KR100458170B1 - 2-[3-메톡시-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)2-피리딜]메틸설피닐-1h-벤즈이미다졸의신규제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서 2-머캅토벤즈이미다졸과 3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜메틸클로라이드, BRR을 메탄올 존재하에 반응시킴으로서 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸을 고수율(>95%)로 얻은후, 이를 적절한 pH에서 옥손과 반응시킴으로서 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 얻는다.

Description

2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 신규 제조방법
본 발명은 화학식 (1)로 표시되는 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명은 우수한 위산분비 억제작용, 위점막 보호작용 및 항궤양작용을 갖는 화학식 (1)로 표시되는 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 지금까지의 제조방법은 화학식 (2)로부터 일반적인 방법을 통해 화학식 (1)을 만들었다. 따라서 화학식 (2)를 어떻게 만드느냐가 중요한 문제였다.
[화학식 2]
Figure pat00002
화학식 (1) 및 (2)를 제조하는 방법은 미국특허 4,255,431호, 미국특허 제 5,374,730호 등에 기술되어 있으며, 대한민국 특허공고 제 92-2128호에도 자세히 기술되어있다. 이들의 제조방법은 크게 2가지로 대별된다.
1) 방법1
[반응식 1]
Figure pat00003
위의 방법은 일반적으로 많이 쓰이고 있으나 수율이 저조(70∼80%)한 단점을 지니고 있다. (미국특허 4,255,431호)
2) 방법2
[반응식 2]
Figure pat00004
위 구조식에서 R1, R2, R3는 알킬기를 나타내며 R4는 알콕시기, R5는 아민기를 나타낸다. 위의 방법은 반응식 2에서 나타낸것처럼 구조식 (7)을 경유해 구조식 (1)을 얻는다. 그러나 구조식 (5)등의 전구체들의 제조가 용이하지 않다. (미국특허 제5,374,730호)
본 발명은 화학식 (1)의 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법으로, 구조식 (3)과 (4)의 화합물을 적절한 BER(Borate Exchange Resin)과 반응시켜 화학식 (2)의 2-[3-메털-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸을 높은 수율(>95%)로 얻고, 이를 적절한 산도를 유지하며 옥손과 반응시켜 화학시 (1)의 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 얻는다.
따라서 본 발명은 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 제조할 때 종래의 제조방법에 비해 화학식 (2)의 화합물을 고수율로 얻고 편리한 제조공정을 통해 산업적으로 유익함이 특징이다.
본 발명에서는 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 다음 반응식 3과 같이 제조한다.
[반응식 3]
Figure pat00005
상기식에서 X는 할로겐원자, 저급알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시등과 같은 통상의 이탈기(leaving group)를 나타낸다.
다음에 본 발명의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.
I. 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(화학식 2)의 제조
화학식 (2)의 화합물은 구조식 (3)과 (4)의 화합물을 적절한 용매하에서 적절한 BER(Borate Exchange Resin)과 교반함으로서 얻었다.
이때 구조식 (4)의 X는 브로모, 클로로, 요오도, 메탄설포닐옥시, 파라-톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시등 일반적인 이탈기(leaving group)을 의미한다.
위에 적은 BER이라 함은 알려진 방법(J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1997, 915, 미국특허 4,107,099)에 따라 수용액에서 암버리트(Amberite)IRA 400-X형과 수소화붕소나트륨(NaBH4)를 반응시켜 얻은 화합물 뿐만 아니라 암버리트 IRA 416-X형, 암버리트 IRA 420-X형, 암버리트 IRA 904-X형, 암버리트 IRA 910-X형, 암버리트 CG 400-X형, 암버리트 CG 400-Ⅱ-X형. 암버리트 IRA 743-X형, 암버리스트(Amberlyst)A-26-X형, 암버리스트A-27-X형과 수소화붕소나트륨을 반응시켜 얻은 화합물을 의미한다.
이때 X는 Cl-, Br-, F-, I-, CN-, HO-, NO2 -, NaCO3 -, -SCN, 아세테이트등을 의미한다. 또한 (R1)4N+BH4 -를 위의 반응식 3에서 BER 대신 사용하여도 반응은 진행되나, 약간의 정제작업이 요구된다.
이때 R1은 탄소수 1에서 6개의 직좨 또는 분지상의 저급 알킬기를 의미한다. 예로 테트라부틸암모늄보로히드리드등을 말한다.
또한, 적절한 용매라 함은 탄소수 1에서 6개의 직쇄 또는 분지상의 저급 알코올을 의미하며, 특히 메탄올이 유용하다. 상기의 반응온도는 0 ℃에서 용매의 환류 반응온도까지를 말한다. 위 반응의 장점은
1) 화학식 (2)의 화합물을 정량적으로 얻을수 있고,
2) 반응종료후, 일반적인 추출, 정제등의 작업이 필요없으며,
3) 반응종료후, 여과된 레진을 묽은 염산으로 세척하여 원래의 레진
(예, Amberite IRA-400-Cl-형)으로 재생이 가능하고,
4) 반응후 m-CPBA (m-클로로벤조익산) 또는 옥손(OXONE) 또는 옥손
과 적절한 염기를 첨가하여 한반응기에서 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 얻을수 있다
는 것이다.
여기서, 적절한 염기란 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨등 무기염기와 탄소수 1에서 6개를 갖는 직쇄 또는 분지상의 저급알킬기 또는 페닐기를 갖는 아민등을 말한다.
Ⅱ. 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리프로로에톡시)-2-피리딜]메틸설괴닐-1H-벤즈이미다졸 (화학식 1)의 제조
화학식 (1)의 화합물은 화학식 (2)의 화합물과 옥손 또는 옥손과 적절한 염기를 적절한 용매하에서 반응시킴으로 얻을 수 있다.
적절한 염기란 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨등 무기염기와 탄소수 1에서 6개를 갖는 직쇄 또는 분지상의 저급알킬기 또는 페닐기를 갖는 아민등을 말하며, 적절한 용매란 탄소수 1에서 6개를 갖는 직쇄 또는 분지상의 저급알코올, 물, 물-저급알코올계를 의미한다. 이때 반응온도는 -78 ℃에서 실온까지를 포함한다.
본 발명에서의 분자구조는 IR(적외선 분광법), UV/VIS(자외선 가시광선 분광법), NMR(핵자기 공명 스펙트럼), 질량분광법과 원소분식을 통해 확인하였다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하는바, 하기 실시예는 본 발명을 예시할뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예1> 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸의 제조
: 2-머캅토벤즈이미다졸(3.42g, 22.76 mmol), BER(IRA 400-Cl-형으로부터 만들어진 물질, 15.75g, 45.52 mmol), 3-메틸-4-(2,2,2,-트리플로로에톡시)피리딜클로라이드(6.0g 25.04 mmol)을 메탄올(200 ml)에 가하여 50분동안 환류교반시킨다.
반응액을 실온으로 냉각시켜 BER을 여과하여 제거한 후 감압농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트, n-헥산으로 결정화시켜 여과함으로서 백색의 표제화합물(7.8g, 97%)을 얻었다.
· mp : 148∼150 ℃
· NMR(δ, CDCl3) : 2.31(s, 3H), 4.16∼4.47(q, 2H), 4.40(s, 2H),
6.71∼6.73(d, 1H), 7.14∼7.19(m. 2H),
7.42∼7.53(b, 2H), 8.39∼8.42(d, 1H)
실시예2> 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸의 제조
: 2-머캅토벤즈이미다졸(3.42g, 22.76 mmol), BER(IRA 400-Cl-형으로부터 만들어진 물질, 15.75g, 45.52 mmol), 3-메틸-4-(2,2,2,-트리플로로에톡시)피리딜클로라이드염산염(6.9g, 25.04 mmol)을 메탄올(200 ml)에 가하여 50분동안 환류교반시킨다.
반응액을 실온으로 냉각시켜 BER을 여과하여 제거한 후 감압농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트, n-헥산으로 결정화시켜 여과함으로서 백색의 표제화합물(7.8g, 97%)을 얻었다.
· mp : 148∼150 ℃
· NMR(δ, CDCl3) : 2.31(s, 3H), 4.36∼4.47(q, 2H), 4.40(s, 2H),
6.71∼6.73(d, 1H), 7.14∼7.19(m, 2H),
7.42∼7.53(b, 2H), 8.39∼8.42(d, 1H)
실시예 3∼12> 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸의 제조
: 상기 실시예1>에 따라 수행하였으며, 그때 사용한 BER의 종류에 따른 실험 결과는 아래표와 같다.
Figure pat00006
실시예 13> 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 제조
: 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리딜]메틸티오-1H-벤즈이미다졸(0.5g, 1.45 mmol)을 메탄올(7.3ml)에 용해시킨후 -15∼-20 ℃로 냉각시킨다. 옥손(0.913g, 1.487 mmol), 탄산수소칼륨(0.129g, 1.292mmole)을 증류수(15ml)에 녹여, 냉각된 반응액에 넣는다. 1시간동안 교반한후, 포화탄산수소나트륨을 가하여 중화시킨다. 반응액의 온도를 서서히 실온으로 상승시킨 뒤 클로로포름으로 추출한다. 무수황산마그네슘으로 탈수, 감압농축시킨 뒤 아세톤, 디이소프로필에테르로 결정화시켜 표제의 화합물(0.43g 83%)을 얻었다.
· mp : 176∼179 ℃(분해)
· NMR(δ, CDCl3) : 2.34(s, 3H), 4.30∼4.42(q, 2H), 5.01(s, 2H),
6.64∼6.67(d, 1H), 7.34∼7.39(m, 2H),
7.51∼7.83(m, 2H), 8.21∼8.24(d, 1H)
실시예 14> 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리디]메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 제조
: 2-머캅토벤즈이미다졸(5.1g, 33.95 mmol), BER(IRA 400-Cl-형으로 만든물질, 23.42g, 67.91 mmol), 3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)피리딜클로라이드(7.39g, 30.86 mmol)을 메탄올(246 ml)에 가하여 50분동안 환류교반시킨다. 반응액을 -15 ℃∼-20 ℃로 냉각시킨다.
옥손(19.92g, 32.4 mmol), 탄산수소칼륨(3.38g, 33.8 mmol)을 증류수 327 ml에 녹여, 위의 냉각된 반응액에 가한다. 1시간동안 교반한 후, 포화탄산수소나트륨을 가하여 중화시킨다. 반응액의 온도를 서서히 실온으로 상승시켜 BER을 여과한 뒤, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 탈수, 감압농축 시킨 뒤 아세톤, 디이소프로필에테르로 결정화시켜 표제 화합물(8.2g 72%)을 얻었다.

Claims (7)

  1. 화학식 (3)의 화합물을 보레이트 교환수지(BER) 존재하에 화학식 (4)의 화합물과 반응시켜 화학식 (2)의 화합물을 얻고, 이 얻어진 화합물 (2)을 염기 존재하에 옥손으로 산화시킴을 특징으로 하는 화학식 (1)의 제조방법.
    Figure pat00007
    상기식에서 X는 할로겐원자, 저급알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 등의 통상의 이탈기(leaving group)이다.
  2. 제 1항에 있어서, 염기로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄소수 1～6의 직쇄 또는 분지상의 저급알킬기 또는 페닐기를 가지는 아민에서 선택된 염기를 사용하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 반응을 탄소수 1～6의 저급알콜, 물, 물과 저급알콜의 혼합용매계 중에서 반응시키는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 반응온도로 -78℃～실온의 온도범위를 사용하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 옥손-염기-물의 pH를 3～6으로 조절하여 반응시키는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, BER로 암버리트 IRA 400-X형, IRA 416-X형, IRA 420-X형, IRA 900-X형, IRA 904-X형, IRA 910-X형, CG 400-X형, CG 400-Ⅱ-X형, IRA 743-X형, 암버리스트 A-26-X, 암버리스트 A-27-X에서 선택된 수지와 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 반응시켜서 제조된 BER를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
    여기에서 X는 Cl-, Br-, F-, I-, CN-, HO-, NO2 -, NaCO3 -, -SCN, 아세테이트에서 선택된 음이온을 의미한다.
  7. 제 1항에 있어서, 반응을 한 반응기(One-pot Reaction)에서 행하는 방법.
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