JPH0616676A - ５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents
５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体Info
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- JPH0616676A JPH0616676A JP4198984A JP19898492A JPH0616676A JP H0616676 A JPH0616676 A JP H0616676A JP 4198984 A JP4198984 A JP 4198984A JP 19898492 A JP19898492 A JP 19898492A JP H0616676 A JPH0616676 A JP H0616676A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】次の一般式
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
2 はハロゲン原子又は置換もしくは無置換の環状アミノ
基を表し、Ｘ1 及びＸ2 は同一若しくは異なってハロゲ
ン原子を表す）。で示される５，８−ジハロゲノチアゼ
トキノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩。 【効果】この化合物は優れた抗菌作用，抗腫瘍作用及び
抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍剤及びエ
イズ治療剤として有用である。
2 はハロゲン原子又は置換もしくは無置換の環状アミノ
基を表し、Ｘ1 及びＸ2 は同一若しくは異なってハロゲ
ン原子を表す）。で示される５，８−ジハロゲノチアゼ
トキノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩。 【効果】この化合物は優れた抗菌作用，抗腫瘍作用及び
抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍剤及びエ
イズ治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用，抗腫瘍
作用及び抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍
剤及びエイズ治療剤として有用である新規な５，８−ジ
ハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体及び
その薬理学的に許容しうる塩に関するものである。
作用及び抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍
剤及びエイズ治療剤として有用である新規な５，８−ジ
ハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体及び
その薬理学的に許容しうる塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明に係るチアゼトキノリン骨格の５
位及び８位に同時にハロゲン原子を有する化合物は、こ
れまで全く知られていない。
位及び８位に同時にハロゲン原子を有する化合物は、こ
れまで全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、画期的な
進歩を遂げ、その適応症は尿路感染症にとどまらず多種
の感染症に有効であることが示されている。又、その作
用機序は、ＤＮＡ立体化酵素であるＤＮＡジャイレース
の阻害作用であり、抗生物質の如きプラスミドによる耐
性の伝達が起こらないことも知られている。
合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、画期的な
進歩を遂げ、その適応症は尿路感染症にとどまらず多種
の感染症に有効であることが示されている。又、その作
用機序は、ＤＮＡ立体化酵素であるＤＮＡジャイレース
の阻害作用であり、抗生物質の如きプラスミドによる耐
性の伝達が起こらないことも知られている。
【０００４】しかしながら、近年臨床の場では、これら
の薬剤にも非感受性菌が増加しつつあり、しかも難治性
疾患である慢性緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治
療に対してはこれら薬剤は満足すべきものとは言い難
い。又、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤の中には、あ
る種の抗炎症剤との併用により痙攣を誘発する化合物も
知られている。
の薬剤にも非感受性菌が増加しつつあり、しかも難治性
疾患である慢性緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治
療に対してはこれら薬剤は満足すべきものとは言い難
い。又、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤の中には、あ
る種の抗炎症剤との併用により痙攣を誘発する化合物も
知られている。
【０００５】これらのことから、既存の合成抗菌剤が完
成された薬物であるとは言い難く、臨床から単離された
非感受性菌に優れた効力を有し、かつ安全性の高い合成
抗菌剤の登場が強く望まれていた。
成された薬物であるとは言い難く、臨床から単離された
非感受性菌に優れた効力を有し、かつ安全性の高い合成
抗菌剤の登場が強く望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規な５，８
−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩が優れた抗菌作用を有
することを見い出した。さらに、これら化合物は優れた
抗腫瘍作用及び抗エイズウィルス作用を有することも見
い出し、本発明を完成させた。
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規な５，８
−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩が優れた抗菌作用を有
することを見い出した。さらに、これら化合物は優れた
抗腫瘍作用及び抗エイズウィルス作用を有することも見
い出し、本発明を完成させた。
【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
2 はハロゲン原子又は置換もしくは無置換の環状アミノ
基を表し、Ｘ1 及びＸ2 は同一若しくは異なってハロゲ
ン原子を表す。）で示される５，８−ジハロゲノチアゼ
トキノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩に関するものである。
2 はハロゲン原子又は置換もしくは無置換の環状アミノ
基を表し、Ｘ1 及びＸ2 は同一若しくは異なってハロゲ
ン原子を表す。）で示される５，８−ジハロゲノチアゼ
トキノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩に関するものである。
【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 で示さ
れる低級アルキル基としては、たとえば、メチル基，エ
チル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，
イソブチル基，sec-ブチル基，tert- ブチル基等が挙げ
られ、Ｒ2 ，Ｘ1 及びＸ2 で示されるハロゲン原子とし
ては、たとえば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子等が
挙げられ、Ｒ2 で示される環状アミノ基としては、たと
えば、ピロリジニル基，ピペリジニル基，ピペラジニル
基等が挙げられ、その置換基としては、たとえば、フル
オロアセチル基，ジフルオロアセチル基，トリフルオロ
アセチル基，クロロアセチル基等のハロゲノ低級アルカ
ノイル基、メチル基，エチル基，n-プロピル基等の低級
アルキル基、アミノ基及びフルオロアセチル基，ジフル
オロアセチル基，トリフルオロアセチル基，クロロアセ
チル基等のハロゲノ低級アルカノイル基等で保護された
アミノ基等が挙げられる。
れる低級アルキル基としては、たとえば、メチル基，エ
チル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，
イソブチル基，sec-ブチル基，tert- ブチル基等が挙げ
られ、Ｒ2 ，Ｘ1 及びＸ2 で示されるハロゲン原子とし
ては、たとえば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子等が
挙げられ、Ｒ2 で示される環状アミノ基としては、たと
えば、ピロリジニル基，ピペリジニル基，ピペラジニル
基等が挙げられ、その置換基としては、たとえば、フル
オロアセチル基，ジフルオロアセチル基，トリフルオロ
アセチル基，クロロアセチル基等のハロゲノ低級アルカ
ノイル基、メチル基，エチル基，n-プロピル基等の低級
アルキル基、アミノ基及びフルオロアセチル基，ジフル
オロアセチル基，トリフルオロアセチル基，クロロアセ
チル基等のハロゲノ低級アルカノイル基等で保護された
アミノ基等が挙げられる。
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、たとえ
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン
酸，p-トルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファ
ースルホン酸，酒石酸等の有機酸塩等が、アルカリ付加
塩としては、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシ
ウム，銀，亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ
塩、あるいは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキル
エタノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、たとえ
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン
酸，p-トルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファ
ースルホン酸，酒石酸等の有機酸塩等が、アルカリ付加
塩としては、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシ
ウム，銀，亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ
塩、あるいは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキル
エタノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、１個あるいは複数個の不斉炭素原子を有し、対掌
体あるいはジアステレオマーの関係にある立体異性体が
存在し得るが、本発明にはこれら異性体及びその混合物
も包含される。
物は、１個あるいは複数個の不斉炭素原子を有し、対掌
体あるいはジアステレオマーの関係にある立体異性体が
存在し得るが、本発明にはこれら異性体及びその混合物
も包含される。
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン
酸誘導体は次の方法により製造することができる。
な５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン
酸誘導体は次の方法により製造することができる。
【００１２】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 がハロゲン原子である化合物は、次の一般式（II）
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 がハロゲン原子である化合物は、次の一般式（II）
【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｘ1 及びＸ2 は前述と同意義を表し、Ｙ
はハロゲン原子を表す。）で示される１，２−ジヒドロ
−２−チオキソ−３−キノリンカルボン酸誘導体と次の
一般式(III) ＣＨ3 ＣＨＺ2 (III) （式中、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示される１，１
−ジハロゲノエタンとを、溶媒中塩基の存在下、触媒量
のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下あるい
は非存在下で反応させることにより製造することができ
る。
はハロゲン原子を表す。）で示される１，２−ジヒドロ
−２−チオキソ−３−キノリンカルボン酸誘導体と次の
一般式(III) ＣＨ3 ＣＨＺ2 (III) （式中、Ｚはハロゲン原子を表す。）で示される１，１
−ジハロゲノエタンとを、溶媒中塩基の存在下、触媒量
のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下あるい
は非存在下で反応させることにより製造することができ
る。
【００１３】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソ
プロパノール，n-ブタノール等のアルコール系溶媒、ア
セトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサ
メチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソ
プロパノール，n-ブタノール等のアルコール系溶媒、ア
セトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサ
メチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１４】本製造方法において使用される塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、又、反
応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
は、たとえば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、又、反
応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
【００１５】尚、前記一般式(II)で示される化合物は以
下の様にして製造され、その詳細は参考例に記載した。
下の様にして製造され、その詳細は参考例に記載した。
【化４】 （式中、Ｒ1,Ｘ1,Ｘ2 及びＹは前述と同意義を表す。）
【００１６】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 が置換もしくは無置換の環状アミノ基である化合物
は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ2 がハ
ロゲン原子である化合物と、置換もしくは無置換の環状
アミンとを溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応させ
ることより製造することができる。
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 が置換もしくは無置換の環状アミノ基である化合物
は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ2 がハ
ロゲン原子である化合物と、置換もしくは無置換の環状
アミンとを溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応させ
ることより製造することができる。
【００１７】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソ
プロパノール，n-ブタノール等のアルコール系溶媒、ア
セトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサ
メチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソ
プロパノール，n-ブタノール等のアルコール系溶媒、ア
セトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサ
メチルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１８】本製造方法において使用される塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、又、反
応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
は、たとえば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチ
ルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、又、反
応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。
【００１９】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ1 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示
される化合物のうちＲ1 が低級アルキル基である化合物
を加水分解することにより製造することができる。
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ1 が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示
される化合物のうちＲ1 が低級アルキル基である化合物
を加水分解することにより製造することができる。
【００２０】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
【００２１】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 が、たとえば、ピペラジニル基又はアミノ基置換環
状アミノ基である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物のうちＲ2 が、たとえば、ハロゲノ低級アルカ
ノイル基置換ピペラジニル基又はハロゲノ低級アルカノ
イルアミノ基置換環状アミノ基である化合物を加水分解
することにより製造することができる。
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ2 が、たとえば、ピペラジニル基又はアミノ基置換環
状アミノ基である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物のうちＲ2 が、たとえば、ハロゲノ低級アルカ
ノイル基置換ピペラジニル基又はハロゲノ低級アルカノ
イルアミノ基置換環状アミノ基である化合物を加水分解
することにより製造することができる。
【００２２】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。
【００２３】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン
−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる
塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，
細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与剤、あ
るいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮
用剤として投与される。これらの製剤は、薬理学的，製
剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造でき
る。すなわち経口剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳
糖，D-マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セル
ロース等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒ
ドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ス
テアリン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チ
タン等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファ
ット等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳
剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる
溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，
プロピレングリコール等），pH調節剤（無機又は有機の
酸あるいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセ
リン等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外
皮用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として
適切な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセ
リン，綿布等）が使用される。
で示される新規な５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン
−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる
塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，
細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経口投与剤、あ
るいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮
用剤として投与される。これらの製剤は、薬理学的，製
剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造でき
る。すなわち経口剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳
糖，D-マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セル
ロース等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒ
ドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ス
テアリン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チ
タン等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファ
ット等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳
剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる
溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，
プロピレングリコール等），pH調節剤（無機又は有機の
酸あるいは塩基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセ
リン等），安定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外
皮用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として
適切な製剤成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセ
リン，綿布等）が使用される。
【００２４】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。
【００２５】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
【００２６】参考例１ Ｎ−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）ジチ
オカルバミド酸トリエチルアンモニウム ２，３，４，５−テトラフルオロアニリン８６．４ｇの
トリエチルアミン２１９ml溶液に氷冷攪拌下、二硫化炭
素４１．０mlを滴下し、室温で１４日間攪拌した。析出
結晶を濾取し、エーテル洗浄して橙赤色結晶７４．６ｇ
を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CD3OD) ppm ： 1.17(9H,t,J=
7.5Hz),2.86(6H,q,J=7.5Hz),6.45-6.54(1H,m)
オカルバミド酸トリエチルアンモニウム ２，３，４，５−テトラフルオロアニリン８６．４ｇの
トリエチルアミン２１９ml溶液に氷冷攪拌下、二硫化炭
素４１．０mlを滴下し、室温で１４日間攪拌した。析出
結晶を濾取し、エーテル洗浄して橙赤色結晶７４．６ｇ
を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CD3OD) ppm ： 1.17(9H,t,J=
7.5Hz),2.86(6H,q,J=7.5Hz),6.45-6.54(1H,m)
【００２７】参考例２ ２，３，４，５−テトラフルオロフェニルイソチオシア
ネート クロル炭酸エチル２１．０mlの塩化メチレン２００ml溶
液を冷却攪拌下、内温０〜５℃でＮ−（２，３，４，５
−テトラフルオロフェニル）ジチオカルバミド酸トリエ
チルアンモニウム７４．０ｇを少しずつ加えた。反応液
に、水１００mlを加え、塩化メチレン層を水洗，脱水
後、溶媒を減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル，n-ヘキサン）で精製後、減圧蒸留して沸
点６９℃（７．７Torr）の無色液体３２．８ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl3) ppm ： 6.81-6.89(1H,
m)
ネート クロル炭酸エチル２１．０mlの塩化メチレン２００ml溶
液を冷却攪拌下、内温０〜５℃でＮ−（２，３，４，５
−テトラフルオロフェニル）ジチオカルバミド酸トリエ
チルアンモニウム７４．０ｇを少しずつ加えた。反応液
に、水１００mlを加え、塩化メチレン層を水洗，脱水
後、溶媒を減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル，n-ヘキサン）で精製後、減圧蒸留して沸
点６９℃（７．７Torr）の無色液体３２．８ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl3) ppm ： 6.81-6.89(1H,
m)
【００２８】参考例３ （２，３，４，５−テトラフルオロフェニルアミノ）メ
トキシメチルチオメチレンマロン酸ジエチル ６０％水素化ナトリウム６．１８ｇの無水テトラヒドロ
フラン１５０ml懸濁液に、氷冷攪拌下マロン酸ジエチル
２４．７ｇを滴下した後、同温で１５分間攪拌した。氷
冷下、２，３，４，５−テトラフルオロイソチオシアネ
ート３２．０ｇを滴下し、同温で１５分間攪拌した後、
クロロメチルメチルエーテル１１．７mlを滴下した。さ
らに、室温で１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残
渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、水洗，脱水後、
溶媒を減圧留去して、黄色液体６７．７ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl3) ppm : 1.29(3H,t,J=7.5
Hz),1.34(3H,t,J=7.5Hz),3.18(3H,s),4.22(2H,q,J=7.5H
z),4.30(2H,q,J=7.5Hz),4.70(2H,s),7.10-7.20(1H,m),1
0.32(1H,s)
トキシメチルチオメチレンマロン酸ジエチル ６０％水素化ナトリウム６．１８ｇの無水テトラヒドロ
フラン１５０ml懸濁液に、氷冷攪拌下マロン酸ジエチル
２４．７ｇを滴下した後、同温で１５分間攪拌した。氷
冷下、２，３，４，５−テトラフルオロイソチオシアネ
ート３２．０ｇを滴下し、同温で１５分間攪拌した後、
クロロメチルメチルエーテル１１．７mlを滴下した。さ
らに、室温で１時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残
渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、水洗，脱水後、
溶媒を減圧留去して、黄色液体６７．７ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl3) ppm : 1.29(3H,t,J=7.5
Hz),1.34(3H,t,J=7.5Hz),3.18(3H,s),4.22(2H,q,J=7.5H
z),4.30(2H,q,J=7.5Hz),4.70(2H,s),7.10-7.20(1H,m),1
0.32(1H,s)
【００２９】参考例４ ５，６，７，８−テトラフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（メトキシメチル）チオ−３−キノリンカルボン酸エ
チル （２，３，４，５−テトラフルオロフェニルアミノ）メ
トキシメチルチオメチレンマロン酸ジエチル６６．９ｇ
のジフェニルエーテル４２ｇ溶液を減圧下、内温１４０
℃で４５分間加熱攪拌した。冷後、反応液にn-ヘキサン
２５０mlを加え、析出結晶を濾取した。得られた結晶を
n-ヘキサンで洗浄し、淡黄色結晶２３．８ｇを得た。エ
タノールから再結晶し、融点１１９〜１２２℃の無色針
状晶を得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ11Ｆ4 ＮＯ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 46.03; Ｈ, 3.04; Ｎ, 3.83 実験値 Ｃ, 45.99; Ｈ, 3.00; Ｎ, 3.76
−（メトキシメチル）チオ−３−キノリンカルボン酸エ
チル （２，３，４，５−テトラフルオロフェニルアミノ）メ
トキシメチルチオメチレンマロン酸ジエチル６６．９ｇ
のジフェニルエーテル４２ｇ溶液を減圧下、内温１４０
℃で４５分間加熱攪拌した。冷後、反応液にn-ヘキサン
２５０mlを加え、析出結晶を濾取した。得られた結晶を
n-ヘキサンで洗浄し、淡黄色結晶２３．８ｇを得た。エ
タノールから再結晶し、融点１１９〜１２２℃の無色針
状晶を得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ11Ｆ4 ＮＯ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 46.03; Ｈ, 3.04; Ｎ, 3.83 実験値 Ｃ, 45.99; Ｈ, 3.00; Ｎ, 3.76
【００３０】参考例５ ５，６，７，８−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−２−チオキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル ５，６，７，８−テトラフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（メトキシメチル）チオ−３−キノリンカルボン酸エ
チル２３．０ｇのメタノール１８４ml懸濁液に、室温下
濃塩酸９２．０mlを滴下後、内温５０〜５５℃で４時間
加熱攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、析出結晶を
吸引濾取した。結晶を水洗後、乾燥し黄色結晶１８．９
ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点１８２〜
１８４℃（分解）の黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ12Ｈ7 Ｆ4 ＮＯ3 Ｓ 理論値 Ｃ, 44.87; Ｈ, 2.20; Ｎ, 4.36 実験値 Ｃ, 44.74; Ｈ, 2.10; Ｎ, 4.64
４−ヒドロキシ−２−チオキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル ５，６，７，８−テトラフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（メトキシメチル）チオ−３−キノリンカルボン酸エ
チル２３．０ｇのメタノール１８４ml懸濁液に、室温下
濃塩酸９２．０mlを滴下後、内温５０〜５５℃で４時間
加熱攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、析出結晶を
吸引濾取した。結晶を水洗後、乾燥し黄色結晶１８．９
ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点１８２〜
１８４℃（分解）の黄色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ12Ｈ7 Ｆ4 ＮＯ3 Ｓ 理論値 Ｃ, 44.87; Ｈ, 2.20; Ｎ, 4.36 実験値 Ｃ, 44.74; Ｈ, 2.10; Ｎ, 4.64
【００３１】実施例１ ５，６，７，８−テトラフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル１，１−ジヨードエタ
ン３１．６ｇ及び炭酸カリウム１５．５ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１００ml懸濁液に内温９５℃で攪拌
下、５，６，７，８−テトラフルオロ−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−チオキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチル１８．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２００ml溶液を１時間で滴下した。滴下後、反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出結晶を吸引濾取し
た。得られた結晶を水，エタノール，エーテルで順次洗
浄した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩
化メチレン−メタノール，４０：１→７：３）で精製
し、淡黄色結晶２．８６ｇを得た。アセトニトリルから
再結晶して融点２２２〜２２３℃（分解）の無色針状晶
を得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ9 Ｆ4 ＮＯ3 Ｓ 理論値 Ｃ, 48.42; Ｈ, 2.61; Ｎ, 4.03 実験値 Ｃ, 48.36; Ｈ, 2.58; Ｎ, 4.12
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル１，１−ジヨードエタ
ン３１．６ｇ及び炭酸カリウム１５．５ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１００ml懸濁液に内温９５℃で攪拌
下、５，６，７，８−テトラフルオロ−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２−チオキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチル１８．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２００ml溶液を１時間で滴下した。滴下後、反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出結晶を吸引濾取し
た。得られた結晶を水，エタノール，エーテルで順次洗
浄した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，塩
化メチレン−メタノール，４０：１→７：３）で精製
し、淡黄色結晶２．８６ｇを得た。アセトニトリルから
再結晶して融点２２２〜２２３℃（分解）の無色針状晶
を得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ9 Ｆ4 ＮＯ3 Ｓ 理論値 Ｃ, 48.42; Ｈ, 2.61; Ｎ, 4.03 実験値 Ｃ, 48.36; Ｈ, 2.58; Ｎ, 4.12
【００３２】実施例２ ５，６，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−〔（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル〕−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル ５，６，７，８−テトラフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル２．００ｇ，（Ｓ）−
３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩
１．５１ｇ及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−７−ウンデセン１．９３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０mlの懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。氷
冷下、反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、淡黄色結
晶２．７５ｇを得た。この結晶をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，塩化メチレン→塩化メチレン−酢酸
エチル ９：１）で精製して、無色結晶０．８７ｇを得
た。塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶し、融
点２５３〜２５６℃（分解）の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ17Ｆ6 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 47.15; Ｈ, 3.36; Ｎ, 8.25 実験値 Ｃ, 47.12; Ｈ, 3.28; Ｎ, 8.24
７−〔（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル〕−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル ５，６，７，８−テトラフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル２．００ｇ，（Ｓ）−
３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩
１．５１ｇ及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−７−ウンデセン１．９３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０mlの懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。氷
冷下、反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、淡黄色結
晶２．７５ｇを得た。この結晶をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，塩化メチレン→塩化メチレン−酢酸
エチル ９：１）で精製して、無色結晶０．８７ｇを得
た。塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶し、融
点２５３〜２５６℃（分解）の無色針状晶を得た。 元素分析値 Ｃ20Ｈ17Ｆ6 Ｎ3 Ｏ4 Ｓ 理論値 Ｃ, 47.15; Ｈ, 3.36; Ｎ, 8.25 実験値 Ｃ, 47.12; Ｈ, 3.28; Ｎ, 8.24
【００３３】実施例３ ７−〔（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル〕−５，
６，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 ５，６，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−〔（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル〕−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル０．７
２ｇ，８５％水酸化カリウム０．３７ｇ，水５．４ml及
びtert- ブタノール１．８mlの混合物を外温５５〜６０
℃で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％塩酸を加
えpH８とし、析出結晶を濾取して、淡褐色結晶を得た。
この結晶を１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、自
然濾過し、濾液に１０％塩酸を加えpH８とし、析出結晶
を濾取して、融点３００℃以上の淡褐色結晶０．３３ｇ
を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ14Ｆ3 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 48.73; Ｈ, 3.83; Ｎ, 10.65 実験値 Ｃ, 48.44; Ｈ, 4.02; Ｎ, 10.50
６，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 ５，６，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−〔（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル〕−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル０．７
２ｇ，８５％水酸化カリウム０．３７ｇ，水５．４ml及
びtert- ブタノール１．８mlの混合物を外温５５〜６０
℃で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％塩酸を加
えpH８とし、析出結晶を濾取して、淡褐色結晶を得た。
この結晶を１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、自
然濾過し、濾液に１０％塩酸を加えpH８とし、析出結晶
を濾取して、融点３００℃以上の淡褐色結晶０．３３ｇ
を得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ14Ｆ3 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 48.73; Ｈ, 3.83; Ｎ, 10.65 実験値 Ｃ, 48.44; Ｈ, 4.02; Ｎ, 10.50
【００３４】
【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規な５，８−ジハロゲノチアゼトキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容
しうる塩は、優れた抗菌作用，抗腫瘍作用及び抗エイズ
ウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍剤及びエイズ治療
剤として極めて有用である。
（Ｉ）で示される新規な５，８−ジハロゲノチアゼトキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容
しうる塩は、優れた抗菌作用，抗腫瘍作用及び抗エイズ
ウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍剤及びエイズ治療
剤として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 221:00 285:00） (72)発明者 山本 陽一 石川県七尾市八田町ウ部72番地
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
2 はハロゲン原子又は置換もしくは無置換の環状アミノ
基を表し、Ｘ1 及びＸ2 は同一若しくは異なってハロゲ
ン原子を表す。）で示される５，８−ジハロゲノチアゼ
トキノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4198984A JPH0616676A (ja) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | ５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4198984A JPH0616676A (ja) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | ５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616676A true JPH0616676A (ja) | 1994-01-25 |
Family
ID=16400183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4198984A Pending JPH0616676A (ja) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | ５，８−ジハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0616676A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
-
1992
- 1992-07-03 JP JP4198984A patent/JPH0616676A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
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