HU219226B - Dibenzo[b,e]oxepine derivatives, process for producing them and medicaments containing them - Google Patents

Dibenzo[b,e]oxepine derivatives, process for producing them and medicaments containing them Download PDF

Info

Publication number
HU219226B
HU219226B HU9601088A HU9601088A HU219226B HU 219226 B HU219226 B HU 219226B HU 9601088 A HU9601088 A HU 9601088A HU 9601088 A HU9601088 A HU 9601088A HU 219226 B HU219226 B HU 219226B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9601088A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601088D0 (en
HUT74071A (en
Inventor
Walter-Gunar Friebe
Werner Scheuer
Ulrich Tibes
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of HU9601088D0 publication Critical patent/HU9601088D0/hu
Publication of HUT74071A publication Critical patent/HUT74071A/hu
Publication of HU219226B publication Critical patent/HU219226B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

A találmány tárgya az (Ia), (Ib) és (Ic) általános képletűdibenz[b,e]oxepin-származékok, ahol az (Ia) általános képletben Qjelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1–8 szénatomosalkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxil- csoporttal vagy 1–6szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált lehet, R jelentésehidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, és Z jelentésehidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkanoilcsoport, az (Ib) általánosképletben, Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1–8szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben egy karboxil-csoporttal vagy 1–6 szénatomos alkoxi-karbonit-csoporttalszubsztituált lehet, R jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomosalkilcsoport és X jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoportvagy 2–6 szénatomos alkenilcsoport, az (Ic) általános képletben Qjelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1–8 szénatomosalkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxil- csoporttal vagy 1–6szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált lehet, A jelentésehidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2, és Zjelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkanoilcsoport, valamint afenti vegyületek élettanilag elfogadható sói. A fenti vegyületekgyulladásgátló hatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgyát új dibenz[b,e]oxepin-származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Közelebbről meghatározva, a találmány tárgyához tartoznak az (la), (lb) és (Ic) általános képletű dibenz[b,e]oxepin-származékok, ahol az (la) általános képletben
Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált lehet,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
Z jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;
az (lb) általános képletben
Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben egy karboxilcsoporttal vagy 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált lehet,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; az (Ic) általános képletben
Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált lehet,
A jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2, és
Z jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, valamint a fenti vegyületek élettanilag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen a foszfolipázok aktivitását gátolhatják. Ezért alkalmasak az akut és krónikus, allergiás, nem allergiás és traumás eredetű gyulladásos megbetegedések, mint például a reumatoid arthritis, osteoarthritis, fekélyes vastagbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, kontakt dermatitis, gyulladásos és allergiás légúti megbetegedések, szeptikus sokk, szérumbetegség, autoimmun betegségek, graft versus hőst és hőst versus graft reakciók, ischaemiás vagy trombózisos megbetegedések, például koronária- vagy cerebrális infarktus kezelésére.
Az említett alkil-, alkoxi- és alkanoilcsoportok alkilmaradékai lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Előnyös maradékok a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy 3-pentilcsoport.
A találmány szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek és élettanilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése megegyezik a fent megadottakkal,
X] jelentése acetilcsoport és
Zj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, egy megfelelő oxálsavszármazékkal, például dietil-oxaláttal, bázis, például alkálifém-alkoholát közrehatásával reagáltatunk, majd kívánt esetben a Q, R és Z szubsztituensek közül egyet vagy többet egy másik, a definíciókban megadott csoportok valamelyikére kicserélünk és/vagy élettanilag elfogadható sót képezünk.
Az (lb) általános képletű vegyületet és élettanilag elfogadható sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése megegyezik a fent megadottakkal,
Xi jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és Zj jelentése acetilcsoport, egy megfelelő oxálsavszármazékkal, például dietil-oxaláttal, bázis, például alkálifém-alkoholát közrehatásával reagáltatunk, majd kívánt esetben a Q, R és X szubsztituensek közül egyet vagy többet egy másik, a definíciókban megadott csoportok valamelyikére kicserélünk és/vagy élettanilag elfogadható sót képezünk.
Az (Ic) általános képletű vegyületeket és/vagy élettanilag elfogadható sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol
Q jelentése megegyezik a fent megadottakkal,
X! jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és
Z[ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, sav, így kénsav, polifoszforsav vagy foszfor-pentoxid jelenlétében átalakítunk, majd kívánt esetben a Q és/vagy Z szubsztituenseket egy másik definíció szerinti csoportra cserélünk és/vagy élettanilag elfogadható sót képezünk.
A (II) általános képletű vegyületet lúgos közegben, például egy rövidebb szénláncú alkoholban, mint amilyen a metanol, etanol vagy izopropanol, egy alkálifém-alkoholát jelenlétében reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyület a 2-metoxi-dibenz-oxepinonéval analóg módon állítható elő [C. A. 71 81226 (Stack és szerzőtársai)].
Egy Q csoport kicserélése egy másik, az igénypontokban megadott Q csoportra például egy olyan (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Q helyén egy hidroxilcsoport áll, egy alkilezőszerrel, például egy kívánt módon szubsztituált alkil-halogeniddel való reagáltatásával történhet.
Egy Q helyén álló alkoxicsoport kívánt esetben egy hidroxilcsoporttá alakítható át például egy metoxicsoport bór(III)-bromiddal végzett lehasításával.
A Q helyén álló alkoxi-karbonil-csoport elszappanosításával egy karboxilcsoport nyerhető, míg egy karboxilcsoport észteresítésével egy alkoxi-karbonil-csoportot kaphatunk.
Ha X helyén egy alkenilcsoport áll, úgy azt kívánt esetben hidrogénezéssel alakíthatjuk át egy alkilcsoporttá.
Farmakológiailag elfogadható sóként különösen alkáli-, alkáliföld- és ammóniumsók, valamint adott esetben nem toxikus szervetlen vagy szerves savak sói, például a sósav, kénsav, foszforsav, hidrogén-bromid, ecet2
HU 219 226 Β sav, tejsav, citromsav, almasav, benzoesav, szalicilsav, malonsav, maleinsav, borostyánkősav vagy a lizin (2,6diamino-kapronsav) sói jöhetnek szóba.
A sókat ismert módon, például az (I) általános képletű vegyületek megfelelő lúgokkal vagy savakkal végzett közömbösítésével állíthatjuk elő.
A gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, megfelelő gyógyszerészeti hordozó-, aroma-, íz- és színezőanyagokkal összekeverjük, és például tablettákká vagy drazsékká formáljuk, vagy a megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban, elszuszpendáljuk vagy feloldjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd formában, orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet használhatunk, amely az injektálható oldatokban szokásos stabilizálószereket, oldódás-elősegítőket és/vagy puffért tartalmaz. Ilyen adalékok lehetnek például a borkősavvagy borátpuffer, az etanol, a dimetil-szulfoxid, komplexképzők (mint az etilén-diamin-tetraecetsav), nagymolekulájú polimerek [mint a folyékony polietilénoxid)] a viszkozitás beállítására, vagy a szorbitanhidridek polietilénszármazékai.
Szilárd hordozóanyagok lehetnek a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav és nagymolekulájú polimerek (mint a polietilénglikol).
Az orális alkalmazásra megfelelő készítmények kívánt esetben íz- vagy édesítőanyagokat tartalmazhatnak. A külsőleg történő alkalmazáshoz a találmány szerinti hatóanyagokat hintőporok vagy kenőcsök alakjában használhatjuk. Ehhez például por alakú, élettanilag elfogadható hígítószerekkel, illetve szokásos kenőcsalapanyagokkal keverjük össze azokat. Az alkalmazandó dózis függ a beteg életkorától, egészségi állapotától és testtömegétől, a betegség fokától, az adott esetben egyidejűleg végzett további kezelésektől és a kívánt hatás milyenségétől. A hatóanyag szokásos napi dózisa 0,1-50 mg/kg testtömeg lehet. Normálisan 0,5-40, előnyösen 1,0-20 mg/kg/nap dózis napi egyszeri vagy többszöri adagban a hatásos, ami a kívánt eredményhez vezet.
A példákban megnevezett vegyületeken kívül a találmány oltalmi körében a következő vegyületek előnyösek:
1. 11 -allil-7H-2-hidroxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észter,
2. 1 l-allil-7H-2-etoxi-karbonil-metoxi-10,12-dioxabenzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észter,
3. 1 l-allil-7H-2-oktil-oxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észter.
1. példa lH-4,13-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-a]naftalin-1,7-dion-3-karbonsav-etil-észter előállítása
4,14 g (180 mmol) nátriumot feloldunk 250 ml etanolban, és hozzáadunk 8,04 g (30 mmol) 4-acetil-6,lldihidro-3-hidroxi-dibenz[b,e]oxepin-ll-on-t, 10 percen át forraljuk visszacsepegtető hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 14,6 g (100 mmol) dietil-oxalátot, 90 percen át forraljuk visszacsepegtető hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni és megszűrjük. A csapadékot 100 ml etanolban felszuszpendáljuk, a szuszpenziót hidrogén-kloriddal telítjük, és végül 1 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűlés után jégre öntjük és megszűrjük. 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, aminek olvadáspontja 178-180 °C (etanolból); a kitermelés 74%.
2. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) 10-hidroxi-l H-4,13-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2a) naftalin-l,7-dion-3-karbonsav-etil-észtert 4-acetil6,1 l-dihidro-3,8-dihidroxi-dibenz[b,e]oxepin-l 1-on-ból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 251-253 °C (dietiléter), a kitermelés 36%;
b) 7H-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert 2-acetil-6,l 1-dihidro-3-hidroxi-dibenz[b,e]oxepin-l 1-on-ból és dietiloxalátból: olvadáspontja 174-175 °C (etanol), a kitermelés 79%;
c) 7H-2-hidroxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert 2-acetil6,1 l-dihidro-3,8-dihidroxi-dibenz[b,e]oxepin-l 1-on-ból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 210-212 °C (etanol), a kitermelés 77%;
d) 7H-1 l-propil-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert 2acetil-6,ll-dihidro-3-hidroxi-4-propil-dibenz[b,e]oxepin-11-on-ból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 194-196 °C (etanol), a kitermelés 84%;
e) 1 l-allil-7H-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert 2-acetil-4allil-6,1 l-dihidro-3-hidroxi-dibenz[b,e]oxepin-l 1-onból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 179-181 °C (etanol), a kitermelés 79%;
f) 7H-2-hidroxi-l 1-propil-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert 2-acetil-6,ll-dihidro-3,8-dihidroxi-4-propil-dibenz[b,e]oxepin-l 1-on-ból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 265-268 °C (etanol), a kitermelés 91%;
g) 7H-2-metoxi-ll-propil-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etilésztert 2-acetil-6,ll-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-4propil-dibenz[b,e]oxepin-l 1-on-ból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 182-183 °C (etanol), a kitermelés 87%;
h) 1 l-allil-7H-2-metoxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert 2-acetil-4-allil-6,l l-dihidro-3-hidroxi-8-metoxidibenz[b,e]oxepin-l 1-on-ból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 156-158 °C (etanol), a kitermelés 84%;
i) 7H-2-metoxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert 2-acetil6,1 l-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-dibenz[b,e]oxepin-l 1on-ból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 223-225 °C (etanol), kitermelés 78%;
HU 219 226 Β
j) 1O-metoxi-1H-4,13-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2a]naftalin-1,7-dion-3-karbonsav-etil-észtert 4-acetil6,ll-dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-dibenz[b,e]oxepin-llon-ból és dietil-oxalátból: olvadáspontja 183-185 °C (etanol), kitermelés 76%;
3. példa
7H-2-oktil-oxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észter előállítása
2,7 g (10 mmol) 2.c) vegyület, 50 ml dimetil-formamid, 1,4 g kálium-karbonát és 1,75 ml oktil-bromid keverékét 6 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd megszűrjük, és a szűrletet bekoncentráljuk. Az anyagot etil-acetátban feloldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát :izohexán=l: 1 oldószereleggyel. Dietiléterrel való eldörzsölés után 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, aminek olvadáspontja 103-105 °C; a kitermelés 50%.
4. példa
A 3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) 7H-2-oktil-oxi-11 -propil-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert a 2.f) vegyületből és oktil-bromidból: olvadáspontja 90-91 °C (dietil-éter), a kitermelés 63%;
b) 7H-2-etoxi-karbonil-metoxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsavetil-észtert a 2.c) vegyületből és bróm-ecetsav-etil-észterből: olvadáspontja 190-192 °C (dietil-éter), akitermelés 86%;
c) 7H-2-etoxi-karbonil-metoxi-11 -propil-10,12-dioxabenzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-etil-észtert a 2.f) vegyületből és bróm-ecetsav-etilészterből: olvadáspontja 151-152 °C (etanol), a kitermelés 66%;
5. példa
7H-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-nátriumsó előállítása
6,65 g (19 mmol) 2.b) vegyület 150 ml etanolban készült oldatához 19 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 30 ml vizet adunk, az elegyet 30 percen át 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni, és a csapadékot szűrjük. 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 290 °C fölött bomlik; a kitermelés 80%.
6. példa
Az 5. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) 7H-2-hidroxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l?-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-nátriumsót a 2.c) vegyületből: olvadáspontja 280 °C fölött (víz), a kitermelés 67%;
b) 7H-2-oktil-oxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-nátriumsót a 3. vegyületből: olvadáspontja 280 °C fölött (víz), a kitermelés 88%;
c) 7H-2-karboxi-metoxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-dinátriumsót a 4.b) vegyületből: olvadáspontja 280 °C fölött (víz), a kitermelés 56%;
d) 7H-2-metoxi-10,12-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2b]naftalin-5,7-dion-9-karbonsav-nátriumsót a 2.i) vegyületből : olvadáspontja 280 °C fölött (víz), a kitermelés 47%;
e) 1 H-4,13-dioxa-benzol[4,5]ciklohepta[ 1,2-a]naftalinl,7-dion-3-karbonsav-nátriumsót az 1. vegyületből: olvadáspontja 280 °C fölött (víz), a kitermelés 75%;
f) 10-metoxi-lH-4,13-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-a]naftalin-l,7-dion-3-karbonsav-nátriumsót a 2.j) vegyületből : olvadáspontja 280 °C fölött (víz), a kitermelés 52%.
7. példa
4-Acetil-9-metoxi-2-metil-l,2,6,11 -tetrahidro-3,12dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-e]indén-6-on előállítása
9,2 g difoszfor-pentaoxid és 6 ml etanol keverékéhez 100 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,9 g (11 mmol) 2-acetil-4-allil-6,11 -dihidro-3-hidroxi-8-metoxi-dibenz[b,e]oxepin-l 1-on-t, az elegyet 30 percent át 140 °C hőmérsékleten forraljuk, majd jégre öntjük és megszűrjük. Szilikagélen kromatografálva (oldószer: etil-acetát :izohexán=l: 1) 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, aminek olvadáspontja 159-160 °C; a kitermelés 23%.
Melléktermékként az 5-acetil-7,12-dihidro-10-metoxi-1 H-4,13-dioxa-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-a]naftalin-7-on-t mutattuk ki.
8. példa
A PLA2-aktivitás gátlása
A vizsgálatokhoz a PLA2 enzimek egy tipikus képviselőjét, a humán rekombináns Typ-II-PLA2-t (szinoviális PLA2) használjuk.
Az 1. táblázatban az enzim in vitro gátlási eredményei láthatók a példák szerinti 2.a), 2.c) és 4.a) vegyületekkel. Az enzim a dózis függvényében gátolható, és 10 pg/ml dózis már 78,61 és 49%-ig gátolja.
Az 1. táblázatban azt láthatjuk, hogy bár az indometacin is gátolja az enzimet, de csak maximum 52%-ban, a legnagyobb koncentrációban. Ezzel bizonyítottuk az új sPLA2-inhibitorok fölényét egy ciklooxigenáz gátlószerrel szemben.
1. táblázat
Az sPLA2 enzim aktivitásának gátlása a tetraciklusos dibenz-antracén-származékok és az indometacin által
Koncent- ráció Vegyületek
2.c) 2.a) 4.a) indome- tacin
100 pg/ml n. m. n. m. n. m. 52
10 pg/ml 78 61 49 10
1 pg/ml 73 52 17 0
0,1 pg/ml 12 28 16 n. m.
Az eredmények három kísérlet átlagai; n. m.=nincs mérve.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (la), (lb) és (Ic) általános képletű dibenz[b,e]oxepin-származékok, ahol az (la) általános képletben
    Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált lehet,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és
    Z jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;
    az (lb) általános képletben
    Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált lehet,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; az (Ic) általános képletben
    Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált lehet,
    A jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2 és
    Z jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, valamint a fenti vegyületek élettanilag elfogadható sói.
  2. 2. Eljárás az (la) általános képletű dibenz[b,e]- oxepin-származékok, ahol
    Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált lehet,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    Z jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, valamint a fenti vegyületek élettanilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol
    Q jelentése megegyezik a fent megadottakkal,
    X! jelentése acetilcsoport, és
    Zj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, egy megfelelő oxálsavszármazékkal, például dietil-oxaláttal, bázis, például alkálifém-alkoholát közrehatásával reagáltatunk, majd kívánt esetben a Q, R és Z szubsztituensek közül egyet vagy többet egy másik, a definíciókban megadott csoportok valamelyikére kicserélünk és/vagy élettanilag elfogadható sót képezünk.
  3. 3. Eljárás az (lb) általános képletű dibenz[b,e]oxepin-származékok; ahol
    Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált lehet,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, valamint a fenti vegyületek élettanilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése megegyezik a fent megadottakkal,
    Xj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és Zj jelentése acetilcsoport, egy megfelelő oxálsavszármazékkal, például dietil-oxaláttal, bázis, például alkálifém-alkoholát közrehatásával reagáltatunk, majd kívánt esetben a Q, R és X szubsztituensek közül egyet vagy többet egy másik, a definíciókban megadott csoportok valamelyikére kicserélünk és/vagy élettanilag elfogadható sót képezünk.
  4. 4. Eljárás az (Ic) általános képletű dibenz[b,e]oxepin-származékok, ahol
    Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely kívánt esetben karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált lehet,
    A jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2, és
    Z jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, valamint a fenti vegyületek élettanilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése megegyezik a fent megadottakkal,
    Xj jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és Zj jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkanoilcsoport, sav, így kénsav, polifoszforsav vagy foszfor-pentoxid jelenlétében átalakítunk,
    - majd kívánt esetben a Q és/vagy Z szubsztituenseket egy másik definíció szerinti csoportra cserélünk és/vagy élettanilag elfogadható sót képezünk.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek Q helyén adott esetben helyettesített alkil-oxi-csoportot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a Q helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet adott esetben megfelelően helyettesített alkilezőszerrel, előnyösen alkil-halogeniddel alkilezünk.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek Q helyén hidroxilcsoportot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a Q helyén alkoxicsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet, előnyösen bór-tribromiddal hasítjuk.
  7. 7. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (la), (lb) vagy (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek Q szubsztituense karboxilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a Q szubsztituensként alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített cso5
    HU 219 226 Β portot tartalmazó (la), (lb) vagy (Ic) általános képletű vegyületet elszappanosítjuk.
  8. 8. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (la), (lb) vagy (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek Q szubsztituense alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy Q helyén karboxilcsoportot tartalmazó (la), (lb) vagy (Ic) általános képletű vegyületet észterezzük.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás az olyan (lb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek X helyén alkilcsportot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az X szubsztituensként alkenilcsoportot tartalmazó (lb) általános képletű vegyületet hidrogénezzük.
  10. 10. Gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak a szokásos hordozó- és segédanyagok mellett.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása akut és krónikus, allergiás, nem allergiás és traumás eredetű gyulladásos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9601088A 1993-10-26 1994-10-22 Dibenzo[b,e]oxepine derivatives, process for producing them and medicaments containing them HU219226B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4336491A DE4336491A1 (de) 1993-10-26 1993-10-26 Dibenz(b,e)oxepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
PCT/EP1994/003479 WO1995011906A1 (de) 1993-10-26 1994-10-22 DIBENZ[b, e]OXEPINDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601088D0 HU9601088D0 (en) 1996-06-28
HUT74071A HUT74071A (en) 1996-10-28
HU219226B true HU219226B (en) 2001-03-28

Family

ID=6501047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601088A HU219226B (en) 1993-10-26 1994-10-22 Dibenzo[b,e]oxepine derivatives, process for producing them and medicaments containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5696155A (hu)
EP (1) EP0725784B1 (hu)
JP (1) JPH09504282A (hu)
KR (1) KR960705829A (hu)
AT (1) ATE157364T1 (hu)
AU (1) AU678638B2 (hu)
CA (1) CA2175070A1 (hu)
DE (2) DE4336491A1 (hu)
ES (1) ES2109019T3 (hu)
FI (1) FI961780A (hu)
HU (1) HU219226B (hu)
IL (1) IL111412A (hu)
NO (1) NO961657L (hu)
NZ (1) NZ275100A (hu)
TW (1) TW293009B (hu)
WO (1) WO1995011906A1 (hu)
ZA (1) ZA948366B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1011670A4 (en) * 1997-08-28 2004-10-27 Lilly Co Eli PROCESS FOR TREATING NON-RHUMATOID POLYARTHRITIS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175286A (en) * 1988-09-20 1992-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL111412A (en) 1998-10-30
FI961780A (fi) 1996-06-25
JPH09504282A (ja) 1997-04-28
ATE157364T1 (de) 1997-09-15
WO1995011906A1 (de) 1995-05-04
ES2109019T3 (es) 1998-01-01
AU678638B2 (en) 1997-06-05
KR960705829A (ko) 1996-11-08
HU9601088D0 (en) 1996-06-28
DE4336491A1 (de) 1995-07-13
ZA948366B (en) 1995-06-26
TW293009B (hu) 1996-12-11
EP0725784A1 (de) 1996-08-14
NZ275100A (en) 1998-03-25
NO961657D0 (no) 1996-04-25
CA2175070A1 (en) 1995-05-04
NO961657L (no) 1996-06-25
AU8059494A (en) 1995-05-22
IL111412A0 (en) 1994-12-29
DE59403892D1 (de) 1997-10-02
FI961780A0 (fi) 1996-04-25
EP0725784B1 (de) 1997-08-27
HUT74071A (en) 1996-10-28
US5696155A (en) 1997-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0375658A1 (en) Quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US5834462A (en) Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
HU194226B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine derivatives, their salts and pharmaceuticals comprising these compounds
NO173442B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidin-derivater
EP0866791B1 (en) Diaminopyrimidines, pharmaceutical compositions containing them and their use as antibacterial
HU193923B (en) Process for preparing pyrimidine derivatives and pharmaceuticals comprising the same
HU190984B (en) Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives
HU208960B (en) Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives
EP0150505B1 (en) 3-indolecarboxamide compounds
EP0708766B1 (de) Verwendung von cumarinen als pla 2-inhibitoren, neue cumarine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5385911A (en) Anti-herpes castanospermine esters
HU209293B (en) Process for producing cyclic substituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU219226B (en) Dibenzo[b,e]oxepine derivatives, process for producing them and medicaments containing them
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
EP0511792A2 (en) Pyridoprimidine derivatives as antineoplastic agents
US4439436A (en) 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds
CZ280490A3 (en) Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof
HU183480B (en) Process for producing new indol- and indoline derivatives
US4125615A (en) 2-[4-(P-Aminobenzyl)-1-piperazinyl]-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido[2,3-d]py
HUT59126A (en) Process for producing 3-(1h-indazol-3-yl)-4-pyridineamines and pharmaceutical compositions comprising same
US3474112A (en) Alpha-tetronic acid derivatives
HU180589B (en) Process for producing dihydronicotinic acid derivatives
US4576960A (en) 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee