | 0.007 | 0.049 | 0.007 | 0.007 | 0.007 |
| 催产克雷伯杆菌1082E | ＜0.002 | 0.007 | ＜0.002 | ＜0.002 | ＜0.002 |
| aerogene克雷伯杆菌1522E | 0.049 | 0.098 | 0.049 | 0.013 | 0.025 |
| 阴沟肠杆菌P99 | 0.007 | 0.049 | 0.013 | 0.007 | 0.007 |
| 阴沟肠杆菌1321E | 0.007 | 0.025 | 0.004 | ＜0.002 | 0.004 |
表2.对抗性株的体外抗菌活性
(μg/ml)
| 菌株化合物 | 实施例1 | 实施例5 | 实施例9 | 实施例11 | 卷须霉素 | Sparfloxacm |
| 金黄色葡萄球菌88E | 0.049 | 0.007 | 0.007 | 0.007 | 0.781 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌121E | 0.049 | 0.013 | 0.013 | 0.013 | 0.781 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌208E | 0.049 | 0.007 | 0.013 | 0.013 | 0.781 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌256E | 0.025 | 0.007 | 0.013 | 0.007 | 0.781 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌690E | 0.025 | 0.007 | 0.007 | 0.007 | 0.391 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌692E | 0.025 | 0.004 | 0.007 | 0.007 | 0.391 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌693E | 0.049 | 0.007 | 0.013 | 0.013 | 0.391 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌694E | 0.049 | 0.007 | 0.013 | 0.013 | 0.391 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌695E | 0.049 | 0.007 | 0.013 | 0.013 | 0.391 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌697E | 0.013 | ＜0.002 | 0.004 | 0.004 | 0.391 | 0.049 |
| 金黄色葡萄球菌701E | 0.049 | 0.007 | 0.013 | 0.013 | 0.391 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌703E | 0.049 | 0.007 | 0.013 | 0.013 | 0.391 | 0.098 |
| 金黄色葡萄球菌179 | 0.781 | 0.098 | 0.098 | 0.195 | 12.500 | 6.250 |
| 金黄色葡萄球菌241 | 0.781 | 0.098 | 0.098 | 0.195 | 12.500 | 6.250 |
| 金黄色葡萄球菌293 | 0.781 | 0.098 | 0.098 | 0.195 | 12.500 | 6.250 |
| 金黄色葡萄球菌303 | 0.781 | 0.098 | 0.098 | 0.195 | 12.500 | 3.125 |
| 金黄色葡萄球菌8236 | 0.781 | 0.098 | 0.098 | 0.195 | 12.500 | 6.250 |
| 表皮葡萄球菌178 | 1.563 | 0.391 | 0.391 | 0.781 | 50.000 | 6.250 |
| 表皮葡萄球菌291 | 1.563 | 0.391 | 0.391 | 0.781 | 50.000 | 6.250 |
实验2.急性毒理实验
在根据本发明各实施例制备的喹诺酮羧酸衍生物的急性毒理实验中，使用23-25g ICR老鼠。每组老鼠包括5只雄鼠和5只雌鼠且每个样品化合物分配成5个剂量。
将老鼠仅供水饥饿24小时后，将用0.2ml 0.1NNaOH稀释且分别调节到预定剂量的样品注入老鼠尾巴的静脉中。注射后1小时，喂养老鼠，然后在14天内观察致死率。
结果，根据本发明的喹诺酮羧酸衍生物及其药用可接受的盐的LD50(mg/Kg)值大于320，因此证明了本发明化合物作为抗菌剂具有高安全性。
发明效果
由于具有非常低的毒性，根据本发明的喹诺酮羧酸衍生物是非常安全的化合物，并且它们比已知的喹诺酮抗菌剂对革兰阳性菌抗菌活性提高了，对革兰阴性菌具有良好抗菌活性，并对甲氧苯青霉素抗性菌株和已知的喹诺酮抗性菌株具有特别出色的抗菌活性。
因此，本发明的喹诺酮羧酸衍生物是非常有用的抗菌剂。
Claims (8)
1.一种由下式1代表的喹诺酮羧酸衍生物或其药用可接受的盐或其异构体：
其中，A是C-H、C-F、C-Cl、C-O-CH3或N；Y是H或氨基；R1是环丙基或2，4-二氟苯基；R2是C1-4烷基；和R3是H或C1-4烷基。
2.一种制备喹诺酮羧酸衍生物的工艺方法，包括在酸受体的存在
下进行式2化合物与式3化合物的偶联反应，得到式1化合物：
其中，A是C-H、C-F、C-Cl、C-O-CH3或N；Y是H或氨基；R1是环丙基或2，4-二氟苯基；R2是C1-4烷基；R3是H或C1-4烷基；和X是卤素原子。
3.权利要求2所述的工艺方法，其中使用离子交换树脂增加缩合反应的反应性，该离子交换树脂选自AmberliteIRA-420、AmberliteIRA-900和AmberliteIRA-64。
4.一种喹诺酮羧酸衍生物的制备工艺方法，包括在酸受体的存在下进行式2化合物和式3a化合物的偶联反应得到式4化合物，并从式4化合物上移去胺保护基团(P)，得到其中R3是H的式1化合物，该工艺方法可选择进一步包括使用C1-4醛使其中R3是H的式1化合物发生还原反应，得到其中R3是C1-4烷基的式1化合物：
其中，A是C-H、C-F、C-Cl、C-O-CH3或N；Y是H或氨基；R1是环丙基或2，4-二氟苯基；R2是C1-4烷基；R3是H或C1-4烷基；X是卤素原子；和P是胺保护基团。
5.一种式3的8-烷氧基亚氨基-2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷衍生物：
其中，R2是C1-4烷基，和R3是H或C1-4烷基。
6.一种式3化合物的制备工艺方法，包括将式5化合物转化成式7的肟化合物，使该肟化合物进行环化反应得到式13化合物并使式13化合物进行去保护反应，或在去保护反应后用低级醛进行还原性烷基化反应，得到式3化合物：
其中，R2是C1-4烷基；R3是H或C1-4烷基；和P’是氨基保护基团。
7.权利要求6所述的工艺方法，其中式5化合物转化成肟化合物是通过将其与甲醛反应得到式6化合物，然后将式6化合物与烷氧基胺反应得到式7的烷氧基亚氨基化合物：
其中，R2是C1-4烷基；和P’是氨基保护基团。
8.权利要求6所述的工艺方法，其中的环化反应包括：将式7化合物中的羟基基团转化成离去基团L而得到式8化合物，离去基选自甲烷磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基和卤素；将式8化合物中的酯基团还原成醇而得到式9的醇化合物；用叠氮基团代替式9化合物中的离去基团L而得到式10化合物；将式10化合物中的羟基转化成离去基团L而得到式11化合物；将式11化合物中的叠氮基团还原成伯胺而得到式12化合物；和使式12化合物发生环化反应而得到式13化合物：其中，R2是C1-4烷基；和P’是氨基保护基团。
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