CN104557974A

CN104557974A - 一种手性氟喹诺酮c-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN104557974A
Application number: CN201510021992.0A
Authority: CN
Inventors: 胡国强; 赵辉; 谢振兴; 吴书敏; 倪礼礼; 闫强
Original assignee: Henan University
Current assignee: Henan University
Priority date: 2015-01-16
Filing date: 2015-01-16
Publication date: 2015-04-29
Anticipated expiration: 2035-01-16
Also published as: CN104557974B

Abstract

本发明公开了一种手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用，采用如下式I化学结构通式：式

Description

一种手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，同时还涉及手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

基于抗菌氟喹诺酮的作用靶酶—拓扑异构酶与哺乳动物体内相应的拓扑异构酶在序列和功能的相似性，可通过氟喹诺酮的结构修饰将其抗菌活性转化为其抗肿瘤活性。同时，氟喹诺酮C-3位羧基虽然是抗菌活性所必需的药效团，但并非是抗肿瘤活性的药效团，可被杂环等排体替代。其中，均三唑是一类重要的药效团，其衍生物具有许多药理活性而在药物设计中备受关注。另外，由于缩氨基硫脲类不但能与多种金属离子螯合产生重要的药理作用，常被用作一个重要的药效团来构建药物分子骨架，同时其许多衍生物因具有如抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤活性等广泛的生物活性而引起药物化学工作者的重视。尤其是一些杂环缩氨基硫脲类化合物的抗肿瘤作用靶点也可能是DNA拓扑异构酶II(TopoII)，已成为抗肿瘤药物研究的热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法和应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，其化学结构式如通式(I)所示：

式(I)中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤素和硝基中的至少一种。

本发明的手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，该类化合物具体为以下化学结构的化合物：

上述手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法，以式(II)所示的左氧氟沙星为原料制备而成，

具体制备步骤如下：

1)将式(II)所示的左氧氟沙星经肼解制得相应的酰肼(III)，酰肼(III)与硫氰化钾缩合得C-3酰胺基硫脲(IV)，它在5wt％NaOH溶液中发生分子内环合反应到C-3均三唑硫醇(V)；

2)上述制备的C-3均三唑硫醇(V)与α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物发生亲核取代反应制得式(VI)所示的C-3均三唑硫醚酮衍生物，由化合物(II)到化合物(VI)的详细操作步骤可以参照文献(段楠楠.氟喹诺酮C-3三唑硫醚醇衍生物的合成及抗肿瘤活性研究，河南大学硕士论文，2012年.)所述的方法，

式(VI)中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤素和硝基中的至少一种；

3)将式(VI)所示的化合物与氨基硫脲在冰乙酸中回流反应6～12小时，经后处理和重结晶，制得式(I)所示的目标化合物。

作为进一步的改进，所述步骤(3)中式(VI)所示的噁嗪并喹啉酮C-3均三唑硫醚酮衍生物与氨基硫脲的摩尔比为1:1.0～1.5。

所述的一种手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述抗肿瘤药物为治疗膀胱癌、胃癌或胰腺癌药物。

本发明一种手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物基于药效团的拼合原理，将氟喹诺酮、均三唑杂环和缩氨基硫脲等三种药效团有效的结合，实现了结构的互补和药效团活性的叠加，达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

式(VI)所示化合物的制备：

1)以式(II)所示的左氧氟沙星为原料，经肼解制得相应的酰肼(III)，酰肼(III)与硫氰化钾缩合得C-3酰胺基硫脲(IV)，它在5wt％NaOH溶液中发生分子内环合反应到C-3均三唑硫醇(V)；

2)上述制备的C-3均三唑硫醇(V)与α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物发生亲核取代反应制得式(VI)所示的C-3均三唑硫醚酮衍生物，由化合物(II)到化合物(VI)的详细操作步骤可以参照文献(段楠楠.氟喹诺酮C-3三唑硫醚醇衍生物的合成及抗肿瘤活性研究，河南大学硕士论文，2012年.)所述的方法。

实施例1

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-苯基-乙酮缩氨基硫脲(I-1)，其结构式如下：

即式I中的R为氢原子。

取中间体(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-苯基-乙酮(VI-1)(2.0g,3.7mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.40g,4.4mmol)，混合物回流反应6h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-1)，产率53.8％，m.p.188～190℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.47(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.28(s,3H,N-CH₃),3.03-3.58(m,8H,piperazine-H),4.66-4.57(OCH₂CHN),4.82(s,2H,SCH₂),7.57-7.68(m,4H,Ph-H和5-H),7.85-8.06(m,3H,NH和Ph-H),8.33,8.38(2s,2H,NH₂),8.83(s,1H,2-H),13.78(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):608[M+H]⁺,计算(C₂₈H₃₀FN₉O₂S₂):607.74。

实施例2

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对甲氧苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-2)，其化学结构式为：

即式I中的R为对甲氧基。

该化合物的制备方法为：取(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对甲氧基-苯基)-乙酮(VI-2)(2.0g,3.6mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.33g,3.6mmol)，混合物回流反应12h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-2)，产率60.3％，m.p.192～194℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.46(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.32(s,3H,CH₃),3.15-3.67(m,8H,piperazine-H),3.88(s,3H,OCH₃),4.70-4.58(OCH₂CHN),4.84(s,2H,SCH₂),7.56(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.73(d,J＝6.8Hz,1H,5-H),7.86(s,1H,NH),8.13(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),8.33,8.36(2s,2H,NH₂),8.84(s,1H,2-H),13.78(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):638[M+H]⁺,计算(C₂₉H₃₂FN₉O₃S₂):637.76。

实施例3

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(邻甲氧苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-3)，其化学结构式为：

即式I中的R为邻甲氧基。

该化合物的制备方法为：取(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(邻甲氧基-苯基)-乙酮(VI-3)(2.0g,3.6mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.49g,5.4mmol)，混合物回流反应10h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-3)，产率46.7％，m.p.176～178℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.47(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.32(s,3H,CH₃),3.17-3.64(m,8H,piperazine-H),3.87(s,3H,OCH₃),4.67-4.58(OCH₂CHN),4.83(s,2H,SCH₂),7.55-7.67(m,4H,Ph-H和5-H),7.88-8.06(m,2H,NH和Ph-H),8.30,8.35(2s,2H,NH₂),8.84(s,1H,2-H),13.78(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):638[M+H]⁺,计算(C₂₉H₃₂FN₉O₃S₂):637.76。

实施例4

(S)-(2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对羟基-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-4)，其化学结构式为：

即式I中的R为对羟基。

上述化合物的制备方法为：(S)-(2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对羟基-苯基)-乙酮(VI-4)(2.0g,3.6mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.40g,4.4mmol)，混合物回流反应10h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-4)，产率48.2％，m.p.193～195℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.47(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.34(s,3H,CH₃),3.16-3.65(m,8H,piperazine-H),4.67-4.58(OCH₂CHN),4.84(s,2H,SCH₂),7.26(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H,5-H),7.76(s,1H,NH),7.87(d,J＝13.2Hz,1H,8-H),8.15(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),8.35,8.41(2s,2H,NH₂),8.81(s,1H,2-H),10.65(s,1H,OH),13.78(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):624[M+H]⁺,计算(C₂₈H₃₀FN₉O₃S₂):623.74。

实施例5

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(邻羟基-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-5)，其化学结构式为：

即式I中的R为邻羟基。

上述化合物的制备方法为：(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(邻羟基-苯基)-乙酮(VI-5)(2.0g,3.6mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.40g,4.4mmol)，混合物回流反应10h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-5)，产率42.7％，m.p.172～174℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.47(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.30(s,3H,CH₃),3.15-3.63(m,8H,piperazine-H),4.67-4.56(OCH₂CHN),4.82(s,2H,SCH₂),7.62-7.78(m,3H,Ph-H和5-H),7.86-8.05(m,2H,Ph-H和NH),8.31,8.35(2s,2H,NH₂),8.83(s,1H,2-H),10.58(s,1H,OH),13.76(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):624[M+H]⁺,计算(C₂₈H₃₀FN₉O₃S₂):623.74。

实施例6

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(3,4-二氧亚甲基-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-6)，其化学结构式为：

即式I中R为3,4-二氧亚甲基原子。

上述化合物的制备方法为：(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(3,4-二氧亚甲基-苯基)-乙酮(VI-6)(2.0g,3.5mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.40g,4.4mmol)，混合物回流反应10h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-6)，产率56.4％，m.p.213～215℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.47(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.33(s,3H,CH₃),3.15-3.64(m,8H,piperazine-H),4.68-4.57(OCH₂CHN),4.84(s,2H,SCH₂),6.26(s,2H,OCH₂O),7.55-7.78(m,3H,Ph-H和5-H),7.86,8.07(2s,2H,Ph-H和NH),8.34,8.37(2s,2H,NH₂),8.85(s,1H,2-H),13.76(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):652[M+H]⁺,计算(C₂₉H₃₀FN₉O₄S₂):651.75。

实施例7

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-7)，其化学结构式为：

即式I中的R为3,4-二甲氧基。

上述化合物的制备方法为：(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(VI-7)(2.0g,3.4mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.37g,4.1mmol)，混合物回流反应12h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-7)，产率51.6％，m.p.186～188℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.47(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.32(s,3H,CH₃),3.15-3.63(m,8H,piperazine-H),3.86,3.87(2s,6H,2×OCH₃),4.67-4.58(OCH₂CHN),4.82(s,2H,SCH₂),7.66-7.78(m,3H,Ph-H和5-H),7.87(s,1H,NH),8.05(s,1H,Ph-H),8.31,8.35(2s,2H,NH₂),8.84(s,1H,2-H),13.77(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):668[M+H]⁺,计算(C₃₀H₃₄FN₉O₄S₂):667.79。

实施例8

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-8)，其化学结构式为：

即式I中的R为3-甲氧基-4-羟基。

上述化合物的制备方法为：(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-乙酮(VI-8)(2.0g,3.4mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.37g,4.1mmol)，混合物回流反应12h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-8)，产率47.2％，m.p.211～213℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.48(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.34(s,3H,CH₃),3.13-3.65(m,8H,piperazine-H),3.88(s,3H,OCH₃),4.67-4.55(OCH₂CHN),4.82(s,2H,SCH₂),7.63-7.76(m,3H,Ph-H和5-H),7.86(s,1H,NH),8.14(s,1H,Ph-H),8.31,8.35(2s,2H,NH₂),8.85(s,1H,2-H),10.64(s,1H,OH),13.77(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):654[M+H]⁺,计算(C₂₉H₃₂FN₉O₄S₂):653.76。

实施例9

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对甲基-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-9)，其化学结构式为：

即式I中的R为对甲基。

上述化合物的制备方法为：(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对甲基-苯基)-乙酮(VI-9)(2.0g,3.5mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.33g,3.5mmol)，混合物回流反应10h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-9)，产率43.6％，m.p.174～176℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.46(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.25,2.31(2s,6H,2×CH₃),3.06-3.62(m,8H,piperazine-H),4.67-4.56(OCH₂CHN),4.78(s,2H,SCH₂),7.23(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.76(d,J＝13.2Hz,1H,5-H),7.87(s,1H,NH),7.97(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),8.28,8.32(2s,2H,NH₂),8.78(s,1H,2-H),13.76(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):622[M+H]⁺,计算(C₂₉H₃₂FN₉O₂S₂):621.76。

实施例10

(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对氟-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-10)，其化学结构式为：

即式I中的R为对氟原子。

上述化合物的制备方法为：(S)-2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对氟-苯基)-乙酮(VI-10)(2.0g,3.6mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.40g,4.3mmol)，混合物回流反应12h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，用0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-10)，产率46.2％，m.p.183～185℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.47(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),2.33(s,3H,CH₃),3.17-3.66(m,8H,piperazine-H),4.67-4.61(OCH₂CHN),4.83(s,2H,SCH₂),7.53(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.82(d,J＝13.2Hz,1H,5-H),7.87(s,1H,NH),8.21(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),8.34,8.36(2s,2H,NH₂),8.86(s,1H,2-H),13.77(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):626[M+H]⁺,计算(C₂₈H₂₉F₂N₉O₂S₂):625.73。

实施例11

(2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对氯-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-11)，其化学结构式为：

即式I中的R为对氯原子。

上述化合物的制备方法为：取中间体硫醚酮(VI-11)(2.0g,3.5mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.38g,4.2mmol)，混合物回流反应12h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-11)，产率44.6％，m.p.174～176℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.45(t,J＝7.0Hz,3H,CH₃),2.28(s,3H,CH₃),3.13-3.65(m,8H,piperazine-H),4.66-4.57(OCH₂CHN),4.78(s,2H,SCH₂),7.56(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.77(d,J＝13.2Hz,1H,5-H),7.83(s,1H,NH),8.16(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),8.33,8.38(2s,2H,NH₂),8.81(s,1H,2-H),13.77(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):642[M+H]⁺(³⁵Cl),计算(C₂₈H₂₉ClFN₉O₂S₂):642.18。

实施例12

(2-{5-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,8-(3,1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-4H-[1,2,4]三唑-3-硫基}-1-(对硝基-苯基)-乙酮缩氨基硫脲(I-12)，其化学结构式为：

即式I中的R为对硝基。

上述化合物的制备方法为：取中间体硫醚酮(VI-12)(2.0g,3.1mmol)溶于冰乙酸(15mL)中，加入氨基硫脲(0.44g,4.8mmol)，混合物回流反应12h。减压蒸除溶剂，加水(30mL)溶解，加入0.1g的活性炭在60℃搅拌脱色1h。滤液用浓氨水调至中性，滤集产生的固体，水洗、干燥、无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-12)，产率55.2％，m.p.195～197℃。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.53(t,J＝7.0Hz,3H,CH₃),2.34(s,3H,CH₃),3.18-3.72(m,8H,piperazine-H),4.68-4.63(OCH₂CHN),4.84(s,2H,SCH₂),7.61(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.85,7.93(2s,1H,NH和5-H),8.32(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),8.36,8.45(2s,2H,NH₂),8.97(s,1H,2-H),13.78(s,1H,triazole-NH)；MS(m/z):653[M+H]⁺,计算(C₂₈H₂₉FN₁₀O₄S₂):652.73。

试验例

一、实施例1-12提供的一种左氧氟沙星C-3羧基衍生物：均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的体外抗肿瘤活性测定

1、供试样品

以实施例1-12提供的12个新的一种左氧氟沙星C-3羧基衍生物：均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物及经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱(HC)和母体化合物左氧氟沙星(LOF)为供试样品，共14种，其中HC和LOF为对照品，实施例1-12样品为实验组；

实验癌细胞株分别为T24膀胱癌细胞、HGC823胃癌细胞、HGC27胃癌细胞、Panc-1胰腺癌细胞、Capan-1胰腺癌细胞，癌细胞株均购买自中国科学院上海细胞库。正常细胞采用VERO非洲绿猴肾细胞，购买于上海通派生物科技有限公司。

2、测定方法

测定方法的具体步骤为：

(1)首先将上述14种供试样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配制成10mmol·L^-1浓度的储备液，之后用质量百分比浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液将储备液稀释成具有6个浓度梯度(1.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0μmol·L^-1)的工作液；

(2)取对数生长期的T24膀胱癌细胞、HGC823胃癌细胞、HGC27胃癌细胞、Panc-1胰腺癌细胞和Capan-1胰腺癌细胞及VERO细胞株，以每孔6000个细胞接种于96孔板，随后分别加入上述14种样品的具有6个浓度梯度的工作液10μL，并设有无药对照孔(添加10μL含DMSO的质量百分比浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液，且DMSO的体积不超过总体积的5％)，48小时后每孔加入5g·L–1MTT(噻唑蓝)水溶液10μL，继续培养4小时后加入100μL质量百分比浓度为10％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液培养24小时，然后用酶标仪在570nm波长处测定OD值；

(3)按下述所示公式计算不同浓度的供试样品对癌细胞的抑制率，

癌细胞抑制率＝[(1－给药孔OD值)/无药对照孔OD值]×100％，

然后以供试样品的各浓度的对数值对各浓度对应的癌细胞抑制率作线性回归，得到剂量-效应方程，从所得剂量-效应方程计算出各供试样品对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)；每个数据平行测定五次，求其平均值，结果见表1所示。

表1各供试样品的抗肿瘤活性(IC₅₀)

从表1可以看出，实施例1-12提供的化合物对实验5种癌细胞的抑制活性显著强于母体化合物左氧氟沙星的活性，尤其是大部分化合物的活性强于或相当于对照羟喜树碱的活性。更有意义的是，实施例1-12提供的化合物对VERO细胞显示出较低的毒性，具有成药性的潜力。因此，按照药物开发的一般途径(先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研究)，本发明化合物可以通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备新的抗肿瘤药物。

Claims

1. 一种手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，其特征在于，具有如下式的结构通式：

式

其中，式（I）中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤素和硝基中的至少一种。

2. 根据权利要求1所述的手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物，其特征在于，具体为以下结构的化合物：

或

。

3. 根据权利要求1或2所述的手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：

式（II）式（III）

1）将式（II）所示的左氧氟沙星经肼解制得相应的酰肼（III），酰肼（III）与硫氰化钾缩合得C-3酰胺基硫脲，它在5wt%NaOH水溶液中发生分子内环合反应到C-3均三唑硫醇（V）；

式（IV）式（V）

2）上述制备的C-3均三唑硫醇（V）与α-溴代苯乙酮或α-溴代苯乙酮衍生物发生亲核取代反应制得式（VI）所示的C-3 均三唑硫醚酮衍生物，

式（VI）

其中，式（VI）中，R为H、醚基、羟基、甲基、卤素和硝基中的至少一种；

（3）将式（VI）所示的均三唑硫醚酮衍生物分别与氨基硫脲在冰乙酸中发生缩合反应制成式（I）所示的手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物。

4.根据权利要求3所述的手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中式（VI）所示的手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮衍生物与氨基硫脲的摩尔比为1:1.0~1.5。

5.根据权利要求1或2所述的手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的手性氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗膀胱癌、胃癌或胰腺癌药物。