WO2001004110A1 - Composes de benzimidazole - Google Patents

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WO2001004110A1
WO2001004110A1 PCT/JP2000/004531 JP0004531W WO0104110A1 WO 2001004110 A1 WO2001004110 A1 WO 2001004110A1 JP 0004531 W JP0004531 W JP 0004531W WO 0104110 A1 WO0104110 A1 WO 0104110A1
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compound
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benzimidazole
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salt
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PCT/JP2000/004531
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Kozo Aoki
Kazuhiro Aikawa
Masayuki Kawakami
Yongzhe Yan
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Fuji Photo Film Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a benzimidazole compound useful as an active ingredient of a medicament.
  • Enzymes involved in the absorption and metabolism of cholesterol in the intestinal tract inhibitors of ACAT (for example, imidazo described in Bio. Med. Chem. Lett., Vol. 5 (2), 167-172 (1995)) has been proposed in animal experiments to lower blood cholesterol and to suppress macrophage foaming (see, for example, P.I.
  • This compound is directed to ACAT inhibitory activity, cannot necessarily suppress the formation of macrophages, and its effect is insufficient.
  • Amide compounds have been reported to have ACAT inhibitory activity (eg, amide compounds described in International Publication No. W0992 5712). Potency Recently, ACAT inhibitors have various toxicity and side effects. (For example, Toxycol. Pharmacol., 22, 510-518 (1994), Toxicol. Appl. Pharmacol., 140, 387-392 (1996)), and arteriosclerosis drugs that require long-term administration. Therefore, it is considered that there is no ACAT inhibitory effect accompanied by these side effects.
  • a benzimidazole compound suppresses foaming of macrophages (for example, an imidazole compound described in EP 849259), but this compound inhibits foaming of macrophages.
  • the effect was insufficient, the uptake into animals was very poor, and it did not show a strong effect in vivo.
  • Therapeutic agents for arteriosclerosis and lipidemia need to be developed as oral drugs because they are used at home for a long time. Therefore, it is essential for the pharmaceuticals of this type to give a high value in the area under the plasma concentration (AUC) related to the uptake in the body by oral administration, but the conventional imidazole compounds are Had a problem. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having an action ffl that suppresses macrophage foaming and is useful as an active ingredient of a medicament used for prevention and / or treatment of atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is to provide a compound having the above-mentioned action and useful as an active ingredient of a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • a novel benzimidazole compound represented by the following formula (I) has an effect of suppressing foaming of macrophages. It has been found that it is useful as an agent for preventing and / or treating arteriosclerosis and an active ingredient for preventing and / or treating hyperlipidemia. Also, this compound It was also found that it is easily taken into the body and can exert an excellent therapeutic effect by oral administration. The present invention has been completed based on these findings.
  • R 1 represents one or more substituents on a benzene ring selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • an alkyl group L represents an alkylene group of C 4 to C S or an ethylenoxy linking group represented by (CH 2 CH 20 ) n CH 2 CH 2 (wherein, n represents 1 or 2).
  • X represents O or NH (NH may have a substituent on the nitrogen atom)
  • Y represents S or a single bond
  • Q represents a substituent on the ring.
  • Good 5- or 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group may have a condensed ring)
  • the above compound wherein Y is S or a salt thereof; the above compound wherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms or a salt thereof; the above compound wherein L is a C 4 to C 8 alkylene group Or a salt thereof; wherein Q is the following heterocycle: pyridine, pyrimidine, virazine, triazine, quinoline, pyrrole, thiophene, furan, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazol, thiadiazole, oxoki
  • a method for producing the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof, and a medicament containing the compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient Is provided.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient or a physiologically acceptable salt thereof and a pharmaceutical additive.
  • the medicament of the present invention is useful, for example, as a medicament for the prevention of hyperlipidemia and the treatment of Z or Q, and the prevention and treatment of venous sclerosis. It is also useful as an agent for suppressing foaming of macrophages, an agent for atherosclerotic dye degeneration, and an inhibitor for arteriosclerosis pear formation.
  • the use of the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof for the manufacture of the above medicament and a method for preventing and treating hyperlipidemia, and preventing arteriosclerosis And / or a therapeutic method, comprising the step of administering a compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof to a mammal, including a human, including a prophylactic and / or therapeutically effective salt.
  • a mammal including a human, including a prophylactic and / or therapeutically effective salt.
  • the lower alkyl moiety of a lower alkyl group or a substituent containing a lower alkyl moiety may be any of linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms eg, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, etc.
  • a halogen atom may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the alkyl moiety of an alkyl group or a substituent containing an alkyl moiety may be any of linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms eg, methyl group, ethyl group, butyl group, octyl group, etc.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms eg, methyl group, ethyl group, n-propyl) Group, n-butyl group).
  • Aryl group or a substituent containing an aryl moiety ( ⁇ As the aryl moiety of the arylcarbonyl group, etc., a 6- to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group is preferable, and more specifically, a phenyl group or a naphthyl group can be used.
  • An alkyl group or an alkyl moiety of a substituent having an alkyl moiety, a lower alkyl group or a lower alkyl moiety of a substituent having a lower alkyl moiety, or an aryl group has one or more substituents at arbitrary positions. It may be. When it has two or more substituents, they may be the same or different.
  • Examples of the acyl group include an alkanoyl group, an arylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, an alkoxycarbonyl group, a sulfamoyl group, and a sulfamoyl group.
  • Examples of the alkanoyl group include an alkanol group having 1 to 8 carbon atoms (eg, an acetyl group, a bushyl group, an oxyl group), and preferably an alkanol group having a carbon number of 1 to 4 (eg, an acetyl group, a butyl group). Evenyl group).
  • arylcarbonyl group examples include an arylcarbonyl group having 6 to 10 carbon atoms (for example, a benzoyl group and a naphthoyl group).
  • alkoxycarbonyl group an alkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, octyloxycarbonyl group, etc.), preferably an alkyloxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms (for example, , A methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, etc.).
  • alkylsulfonyl group examples include alkylsulfonyl groups having 1 to 8 carbon atoms (eg, methanesulfonyl group, butanesulfonyl group, octanesulfonyl group, etc.), and arylsulfonyl groups having 6 to 10 carbon atoms.
  • Arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl group, naphthylensulfonyl group, etc.).
  • sulfamoyl group examples include a sulfamoyl group having 0 to 8 carbon atoms (for example, a sulfamoyl group, a methylsulfamoyl group, a getylsulfamoyl group, an octylsulfamoyl group, a hexadecylsulfamoyl group, and a phenylsulfamoyl group).
  • a sulfamoyl group having 0 to 8 carbon atoms for example, a sulfamoyl group, a methylsulfamoyl group, a getylsulfamoyl group, an octylsulfamoyl group, a hexadecylsulfamoyl group, and a phenylsulfamoyl group).
  • a sulfamoyl group having 0 to 4 carbon atoms e.g., a sulfamoyl group, a methylsulfamoyl group, a getylsulfamoyl group, etc.
  • a carbamoyl group having 0 to 8 carbon atoms for example, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, an octylcarbamoyl group, a hexadecylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, etc.
  • a carbamoyl group having a number of 0 to 4 eg, a methylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, etc.
  • the above-mentioned acyl group may have one or more substituents at any position. When it has two or more substituents, they may be the same or different.
  • R 1 represents one or more substituents on a benzene ring selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group. When two or more substituents are shown, they may be the same or different, and the substitution position on the benzene ring is not particularly limited.
  • the halogen atom represented by R 1 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • [R ] is preferably a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, or a chlorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • L represents a linking group, and more specifically, a C 4 to C 8 alkylene group (eg, butylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, octamethylene group, etc.) or the following formula: (CH 2 CH 2 CH) n CH , CH 2, wherein n represents 1 or 2.
  • These linking groups may be linear or branched.
  • the linking group represented by L is preferably a C 5 -C 8 alkylene group (pentamethylene group, hexamethylene group, heptamethylene group, octamethylene group, etc.) or the above-mentioned ethyleneoxy linking group, and particularly preferably. an alkylene group of C 5 -C 6.
  • Y is preferably S.
  • X represents ⁇ or NH, and NH may have a substituent on the nitrogen atom. The type of the substituent is not particularly limited. Alkyl group, or C, etc. alkanol I le group -C 4 can be used for.
  • X is preferably 0.
  • Q represents a 5- or 6-membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is a nitrogen atom, a sulfur atom, and an acid Including one or more heteroatoms selected from the group consisting of elementary atoms.
  • the heterocycle may be saturated, partially saturated, or aromatic. Further, a benzene ring or another heterocyclic ring may be condensed. One or more substituents may be present on the ring of the heterocyclic group.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a nitro group, an amino group, an acylamino group, a sulfonamide group, an alkoxyl group, an alkoxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, Examples include a hydroxy group, an alkylthio group, an arylthio group, a mercapto group, a cyano group, an oxo group, a thioxo group, and an oxide on a nitrogen atom or an iodine atom.
  • heterocyclic ring constituting the heterocyclic group represented by Q examples include, for example, pyridine (eg, 2-pyridyl, 4-pyridyl group), pyrimidine (eg, 2-pyrimidyl, 3-pyrimidyl group), pyrazine (eg, 2 — Virazyl group), triazine (eg, 1,2,4 monotriazyl group), quinoline (eg, 2-quinolyl, 4-quinolyl, 8-quinolyl group), pyrrole (eg, 2-pyromethyl group) , Thiophene (for example, 2-chloro group), furan (for example, 2-furyl group), imidazole (for example, 2-imidazolyl group), pyrazole (for example, 3-pyrazolyl group), tritriazole (for example, 1 , 2,4-triazo-3-yl group), tetrazole (eg, 1,2,3,4-tetrazole-5-yl group), thiazole (e
  • the heterocyclic ring constituting the heterocyclic group is pyridine, thiazole, benzimidazole, benzoxazole, or benzothiazole.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I) may form an acid addition salt, and the acid addition salt is included in the scope of the present invention.
  • the acid addition salt include mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate, as well as P-toluenesulfonate, methanesulfonate, oxalate, and the like.
  • Organic acid salts such as tartrate, malate and citrate can be mentioned.
  • a base addition salt may be formed.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate.
  • any compound in free or salt form, or a hydrate or solvate thereof, is included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention may have one or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent.
  • stereoisomers such as optical isomers based on one or more asymmetric carbons and diastereoisomers based on two or more asymmetric carbons may exist.
  • Any stereoisomers in pure form, any mixtures of stereoisomers, racemates and the like are all included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, from a readily available starting compound according to the following scheme by a method well known to those skilled in the art. Specific methods of these methods are described in detail in the examples of the present specification, and reference is made to the general description and examples described below.
  • the compound of the present invention can be easily produced by adding a compound of the present invention (the ⁇ ′ ⁇ symbol in the scheme is as defined above).
  • a halide alcohol (b) having a 2-mercaptobenzimidazole derivative (a) and a connecting chain (L) (chlorides and bromides as halides) , Iodide, etc. can be used.
  • Rate, sulfonate such as methanesulfonate can also be used.
  • the solvent alcohols such as acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to 150 ° (preferably, about 50 ° C to 120 ° C.
  • salt S such as triethylamine is used.
  • the reaction should be carried out in a solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO) using caustic alkali.
  • the reaction temperature is about 100 to 160 ° C. When a crown ether or the like is used in the reaction, the reaction may be remarkably accelerated.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • a heterocyclic halide eg, 2-chloropyridin
  • a diol compound having a linking chain (L) eg, 1,5-pentendiol
  • L linking chain
  • an alcohol compound in which one is substituted with a heterocyclic oxy group is produced, and this alcohol is converted to a sulfonate according to a conventional method, and further reacted with 2-mercaptobenzimidazole to produce the compound (d).
  • L linking chain
  • the reaction between the heterocyclic halide and the diol compound is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran (THF), dimethylacetamide (DMAc), or DMSO as a base catalyst for metallic sodium, t-butoxycali, sodium methanate.
  • the reaction can be carried out at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably about 0 to 50, using a chilate or the like.
  • As the sulfonate tosylate or methanesulfonate can be used.
  • the reaction of the sulfonate with 2-mercaptobenzimidazole is carried out in a solvent such as alcohols and acetonitrile at room temperature to 150, preferably 5 to 150. 0 to 120 can be performed.
  • a base such as triethylamine is used as a deoxidizing agent, the reaction proceeds easily, and it may be possible to lower the reaction temperature or shorten the reaction time.
  • 2 _ mercaptobenzimidazole A compound having a derivative (a) and a linking chain (L) (b) (a bifunctional halide compound such as chloride, bromide or iodide or a sulfonate compound such as tosylate or methanesulfonate; Specifically, for example, dibromopentane, bis-2-chloroethyl ether, etc.) are reacted to obtain a compound (c) in which one is exchanged with a 2-mercaptobenzimidazole derivative.
  • a bifunctional halide compound such as chloride, bromide or iodide or a sulfonate compound such as tosylate or methanesulfonate
  • a compound (c) in which one is exchanged with a 2-mercaptobenzimidazole derivative.
  • Alcohol acetonitrile and the like can be used as the solvent, and the reaction temperature is from room temperature to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C.
  • a base such as triethylamine
  • the reaction proceeds easily, and it may be possible to lower the reaction temperature or shorten the reaction time.
  • X ′ may be converted into halide or sulfonet.
  • conversion from a hydroxyl group to halide or sulfonate can be carried out according to a standard method such as tris-silyl mouth-carbon tetrabromide-triphenylphenylphosphine.
  • a base catalyst preferably sodium hydride
  • 0-phenylenediamine (e) and a hydroxyalkyl carboxylic acid or an ester thereof are condensed under acidic conditions to form a benzimidazole ring.
  • a compound (f) which is reacted with a halide having a heterocyclic ring under alkaline conditions in the same manner as described above to obtain the desired compound (g).
  • the reaction between o-phenylenediamine (e) and a hydroxyalkylcarboxylic acid or an ester thereof can be carried out by heating to 120 to 150 in an aqueous hydrochloric acid solution.
  • the compound of the present invention has an activity of strongly suppressing macrophage foaming involved in the formation of atherosclerotic lesions in arteriosclerosis, and has an effect of a medicament used for prevention and / or treatment of arteriosclerosis. It is useful as a component or an active ingredient of a preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia by lowering blood cholesterol.
  • foamed macrophages enter the arterial wall, they trigger normal hyperplasia of arterial wall smooth muscle, leading to arteriosclerosis. (Schai iner, T. etal., Amer. J. Pathol., P. 57-73, 1980; Gerrity, RG, Amer. J. Pathol., 103, pp.
  • the medicament of the present invention suppresses foaming of macrophages involved in the formation of atherosclerosis ⁇ , thereby directly suppressing the formation of atherosclerotic lesions and enabling the atherosclerotic lesions to degenerate. Therefore, the medicament of the present invention is useful for treating and / or preventing arteriosclerosis and hyperlipidemia caused by various causes.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention a substance selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (I) and salts thereof, and hydrates and solvates thereof can be used.
  • the administration form of the above-mentioned medicament is not particularly limited, and it can be administered orally or parenterally, but oral administration is preferred.
  • the medicament of the present invention the above-mentioned substance which is an active ingredient may be used as it is. Desirably, it is provided as a pharmaceutical composition in a form.
  • compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules. Powders, fine granules, granules, solutions, syrups and the like can be mentioned.
  • Formulations suitable for parenteral administration include, for example, injections, infusions, suppositories, inhalants, transdermal Transmucosal absorbents, patches and the like can be mentioned.
  • Excipients, excipients, disintegrants or solubilizers, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, adhesives, etc. can be used as pharmaceutical additives, and these can be appropriately combined. May be used.
  • an excipient such as glucose, lactose, D-mannitol, starch, or crystalline cellulose may be used as a pharmaceutical additive.
  • Excipients or disintegration aids such as carboxymethylcellulose, starch, or lipoxymethylcellulose calcium; binders such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or gelatin; magnesium stearate or talc; Lubricants; coating agents such as hydroxypropyl methylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; bases such as petrolatum, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, and hard fat It can be used.
  • propellants such as chlorofluorocarbon, getyl ether, or compressed gas
  • adhesives such as sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, methylcellulose, polyisobutylene, and polybutene
  • preparations such as fabrics such as cotton cloth or plastic sheet
  • Pharmaceutical compositions may be prepared using additives.
  • a solubilizing agent or a solubilizing agent which can constitute an aqueous or ready-to-use injection such as distilled water for injection, physiological saline, or propylene glycol; glucose,
  • Additives for preparations such as isotonic agents such as sodium chloride, D-mannitol and glycerin, and pH adjusters such as inorganic salts, organic acids, inorganic bases and organic bases can be used.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the form of administration, the purpose of treatment and / or prevention, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the amount of active ingredient per adult may be about 10 mg to 400 mg per day
  • the amount of active ingredient per adult may be 10 mg to 400 mg / day.
  • the administration may be about 800 mgZ days.
  • Preferred doses are 10 mg to 100 mg / day and 10 mg to 300 mgZ day, respectively, as an effective dose per adult.
  • the medicament of the present invention The administration may be carried out once or several times a day, and the administration period can be arbitrarily determined according to the age of the patient, improvement of symptoms, and the like.
  • Example 1a To a solution of 0.4 g of the compound obtained in Example 1a in dichloromethane (10 ml) is added 0.5 g of pyridine and 0.31 g of p-toluenesulfonyl chloride, and the mixture is stirred for 6 hours. After washing with 10% aqueous solution of citric acid and water, the organic layer is dried over sodium sulfate and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography.
  • Example 3 c 5-chloro-2- (5- (2-pyridyloxy) pentylthio) benzimidazole (Compound 14)
  • Example 8 Synthesis of 2- (5- (2-pyridyloxy) pentylthio) benzimidazole (Compound 1) In the same manner as in Example 3c, the title compound (yield 64%) was obtained using the compound obtained in Example 3b and 2-mercaptobenzimidazole.
  • Example 9 c 2- (4- (2-pyridyloxy) butylthio) benzimidazole (Compound 11)
  • Example 10c 6- (2-pyridyloxy) hexylthio) benzimidazole (Compound 12)
  • Example 1a 2- (7-hydroxyheptyloxy) pyridine
  • Example 3b In the same manner, the title compound (yield 49%) was obtained from the compound obtained in Example 11a.
  • Example 12b 2— (8-tosyloxyoctyloxy) pyridine
  • Example 12c 2- (8- (2-pyridyloxy) octylthio) benzimidazole (compound 10)
  • Example 13a 2— (5-hydroxypentylthio) benzimidazole
  • the mixture was refluxed for 5 hours in an acetate nitrile solvent containing 1.5 g of 2-mercaptobenzimidazole and 1.7 g of 5-bromopentanol in 1.2 g of triethylamine. After cooling, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 13 0.47 g of the compound obtained in 3a, 0.30 g of 4-bromo-pyridine, 0.30 g of KOH and 0.20 g of 18-crown-6-ether were treated with dimethyl sulfoxide. 20m] and heated at 150 ° C for 8 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 0.19 g (yield 30%) of the title compound. Was.
  • Example 14a 2- (5-hydroxy-pentyloxy) -111-isopropenylbenzimidazole 3.3 g of 1,5-pentyldiol and 0.4 g of sodium were stirred for 30 minutes while heating under a nitrogen atmosphere. After the disappearance of sodium, 30 ml of anhydrous THF containing 2.9 g of 2-chloropropane-1-isoprobenylpenzimidazole was added dropwise, and the mixture was refluxed for 8 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • Example 14b 2— (5-tosyloxypentyloxy) —1—isopropenylbenzimidazole
  • Example 14a To a solution of 2 g of the compound obtained in Example 14a in 20 ml of dichloromethane was added 5 ml of pyridine and 1.8 g of P-toluenesulfonyl chloride, and the mixture was stirred for 5 hours. After washing with 10% aqueous solution of citric acid and water, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane). This gave 2.2 g (yield 69%) of the title compound.
  • Example 14c 2— (5— (2-benzimidazolylthio) pentyloxy) —1—isopropenylbenzimidazole (compound 20)
  • Example 14 Acetonitrile 1 Om 1 solvent containing 0.415 g of the compound obtained in 4b and 0.15 g of 2-mercaptobenzimidazole 0.15 g of triethylamine in a solvent at 5:00 Reflux for a while. After cooling to room temperature, water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The residue obtained by drying over sodium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane) to obtain 0.28 g of the title compound (yield 71%). ).
  • Example 1 5 a 2- (5-tosyl O Kishi pliers Ruo alkoxy) compound obtained in benzimidazole
  • Example 1 4 b 0. 62 g was dissolved in t one B uOH 1 0m 1, KM n 0 4 1. A mixed solution (30 ml) of 92 g and 0. INN aOH 50 ml was slowly added dropwise, followed by stirring for 1 hour. The residue was obtained by extracting the residue three times with a filter form, drying over sodium sulfate, and evaporating the solvent under reduced pressure. Silica gel column chromatography-(ethyl acetate: hexane) was also used to obtain 0.34 g of the title compound. (Yield 61%) was obtained.
  • Example 1 5b 2— (5- (2-benzimidazolylthio) pentyloxy) benzimidazole (compound 21)
  • Example 15 The mixture was refluxed for 4 hours in acetonitrile (10 ml) containing 88 mg of the compound obtained in 5a and 75 mg of 2-mercaptobenzimidazole (0.1 g) of triethylamine. After cooling to room temperature, water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane) to give the title compound l O Omg (yield 57%). I got
  • Example 16 Add 18 mg of the compound obtained in 16a, 115 mg of 2-chloropyridine, 115 mg of KOH 2 0111 and 18-crown 16-ether 5 Omg to 5 ml of DMS01, and add Heated for 8 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over sodium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 15 Omg (yield: 51%) of the title compound.
  • Example 1 7a N— (5-bromopentyl) phthalimide
  • Example 1 7d 2— (5- (2-benzothiazolylamino) pentylthio) benzimidazole (compound 30)
  • Example 17c 0.6 g of the compound obtained in Example 17c and 0.34 g of 2-chlorobenzoicazole were refluxed in 15 ml of isopropanol for 23 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane) to obtain 0.32 g (yield 43%) of the title compound.
  • Example 17 7c 0.6 g of the obtained compound and 0.31 g of 2-chlorobenzoxazole were refluxed for 5 hours in 15 ml of isopropanol containing 0.21 g of triethylamine. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane) to obtain 0.34 g (yield 48%) of the title compound. .
  • Example 1 9a 5-chloro-2-(5-aminopentylthio) benzimidazole
  • Example 17 The compound obtained in 7a 1.5 g and 5-chloro-2-mercaptobenzimidazole The mixture was refluxed for 5 hours in 20 ml of acetonitrile containing 0.93 g of 0.55 g of triethylamine. After cooling to room temperature, water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1 9b 2— (5— (5—clo—2—benzoxazolylamino) pentylthio) benzimidazole (compound 33)
  • Example 19 0.6 g of the compound obtained in 19a and 0.31 g of 2-benzoxazole were refluxed with 15 ml of isopropanol containing 0.2 g of triethylamine for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane) to obtain 0.32 g (yield 41) of the title compound.
  • Yield 41 Yield 41
  • Example 20a 5-Methyl-2- (5-aminopentylthio) benzimidazole
  • the compound obtained in Example 19a 1.5 g and 5-methyl-2- 0.95 g (crude) of the title compound was obtained from 0.82 g of mercaptobenzimidazole.
  • Example 2 O b 2— (5- (5-methyl-2-benzoxazolylamino) pentyl thio) benzimidazole (Compound Example 34)
  • Example 19b In the same manner as in Example 19b, using 0.3 g of the compound obtained in Example 20a and 0.31 g of 2-benzobenzoxazole, 0.33 g (yield: 45%) of the title compound was obtained. Obtained. ⁇ -NMR (CD 3 0D) (ppm):
  • Example 2 1a 2— (6-aminohexylthio) benzimidazole
  • Example 19 The title compound (yield 46%) was obtained by treating the reaction product of 2- (6-bromohexylthio) benzimidazole and potassium phthalimide with hydrazine hydrate according to the method of 9a. I got Example 2 1b: 2— (6— (2-Benzoxazolylamino) hexylthio) benzimidazol (Compound example 32)
  • Example 2 2a 2— (2- (2-aminoethoxy) ethylthio) benzimidazole
  • Example 19 Using the method of 9a, 2— (2— (2-chloroethoxy) ethylthio) benzimidazole and phthalimide The title compound was obtained by treating the reaction product of potassium with hydrazine hydrate.
  • Example 2 2b 2— (2- (2- (2-Benzoxazolylamino) ethoxy) ethylthio) benzimidazole (Compound Example 35)
  • Example 2 3a 2— (2- (2- (2-aminoethoxy) ethoxy) ethylthio) benzimidazole
  • Example 19 By treating the reaction product of benzimidazole and potassium fluoridium with hydrazine hydrate by the method of 9a, 2- (2- (2- (2-chloroethoxy) ethoxy) ethylthio) The title compound was obtained.
  • Example 3 0.69 g of the compound obtained in 1b and 0.19 g of 2-aminovirazine were added to 3 m 1 of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and 96 mg of sodium hydride was added thereto. The reaction was carried out at 30 ° C for 30 minutes. This was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with 50 ml of water and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 3 1b 1— (2-trimethylsilylethoxy) methyl—2— (5-promopentylthio) benzimidazole
  • Example 30a 1.5 g of the compound obtained in Example 30a and 3.23 g of diisopropylethylamine were added to 1 Om1 of dimethylformamide and cooled with ice. To this was added 1.67 g of 2-trimethylsilylethoxymethyl chloride, and the mixture was allowed to react at room temperature overnight, and then poured into water. This was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Example 3 35 mg of the compound obtained in 1c and 0.8 ml of 1 M tetra-n-butylammonium chloride were added to hexylmethylphosphoramide lm 1 and reacted at 50 for 5 hours. This was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 15 mg of the title compound as a pale yellow oil (yield: 60%).
  • a 15-week-old female ICR mouse (manufactured by Japan SLC) was cut off the neck and exsanguinated, and Hanks buffer solution (Nihon Pharmaceutical) was injected intraperitoneally. After removing the abdomen, this was quickly collected and centrifuged at 1,000 rpm for 5 minutes to obtain peritoneal macrophages. Next, the collected macrophages were suspended in a GIT medium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) and seeded on a 24-well microplate. 37 ° C, 5% C_ ⁇ After 2 hours cultured in 2 conditions to convert the medium Dulbecco's modified Eagle's MEM medium (manufactured by Nihon Pharmaceutical). Further 37 ° C, 5% C_ ⁇ After 1 6 hours ⁇ 2 conditions, the addition of the following row ivy.
  • the compound of the present invention was orally administered to a mouse to evaluate AUC (area under the plasma concentration).
  • BALBZc A mouse male, 8 weeks old (Nippon Charls River) was used after acclimatization for 1 week after arrival. Each test substance was dispersed in 10% macrogol (Yoshida Pharmaceutical) 90% physiological saline (Hikari Pharmaceutical) to prepare a 5 mg / ml test substance suspension. The prepared suspension was orally administered to three mice at the same time (3 OmgZKg), and one mouse was inferred immediately after administration, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 6 hours after administration. After dislocation, the whole blood was collected from the abdominal vena cava and the blood concentration of the test substance was determined by liquid chromatography. The unit of AUC calculated from these results is gZm 1 ⁇ hr. Compound AUC
  • the ACAT inhibitory activity of the compounds of the present invention was evaluated.
  • Microsomes were prepared from the thoracic aorta of a heron bred for 8 weeks on a 1% cholesterol diet according to a conventional method, and suspended in 0.15 M phosphate buffer (pH 7.4) to obtain an enzyme solution.
  • the ACAT inhibitory activity was measured according to the method of J. G. Hyder (J. Lipid Res., 24, 1127-1134 (1983)). That is, a 0.15M phosphate buffer (pH: containing “C—Oleyl—CoA (40 M, 600 000 dpm)” and perica serum albumin (2.4 mg / ml) 7.4)
  • Test compound 21 dissolved in dimethyl sulfoxide was added to 881, and incubated for 5 minutes at 37.
  • Enzyme solution 10Z1 was added to this solution, and reacted at 37 for 5 minutes. The reaction was stopped by adding 3 ml of methanol, 2 ml of formaldehyde, and 0.5 ml of 0.04 ⁇ hydrochloric acid, and the lipid was extracted. The solvent layer was concentrated to dryness and dissolved in hexane. And spotted on a TLC plate (Merck) and developed with hexane Z ether acetic acid (75/25/1) The radioactivity of the generated cholesterol ester fraction was measured with BAS 2000 (Fuji Film) The ICC () value was determined in comparison with a control to which only dimethyl sulfoxide was added.
  • the benzimidazole derivative of the present invention has an action of suppressing foaming of macrophages and exhibits particularly excellent oral absorbability, so that it can prevent arteriosclerosis and / or prevent remedy and / or hyperlipidemia. And useful as an active ingredient of a therapeutic agent. It is also useful as an additive for silver halide photosensitive materials or in the production of liquid crystals.

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Description

明 細 書 ベンズイミダゾール化合物 技術分野
本発明は、 医薬の有効成分として有用なベンズイミダゾール化合物に関する。 背景技術
近年平均寿命の伸びに伴い、 動脈硬化症、 高血圧症、 糖尿病などいわゆる成人 病が '加し続けている。 特に、 高カロリー ·高コレステロール ^を多くとること によつて高脂血症及びこれに起因する 3¾脈硬化症が急増しており、 大きな社会問 題となってきている。 現在、 高脂血症及び動脈硬化症の薬物療法としては、 対症 療法的に血中コレステロールを低下させることが行われているが、 動脈硬化巣そ のものの縮退が期待できる薬物は現在のところ臨床上使用されていない。 動脈硬 化症は血管の内膜肥厚と脂質蓄積などの病変を特徴とする疾患であり、 最近の生 化学的知見からマクロファ一ジの泡沫化が動脈硬化粜の形成の中心的な役割を果 たしていることが明らかとなってきている。 従って、 マクロファージの泡沫化を 抑制することによって、 動脈硬化症の形成を阻害して励脈硬化を予防し、 あるい は動脈硬化巣を縮退させて動脈硬化症を根治できる可能性があるが、 従来、 この ような作用を有する薬剤は知られていない。
コレステロールの腸管での吸収や代謝に関る酵素、 A C A Tの阻害剤（例えば、 B i o. Med. Chem. Le t t. , Vo l. 5 (2) , 167-172 ( 1995)記載のイミダゾ一ル誘導体） が動物実験において血中コレステロールを低下させ、 マクロファージの泡沫化を 抑制させることが提唱されているが （例えば、 国際公開 W〇9 8ノ5 4 1 5 3号 に記載のピぺラジン誘導体）、 この化合物は A C A T阻害活性を指向しており、マ クロファージの泡沫化を必ずしも抑制できるわけではなく、 その効果も不十分で ある。 アミド化合物が AC AT阻害作用を有することが報告されている （例えば、 国 際公開 W0992 57 1 2号に記載のアミ ド化合物） 力 最近になって AC AT 阻害剤は種々の毒性および副作用が認められ （例えば、 Toxycol. Pharmacol. , 2 2, 510-518 (1994) , Toxicol. Appl. Pharmacol. , 140, 387- 392 (1996) )てきてお り、 長期にわたって投与が必要な動脈硬化症薬に対してはこれらの副作用を伴う ACAT阻害作用が無いことが有利であると考えられる。
さらに、 マクロファ一ジの泡沫化をべンズィミダゾ一ル化合物が抑制すること が提唱されているが （例えば、 EP 849 2 59号明細書に記載のィミダゾール 化合物）、 この化合物はマクロファージの泡沫化抑制の作用が不十分であり、動物 体内への取り込みも非常に悪く、 in vivo で強い効果を示すものではなかった。 また、 動脈硬化症ゃ¾脂血症の治療薬は、 患者が在宅で長期にわたって用いるこ とから、 経口薬として開発する必要がある。 従って、 この嵇の医薬では、 経口投 与での生体内取り込みに関係する AUC (area under the plasma concentratio n )で高い値を与えることが必須であるが、 従来のイミダゾ一ル化合物は経口吸収 性に問題があった。 発明の開示
本発明の課題は、 マクロファージの泡沫化を抑制する作 fflを有し、 励脈硬化症 の予防及び 又は治療に用いる医薬の有効成分として有用な化合物を提供するこ とにある。 また、 本発明の別の目的は、 上記の作用を有し、 高脂血症の予防及び /又は治療剤の有効成分として有用な化合物を提供することある。 特に、 経口投 与により所望の治療効果を達成できる化合物を提供することが本発明の課題であ る。
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、 下記の式 （ I ) で 示される新規なベンズィミダゾール化合物が、 マクロファージの泡沫化を抑制す る作用を有しており、 動脈硬化症の予防及び 又は治療剤や高脂血症の予防及び /又は治療剤の有効成分として有用であることを見出した。 また、 この化合物が 体内に容易に取り込まれ、 経口投与により優れた治療効果を発揮できることも見 出した。 本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、 本発明より、 下式 U ) ：
R1
Y― L -X— Q
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 及び低級アルコキシ 基からなる群から選ばれるベンゼン環上の 1又は 2個以上の置換基を示し ； R 2 は水素原子、 アルキル基、 又はァシル基を示し ； Lは C 4〜C Sのアルキレン基又 は （C H 2 C H 20 ) n C H 2 C H 2 (式中、 nは 1又は 2を示す） で表わされるェ チレンォキシ連結基を示し ； Xは O又は N H (N Hは窒素原子上に置換基を有し ていてもよい） を示し、 Yは S又は単結合を示し、 Qは環上に置換基を有してい てもよい 5又は 6員の複素環基 （該複素環基は縮合環を有していてもよい） を示 す]
で示されるベンズィミダゾール化合物又はその塩が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、 Yが Sである上記化合物又はその塩； R 1 及び R 2が水素原子である上記化合物又はその塩； Lが C 4〜C 8のアルキレン基 である上記化合物又はその塩； Qが下記の複素環： ピリジン、 ピリミジン、 ビラ ジン、 卜リアジン、 キノリン、 ピロ一ル、 チォフェン、 フラン、 イミダゾール、 ピラゾール、 卜リアゾ一ル、 テトラゾール、 チアゾ一ル、 チアジアゾール、 ォキ サゾール、 ォキサジァゾール、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンゾォキサゾール、 及び ベンゾチアゾールからなる群から選ばれた複素環の残基である上記化合物又はそ の塩； Xが〇である上記化合物又はその塩； Qが下記の複素環： ピリジン、 チア ゾ一ル、 ベンズイミダゾ一ル、 ベンゾォキサゾール、 及びべンゾチアゾ一ルから なる群から選ばれた複素環の残基である上記化合物又はその塩が提供される。 別の観点からは、 上記式 （ I ) で表される化合物又はその塩の製造方法、 及び 上記式 （ I ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分とし て含む医薬が提供される。 上記医薬の好ましい態様として、 有効成分である上記 化合物又は生理学的に許容されるその塩と製剤用添加物とを含む医薬組成物が提 供される。 本発明の医薬は、 例えば、 高脂血症の予防及び Z又は洽療、 勁脈硬化 症の予防及びノ又は治療のための医薬として有用である。 また、 マクロファージ の泡沫化抑制剤、動脈硬化染縮退剤、動脈硬化梨形成阻害剤としても有用である。 別の観点からは、 上記の医薬の製造のための上記式 （ I ) で表される化合物又 はその塩の使用、 及び高脂血症の予防及びノ又は治療方法、 並びに動脈硬化症の 予防及び/又は治療方法であって、 上記式 （ I ) で表される化合物又は生理学的 に許容されるその塩の予防及び Z又は治疮有効 Sをヒ卜を含む咄乳類動物に投与 する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む置換基 （例え ば低級アルコキシ基など） の低級アルキル部分としては直鎖状、 分岐状、 環状、 又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、 例えば、 炭素数 1〜4のアルキル基 (例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基など） を用いることができる。 本明細書においてハ ロゲン原子という場合には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子 のいずれでもよい。
本明細書においてアルキル基又はアルキル部分を含む置換基 （例えばアルコキ シ基、 アルカノィル基、 アルキルチオ基など） のアルキル部分としては直鎖状、 分岐状、 環状、 又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、 例えば、 炭素数 1〜 8のアルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 ブチル基、 ォクチル基など）、 好 ましくは炭素数 1〜4のアルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル 基、 n-ブチル基） が挙げられる。 ァリール基又はァリール部分を含む置換基 （ァ リールカルボニル基など）のァリール部分としては、 6から 10員環の単環性又は 2環性ァリール基が好適であり、 より具体的にはフエニル基又はナフチル基など を用いることができる。 アルキル基若しくはアルキル部分を有する置換基のアル キル部分、 低級アルキル基若しくは低級アルキル部分を有する置換基の低級アル キル部分、 又はァリール基は、 任意の位置に 1又は 2個以上の置換基を有してい てもよい。 2個以上の置換基を有する場合には、 それらは同一でも異なっていて もよい。
ァシル基としてはアルカノィル基、 ァリールカルボニル基、 アルキルスルホ二 ル基、 ァリールスルホニル基、 アルコキシカルボニル基、 スルファモイル甚、 力 ルバモイル基などが举げられる。 アルカノィル基としては炭素数 1〜 8のアル力 ノィル基 （例えば、 ァセチル基、 ブ夕ノィル基、 ォク夕ノィル基など）、 好ましく は炭素数 1〜4のアルカノィル基 （例えば、 ァセチル基、 ブ夕ノィル基など） が 挙げられる。 ァリールカルボニル基としては炭素数 6〜 1 0のァリールカルボ二 ル基 （例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイル基） が挙げられる。 アルコキシカルボ ニル基としては炭素数 1〜 8のアルコキシカルボニル基 （例えばメトキシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 ォクチルォキシカルボニル基など）、 好ましくは 炭素数 1〜4のアルキルォキシカルボニル基 （例えば、 メ卜キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基など） が挙げられる。
アルキルスルホニル基としては炭素数 1〜 8のアルキルスルホニル基 （例えば メタンスルホニル基、 ブタンスルホニル基、 オクタンスルホニル基など） を挙げ ることができ、 ァリ一ルスルホニル基としては炭素数 6〜 1 0のァリールスルホ ニル基 （例えばベンゼンスルホニル、 ナフ夕レンスルホニル基など） を挙げるこ とができる。 スルファモイル基としては炭素数 0〜8のスルファモイル基 （例え ばスルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ォ クチルスルファモイル基、 へキサデシルスルファモイル基、 フエニルスルファモ ィル基など）、好ましくは炭素数 0〜4のスルファモイル基（例えばスルファモイ ル基、メチルスルファモイル基、ジェチルスルファモイル基など）が挙げられる。 力ルバモイル基としては炭素数 0〜 8の力ルバモイル基（例えば力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ォクチルカルバモイル基、 へ キサデシルカルバモイル基、 フエ二ルカルバモイル基など）、好ましくは炭素数 0 〜 4の力ルバモイル基 （例えばメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基 など） が挙げらる。 上記のァシル基は、 任意の位置に 1又は 2個以上の置換基を 有していてもよい。 2個以上の置換基を有する場合には、 それらは同一でも異な つていてもよい。
R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 及び低級アルコキシ基から なる群から選ばれるベンゼン環上の 1又は 2個以上の置換基を示す。 2個以上の 置換基を示す場合には、 それらは同一でも異なっていてもよく、 ベンゼン環上の 置換位置も特に限定されない。 R 1が示すハロゲン原子としては、 好ましくはフ ッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子が挙げられる。 R ]としては水素原子、 メチ ル基、 メトキシ基、 又は塩素原子が好ましく、 水素原子であることがさらに好ま しい。
としては、 水素原子、 C j C のアルキル基、 C：】〜 C 4のアルカノィル基 が好ましく、 水素原子が特に好ましい。 Lは連結基を示し、 より具体的には C 4 〜C 8のアルキレン基 （例えばブチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン 基、 ォクタメチレン基など） 又は下記式： （C H 2 C H 2〇） n C H , C H , (式中、 nは 1又は 2を示す） で表されるエチレンォキシ連結基を示す。 これらの連結基 は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。 Lで表される連結基としては、 好まし くは C 5〜C 8のアルキレン基 （ペンタメチレン基、 へキサメチレン基、 ヘプタメ チレン基、 ォクタメチレン基など） 又は上記エチレンォキシ連結基であり、 特に 好ましくは C 5〜C 6のアルキレン基である。 Yは Sであることが好ましい。 Xは 〇又は N Hを示し、 N Hは窒素原子上に置換基を有していてもよい。 置換基の種 類は特に限定されないが、例えばじ〗〜。 のアルキル基又は C ,〜C 4のアルカノ ィル基などを用いることができる。 Xとしては 0が好ましい。
Qは 5又は 6員の複素環基を示し、 該複素環基は窒素原子、 硫黄原子、 及び酸 素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個以上を含む。 複素環は飽 和、 部分飽和、 又は芳香族のいずれでもよい。 また、 ベンゼン環や他の複素環が 縮合していてもよい。 複素環基の環上には 1又は 2個以上の置換基が存在してい てもよい。 置換基の例としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァリール基、 複素 環基、 ニトロ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 スルホンアミ ド基、 アルコキシ力 ルポ二ル基、 力ルバモイル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヒドロキシ基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 メルカプト基、 シァノ基、 ォキソ基、 チォキ ソ基、 及び窒素原子又はィォゥ原子上のォキサイドが挙げられる。
Qが示す複素環基を構成する複素環としては、 例えば、 ピリジン （例えば、 2 一ピリジル、 4—ピリジル基）、 ピリミジン （例えば、 2 —ピリミジル、 3 —ピリ ミジル基）、 ピラジン （例えば、 2—ビラジル基）、 卜リアジン （例えば、 1 , 2 , 4 一卜リアジル基）、 キノリン （例えば、 2 —キノリル、 4—キノリル、 8—キノ リル基）、 ピロール （例えば、 2—ピロ口基）、 チォフェン （例えば、 2 -チェ二 ル基）、 フラン （例えば、 2 _フリル基）、 イミダゾール （例えば、 2—イミダゾ リル基）、 ピラゾール （例えば、 3—ピラゾリル基）、 卜リアゾール （例えば、 1， 2 , 4一トリァゾ— 3—ィル基）、 テトラゾール （例えば、 1， 2， 3， 4—テト ラゾー 5—ィル基）、 チアゾール （例えば 2 —チアゾリル基、 3—イソチアゾリル 基、 5—イソチアゾリル基）、 チアジアゾール （例えば、 2—チアジアゾリル基）、 ォキサゾ一ル （例えば、 2—ォキサゾリル基、 3 —イソォキサゾリル基）、 ォキサ ジァゾ一ル （例えば、 2—ォキサジァゾリル基）、 ベンズィミダゾ一ル （例えば 2 一べンズイミダゾリル）、ベンゾォキサゾ一ル（例えば 2—べンゾォキサゾリル）、 ベンゾチアゾ一ル （2—ベンゾチアゾリル） などを挙げることができる。 好まし くは、 窒素原子を 1又は 2個以上含む 5又は 6員の複素環基 （縮合環を有してい てもよい） である。 複素環基を構成する複素環がピリジン、 チアゾ一ル、 ベンズ イミダゾ一ル、 ベンゾォキサゾール、 又はべンゾチアゾールであることが特に好 ましい。
以下に本発明の好ましい化合物を例示するが、 本発明の範囲はこれらに限定さ れるものではない
Figure imgf000010_0001
No. k X Q No. k X Q
H H O 14 5 H CI O
Figure imgf000010_0002
10 8 H H O ~^ // 24 H COC2H5 O
N- 7
11 4 H H O 25 6 H H O ~ <^
12 6 H H O 26 8 H H O ~ <^N
13 H H O 27 4 H H O ~ <^N - N
R1ヽ
~S - (CH2)k - X - Q ^>~ S~(cH2CH2 CH2CH2— X-Q
n
No. k R1 X Q
No. R' R- n X Q
2
Figure imgf000011_0001
上記の式（ I )で表される本発明の化合物は酸付加塩を形成する場合があるが、 酸付加塩は本発明の範囲に包含される。 酸付加塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 硝酸塩，硫酸塩、 又は燐酸塩などの鉱酸塩の他、 P—トルエンスルホ ン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩 などの有機酸塩を挙げることができる。 また、 置換基の種類によっては塩基付加 塩を形成する場合もある。 さらに、 本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒 和物として存在することがある。 遊離形態若しくは塩の形態の化合物、 又はそれ らの水和物若しくは溶媒和物はいずれも本発明の範囲に包含される。 本発明の化合物は置換基の種類によっては 1又は 2個以上の不斉炭素を有する 場合がある。 このような場合、 1又は 2個以上の不斉炭素に基づく光学異性体， および 2個以上の不斉炭素に基づくジァステレオ ¾性体などの立体異性体が存在 することがある。 純粋な形態の任意の立体異性体、 立体異性体の任意の混合物、 ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物は、 例えば、 以下のスキームに従って容易に入手可能な原料化 合物から当業者に周知の方法により製造できる。 これらの方法の具体的方法は本 明細書の実施例に詳細に説明されており、 以下に述べる一般的な説明と実施例と を参照し、 必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や修飾を加えることにより、 当業者は本発明の化合物を容易に製造することができる （スキーム中の ίί'ϋ号は前 記と同義である）。
Figure imgf000012_0001
Yが Sであり、 かつ Xが〇の場合には、 2—メルカプトべンズイミダゾール誘 導体 （a ) と連結鎖 （L ) とを有するハラィドアルコール （b ) (ハラィドとして は塩化物、 臭化物、 ヨウ化物などを用いることができ、 ハライドの代わりにトシ レート、 メタンスルホネートなどのスルホネー卜も使用できる。 具体例としては
5—ブロモ— 1—ペン夕ノールなど） とを反応させ、 化合物 （c) (Χ' =OH) を得ることができる。 溶媒としてはアルコール類ゃァセトニ卜リルなどを使用で き、 反応温度は室温から 1 50° (：、 好ましくは 50°C〜 1 20°C程度である。 ま た、 卜リエチルァミンなどの塩 Sを脱酸剤として用いると反応が容易に進行し、 反応温度を下げ、 あるいは反応時間を短くすることが可能になることがある。 化 合物 （c) をアルカリ条件下でヘテロ環のハライ ド （例えば 2—クロ口ピリジン など） と反応させて化合物 （d) (X = 0) を得ることができる。 反応には苛性ァ ルカりを用いてジメチルスルホキシド （DM SO) などの溶媒中で行うことがで き、 反応温度は 1 00〜 1 60°C程度である。 反応にクラウンエーテルなどを用 いると反応が著しく促進させる場合がある。
また、 前記のルートとは逆に、 ヘテロ環のハライ ド （例えば 2—クロ口ピリジ ンなど） と連結鎖 （L) を有するジオール化合物 （例えば、 1， 5—ペン夕ンジ オール） とを反応させて、 片方がヘテロ環ォキシ基で置換されたアルコール化合 物を製造し、 このアルコールを定法に従ってスルホネートに変換した後、 さらに 2—メルカプトべンズイミダゾールと反応させることによつても化合物 （d) を 製造することができる。 ヘテロ環ハライ ドとジオール化合物との反応は、 テ卜ラ ヒドロフラン （THF)、 ジメチルァセトアミ ド （DMAc)、 又は DM SOなど の溶媒中で、 塩基触媒として金属ナトリウム、 t一ブトキシカリ、 ナトリウムメ チラートなどを用いて— 20〜1 00°C、 好ましくは 0〜 50 程度で行うこと ができる。 スルホネートとしてはトシレー卜又はメタンスルホネー卜などを用い ることができ、 スルホネートと 2—メルカプトべンズイミダゾ一ルとの反応は、 アルコール類、 ァセトニトリルなどの溶媒中で室温から 1 50で、 好ましくは 5 0で〜 120で程度で行うことができる。 トリェチルァミンなどの塩基を脱酸剤 として用いると反応が容易に進行し、 反応温度を下げ、 あるいは反応時間を短く することが可能になることがある。
Yが Sであり、 かつ Xが NHの場合には、 2 _メルカプトべンズイミダゾール 誘導体 （a) と連結鎖 （L) とを有する化合物 （b) (塩化物、 臭化物、 又はヨウ 化物などの 2官能性ハライド化合物やトシレート、 メタンスルホネー卜などのス ルホネ一卜化合物など、 より具体的には、 例えばジブロモペンタン、 ビス— 2— クロ口ェチルエーテルなど） とを反応させ、 片方が 2—メルカプトべンズイミダ ゾール誘導体で交換した化合物 （c) を得る。 溶媒としてはアルコール類ゃァセ トニトリルなどを使用でき、 反応温度は室温から 1 50°C、 好ましくは 50で〜 120°C程度である。 また、 卜リエチルァミンなどの塩基を脱酸剤として用いる と反応が容易に進行し、 反応温度を下げ、 あるいは反応時間を短くすることが可 能になることがある。
化合物 （b) において片方のみがハライ ド又はスルホネート （残る官能 Sは必 要-に応じて水酸基又はァセテ一卜などを使川でき、 このときの反応条件は前述と 同様である） の化合物を反応させ、 化合物 （c) において X 'をハライ ド又はス ルホネ一卜に変換してもよい。 例えば、 水酸基からハライ ド又はスルホネ一卜に 変換するには卜シルク口ライドゃ四臭化炭素—卜リフエニルホスフィンなどの定 法に従って行うことができる。 ハライド又はスルホネー卜である化合物 （c) の N Hをシリル基又はメトキシメチル基などで保護した後にァミノへテロ環と反応 させ、 保護基を脱離させることによって化合物 （d) (X = NH) を得ることがで きる。 この反応は、 塩基触媒、 好ましくは水素化ナトリウムを用い、 溶媒として ジメチルホルムアミド （DMF)、 DMAc、 DMS〇、 ジメチルイミダゾリノン などを用い、 0〜50 で行うことができる。
別ルートとして、 化合物 （c) (X' =ハロゲン） をフ夕ルイミドカリと反応さ せ、 直ちにヒドラジンヒドラ一卜を用いて加水分解してアミノ体 （c) (Χ' =N H2) を得ることができる。 このアミノ体をへテロ環のハライ ド （例えば 2—ク ロロべンゾチアゾ一ルなど） と反応させて化合物 （d) (X = NH) を得ることも できる。
Yが単結合の場合には、 0 —フエ二レンジァミン （e) とヒドロキシアルキル カルボン酸又はそのエステル体とを酸性条件で縮合閉環しベンズイミダゾール環 を形成させて化合物 （ f ) とし、 これを前述と同様にしてアルカリ条件下でへテ 口環のハライ ドと反応させることにより目的とする化合物 （g ) を得ることがで きる。 o—フエ二レンジァミン （e ) とヒドロキシアルキルカルボン酸又はその エステル体との反応は、 塩酸水溶液中で 1 2 0〜 1 5 0でに加熱することにより 行うことができる。
本発明の化合物は、 動脈硬化症における動脈硬化巣の形成に関与するマクロフ ァージの泡沫化を強力に抑制する作用を有しており、 動脈硬化症の予防及び/又 は治療に用いる医薬の有効成分、 あるいは血中コレステロールを低下させること による高脂血症の予防及び/又は治療剤の有効成分として有用である。 いかなる 特定の理論に拘泥するわけではないが、 泡沫化したマクロファージが動脈壁に進 入すると、 それが引き金となって動脈壁の平滑筋の ¾常増殖を惹起させ、 動脈硬 化症が発症することが知られている（Schai iner, T. e t a l. , Amer. J. Pa thol. , p. 57-73, 1980 ; Gerri ty, R. G. , Amer. J. Pathol. , 103, pp. 181-190, 1981 )。 本発明の医薬は、 動脈硬化槳の形成に関与するマクロファージの泡沫化を抑制す ることにより、 動脈硬化巣の形成を直接抑制するとともに、 動脈硬化巣の縮退を 可能にする。 従って、 本発明の医薬は、 種々の原因で惹起される動脈硬化症や高 脂血症の治療及び Z又は予防に有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、 上記式 （ I ) で表わされる化合物及びその 塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を 用いることができる。 上記医薬の投与形態は特に制限されず、 経口的又は非経口 的に投与することができるが、 経口投与が好ましい。 本発明の医薬としては、 有 効成分である上記物質をそのまま用いてもよいが、 通常は、 有効成分である上記 物質に対して、 必要により製剤用添加物を加えて、 当業者に周知な形態の医薬組 成物として提供されることが望ましい。
経口投与に適する医薬組成物の例としては、例えば、錠剤、 カプセル剤。散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液剤、 又はシロップ剤などを挙げることができる。 非経口投与 に適する製剤としては、 例えば、 注射剤、 点滴剤、 座剤、 吸入剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 又は貼付剤などを挙げることができる。 製剤用添加物としては、 賦形剤、 崩壊剤ないし溶解補助剤、 等張化剤、 pH調整剤、 安定化剤、 噴射剤、 及 び粘着剤等を用いることができ、 これらを適宜組み合わせて用いてもよい。
例えば、経口投与、経皮投与、又は経粘膜投与に適する医薬組成物の製造には、 製剤用添加物として、 例えば、 ブドウ糖、 乳糖、 D-マンニトール、 デンプン、 又 は結晶セルロース等の賦形剤； カルボキシメチルセルロース、 デンプン、 又は力 ルポキシメチルセルロースカルシウム等の賦形剤又は崩壊補助剤； ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ド ン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤； ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 白糖、 ポリエチレングリコール又は酸化 チタン等のコーティング剤； ワセリン、 流動パラフィン、 ポリエチレングリコー ル、 ゼラチン、 カオリン、 グリセリン、 精製水、 又はハードフアット等の基剤を 用いることができる。 また、 フロン、 ジェチルエーテル、 又は圧縮ガス等の噴射 剤；ポリアクリル酸ナトリウム、 ポリビニルアルコール、 メチルセルロース、 ポ リイソブチレン、 ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシー卜等の基 布等の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造してもよい。
注射又は点滴用に適する医薬組成物の製造には、 例えば、 注射用蒸留水、 生理 食塩水、 プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる 溶解剤又は溶解補助剤； ブドウ糖、 塩化ナトリウム、 D-マンニトール、 グリセリ ン等の等張化剤、 無機塩、 有機酸、 無機塩基、 又は有機塩基等の pH調整剤等の製 剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に制限されず、 投与形態、 治療及び 又は予防の目 的、 患者の年齢、 体重、 症状等に応じて適宜選択することができる。 例えば、 静 脈内投与の場合には、 成人 1人あたり有効成分量として 10 mg〜400 mgZ日程度 を投与すればよく、経口投与の場合には、成人 1人あたり有効成分量として 10 mg 〜800 mgZ日程度投与すればよい。 好ましい投与量はそれぞれ成人一人あたり有 効性分量として 10 mg〜100 mg/日、 10 mg〜300 mgZ日である。 本発明の医薬は 1日あたり 1回ないし数回に分けて投与してもよく、 投与期間も患者の年齢や症 状の改善等に応じて任意に定めることができる。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範 E1は下記 の実施例に限定されることはない。 実施例中の化合物番号は前記の表中の化合物 番号に対応している。 例 1 ： 2— （5— ( 1—フエニルテトラゾリルー 5—ォキシ） ペンチルチオ） ベ ンズィミダゾールの合成 （化合物 2 )
例 l a : 5— （ 5—ヒドロキシペンチルォキシ） — 1一フエ二ルテ卜ラゾールの 合成
t—ブトキシカリ 225mg含む 1 0m 1の THF溶液に、 1， 5—ペンタン ジオール 0. 6 gと 5 _クロロー 1一フエ二ルーテトラゾ一ル 0. 36 gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫 酸ナ卜リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 0. 4 gの表記化合物 (収率 8 1 %) を得た。 例 l b ： 5— （5—トシルォキシペンチルォキシ） 一 1—フエ二ルテ卜ラゾール の合成
例 1 aで得られた化合物 0. 4 gのジクロロメタン （1 0m l ) 溶液にピリジ ン 0. 5 gと p—トルエンスルホニルクロリ ド 0. 3 1 gを加え、 6時間撹拌す る。 1 0%クェン酸水溶液に続いて水で洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 0. 35 g (収率 54%) を得 た。 例 1 c : 2— (5— （ 1一フエニルテトラゾリルー 5—才キシ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾールの合成
例 1 bで得られた化合物 0. 35 gと 2—メルカプトベンズイミダゾール 0. 14 gをトリエチルァミン 0. 1 g含むァセトニ卜リル 1 0 m〗 中で 4時間還流 した。 室温まで冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫 酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 0. 2 g (収 率 60 %) を得た。
1.65 (m, 2H), 1.89 (m, 4H) , 3.35 (t, 2H) , 4.62 (t, 2H) , 7.20 (m. 2H), 7.42-7. 58 (m, 5H), 7.70 (m, 2H)
MS (FAB+)： m/z 381 (MH+) 例 1と同様にして以下の化合物を合成した
2 - (5—ヒドロキシペンチルォキシ） キノリン、 収率 68%
2— （5—トシルォキシペンチルォキシ） キノリン、 収率 61 %
(化合物 3) シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ：へキサン） で 精製、 収率 42 %
Ή-NMR (CDC1,) (ppm) ：
1.66 (m, 2H), 1.88 (m, 4H) , 3.38 (t, 2H), 4.46 (t, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 7.20 (m, 4H). 7.38 (m, 2H)， 7.62 (m, 2H)， 7.73 (dd, 2H), 7.84 (d, 2H) , 7.98 (d, 2H)
MS (FAB+)： m/z 364■+)
2— （5—ヒドロキシペンチルォキシ） ピラジン、 収率 55%
2— (5—トシルォキシペンチルォキシ） ピラジン、 収率 70%
(化合物 4) シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で 精製、 収率 55% Ή-NMR OCl3) (ppm) ：
1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 棚, 3.38 (t, 2H) , 4.30 (t, 2H) , 7.21 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.09 (dd, 2H) , 8.21 (d, 2H)
MS (FAB+)： m/z 315 (MH+)
2— ( 5—ヒドロキシペンチルォキシ） チアゾール、 収率 80%
2 - (5—トシルォキシペンチルォキシ） チアゾ一ル、 収率 66%
(化合物 5) シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で 精製、 収率 47 %
1.60 (m. 2H), 1.82 (m. 4H) , 3.34 (t, 2H) , 4.37 (t, 2H) , 6.69 (d, 1H), 7.15 (d. 1H), 7.21 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H)
MS (FAB4)： m/z 320 (MH+)
2 - (5—ヒドロキシペンチルォキシ） ピリミジン、 収率 64%
2 - (5—トシルォキシペンチルォキシ） ピリミジン、 収率 56%
(化合物 6) シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で 精製、 収率 48%
Ή-NMR (CDC1 ) (ppm) ：
1.61 (m, 2H), 1.82 (m, 4H) , 3.32 (t, 2Η), 4.36 (t, 2H) , 6.95 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.51 (br, 2H), 8.54 (dd, 2H)
MS圆： m/z 315縦）
2— （5—ヒドロキシペンチルォキシ） ベンゾチアゾ一ル、 収率 69%
2 - (5—トシルォキシペンチルォキシ） ベンゾチアゾール、 収率 74%
(化合物 7) シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で 精製、 収率 53% Ή-NMR (CDCI3) (ppm) ：
1.61 (m, 2H), 1.83 (m, 4H) , 3.34 (t, 2H) , 4.51 (t, 2H) , 7.19 (m, 3H) , 7.34 (t m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.64 (t, 2H)
MS (FAB+)： m/z 370 (MH+)
2— （5—ヒドロキシペンチルォキシ） ベンゾキサゾール、 収率 66 %
2— （ 5 _トシルォキシペンチルォキシ） ベンゾキサゾール、 収率 59%
(化合物 8) シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で 精製、 収率 47 %
Ή-NMR (CDCl;i) (ppm) ：
1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 4H) , 3.34 (t, 2Η) , 4.52 (t, 2Η) , 7.1 (m, 4Η) , 7.29 (m, 1Η), 7.46 (m, 3H)
MS (FAB-)： m/z 352 (NTH) 例 2 ： 2— (5— （2—べンズイミダゾリルチオ） ペンチルォキシ— 1一メチル ベンズイミダゾ一ル （化合物 9) の合成
例 2 a ： 2 - ( 5—ヒドロキシペンチルォキシ） — 1一メチルベンズイミダゾー ル （化合物 9) の合成
1, 5—ペン夕ジオール 1. 2 gとナトリウム 0. l gを窒素雰囲気下で、 加 熱しながら 30分撹拌した。 ナトリウムが消失後、 2 _クロ口— 1—メチルベン ズイミダゾール 0. 6 gを無水 THF 1 0m 1に溶かしてを滴下し、 8時間還流 した。 室温まで冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （担体：シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 0. 6 g (収率 7 1 %) を得た。 例 2 b : 2— （ 5—トシルォキシペンチルォキシ） 一 1 —メチルベンズイミダゾ ールの合成
例 1 bと同じ方法で表記化合物を得た。 収率 3 6 %。
例 2 c ： 2 - (5 - (2—べンズイミダゾリルチオ） ペンチルォキシ— 1ーメチ ルペンズイミダゾール （化合物 9) の合成
例 1 cと同じ方法で表記化合物を得た。 収率 7 0 %
'H-NMR(CDC13) (ppm) ：
1.60 (m, 2H), 1.87 (m, 4H) , 3.34 (1, 2Η) , 3.56 (s, 3Η) , 4.55 (t, 2Η) , 7. 19 (m, 5Η), 7.52 (m, 3Η)
MS (FAB"： m/z 367 (W) 例 3 ： 5—クロ口— 2— ( 5— （2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズィ ミダゾール （化合物 1 4 ) の合成
例 3 a ： 2— (5—ヒドロキシペンチルォキシ） ピリジンの合成
1 , 5—ペン夕ジオール 1 0. 5 g、 2—クロ口ピリジン 5. 6 8 g、 KOH
5. 6 gおよび 1 8—クラウン一 6—エーテル 5. 3 gをトルエン 2 0m 1溶液 に加え、 8時間還流した。 冷却後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物
6. 5 gを得た （収率 7 2)。 例 3 b ： 2— （5—トシルォキシーペンチルォキシ） ピリジンの合成
例 3 aで得られた化合物 6. 5 gのジクロロメタン 2 Om 1 に溶液にピリジン 5m 1 と p—トルエンスルホニルクロリド 7 gを加え、 4時間撹拌した。 1 0 % クェン酸水溶液に続いて水で洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） で精製し、 表記化合物 6. 5 7 g (収率 5 3 %) を得た。 例 3 c ： 5—クロロー 2— (5— （2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズ イミダゾール （化合物 14)
例 3 bで得た化合物 0. 67 gと 5—クロロー 2—メルカプトーベンズイミダ ゾール 0. 37 gを卜リエチルァミン 0. 25 g含むァセトニトリル 1 5m 1中 で 5時間還流した。 室温まで冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 0. 25 g (収率 42 ) を得た。
•H-NMR(CDC13) (卯 m) ：
1.58 (m, 2H), 1.80 (m, 4H) , 3.31 (t, 2H) , 4.24 (t, 2H) , 6.73 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.15 (dd. 1H), 7.38 (d, 2H) ' 7.49 (s, 1H), 7.59"， 1H), 8.15 (dd, 1H) MS (FAB4)： m/z 348 (MH+) 例 4 : 5, 6—ジクロロー 2— ( 5 - (2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベ ンズイミダゾ一ル （化合物 1 5) の合成
例 3 cと同じ方法で、 例 3 bで得た化合物と 5， 6—ジクロ口— 2—メルカプ トベンズイミダゾールを用いて、 表記化合物 （収率 44%) を得た。
FB 71047
Ή-NMR (CDC13) (ppm) ：
1.63 (m, 2H), 1.84 (m, 4H) , 3.33 (t, 2Η) , 4.27 (t, 2Η) , 6.74 (dd, 1Η), 6.89 (t. 1H), 7.59 (in, 3H), 8.17 (dd, 1H)
MS (FAB+)： m/z 382 (MH+) 例 5 ： 5—メチルー 2— (5 - (2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズィ ミダゾール （化合物 16) の合成
例 3 cと同じ方法で、 例 3 bで得た化合物と 5—メチルー 2—メルカプトベン ズイミダゾールを用いて、 表記化合物 （収率 49%) を得た。 Ή-NMR (CDC13) (ppm) ：
1.56 ( 2H), 1.80 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 3.30 (t, 2H) , 4.24 (t, 2H) , 6.71 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.41 (d, 1H). 7.57 (t, 1H), 8.16 (dd, 1H)
MS (FAB"： m/z 328固" 例 6 ： 5—メトキシー 2— ( 5 - (2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズ ィミダゾ一ル （化合物 1 7 ) の合成
例 3 cと同じ方法で、 例 3 bで得た化合物と 5—メトキシー 2—メルカプトべ ンズイミダゾールを用いて、 表記化合物 （収率 58%) を得た。
Ή-NMR (CDCl;i) (ppm) ：
1.58(m. 2H), 1.80 (m, 4H) , 3.29", 2Η) , 3.80 (s, 3Η) , 4.24 (t, 2Η) , 6.71 (d, 1Η), 6.85 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (t, 1H)， 8.15 (dd, 1H) MS (FAB—)： m/z 342 (M-H) 例 7 ： 5—ァセチルァミノ— 2— (5 ~ (2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾール （化合物 18 ) の合成
例 3 cと同じ方法で、 例 3 bで得た化合物と 5—ァセチルァミノ— 2—メルカ ブトべンズイミダゾールを用いて、 表記化合物 （収率 48%) を得た。
Ή-NMR (CDCl^) (ppm) ：
1.61 (m. 2H), 1.80 (m, 4H) , 2.15 (s, 3Η), 3.31 (t, 2H), 4.26 (t. 2H) , 6.71 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H)， 7.99 (s, 1H) , 8.12 (dd, 1H), 9.17 (s, 1H)
MS (FAB+)： m/z 371 例 8 : 2— (5— （2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾール （化 合物 1) の合成 例 3 cと同じ方法で、 例 3 bで得た化合物と 2—メルカプトべンズイミダゾ一 ルを用いて、 表記化合物 （収率 64%) を得た。
-刚 R(CDC13) (ppm) ：
1.66 (m( 2H), 1.87 (ra, 4H) , 3.38 (t, 2Η) , 4.30 (t, 2Η) , 6.73 (d, 1Η), 6.88 (d d, 1H), 7.22 (m, 2H) , 7.52 (br, 2H) , 7.59 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 9.67 (br, 1H)
MS (FAB十) ： m/z 314 (MH+) 例 9 ： 2— (4 - (2—ピリジルォキシ） プチルチオ） ベンズイミダゾ一ル （化 合物 1 1 ) の合成
例 9 a ： 2 - (4—ヒドロキシブチルォキシ） ピリジン
例 3 aと同じ方法で、 1， 4一ブ夕ジオールと 2 _クロ口ピリジンを用いて、 表記化合物 （収率 80%) を得た。
例 9 b ： 2 - (4—トシルォキシブチルォキシ） ピリジン
例 3 bと同じ方法で、 例 9 aで得た化合物から表記化合物 （収率 51 %) を得 た。 例 9 c ： 2 - (4一 （2—ピリジルォキシ） プチルチオ） ベンズイミダゾール （化 合物 1 1)
例 3 cと同じ方法で、 例 9 bで得た化合物と 2—メルカプトべンズイミダゾー ルを用いて、 表記化合物 （収率 64%) を得た。
'H-NMR(CDC13) (ppm) ：
1.94 (m, 4H), 3.40 (t, 2H) , 4.30 (t, 2Η) , 6.71 (d, 1Η) , 6.87 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H), 8.16 (dd, 1H)
MS (FAB—)： m/z 298 (MH) 例 1 0 : 2— (6— (2—ピリジルォキシ） へキシルチオ） ベンズイミダゾ一ル
(化合物 1 2) の合成
例 1 0 a : 2— (6—ヒドロキシへキシルォキシ） ピリジン
例 3 aと同じ方法で、 1， 6—へキサジオールと 2—クロ口ピリジンを用いて、 表記化合物 （収率 7 2 %) を得た。
例 1 O b ： 2— （6—トシルォキシへキシルォキシ） ピリジン
例 3 bと同じ方法で、 例 1 0 aで得た化合物から表記化合物 （収率 5 0 %) を 得た。 例 1 0 c ： 2— （6— （2—ピリジルォキシ） へキシルチオ） ベンズイミダゾー ル （化合物 1 2)
例 3 cと同じ方法で、 例 1 0 bで得た化合物と 2—メルカプトべンズイミダゾ ールを用いて、 表記化合物 （収率 5 0 %) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (ppm) ：
1. 6 (m, 氣 ].77 (m, 4H) , 3.33 (t, 2H), 4.26 (t, 2H) , 6.73 (d, 1H), 6.87 (t, 1H)， 7. 19(m, 2H), 7.51-7.58 (m, 3H), 8. 17 (dd, 1H)
MS (FAB ： m/z 326 (MH1 例 1 1 : 2— （7— （2—ピリジルォキシ） へプチルチオ） ベンズイミダゾ一ル
(化合物 1 3) の合成
例 1 1 a ： 2— （7—ヒドロキシヘプチルォキシ） ピリジン
例 3 aと同じ方法で、 1， 7—へプ夕ジオールと 2—クロ口ピリジンを用いて、 表記化合物 （収率 7 5 %) を得た。
例 1 l b ： 2— （7—卜シルォキシヘプチルォキシ） ピリジン
例 3 b同じ方法で、 例 1 1 aで得た化合物から表記化合物 （収率 4 9 %) を得 た。 例 1 1 c : 2— (7— (2 _ピリジルォキシ） へプチルチオ） ベンズイミダゾ一 ル （化合物 13)
例 3 cと同じ方法で、 例 1 1 bで得た化合物と 2—メルカプ卜ベンズイミダゾ ールを用いて、 表記化合物 （収率 54%) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (ppm) ：
1.38 (ra, 6H), 1.75 (m, 4H) , 3.32 (t, 2Η) , 4.26 (t. 2Η) , 6.74 (d, 1Η), 6.87 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 3H), 8.17 (dd, 1H)
MS (FAB")： m/z 340 (M"H) 例 1 2 : 2— （8— （2—ピリジルォキシ） ォクチルチオ） ベンズイミダゾール
(化合物 10 ) の合成
例 12 a : 2— (8—ヒドロキシォクチルォキシ） ピリジン
例 3 aと同じ方法で、 1， 8—ォク夕ジオールと 2—クロ口ピリジンを用いて、 表記化合物 （収率 76%) を得た。
例 12 b : 2— （8—トシルォキシォクチルォキシ） ピリジン
例 3 bと同じ方法で、 例 1 2 a) で得た化合物から表記化合物 （収率 47 %) を得た。 例 12 c ： 2— (8 - (2—ピリジルォキシ） ォクチルチオ） ベンズイミダゾ一 ル （化合物 10 )
例 3 cと同じ方法で、 例 12 bで得た化合物と 2—メルカプトべンズイミダゾ —ルを用いて、 表記化合物 （収率 52%) を得た。
Ή-NMR Cl,) (ppm) ：
1.31-1.50 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 3.34 (t, 2H) , 4.26 (t, 2Η) , 6.74 (d, 1Η), 6. 87 (t. 1H), 7.20 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 3H), 8.17 (dd, 1H)
MS謹 +)： m/z 356 (MH+) 例 1 3 : 2— （5— （4一ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾール
(化合物 1 9) の合成
例 1 3 a ： 2— （ 5—ヒドロキシペンチルチオ） ベンズイミダゾール
2—メルカプトべンズイミダゾール 1. 5 gと 5 _ブロモペン夕ノール 1. 7 gをトリェチルミン 1. 2 g含むァセ卜二トリル溶媒中で 5時間還流した。 冷却 後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 1. 7 7 g (収率 7 5 %) を得 た。 例 1 3 b ： 2— （5— （4一ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾー ル （化合物 1 9)
例 1 3 aで得た化合物 0. 4 7 g、 4一ブロモ—ピリジン 0. 3 0 g、 KOH 0. 3 0 g及び 1 8—クラウン— 6—エーテル 0. 2 0 gをジメチルスルホキシ ド 2 0m】 に加え、 1 50°Cで 8時間加熱した。 冷却後、 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 表記化合物 0. 1 9 g (収率 3 0 %) を得た。
Ή-NMR (CDC13) ( pm) ：
1.60 (in, 2H), 1.82 (m, 4H), 3.36 (t, 2H) , 3.94 (t, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 8. 17 (d, 2H)
MS (FAB+)： m/z 314 (MH+) 例 1 4 ： 2 - (5 - (2—べンズイミダゾリルチオ） ペンチルォキシ） 一 1ーィ ソプロぺニルベンズイミダゾール （化合物 2 0) の合成
例 1 4 a : 2— （5—ヒドロキシ—ペンチルォキシ） 一 1一イソプロぺニルベン ズィミダゾール 1， 5—ペン夕ジオール 3. 3 gとナトリウム 0. 4 gを窒素雰囲気下で、 加 熱しながら 3 0分撹拌した。 ナトリウムが消失後、 2—クロ口— 1 一イソプロべ 二ルペンズイミダゾール 2. 9 gを含む無水 THF 3 0m 1 を滴下し、 8時間還 流した。 室温まで冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 表記化合物 2 g (収率 5 1 %) を得た。 例 1 4 b : 2— （ 5—トシルォキシーペンチルォキシ） — 1 —イソプロぺニルベ ンズイミダゾール
例 1 4 aで得られた化合物 2 gのジクロロメタン 2 0 m 1溶液にピリジン 5 m 1 と P—トルエンスルホニルクロリ ド 1. 8 gを加え、 5時間撹拌した。 1 0 % クェン酸水溶液に続いて水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 2. 2 g (収率 6 9 %) を得た。 例 1 4 c ： 2— (5— （2—ベンズイミダゾリルチオ） ペンチルォキシ） — 1 — イソプロぺニルベンズイミダゾール （化合物 2 0)
例 1 4 bで得た化合物 0. 4 1 5 gと 2—メルカプトべンズイミダゾール 0. 1 5 gをトリエチルァミン 0. 1 5 g含むァセ卜二卜リル 1 Om 1溶媒中、 5時 間還流した。 室温まで冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （鲊酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 0. 2 8 g (収 率 7 1 %) を得た。
- NMR(CD 3) (ppm) ：
1.59 (m, 2H)， 1.88 (m, 4H) , 3.34 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.22 (s, 1H)， 5.35 (s, 1H), 7.19 (n 4H), 7.26 (m, 1H), 7.52 (m, 2H) MS (FAB—)： m/z 391 (M- H) 例 1 5 : 2— （5— (2—べンズイミダゾリルチオ） ペンチルォキシ） ベンズィ ミダゾール （化合物 2 1 ) の合成
例 1 5 a ： 2— （5—トシルォキシーペンチルォキシ） ベンズイミダゾール 例 1 4 bで得られた化合物 0. 62 gを t一 B uOH 1 0m 1 に溶解し、 KM n 04 1. 92 gと 0. I N N a OH 5 0m 1混合溶液 （3 0m l ) をゆつ くり滴下し、 1時間撹拌した。 クロ口ホルムで 3回抽出し、 硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル：へキサン） でも製し、 表記化合物 0. 34 g (収率 6 1 %) を 得た。 例 1 5 b ： 2— (5 - (2—べンズイミダゾリルチオ） ペンチルォキシ） ベンズ イミダゾ一ル （化合物 2 1)
例 1 5 aで得た化合物 1 88 mgと 2—メルカプトべンズイミダゾール 75 m gをトリエチルァミン 0. 1 g含むァセトニ卜リル 1 0 m 1 中で 4時問還流した。 室温まで冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 l O Omg (収率 57%) を得た。
'H-NMR(CDC13) (ρρπι) ：
1.43 (m, 2H), 1.64 (m, 4H) , 3.12 (ί, 2Η) , 4.27 (t, 2Η) , 6.87 (m, 4Η) , 7.05-7. 20 ( 4Η)
MS (FAB)： m/z 353 (MH+) 例 1 6 : 2— (5- (2—ピリジルォキシ） へキシル） ベンズイミダゾ一ル （化 合物 22) の合成 例 1 6 a : 2— （6—ヒドロキシへキシル） ベンズイミダゾール
7—ヒドロキシヘプ夕酸メチル gl . 6 gと o—フエ二レンジァミン 1. 0 8 g を 2 ： 1塩酸水溶液 1 5m 1中で 7時間還流した。 室温まで冷却後、 反応液に N aHC03水溶液を加え、 pH 8にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 表記化合物 0. 9 g (収率 4 1 %) を 得た。 例 1 6 b ： 2— ( 5— ( 2—ピリジルォキシ） へキシル） ベンズイミダゾ一ル （化 合物 22 )
例 1 6 aで得た化合物 2 1 8mg、 2—クロ口ピリジン 1 1 5mg、 KOH 2 0 0111 及び1 8—クラウン一 6—ェ一テル 5 Omgを DMS01 5m l に加 え、 1 50でで 8時間加熱した。 冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 表記化合物 1 5 Omg (収率 5 1 %) を得た。
'H-NMR(CDC13) (ppm) ：
1. 9 (m, 氣 1.78 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 4.27 (t, 2H) , 6.73 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7. 3 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H) , 8.16 (dd, 1H)
MS (FAB ： m/z 296麵 +) 例 1 7 : 2— (5— (2—べンゾチアゾリルァミノ） ペンチルチオ） ベンズイミ ダゾール （化合物 30) の合成
例 1 7 a : N— (5—ブロモペンチル） フタルイミド
1, 5—ジブロモペンタン 3. 7 gとフタルイミ ドカリウム 4. 8 gを DMF 1 5m l中、 1 50でで 3時間撹拌した。 DMFを減圧蒸留し、 残渣に水と酢酸 ェチル加え、 分離した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 表記化合物 4. 5 g (収率 75%) を得た。 例 1 7 b ： 2_ (5— (N—フタルイミド） ペンチルチオ） ベンズイミダゾ一ル 例 1 7 aで得た化合物 2. 96 gと 2—メルカプトべンズイミダゾール 1. 5 gをトリエチルァミン 1. 2 gを含むァセトニ卜リル 20m 1中、 5時間還流し た。 室温まで冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸 ナ卜リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 2. 96 g (収 率 81 %) を得た。 例 17 c ： 2— （5—ァミノペンチルチオ） ベンズイミダゾ一ル
例 1 7 bで得た化合物 1. 82 gと ヒドラジンヒドラ一卜 0. 85 gをメ夕ノ ール 25m l中、 5時間還流した。 室温まで冷却後、 ろ過した。 ろ液を濃縮し、 クロ口ホルムで洗浄した後、 再濃縮により、 表記化合物 1. l g (粗品） を得た。 例 1 7 d ： 2— (5 - (2—べンゾチアゾリルァミノ） ペンチルチオ） ベンズィ ミダゾール （化合物 30)
例 17 cで得た化合物 0. 6 gと 2—クロ口べンゾチアゾ一ル 0. 34 gをィ ソプロパノール 15m 1中、 23時間還流した。 室温まで冷却後、 減圧下溶媒を 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン） で精製し、 表記化合物 0. 32 g (収率 43%) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (ppm) ：
1.59 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). 1.82 (m, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.43 (t, 2H) , 7.04(t, 1H), 7.15 (m. 2H)， 7.24 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 4H)
MS (FAB—)： m/z 367 (M一 H) 例 1 8 ： 2 - (5 - (2—べンゾォキサゾリル） ペンチルチオァミノ） ベンズィ ミダゾール （化合物 3 1 ) の合成
例 1 7 c得た化合物 0. 6 gと 2—クロ口べンゾォキサゾール 0. 3 1 gを卜 リエチルァミン 0. 2 1 g含むイソプロパノール 1 5m l 中で 5時間還流した。 室温まで冷却後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 0. 3 4 g (収率 48 %) を得た。
•H-NMR(CDC13) (ppm) ：
1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) , 1.82 (m. 2Η), 3.31 (t, 2H) , 3.41 (t, 2H) . 6.97 (d, 1H), 7. 12(m, 3H), 7.27 (in, 2H) , 7.47 (m, 2H)
MS (FAB+)： m/z 353 (MH+) 例 1 9 ： 2— （5— (5—クロ口— 2—ベンゾォキサゾリルァミノ） ペンチルチ ォ） ベンズイミダゾ一ル （化合物 3 3) の合成
例 1 9 a ·· 5—クロ口一 2— （5—ァミノペンチルチオ） ベンズイミダゾ一ル 例 1 7 aで得た化合物 1. 5 gと 5—クロ口— 2—メルカプトべンズイミダゾ ール 0. 9 3 gを卜リエチルァミン 0. 5 5 g含むァセトニトリル 2 0m 1 中で 5時間還流した。 室温まで冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 1. 8 1 g (収率 9 1 %) を得た。 続いて、 ヒドラジンヒドラ一卜 0. 8 5 と メタノール 2 5m l加え、 5時間還流した。 室温まで冷却後、 ろ過した。 ろ液を 濃縮し、 クロ口ホルムで洗浄した後、 再濃縮により、 表記化合物 l g (粗品） を 得た。 例 1 9 b ： 2— (5 - (5—クロ口— 2—ベンゾォキサゾリルァミノ） ペンチル チォ） ベンズイミダゾール （化合物 3 3) 例 1 9 aで得た化合物 0. 6 gと 2—クロ口ベンゾキサゾ一ル 0. 3 1 gを卜 リエチルァミン 0. 2 1 g含むイソプロパノール 1 5m lで 5時間還流した。 室 温まで冷却後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 表記化合物 0. 32 g (収率 4 1 ) を得た。
'H-NMR(CDC13) (ppm) ：
1.49 (m, 2H), 1.67 (m. 2H) , 1.77 (m, 2Η) , 3.25 (t, 2Η) , 3.45 (t, 2Η) . 5.67 (b r, 1H), 7.05", 1H), 7.13 (m. 2H) , 7.30 (m, 2H), 7.44 (m, 2H)
MS (FAB+)： m/z 387謹" 例 20 ·· 2— (5— （ 5—メチル— 2—ベンゾォキサゾリルァミノ） ペンチルチ ォ） ベンズイミダゾール （化合物例 34) の合成
例 20 a ： 5—メチル— 2— （5—ァミノペンチルチオ） ベンズイミダゾ一ル 例 1 9 aと同じ方法で、 例 1 9 aで得た化合物 1. 5 gと 5—メチル— 2—メ ルカプトベンズイミダゾール 0. 82 gより表記化合物 0. 9 5 g (粗品） を得 た。 例 2 O b : 2— （5— （5—メチルー 2—ベンゾォキサゾリルァミノ） ペンチル チォ） ベンズイミダゾ一ル （化合物例 34)
例 1 9 bと同じ方法で、 例 20 aで得た化合物 0. 6 gと 2—クロ口べンゾォ キサゾール 0. 3 1 gを用いて、 表記化合物 0. 33 g (収率 45%) を得た。 Ή-NMR (CD30D) (ppm) ：
1.58 (in, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.77 (in, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 3.23 (t, 2H), 3.36 (t, 2H). 7.00 (in, 2H)， 7.12 (t, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.45 (m. 1H)
MS (FAB+)： m/z 367 (MH+) 例 2 1 ： 2 - ( 6— （2 _ベンゾォキサゾリルァミノ） へキシルチオ） ベンズィ ミダゾール （化合物例 3 2) の合成
例 2 1 a ： 2— （6—ァミノへキシルチオ） ベンズイミダゾ一ル
例 1 9 aの方法で、 2 — （6—ブロモへキシルチオ） ベンズイミダゾ一ルとフ タルイミドカリウムとの反応物を ヒドラジンヒドラートで処理することより、表 記化合物 （収率 4 6 %) を得た。 例 2 1 b : 2— (6— ( 2—べンゾォキサゾリルァミノ） へキシルチオ） ベンズ ィミダゾ一ル （化合物例 3 2 )
例 1 9 bと同じ方法で、 例 2 1 aで得た化合物と 2—クロ口ベンゾォキサゾー ルを用いて、 表記化合物 （収率 3 7 %) を得た。
Ή-NMR (CD.OD) (ppm) ：
1. 0 (m, 4H), 1.66 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H), 3.26 (t, 2H) , 3.36 (t, 2H), 6.99 (t, 1H)， 7. 15 (m, 3H)， 7.24 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H)
MS (FAB—)： m/z 365 (M"H) 例 2 2 ： 2 - (2 - ( 2 - ( 2—べンゾォキサゾリルァミノ） エトキシ） ェチル チォ） ベンズイミダゾール （化合物例 3 5) の合成
例 2 2 a : 2— (2 - (2—アミノエトキシ） ェチルチオ） ベンズイミダゾ一ル 例 1 9 aの方法で、 2— （2— （2—クロ口エトキシ） ェチルチオ） ベンズィ ミダゾ一ルとフタルイミドカリゥムの反応物を ヒドラジンヒドラー卜で処理す ることより、 表記化合物を得た。 例 2 2 b ： 2— (2 - (2 - ( 2—べンゾォキサゾリルァミノ） エトキシ） ェチ ルチオ） ベンズィミダゾール （化合物例 3 5 )
例 1 9 bと同じ方法で、 例 2 2 aで得た化合物と 2—クロ口ベンゾォキサゾー ルを用いて、 表記化合物 （収率 2 2 %) を得た。 'H-NMR(CDC13) (ppm) ：
3.45 (t, 2H), 3.70 (m, 4H) , 3.81 (t, 2H) , 6.12 (br, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.16- 7.25 (m, 4H), 7.38 (d, 1H)， 7.51 (m, 2H)
MS (FAB+)： m/z 355画 +) 例 2 3 : 2— (2— （2— （2— （2—ベンゾォキサゾリルァミノ） エトキシ） エトキシ） ェチルチオ） ベンズイミダゾール （化合物例 36) の合成
例 2 3 a ： 2— (2 - (2— （2—アミノエトキシ） エトキシ） ェチルチオ） ベ ンズイミダゾール
例 1 9 aの方法で、 2— （2— （2— (2—クロ口エトキシ） エトキシ） ェチ ルチオ） ベンズイミダゾールとフ夕ルイミ ドカリウムの反応物をヒドラジンヒド ラー卜で処理することより、 表記化合物を得た。 例 2 3 b : 2— (2— （2— （2— （ 2—ベンゾォキサゾリルァミノ） エトキシ） エトキシ） ェチルチオ） ベンズイミダゾール （化合物例 36)
例 1 9 bと同じ方法で、 例 23 aで得た化合物と 2—クロ口ベンゾキサゾール を用いて、 表記化合物 （収率 36 %) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (ppm) ：
3.57 (t, 2H), 3.69 (m, 6H) , 3.76 (t, 2Η) , 3.86 (t, 2Η) , 6. 16 (br, 1Η), 7.07 (t, 1H), 7.19-7.30 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.53 (m, 2H)
MS (FAB+)： m/z 399 (MH+) 例 26 ： 2 - (6— （4—ピリジルォキシ） へキシルチオ） ベンズイミダゾ一ル
(化合物 25) の合成
例 26 a ： 2— (6—ヒドロキシへキシルチオ） ベンズイミダゾール
2—メルカプトべンズイミダゾ一ル 3. 0 gと 6—ブロモへキサノール 3. 8 gをイソブロパノール 2 Om 1に加え、 5時間還流攪拌した。 冷却後、 2N N a〇H水溶液で中和し酢酸ェチルで抽出した。水洗後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （20%酢酸ェチ ルー塩化メチレン） で精製し、 表記化合物 5. 0 gを得た （収率 100%) 例 26 b : 2— （6— （4一ピリジルォキシ） へキシルチオ） ベンズイミダゾー ル （化合物 25)
例 26 aで得た化合物 0. 5 g、 4一ブロモピリジン ·塩酸塩 0. 4 g、 水酸 化カリウム 0. 38 gおよび 1 8—クラウン _ 6 _エーテル 0. 2 gを DMSO 10m lに加え、 1 50tで 6時間加熱^拌した。 冷却後、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 水洗後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧で溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：塩化メチレン = 1 ： 3) で精製 し、 ァセトニ卜リルより晶析して表記化合物 0. 14 gを得た （収率 22%)。 'H-NMR(CDC13) (PPDI) ：
1.50 (m, 氣 1.78 (πι, Η) , 3.36 (t, 2H) , 3.99 (m, 6H) , 6.79 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.50 (br, 2H), 8.42 (d, 2H)
MS (FAB"： m/z 328 (MH+) 例 26と同様にして以下の化合物を合成した。
2 - (8—ヒドロキシォクチルチオ） ベンズイミダゾ一ル、 収率 86%
(化合物 26) シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：塩化メチレン） で 精製後、 ァセトニトリルで晶析、 収率 48%
'H-NMR(CDC13) (ppm) ：
1.36(m， 4H), 1.44 (m, 4H)， 1.76 (ra, 棚, 3.34 (t, 2H), 4.00 (m, 6H), 6.82 (d, 2H), 7.20 (m, 2H)， 7.50 (br, 2H), 8.41(d, 2H)
MS (FAB*)： m/z 356 (願 +) 2— （4ーヒドロキシプチルチオ） ベンズイミダゾール、 収率 59% (化合物 27) シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：塩化メチレン） で 精製、 収率 40 %
1.98 (in, 4H), 3.40 2H) , 4.03 (m, 6H) , 6.79 (d, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.50 (b r. 2H), 8.41 (d, 2H)
MS (FAB+)： m/z 300 (MH+) 例 2 8 ： 1一メチル— 2— （5— （2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズ イミダゾ一ル （化合物 23)
(化合物 1) 0. 2 gを D IF I . 2m 1 に溶かし、 炭酸カリウム 0. 2 7 gと ヨウ化メチル 0. 1 2 gを加え、 50°Cで 1. 5時間 }¾拌した。 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 水洗後、 硫酸アトリウムで乾燥し、 減圧で溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：塩化メチレン 1 ： 6) で精製 し、 表記化合物 0. 1 5 gを得た （収率 72%)。
1.65 (m, 2H), 1.86 (m, 4H) , 3.42 (t, 2H) , 3.68 (s, 3H)， 4.29", 2H), 6.71 (d, 2H), 6.84 (ddd, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.55 (ddd, 1H) , 7.67 (in, 1H) , 8.13 (ddd, 1 H)
MS (FAB+)： m/z 328 (MH+) 例 29 ： 1一プロピオニル一 2— (5- (2—ピリジルォキシ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾ一ル （化合物 24)
(化合物 1) 0. 2 gをジメチルァセトアミド 0. 8m l とァセトニトリル 1. 6m lに溶かし、 卜リエチルァミン 0. 14m l を加えた後、 50ででプロピオ ニルクロライド 74mgを添加した。 30分後に冷却し、 水を加えて、 酢酸ェチ ルで抽出した。 水洗後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧で溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラム （酢酸ェチル：塩化メチレン 1 ： 5) で精製し、 酢酸ェチル 一へキサンより晶析して表記化合物 0. 1 7 gを得た (収率 72%)。
Ή-NMR (CD30D) (ppm) ：
1.38(t, 3H), 1.69 (m, 2H) , 1.88 (m, 4Η), 3.09 (t, 2H) , 3.37 (t, 2H) , 4.31 (Q， 2H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (ddd, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.55 (ddd, 1H), 7.63 (d, 1 H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H)
MS (FAB+)： m/z 370 (MH+) 例 30 ： 1—メ卜キシメチル一 2— （5— (N- (2—ビラジル） ァミノ） ペン チルチオ） ベンズイミダゾール （化合物 28) の合成
例 30 a ： 5— （2—べンズイミダゾィルチオ） ペンチルブロマイ ドの合成
2—メルカプトべンズイミダゾ一ル 6. 08と 1， 5—ジブロモペンタン 60 gとをエタノール 50m 1に溶かし、 6時間加熱還流した。 減圧で溶媒を留去し た後に酢酸ェチル 50m 1 とへキサン 5 Om〗でダイジエス卜し固形物約 1 2 g を得た。 このものに水 10 Om 1を加え、 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。 析出した油溶物を酢酸ェチルで抽出し、 水洗後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製 （クロ口ホルム） して 8. 7 gの組結晶を得た。 こ のものはエタノールより再結晶し目的とする表記化合物 7. 8 g (収率 66 %) を得た。
融点 126— 1 27で
MS圆： m/z 300 (MH+) 例 30 b ： 1—メトキシメチルー 2 - ( 5—ブロモペンチルチオ） ベンズイミダ ゾール
例 30 aで得た化合物 2. 99 g、 ジイソプロピルェチルァミン 6. 46 gを ジメチルホルムアミド 2 Om 1に加え氷冷した。これにクロロメチルエーテル 1. 93 gを加え、 室温で一晩反応させた。 水にあけ、 酢酸ェチル 20 Om lで抽出 し、 水と飽和塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) により精製し、薄黄色油状物として表記化合物 2. 0 gを得た（収率 5 8 %)„ 例 3 0 c ： 1 —メ卜キシメチル一 2— （5— （2—ビラジルァミノ） ペンチルチ ォ） ベンズイミダゾール （化合物 2 8)
例 3 1 bで得た化合物 0. 6 9 gと 2—アミノビラジン 0. 1 9 gを 1 , 3— ジメチルー 2—イミダゾリジノン 3m 1 に加え、 これに水素化ナトリウム 9 6m gを加え 6 0°Cで 3 0分反応させた。 これを水にあけ酢酸ェチルで抽出し、 水 5 0m 1 と飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1から酢酸ェチル） により精製し、 薄黄色油状物として表記化合物 0. 34 gを得た （収率 4 8 %)。
Ή-NMR (CDC13)： (ppm) ：
1.55 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.86 (q, 2H) , 3.32 (s, 3Η)， 3.40 (m, 4Η) , 5.45 (s, 2Η), 7.23 (m, 2H), 7.40 (in, 1H). 7.66 (m, 1H)， 7.75 (d, 2H) , 7.84 (brs, 1H), 7.94 (m, 1H)
MS (FAB4)： m/z 358 » 例 3 1 : 2— (5 - (3 - ( 1 , 2 , 4—卜リアジル） ァミノ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾール （化合物 2 9) の合成
例 3 1 b : 1— （2—トリメチルシリルエトキシ） メチル— 2— (5—プロモぺ ンチルチオ） ベンズイミダゾ一ル
例 30 aで得た化合物 1. 5 g、 ジイソプロピルェチルァミン 3. 2 3 gをジ メチルホルムアミド 1 Om 1に加え氷冷した。 これに 2—トリメチルシリルェト キシメチルクロリド 1. 6 7 gを加え室温で一晩反応させた後、 水にあけた。 こ れを酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1から 4 ： 1) により精製し、 無色油状物として表記化合物 1. 84 gを得た （収率 86 %)。 例 3 1 c ： 1— （2—卜リメチルシリルエトキシ） メチル— 2— （5— （3— 1， 2, 4一トリアジルァミノ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾ一ル
3—ァミノ— 1、 2、 4ートリアジン 96m gと例 32 bで得た化合物 430 mgを 1， 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノン 2 m 1に加え、 これに水素化ナ トリウム 48mgを加え室温で 3時間反応させた。 これを水にあけ酢酸ェチルで 抽出し、 酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1から酢酸ェチル） により精製し、 薄黄色油状物として 表記化合物 135mgを得た （収率 30%)。 例 3 1 d : 2— (5 - (3— (1， 2, 4—トリアジル） ァミノ） ペンチルチオ） ベンズイミダゾ一ル （化合物 29)
例 3 1 cで得た化合物 35mgと 1 Mテトラー n—ブチルアンモニゥムクロリ ド 0. 8m 1をへキサメチルホスホルアミ ド lm 1に加え、 50 で 5時間反応 させた。 これを水にあけ酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を水と飽和食塩水で 洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） により精製し、 薄黄色油状物とし て表記化合物 15mgを得た （収率 60%)。
'H-NMR(CDC13+CD30D)： (ppm) ：
1.49 (m, 2H)， 1.63 (m, 2H), 1.79 (α, 2Η), 3.28 (t, 2Η), 3.46 (m, 2H), 7.19 (ι. 2H), 7.48 (br, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.48 (d, 1H)
MS (FAB+)： πι/ζ 315 (MH+) 試験例 1
本発明の化合物について動脈硬化症の引き金となっているマクロファージの泡 沫化抑制効果を検討した。
(1) マウス腹腔マクロファージを用いた i n V i t r o試験
1 5週齢の雌 I CRマウス （日本 S LC製） の頸部を切断して放血したのち、 腹腔内にハンクス緩衝液 （日本製薬） を注入した。 腹部をもんだ後に、 これを速 やかに回収し、 1000回転で 5分間遠心することにより腹腔マクロファージを 粜めた。 次いで、 集めたマクロファージを G I T培地 （和光純薬工業製） に懸濁 し、 24穴マイクロプレートに播種した。 37°C、 5 %C〇2条件下で 2時間培 養したのち、 培地をダルベッコ変法イーグル MEM培地 （日本製薬製） に変換し た。 さらに 37°C、 5 %C〇2条件下で 1 6時間培義したのち、 下記の添加を行 つた。
1) 被験化合物 ' · · * DMS〇 （和光純薬工業製） に溶解したもの
2) リボソーム
PC/PS/DCP/CHOL=50/50/10/75 (nmo 1 )
PC；フォスファチジルコリン （フナコシ製）
P S ；フォスファチジルセリン （フナコシ製）
DCP ；ジセチルフォスフェイ ト （フナコシ製）
CHOL；コレステロール （シグマ製）
37で、 5 %C〇2条件下で更に 1 6時間培養したのち、 クロ口ホルムとメ夕ノ ールで脂質画分を抽出した。 抽出した脂質画分をイソプロピルアルコールで溶解 し、 酵素発光法を用いて生成したコレステロールエステル （CE) を定量した。 コレステロールエステルの生成率は、 薬物を添加しない対照を 100%としたと きの比率で算出した。 化合物 投与量 CE生成率 （％)
(1) o M 4. 1 (2) 5 U 2 1
(3) 5 U 1 8
(4) δ 2 0
(5) δ M 1 1
(6) 5 / M ' 1 2
(7) uU 14
(8) 5 U 1 7
(9) 5 uU 6. 2 ( 1 0) 5 U 1 2
(1 1) 5 U 1 8
(12) o fiM 1 3
(1 3) 5 U 20
(14) 5 U 2 1
(1 5) 5 uU 1 8
(1 6) 5 μΜ 14
(1 7) 5 / M 1 4
(1 8) 5 U 1 9
(19) 5 M 4. 2 (20) 5 22
Figure imgf000042_0001
(22) 5 M 1 8
(23) 5 M 21
(24) 5 μΜ 25
Figure imgf000042_0002
(26) 5 M 1 9 OAV3ioclf; - es
e CM
寸 寸 寸 C CO T) 00 o 寸
CM 寸
zr
H
H
CO LO CO oo O CM CO 寸 LO
CM M CO CO O CO 00 CO CO
(Ref.l)
Figure imgf000044_0001
(Ref.4)
Figure imgf000044_0002
(Ref.5)
Figure imgf000044_0003
(Ref.6)
Figure imgf000044_0004
(R e ) Bio. Med. Chei. Lett., Vol.5 (2), 167-172 (1995)記載の化合物 (3)
(Re f . 2) W09854153号明細書記載の化合物 （9)
(Re f. 3) EP 849259号明細書記載の化合物 （B30) (R e f . 4) EP 849259号明細書記載の化合物 （B49) (Re f . 5) EP 849259号明細書記載の化合物 （B 12)
(R e f . 6) WO 992571 2号明細書記載の化合物 （1 15) この結果からこれらの化合物はマクロファージに対しコレステロールエステル の生成率を顕著に抑制していることが明らかである （数値は小さいほど抑制が大 きく、 100 %は抑制なしを意味する）。 一方、 比較例として用いたベンズイミダ ゾ一ル誘導体 （R e f . 1 ) 及び （R e f . 2) は比較的類似したベンズィミダ ゾール構造を有しているがマクロファージに対してほとんど抑制効果を示さなか つた。 一方、 （R e 3)、 (R e f . 4) 及び （Re f . 5) はマクロファージ の泡沫化を抑制していた。 また、 （R e f . 6) はあまり強くなく、 中程度にマク 口ファージの泡沫化を抑制していた。 試験例 2
本発明の化合物をマウスに経口投与して AUC (area under the plasma conce ntration)を評価した。
BALBZc Aマウス雄 8週令 （日本チヤ一ルスリバ一） を入荷後 1週間順化 して使用した。 各被験物質を 1 0 %マクロゴール （ヨシダ製薬） 90%生理食塩 水 （光製薬） に分散し 5mg/m 1の被験物質懸濁液を調製した。 調製した懸濁 液を 6匹のマウスに同時に経口投与 （3 OmgZKg) し、 投与直後、 30分後、 1時間後、 2時間後、 4時間後、 6時間後のそれぞれ 1匹のマウスを類推脱臼し、 腹大静脈より全量採血し被験物質の血中濃度を液体クロマトグラフィーにより定 量した。 尚、 これらの結果より計算にて求めた AUCの単位は gZm 1 · h r である。 化合物 AUC ィ匕合物 AUC
( 1 ) 0. 34 (2) 1. 22
(3) 0. 84 (4) 0. 26
(5) 0. 10 ( 6 ) 0. 68
(7) 0. 18 ( 8 ) 0. 31
(9) 0. 1 1 (1 1) 0. 24
(1 3) 0. 1 5 (1 5) 0 68
Figure imgf000046_0001
(19) 5. 52 (21) 9 42
(22) 1. 26 (23) 0 86
(25 ) 1. 21 (26) 0 1
(27) 0. 43 (28) 0 41
Figure imgf000046_0002
(31) 0. 24 (33) 1. 23
(34) 0. 85 (36) 0. 68
(R e f . 3) 0. 00 (R e f . 4) 0. 00
(R e f . 5) 0. 00 この結果から、 本発明の化合物は容易に血中に取り込まれることがわかる （A UCとして 0. 1以上であることが経口で薬効を示すために好ましく、 薬効の発 現の確実さからは 1以上であることが望ましく、 1以上である場合には動物の種 差による変動を考慮しても経口投与での有効性が非常に高い）。 一方、 （Re f . 3)、 (Re f . 4) 及び （Re f . 5) は全く血中に取り込まれなかった。 これ らの化合物はインビト口でマクロファージの泡沫化を抑制する可能性は認められ るものの、 経口投与での薬効は期待できないことがわかる。 試験例 3
本発明の化合物の A CAT阻害活性を評価した。
1 %コレステロール食で 8週間飼育したゥサギの胸部大動脈から常法に従ってミ クロソームを調製し、 0. 1 5Mリン酸緩衝液 （pH7. 4) に懸濁して酵素溶 液とした。 ACAT阻害活性の測定は J . G. ハイダー（J. Lipid Res., 24, 1127-1134 (1983))の方法に準じて行なった。 すなわち、 "C—O l e y l — C o A (4 0 M、 6 0 0 0 0 d pm) 、 及び、 ゥシ血清アルブミン （2. 4mg/ m l ) を含む 0. 1 5Mリン酸緩衝液 （pH 7. 4) 88 1に、 ジメチルスル ホキシドに溶解した試験化合物 2 1を添加し、 37でで 5分間インキュベー卜 した。 この液に、 酵素溶液 1 0 Z 1を加えて 37 で 5分間反応した後、 クロ口 ホルム メタノール （2ノ1) 3m l、 及び、 0. 04 ^塩酸0. 5m l を加え て反応を停止し、 脂質を抽出した。 溶媒層を濃縮乾個した後、 へキサンに溶解し て TLCプレート （メルク社製） にスポットし、 へキサン Zエーテル 酢酸 （7 5/25/1) で展開した。 生成したコレステロールエステル画分の放射活性を BAS 2000 (富士フィルム社製） で測定し、 ジメチルスルホキシドのみを添 加したコントロールとの対比で I CC()値を求めた。 化合物 血管由来 ACAT
1 C5。 （ M)
( 1 ) 8. 2
(5) 6. 7
(6) 7. 2
(9) 5. 1
( 1 0) 8. 6
( 1 9) 6. 8
(2 5) 7. 9
(3 0) 4. 7 (31) 4. 3
(34) 4. 8
(35) 4. 2
(R e f 6) 0. 021 この結果から、 本発明の化合物の ACAT阻害活性はかなり低い値であり、 A C A T活性とは独立にマクロファージの泡沫化を抑制していることがわかる。 一 方、 （Re f . 6) の化合物は強い ACAT阻害活性を有しており、 ACAT阻 害による副作用が強く懸念される。 産業上の利用可能性
本発明のベンズイミダゾ一ル誘導体はマクロファージの泡沫化を抑制する作用 を有しており、 特に優れた経口吸収性を示すので、 動脈硬化症の予防及び/又は 治療剤や高脂血症の予防及びノ又は治療剤の有効成分として有用である。 また、 ハロゲン化銀感光材料の添加剤として、 あるいは液晶の製造などにおいても有用 である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下式 （I )： II - -L—x-Q
R2
[式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 及び低級アルコキシ 基からなる群から選ばれるベンゼン環上の 1又は 2個以上の置換基を示し ； R2 は水素原子、 アルキル基、 又はァシル基を示し ； Lは C4〜C8のアルキレン基又 は （CH2CH 0) n C H , C H , (式中、 nは 1又は 2を示す） で表わされるェ チレンォキシ連結基を示し ； Xは〇又は NH (NHは窒素原子上に置換基を有し ていてもよい） を示し ； Yは S又は単結合を示し ； Qは環上に置換基を有してい てもよい 5又は 6員の複素環基 （該複素環基は縮合環を有していてもよい） を示 す]
で示されるベンズィミダゾール化合物又はその塩。
2. Yが Sである請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
3. R 1及び R 2が水素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物又 はその塩。
4. Lが C4〜C8のアルキレン基である請求の範囲第 1項から第 3項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
5. Qが下記の複素環： ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリァジン、 キノリ ン、 ピロール、 チォフェン、 フラン、 イミダゾール、 ピラゾール、 卜リアゾ一ル、 テトラゾール、 チアゾール、 チアジアゾール、 ォキサゾール、 ォキサジァゾール、 ベンズイミダゾール、 ベンゾォキサゾール、 及びべンゾチアゾールからなる群か ら選ばれた複素環の残基である請求の範囲第 1項から第 4項のいずれか 1項に記 載の化合物又はその塩。
6. Qが下記の複素環： ピリジン、 チアゾール、 ベンズイミダゾール、 ベンゾォ キサゾール、 及びべンゾチアゾールからなる群から選ばれた複素環の残基である 請求の範囲第 5項に記載の化合物又はその塩。
7 . Xが〇である請求の範囲第 1項から第 6項のいずれか 1項に記載の化合物又 はその塩。
8 . 請求の範囲第 1項から第 7項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に 許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
9 . 製剤添加剤とともに有効成分である上記化合物又は生理学的に許容されるそ の塩を含む医薬組成物の形態の請求の範囲第 8項に記載の医薬。
1 0 . 高脂血症の予防及び 又は治療に用いる請求の範囲第 8項又は第 9项に記 載の医薬。
1 1 . 動脈硬化症の予防及び Z又は治療に用いる請求の範囲第 8項又は第 9項に 記載の医薬。
1 2 . マクロファージの泡沫化抑制剤として用いる請求の範囲第 8項又は第 9項 に記載の医薬。
1 3 .動脈硬化巣縮退剤として用いる請求の範囲第 8項又は第 9項に記載の医薬。
1 4 . 動脈硬化巣形成阻害剤として用いる請求の範囲第 8項又は第 9項に記載の
1 5 .請求の範囲第 8項から第 14項のいずれか 1項に記載の医薬の製造のための 請求の範囲第 1項から第 7項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容 されるその塩の使用。
1 6 . 動脈硬化症の予防及び/又は治療方法であって、 請求の範囲第 1項から第 7項のいずれか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び ノ又は治療有効量をヒ卜を含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法
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