PL218801B1

PL218801B1 - Nowa fluorometylowa pochodna benzoizotiazolu i sposób jej otrzymywania

Info

Publication number: PL218801B1
Application number: PL383918A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Sławik; Robert Skibiński; Beata Paw
Original assignee: Akademia Medyczna W Lublinie
Priority date: 2007-11-29
Filing date: 2007-11-29
Publication date: 2015-01-30
Also published as: PL383918A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onu, będąca 6-fluoro-5-metylo-1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onem o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku i sposób jej otrzymywania.

Pochodna 1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onu wykazuje działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze.

1,2-Benzoizotiazolin-3(2H)-on i różne znane jego pochodne podstawione w pierścieniu benzenowym i/lub izotiazolowym są związkami o działaniu przeciwdrobnoustrojowym (M. Davis: Advances in Heterocyclic Chemistry, 14(1985)114). Znany jest w lecznictwie 6-chloro-1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-on (Landromil, Ticlatone) jako lek przeciwgrzybiczy opisany w patencie DE 3500577.

Według znanych z literatury naukowej i patentowej metod syntezy 1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onów najczęściej wykorzystuje się jako substraty 2,2'-ditiobisbenzamidy, które ulegają cyklizacji do układu 1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onów prowadzonej w różnych warunkach (DE 1,135,468; DE 3,500,577; PL 191981; M. Chmura, J. Rakoczy, M. Peszek: Chemik 1(1995)7).

Sposób otrzymywania nowego związku, o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku, według wynalazku polega na tym, że 4,4'-difluoro-5,5'-dimetylo-2,2'-ditiobisbenzamid poddaje się reakcji z roztworem NaOH o stężeniu 2,0-3,0 mol/l, korzystnie 2,5 mol/l i reakcję prowadzi się w temperaturze 45-60°C, aż całkowitego rozpuszczenia amidu, po czym gorący roztwór wysala się stałym NaCl, oziębia i wytrącony osad soli sodowej 6-fluoro-5-metylo-1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onu oddziela się, przemywa zimnym, nasyconym roztworem NaCl, rozpuszcza w gorącej wodzie i wygotowuje z węglem aktywnym. Po przesączeniu uzyskany roztwór zakwasza się kwasem solnym, oziębia i odsącza osad 6-fluoro-5-metylo-1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-on, który oczyszcza się przez rekrystalizację z 60% etanolu.

Otrzymany 6-fluoro-5-metylo-1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-on wykazuje działanie przeciwdrobnoustrojowe, hamujące wzrost bakterii, takich jak Staphyloccocus aureus (w stężeniu 0,05-0,1%), Escherichia coli (w stężeniu 0,1%), Lactobacillus ramnosus (w stężeniu 0,025-0,1%), hamujące także wzrost grzybów, takich jak Candida albicans (w stężeniu 0,025-0,1%).

Tożsamość i strukturę otrzymanego związku potwierdzono danymi analizy elementarnej, analizy ₁ widmowej IR, ¹H-NMR, analizy w zakresie nadfioletu (UV).

Przedstawiony sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie 6-fluoro-5-metylo-1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onu w powtarzalnych reakcjach syntezy ze 100% czystością według danych cienkowarstwowej analizy chromatograficznej, przy utrzymywaniu niższych warunków temperaturowych w porównaniu do dotychczas stosowanych temperatur w syntezie 1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onów.

P r z y k ł a d: 18,42 g (0,05 mola) diamidu kwasu 4,4'-difluoro-5,5'-dimetylo-2,2'-ditiobisbenzoesowego ogrzewano w temperaturze 45-60°C w 140 ml roztworu 2,5 mol/l NaOH do całkowitego rozpuszczenia amidu. Do otrzymanego roztworu poreakcyjnego dodano około 40 g stałego NaCl, po oziębieniu odsączono sól sodową produktu, przemyto zimnym, nasyconym roztworem NaCl. Otrzymany osad rozpuszczono w 300 ml wrzącej wody, wygotowano z węglem aktywnym w celu odbarwienia związku, odsączono, oziębiono i stężonym HCl wytrącono krystaliczny osad produktu (płytki). Po rekrystalizacji z 60% etanolu otrzymano 8,81 g (48% wydajności) krystalicznego (płytki) produktu o temperaturze topnienia 252-254°C.

Analiza elementarna dla C8H6FNOS m.cz. 183,20

Obliczono %: C-52,44, H-3,30, N-7,64, S-17,50

Oznaczono %: C-52,08, H-3,00, N-7,46, S-17,08

TLC (badano roztwory acetonowe). Faza stacjonarna: żel krzemionkowy SiF254

Faza ruchoma:

Chloroform-metanol (9:1 v/v) RF 0,49 (UV i z etanolowym FeCl3 fioletowe zabarwienie)

Chloroform-metanol-kwas octowy (90:9:1 v/v/v) RF 0,64 (UV i z etanolowym FeCl3 fioletowe zabarwienie)

Chloroform-metanol-trietyloamina (90:9:1 v/v/v) RF 0,44 (UV i z etanolowym FeCl3 fioletowe zabarwienie)

IR vcm^-1 (tabletki KBr): C=0,1623; NH 3031 ¹H-NMR 5ppm (aceton-da): 11,45, s, 1H, NH; 7,85, d, 1H, Ar; 7,76, d, 1H, Ar; 2,34, d, 3H, CH3 UV, X_max (ε współczynnik molowy): X_max 311,5 nm; ε = 3860;

X_max 228,5 nm ε = 16300; X_max 203,0 nm, ε = 13160 (badano roztwory metanolowe).

PL 218 801 B1

Claims

1. Pochodna 1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onu, o wzorze ogólnym

2. Sposób otrzymywania pochodnej 1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-onu o wzorze ogólnym przedstawionym w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że 4,4'-difluoro-5,5'-dimetylo-2,2'-ditiobisbenzamid poddaje się reakcji z roztworem NaOH o stężeniu 2,0-3,0 mol/l, korzystnie 2,5 mol/l i proces prowadzi się w temperaturze 45-60°C aż do całkowitego rozpuszczenia amidu, po czym gorący roztwór wysala się stałym NaCl, wytrącony osad będący solą sodową 6-fluoro-5-metylo-1,2-benzoizotiazolin-3(2H)onu, po oziębieniu oddziela się, przemywa zimnym, nasyconym roztworem NaCl, rozpuszcza w gorącej wodzie z dodatkiem węgla aktywnego, sączy, zakwasza kwasem solnym, oziębia i odsącza 6-fluoro-5-metylo-1,2-benzoizotiazolin-3(2H)-on, który następnie oczyszcza się przez rekrystalizację z 60% etanolu.