KR960001720B1

KR960001720B1 - 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체

Info

Publication number: KR960001720B1
Application number: KR1019910010560A
Authority: KR
Inventors: 김대영; 이재욱; 이규삼; 강태충
Original assignee: 주식회사대웅제약; 윤영환
Priority date: 1991-06-25
Filing date: 1991-06-25
Publication date: 1996-02-03
Also published as: KR930000502A

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 그람음성균만이 아니라 그람양성균에 대해서도 강한 활성을 나타내는 다음 구조식(Ⅰ)의 퀴놀론 카르복실산 유도체와 약제학적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 탄소수 1내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, R²는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고, R³는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기이거나, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, X는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기이고, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이다.

현재 사용되고 있는 퀴놀론 카르복실산계 항생물질들은 그람음성균에는 강한 활성을 나타내고 있으나, 그람양성균에는 약한 활성을 갖고 있어 임상면에서 그람양성균에 대한 활성의 증대가 요구되고 있다.

본 발명자들은 이러한 종래의 퀴놀론계 항생물질들의 문제점을 개선하고자 퀴놀론 카르복실산 모핵의 7위치에 치환체로 치환티오메틸기를 갖고 있는 아민 유도체를 도입하는 연구를 거듭한 결과 그람양성균에 뛰어난 항균활성을 갖는 신규한 화합물을 합성할 수 있게 되어 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래의 퀴놀론 카르복실산계 항생물질의 결점을 극복하여 그람음성균은 물론 그람양성균에 대해서도 활성이 매우 뛰어난 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체화합물과 약제학적으로 허용될 수 있는 그 염을 제공하는데 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체에 관한 것으로서, 상기 구조식(Ⅰ)에서의 R¹의 구체적인 예로는 에틸, 플루오르에틸, 사이클로프로필, 3차부틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐기등을 들 수 있다.

또한, 상기 구조식(Ⅰ)에서의 R²기의 구체적인 예로는 수소원자, 메틸, 에틸기 등을 들 수 있고, R³기의 구체적인 예로는 수소원자, 메틸, 에틸기, 페닐, 2-피리딜 등을 들 수 있으며, X는 수 원자 또는 클로로원자인 경우를 들 수 있다.

이와 같은 본 발명의 구조식(Ⅰ) 화합물 및 그 염은 그람음성균 뿐아니라 그람양성균에 대해서도 매우 강한 항균활성을 나타내는 화합물로서 항균제로 매우 유용하다.

본 발명에 따른 신규한 구조식(Ⅰ) 화합물의 구체적인 예는 다음과 같이 열거할 수 있다. 그러나, 본 발명은 다음에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다.

1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산

1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산

1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산

1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산

1-사이클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산

1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-머캅토메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산

상기와 같은 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 살펴보면, 우선 첫 번째 방법으로 불활성 용매 또는 염기성용매중에서 다음 구조식(Ⅱ)의 퀴놀론 카르복실산을 다음 구조식 (Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식들 중에서, R¹, R²및 R³는 각각 상기 정의한 바와 같고, X는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기이고, Y는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이고, Z는 할로겐원자이고, HA는 유기산 또는 무기산이고, k는 0또는 1이다.

이때, 적합한 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 물, 아세토니트릴, 디옥산 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에 따르면 이 방법에서 사용되는 용매가 예컨대, 피리딘과 같은 염기성용매가 아닌 경우에는 반응 혼합물에 염기를 가하는 것이 바람직한바, 이때 염기는 반응에서 생성되는 플루오로화수소와 반응함으로써 반응의 완결을 촉진시켜주는 것으로서, 유기염기와 무기염기로서 예컨대 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 트리에틸아민, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 따르면 상기 용매중 바람직한 용매는 아세토니트릴이고, 바람직한 염기로는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 트리에틸아민 및 이들의 혼합물이며, 염기를 1 내지 3당량 함유하는 아세토니트릴 용매가 특히 바람직하다.

또한, 이러한 방법으로 통상적으로, 온도는 50∼190℃에서 대기압하에서 제조하는 것이 보다 바람직하며, 그 반응시간은 1시간∼48시간 반응시켜서 제조하고, 제조된 생성물은 통상적인 방법으로 분리한다.

예를들어, 생성된 침전물은 여과하거나, 또는 반응혼합물에 물을 가하고, pH를 7.0∼7.4로 조절한 후, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 또는 유기용매로 세척한후 침전물을 건조시켜서 분리할 수 있다.

한편, 본 발명의 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물 제조에 사용되는 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 방법(유럽특허출원 제78362호, 제106489호, 제113091호, 제131839호, 제 153580호, 제154780호, 제202763호, 제221463호, 제235762호, 제3318145호, 제3420735호, 제350950호 및 제360258호)으로 제조할 수 있다.

또한, 상기 구조식(Ⅲ)의 아민화합물은 본 발명에 따른 항균활성을 가지는 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조에 유용한 신규화합물로서, 상기 구조식(Ⅲ)의 아민화합물은 공지의 출발물질인 예를들면, 3-하이드록시메틸-3-피롤린 유도체(J. Org. Chem., VOL.48, NO.17, 1129(1983))로부터 다음의 반응과정을 거쳐 제조할 수 있다.

상기식에서, R³는 상기 정의한 바와 같고, R⁴는 아민보호기이고, W는 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 할라이드 이탈기이고, HA는 무기산 또는 유기산이고, K는 0 또는 1이다.

또한, 상기 구조식(Ⅲ)을 제조하는 반응과정에서 상기 화합물(B)는 상기 화합물(A)의 하이드록시기를 적당한 이탈기(leaving group)로 변환시켜 얻을 수 있다.

예를들면, 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드를 염기(예를들면 트리에틸아민, 피리딘) 존재하에서 반응시키거나 티오닐클로라이드 또는 포스포러스트리할라이드, 포스포러스펜타할라이드 등과의 반응으로 얻을 수 있다.

또한, 상기 화합물(C)는 화합물(B)에 티오알콕시드 또는 머캅토화합물을 적당한 염기(예를들면 소디움하이드라이드, 포타시움 tert-부톡사이드) 존재하에서 반응시켜 얻을 수 있으며, 이러한 화합물(C)를 공지된 여러 가지 방법, 예를들면 염산, 브롬산, 트리플루오르아세트산, 메탄설폰산, 아이오드트리메틸실란, 수산화나트리움용액으로 아민기를 탈보호시키면 산염 또는 유리염기(free base) 상태로 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻을 수 있다.

한편, 상기와 같이 제조되는 상기 구조식(Ⅰ)의 신규한 화합물이 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 통상의 방법으로 상기 구조식의 유리염기의 용액 또는 현탁액을 약 1화학당량의 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 제조한다.

여기서, 염의 분리에는 통상적인 농축 및 재결정화 방법이 이용되는 바, 이때 적합한 산의 예로는, 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 클루콘산, 아스코르브산, 벤존산, 메탄설폰산, 신남산, 푸마르산, 포스폰산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산 등을 들 수 있다.

또한, 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 양이온성 염은 상응하는 산으로부터 통상적인 방법으로 제조되는 것으로서, 예를들면 약1당량 몰의 염기로 제조할 수 있으며 양이온성 염의 예로는 알칼리금속(예 : 나트륨 또는 칼륨), 알카리토금속(예 : 마그네슘 또는 칼슘), 암모늄 또는 유기아민(예 : 디에탄올아민, N-메틸클루카인 또는 알지닌)염이다.

본 발명에 따르면, 이러한 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구투여에 의한 실험동물에 대해 독성이 낮은 것으로 나타났으며, 세균감염의 치료, 특히 그람양성균 감염의 치료에 유용한 광범위한 효과가 있는 항균제인 것으로 밝혀졌다.

이러한, 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물에 대한 약리학적 유용성을 밝히기 위해 본 발명의 화합물(Ⅰ) 중에서 대표적 화합물들에 대해 항균활성을 실시하였다.

이때의 항균시험의 시험방법은 한천 플레이트 희석법인 Japanese Chemotherapy Society의 표준방법(참조 : Chemotherapy, Vol. 29, 76∼79(1981))에 의해서 실시하였다.

또, 시험용 균주를 뮬러-힌톤한천배치(Mueller-Hinton Agar)에서 3회이상 연속 계대배양(37℃, 18시간)하여 최적 활성을 가지게 한 뒤, 이것을 다시 뮬러-힌톤액체배지(Mueller-Hinton broth)에 접종하여 37℃에서 18시간 배양하였다.

이 배양액을 1ml당 약 18농도(CFU)의 균액이 되게 희석한 다음, 이 희석액을 미생물 접종기를 사용하여 2배씩 단계적으로 희석한 시험화합물을 함유하는 뮬러-힌톤한천배지(100∼0.002㎍/ml)에 5㎕의 농도로 접종하였다.

그후, 상기 배지를 37℃에서 18시간 배양한 후 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 한천플레이트를 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 생육이 억제된 항균물질의 농도를 최소 발육저지농도(MIC)로 결정하였다(일부 특정균의 최적활성유지를 위해서 계대배양시 10% sheep blood를 첨가하여 사용하였으며, 액내배양시에는 10% horse serum을 사용했다).

본 발명에서 사용된 20종의 시험균주는 요로감염증, 성흥열, 농가진, 화농성 피부질환, 장내세균감염, 호흡기감염 및 폐렴, 수막염 유발균으로서 시험균주는 다음과 같다.

[-그람양성균-]

1. 스트렙토콕커스 피오게네스(Sterptococcus pyogenes) A308

2. 스트렙토콕커스 피오게네스(Sterptococcus pyogenes) A77

3. 스트렙토콕커스 패시움(Sterptococcus faecium) MD86

4. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) SG511

5. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 285

6. 스타필로콕커스 아우리우스(Staphylococcus aureus) 503

[-그람음성균-]

7. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 055

8. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) DC0

9. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) DC2

10. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) TEM

11. 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli) 1507E

12. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 9027

13. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1592E

14. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1771

15. 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 1771M

16. 살로넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium)

17. 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca) 1082E

18. 클레브시엘라 에로게네스(Klebsiella aerogenes) 1522E

19. 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae) 99

20. 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae) 1321E

[항균력 시험(㎍/ml)]

CIP=Ciprofloxacin

대표적으로 실시예 1의 화합물을 일군의 숫컷 생쥐에 경구투여로 일회투여하였으며, 투여 10일후에 LD₅₀값을 리치필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon)방법에 의해서 결정하였다.

이하, 본 발명은 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

그 결과는 LD₅₀(㎎/㎏)〉3000이었다.

[ 참고예1]

N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메탄설포닐)-옥시메틸]-3-피롤린의 제조

N-tert-부톡시카르보닐-3-하이드록시메틸-3-피롤린 510㎎(2.7m㏖)을 디클로로메탄 20㎖에 녹인 후 트리에틸아민 0.47㎖(3.4mmol)를 첨가하고 -5℃∼-10℃로 냉각한다.

메탄설포닐클로라이드 0.26㎖(3.4mmol)를 디클로로메탄 20㎖와 섞은후 10분동안 적가한다. 상온에서 10시간 교반하고 증류수 30㎖를 가한다. 상온에서 30분간 교반한 후 유기층을 분리하여 10% NaHCO₃용액으로 세척하고 MgSO₄로 건조한다.

용액을 감압농축한 후 크로마토그라피(디에틸에테르 : n-헥산=1 : 1)를 사용하여 목적물을 분리한다. 분리액을 감압농축하여 상기의 화합물 614㎎(수율=85%)을 황갈색 오일로 얻는다.

[참고예 2]

N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-3-피롤린의 제조

N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메탄설포닐)-옥시메틸]-3-피롤린 200㎎(0.72m㏖)과 소디움티오메톡사이드 0.076g(1.1m㏖)을 무수디메틸포름아미드 15㎖에 녹인 후 80℃에서 4시간 교반하고 상온으로 냉각시킨다.

증류수 15㎖를 가하고 에틸아세테이트 25㎖씩 2번 추출한 후 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 감압 농출한다.

모액을 크로마토그라피(디에틸에테르 : n-헥산=1 : 1)을 사용하여 목적물을 분리한다.

분리액을 감압 농축하여 N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-3-피롤린 150㎎(수율=91%)을 황갈색 오일로 얻는다.

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 1.47(s, 9H), 2.03(s, 3H), 3.16(s,2H), 4.13(s, 4H), 5.59(s, 1H)

[참고예 3]

3-메틸티오메틸-3-피롤린 요오드산염의 제조

N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸티오메틸-3-피롤린 150㎎(0.66m㏖)을 클로로포름 20㎖에 녹인후 0℃로 냉각한다.

질소가스하에서 아이오도트리메틸실란 0.16㎖(1.1m㏖)를 적가하고 상온에서 2시간 교반한다. 메탄올10㎖를 가하고 반응액을 감압농출하여 3-메틸티오메틸-3-피롤린 요오드산염 150㎎(수율=89%)을 갈색 결정으로 얻는다.

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 2.05(s, 3H), 3.24(s,2H), 4.27(s, 4H), 5.66(s, 1H)

[참고예 4]

N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸카르보티오메틸-3-피롤린의 제조

포타시움티오아세테이트 0.16g(1.4m㏖)을 무수디메틸포름아미드 20㎖에 가한후 0℃로 냉각한다. N-tert-부톡시카르보닐-3-[(메탄설포닐)-옥시메틸]-3-피롤린 250㎎(0.9m㏖)을 무수디메틸포름아미드 10㎖와 혼합한 후 적가한다. 80℃에서 4시간 교반하고 상온으로 냉각시킨다.

증류수 30㎖를 가하고 디에틸에테르 25㎖씩 2번 추출한 후 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 감압 농축하면 상기 화합물 234㎎(수율=85%)을 황갈색 오일로 얻는다.

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 1.47(s, 9H), 2.31(s, 3H), 3.52(s,2H), 4.13(s, 4H), 5.66(s, 1H)

[참고예 5]

N-tert-부톡시카르보닐-3-머캅토메틸-3-피롤린의 제조

N-tert-부톡시카르보닐-3-메틸카르보티오메틸-3-피롤린 300㎎에 에탄올 10㎖, 1N NaOH 10m㏖를 첨가한후 60℃에서 4시간 교반한다. 에탄올을 감압농축한 후 증류수 200㎖를 가한다.

이소프로필에테르 20㎖씩 2번 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조한다. 이소프로필에테르를 감압농축하면 상기 화합물 230㎎(수율=92%)을 황갈색 오일로 얻는다.

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 1.47(s, 9H), 3.22(s, 2H), 4.12(s, 4H), 5.63(s, 1H)

[참고예 6]

3-머캅토메틸-3-피롤린 트리플루오로 아세트산염의 제조

N-tert-부톡시카르보닐-3-머캅토메틸-3-피롤린 250㎎에 아니솔 100㎎, 트리플루오르 아세트산 1㎖를 가한후 상온에서 2시간 교반한다.

반응액을 감압농축한 후 n-헥산 25㎖로 2번 씻어준다. 반응액을 감압농축하면 상기 화합물 250㎎(수율=94%)을 갈색 오일로 얻는다.

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 3.24(s, 2H), 4.16(s, 4H), 5.66(s, 1H), 8.24(br, 2H)

[ 실시예 1]

1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 0.1g(0.35m㏖)에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 0.06g(0.39m㏖), 트리에틸아민 0.04g(0.39m㏖), 3-메틸티오메틸-3-피롤린 요오드산염 0.1g(0.39m㏖), 아세토니트릴 5㎖를 가한후 80℃에서 3시간 교반한다.

상온으로 냉각시킨후 아세토니트릴을 감압 농축하고 증류수 10㎖를 가한다. 1N HCl로 pH는 6으로 조절한 후 석출된 결정을 여과 건조한다. 메탄올에서 재결정하여 상기의 목적화합물 90㎎(수율=65%)을 미황색 고체로 얻는다.

m.p : 175∼178℃

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 1.12∼1.21(m,4H), 2.02(s,3H), 3.20(s,2H), 3.81∼4.12(m, 1H), 4.52∼4.93(m, 4H), 5.66(s, 1H), 7.80(dd,1H), 8.78(s, 1H), 14.72(br, 1H)

[실시예 2]

1-사이클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-8-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 사용하여 상기 목적화합물을 엷은 미색 교체로 얻는다.

m.p : 176∼180℃

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 1.08∼1.24(m,4H), 2.03(s,3H), 3.20(s,2H), 3.84∼4.18(m, 1H), 4.50∼5.01(m, 4H), 5.68(s, 1H), 7.84(dd,1H), 8.67(s, 1H), 14.38(br.1H)

[실시예 3]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 사용하여 상기 목적화합물을 미황색 고체로 얻는다.

m.p : 186∼190℃

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 2.02(s,3H), 3.22(s,2H), 4.38∼4.89(m,4H), 5.66(s,1H), 7.06∼7.26(m, 2H), 7.30∼7.52(m, 1H), 7.94(dd,1H), 8.41(s, 1H), 14.86(br.1H)

[실시예 4]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 사용하여 상기 목적화합물을 황색 고체로 얻는다.

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 2.03(s,3H), 3.24(s,2H), 4.61∼4.93(m,4H), 5.67(s,1H), 5.67(s,1H), 5.76(d,1H), 6.90∼7.82(m, 3H), 7.97(dd,1H), 8.60(s,1H), 15.29(br.1H)

[실시예 5]

1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.5g(1.89m㏖)에 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔 0.31g(2.03m㏖), 트리에틸아민 0.21g(2.07m㏖), 3-메틸티오메틸-3-피롤린 요오드산염 0.53g(2.07m㏖), 아세트니트릴 5㎖를 가한후 80℃에서 3시간 교반한다.

상온에서 2시간 교반후 생성된 결정을 여과하여 디에틸에테르로 세척한다. 결정을 건조하여 상기 목적화합물 0.49g(수율=70%)을 미황색 고체로 얻는다.

m.p : 205∼208℃

¹H-NMR(ppm, CDCl₃) : 1.19∼1.38(m,4H), 2.03(s,3H), 3.22(s,2H), 3.70∼3.84(m, 1H), 4.61∼4.93(s,2H), 5.66(s,1H), 6.84(d,1H), 7.82(d,1H), 8.60(s, 1H), 14.49(br.1H)

[실시예 6]

1-사이클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조

상기 실시예 5와 동일한 방법으로 1-사이클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 사용하여 상기 목적화합물을 노란색 고체로 얻는다.

m.p : 163∼165℃

¹H-NMR(ppm,DMSO-d₆) : 0.98∼1.21(m,4H), 2.03(s,3H), 3.21(s,2H), 3.84∼4.04(m, 1G), 4.46∼4.90(m,4H), 5.66(s, 1H), 7.05(br.2H), 8.43(s, 1H), 14.81(br.1H)

[실시예 7]

1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-머캅토메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-7-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 3-머캅토메틸-3-피롤린 트리플루오로아세트산염을 사용하여 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적 화합물을 미황색 고체로 얻는다.

m.p : 235∼240℃(분해)

¹H-NMR(ppm,NaOD/D₂O) : 0.91∼1.24(m,4H), 2.03(s,2H), 3.8∼4.64(m,5H), 5.63(s, 1H), 7.50(d,1H), 8.37(s,1H)

Claims

다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 약제학적으로 허용되는 그 염.

상기식에서, R¹은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1또는 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, R²는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고, R³는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기이거나, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, X는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기이고, Y는 수소원자. 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이다.
제1항에 있어서, R¹이 에틸, 플루오로에틸, 사이클로프로필, 3차부틸, 2,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
제1항에 있어서, 상기 R²가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기임을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
제1항에 있어서, R³가 수소원자, 메틸, 에틸, 페닐 또는 2-피리딜기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
제1항에 있어서, 상기 X가 수소원자 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 퀴놀론 카르복실산 유도체.
제1항에 있어서, 상기 Y가 수소원자, 플루오로 또는 클로로원자인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 카르복실산 유도체.
제1항에 있어서, 상기 구조식(I)의 화합물은 1-상이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피톨린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피놀린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸티오메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산, 1-사이클로프로필-6-8-디플루오로-7-(3-머캅토메틸-3-피롤린-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 신규한 퀴놀린 카르복실산 유도체.
다음 구조식(II)로 표시되는 퀴놀린 카르복실산을 다음 구조식(III)으로 표시되는 아민과 반응시켜서 다음 구조식(I)으로 표시되는 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체를 제조하는 방법.

상기식들 중에서, R¹는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 4의 저급할로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 1 또는 2개의 불소원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, R²는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기이고, X는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기이고, Y는 소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시 또는 메틸기이고, R³는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1 내지 3의 저급 할로알킬 또는 아실기이거나, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, Z는 할로겐 원자이고, HA는 무기산 또는 유기산이고, k는 0 또는 1이다.
항균활성을 갖는 퀴놀론 카르복실산 유도체를 제조하는데 유용한 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 아민화합물.

여기서, R³는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 1내지 3의 저급할로알킬 또는 아실기이거나, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고, HA는 무기산 또는 유기산이고, k는 0 또는 1이다.