CN101648962A

CN101648962A - 以均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101648962A
Application number: CN200910065991A
Authority: CN
Inventors: 胡国强; 谢松强; 侯莉莉; 孙茂峰; 张俊珂; 杨勇; 伊磊
Original assignee: Henan University
Current assignee: Henan Jiankang Weiye Biological Medical Research Co., Ltd.
Priority date: 2009-08-28
Filing date: 2009-08-28
Publication date: 2010-02-17
Anticipated expiration: 2029-08-28
Also published as: CN101648962B

Abstract

本发明公开了一种以均三唑并[3，4－b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用，以均三唑并[3，4－b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物为具有如上结构通式(I)的化合物，式(I)中，R₁和R₁′为任选独立地选自H、C₁－C₁₀的烷基、C₃－C₁₀的环烷烃基、C₁－C₁₀的卤代烷基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；R₂和R₂′为任选独立地选自H、C₁－C₇的烷基、C₃－C₇的环烷烃基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基、烃类酰基或磺酰基；R₃和R₃′为任选独立地选自H、C₁－C₅的烷基、C₃－C₆的环烷烃基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；X和Y为任选独立地选自CH、N或与卤素、烃基、烃氧基、烃硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基相连的碳原子。本发明以均三唑并[3，4－b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物可用于制备治疗肿瘤及抗微生物感染疾病的药物。

Description

以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和作为制备治疗肿瘤及抗微生物感染疾病的药物的应用。

背景技术

氟喹诺酮(FQ)为上世纪80年代以氟哌酸(诺氟沙星)为代表发展而来的临床抗菌药，目前已有近30个品种广泛应用于临床。氟喹诺酮的作用靶点拓扑异构酶(TOPO)与哺乳动物的TOPO具有同源序列相似性，而TOPO也是抗肿瘤药物作用的新靶点，据此把抗菌药FQ转化为抗肿瘤药FQ是目前研究的一个新方向。目前已经设计合成了结构包括二环喹诺酮、三环喹诺酮、四环喹诺酮、手性喹诺酮、类黄酮类等抗肿瘤FQ化合物，但候选化合物均存在毒性与活性相平行或体内溶解度差而导致的生物利用度低或体内易被代谢失活等亟待要解决的共性问题(王晓天等，中国药学杂志，2004，39，890.)。目前已上市的抗菌FQ药物均具有6-氟-7-氮杂环取代-4-酮喹啉或萘啶-3-羧基药效团骨架，且已发现氟喹诺酮的C-3羧基对抗肿瘤活性并非必要，用苯并五元稠杂环取代的化合物(尤启冬等，中国专利，CN 1473827A)或其他(稠)杂环取代的化合物(胡国强等，化学学报，2008，66，2157.)具有潜在的抗肿瘤活性，这表明氟喹诺酮(FQ)骨架对抗肿瘤起关键作用。已有的FQ抗肿瘤化合物均含有一个FQ单元，而一个分子中含有两个FQ结构单元的化合物尚未见报道，另外，均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑类化合物虽有大量的合成报道(张自义等，有机化学，2004，24，1348.)，但均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑稠杂环核3-位和6-位取代基同时为FQ骨架的研究尚未见报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一系列以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物；

本发明的目的之二是提供一种上述衍生物的制备方法；

本发明的目的之三是提供上述衍生物的应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其结构通式(I)如下所示：

其中

R₁和R₁′为任选被独立地选自H、C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的环烷烃基、C₁-C₁₀的卤代烷基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；

R₂和R₂′为任选被独立地选自H、C₁-C₇的烷基、C₃-C₇的环烷烃基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基、烃类酰基或磺酰基；

R₃和R₃′为任选被独立地选自H、C₁-C₅的烷基、C₃-C₆的环烷烃基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；

X和Y为任选被独立地选自：

(a)CH；

(b)N；或

(c)与卤素、烃基、烃氧基、烃硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基相连的碳原子。

R₁和X、R₁′和Y可同时或独立地构成五元、六元或七元的饱和或不饱和硫、氧、氮杂环。

R₁和R₁′独立地优选为乙基、环丙基、FCH₂CH₂-、单氟代苯基或二氟代苯基；

R₂和R₂′独立地优选为H、甲基或乙基；

R₃和R₃′独立地优选为H或甲基；

X和Y独立地优选为CH、N、与氟相连的碳原子或与甲氧基相连的碳原子。

优选地，R₁和X、R₁′和Y可同时或独立地构成六元饱和硫、氧、氮杂环。

所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将通式(II)的化合物溶于过量的80％的水合肼，回流反应12～24小时，得通式(III)的化合物；

(2)通式(III)的化合物溶于乙醇，再加入氢氧化钾水溶液，之后滴加二硫化碳，完毕后，回流反应至无硫化氢气体逸出，减压蒸馏蒸除溶剂，向剩余物中加过量的80％的水合肼，回流反应12～24小时，得通式(IV)的化合物，其中通式(III)化合物、氢氧化钾和二硫化碳的摩尔比为1∶1.5∶1.5；

(3)通式(IV)的化合物再与通式(V)的化合物在三氯氧磷中回流反应12～24小时，得目标化合物(I)，其中通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物的摩尔比为1∶1。

其合成路线如下：

其中

X和Y为任选被独立地选自：

(a)CH；

(b)N；或

本发明的氟喹诺酮二聚体衍生物对实验白血病癌细胞株具有强的细胞毒作用，其中环丙沙星系列和左氧氟沙星系列化合物的细胞毒活性与对照10-羟基喜树碱的活性相当，部分化合物的活性优于对照。抗菌实验数据表明，本发明的氟喹诺酮二聚体衍生物对实验金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25923、枯草芽孢杆菌(B.substilis)ATCC 63501、大肠埃希氏菌(E.coli)ATCC25922和铜绿假单孢菌(P.aeruginosa)ATCC 27853具有一定的生长抑制作用。虽然对阳性黄色葡萄球菌不及对照环丙沙星(CF)和左氧氟沙星(LOF)，但对革兰阴性大肠埃希氏菌的抑制活性与对照药物活性相当，部分化合物的活性优于对照药物。

本发明的化合物具有强的抗肿瘤活性和强的抗革兰氏阴性菌活性，除直接使用外，也可通过与人体可接受的酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸及枸橼酸、马来酸、酒石酸、葡萄糖酸等有机酸成盐，然后与药用载体混合制备成固体剂型或水针剂型作为抗肿瘤药物或抗微生物感染药物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不是对本发明的任何限制。所有实施例中化合物的熔点用毛细管法测定，温度计未校正；¹H NMR用Bruker AM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用MS HP1100型(EIS源)质谱仪测定。

实施例1

制备1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(诺氟沙星酰肼III-1)

将诺氟沙星(50g，157mmol)溶于100mL 80％的水合肼，回流反应12小时，冷却至室温，减压蒸馏直到蒸干，剩余物用300mL无水乙醇重结晶，得黄色固体III-1，收率70％。mp 186～187℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.56(brs，1H，CONH)，8.86(s，1H，2-H)，7.86(d，1H，5-H)，7.24(d，1H，8-H)，4.53(brs，2H，NH₂)，4.62(q，2H，NCH₂)，3.32(t，4H，piperazine-H)，2.67(t，4H，piperazine-H)，1.36(t，3H，CH₃)；MS m/z：356(M+Na)，334(M+H)。

实施例2

制备1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(培氟沙星酰肼III-2)

以培氟沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-2，收率68％。mp192～194℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.46(brs，1H，CONH)，8.87(s，1H，2-H)，7.82(d，1H，5-H)，7.32(d，1H，8-H)，4.56(brs，2H，NH₂)，4.42(q，2H，NCH₂)，3.35(t，4H，piperazine-H)，2.66(t，4H，piperazine-H)，2.37(s，3H，N-CH₃)，1.34(t，3H，CH₃)；MS m/z：348(M+H)。

实施例3

制备1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(环丙沙星酰肼III-3)

以环丙沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-3，收率70％。mp226～227℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：1.20～1.35(m，4H，环丙-H)，3.09～3.12(m，4H，piperazine-H)，3.25～3.27(m，4H，piperazine-H)，3.45～3.51(m，1H，环丙-H)，4.45(brs，2H，NH₂)，7.32(d，1H，8-H)，8.01(d，1H，5-H)，8.77(s，1H，2-H)，10.83(s，1H，CONH)；MS m/z：346(M+H)。

实施例4

制备1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(N-甲基环丙沙星酰肼III-4)

以N-甲基环丙沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-4，收率74％。mp 232～234℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：1.22～1.36(m，4H，环丙-H)，2.34(s，3H，N-CH₃)，2.76～3.03(m，4H，piperazine-H)，3.27～3.34(m，4H，piperazine-H)，3.40～3.54(m，1H，环丙-H)，4.46(brs，2H，NH₂)，7.30(d，1H，8-H)，8.02(d，1H，5-H)，8.86(s，1H，2-H)，10.57(s，1H，CONH)；MS m/z：360(M+H)。

实施例5

制备1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(恩诺沙星酰肼III-5)

以恩诺沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-5，收率74％。mp236～238℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：1.21～1.34(m，7H，CH₃和环丙-H)，2.27(q，2H，N-CH₂)，2.71～3.12(m，4H，piperazine-H)，3.53～3.47(m，5H，piperazine-H和环丙-H)，4.46(brs，2H，NH₂)，7.35(d，1H，8-H)，8.04(d，1H，5-H)，8.79(s，1H，2-H)，10.85(s，1H，CONH)；MS m/z：374(M+H)。

实施例6

制备(±)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(氧氟沙星酰肼III-6)

以氧氟沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-6，收率80％。mp 201～202℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：1.44(d，3H，恶嗪环-CH₃)，2.25(s，3H，N-CH₃)，2.48(t，4H，piperazine-H)，3.14～3.27(m，4H，piperazine-H)，4.34～4.53(m，2H，恶嗪环-H)，4.58(d，2H，NH₂)，4.85(q，1H，恶嗪环-H)，7.51(d，1H，5-H)，8.77(s，1H，2-H)，10.62(s，1H，CONH)；MSm/z：376(M+H)。

实施例7

制备(S)-1，8-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(左氧氟沙星酰肼III-7)

以左氧氟沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-7，收率84％。mp207～208℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.46(d，3H，恶嗪环-CH₃)，2.23(s，3H，N-CH₃)，2.54～3.32(m，8H，piperazine-H)，4.40～4.86(m，3H，恶嗪环-H)，7.54(d，1H，5-H)，8.82(s，1H，2-H)，10.60(s，1H，CONH)；MS m/z：376(M+H)。

实施例8

制备1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(芦氟沙星酰肼III-8)

以芦氟沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-8，收率72％。mp236～238℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.44(s，3H，CH₃)，2.68～3.56(m，10H，噻嗪环-SCH₂和哌嗪-H)，4.53(brs，2H，NH₂)，4.70(t，2H，噻嗪环-NCH₂)，7.67(d，1H，5-H)，8.86(s，1H，2-H)，10.63(s，1H，CONH)；MS m/z：378(M+H)。

实施例9

制备1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(氟罗沙星酰肼III-9)

以氟罗沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-9，收率80％。mp236～238℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.34(s，3H，CH₃)，2.64(t，4H，哌嗪-H)，3.35(t，4H，哌嗪-H)，4.47(t，2H，NCH₂)，4.56(brs，2H，NH₂)，4.84(t，2H，FCH₂)，7.82(d，1H，5-H)，8.89(s，1H，2-H)，10.57(s，1H，CONH)；MS m/z：384(M+H)。

实施例10

制备1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(洛美沙星酰肼III-10)

以洛美沙星为原料，按实施例1相同的制备方法可得化合物III-10，收率58％。mp212～214℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.33(d，3H，CH₃)，1.42(t，3H，CH₃)，3.16～3.38(m，7H，piperazine-H)，4.47～4.58(m，4H，NH₂和NCH₂)，7.84(d，1H，5-H)，9.02(s，1H，2-H)，10.52(s，1H，CONH)；MS m/z：366(M+H)。

实施例11

制备1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-萘啶酮-3-甲酰肼(依诺沙星酰肼III-11)

将依诺沙星(32g，100mmol)溶于60mL 80％的水合肼，回流反应24小时，冷却至室温，减压蒸馏直到蒸干，剩余物用200mL质量百分比浓度为50％的乙醇水溶液重结晶，得化合物III-11，收率56％。mp 225～227℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.38(t，3H，CH₃)，2.87～3.35(m，8H，piperazine-H)，4.47～4.64(m，4H，NH₂和NCH₂)，7.86(d，1H，5-H)，9.17(s，1H，2-H)，10.64(s，1H，CONH)；MS m/z：335(M+H)。

实施例12

制备1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(加替沙星酰肼III-12)

以加替沙星为原料，按实施例11相同的制备方法可得化合物III-12，收率65％。mp187～189℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.26～1.35(m，7H，环丙-H和CH₃)，2.67～3.32(m，7H，piperazine-H)，3.51～3.62(m，1H，环丙-H)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.45(brs，2H，NH₂)，7.78(d，1H，5-H)，9.04(s，1H，2-H)，10.66(s，1H，CONH)；MS m/z：390(M+H)。

实施例13

制备1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(二氟沙星酰肼III-13)

以二氟沙星为原料，按实施例11相同的制备方法可得化合物III-13，收率72％。mp254～256℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.26(s，3H，CH₃)，3.03～3.38(m，8H，哌嗪-H)，4.52(brs，2H，NH₂)，7.64～7.86(m，6H，5-H，8-H and Ph-H)，9.14(s，1H，2-H)，10.62(s，1H，CONH)；MSm/z：414(M+H)。

实施例14

制备1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-甲酰肼(替马沙星酰肼III-14)

以替马沙星为原料，按实施例11相同的制备方法可得化合物III-14，收率76％。mp258～260℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.34(d，3H，CH₃)，2.64～3.35(m，7H，piperazine-H)，4.56(brs，2H，NH₂)，7.72～7.85(m，5H，5-H，8-H and Ph-H)，9.16(s，1H，2-H)，10.65(s，1H，CONH)；MS m/z：432(M+H)。

实施例15

制备1-氨基-5-巯基-2-(1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基)-1H-1，3，4-三唑(IV-1)

诺氟沙星酰肼III-1(20g，60.0mmol)溶于300mL无水乙醇，再加入80％的氢氧化钾(6.3g，90.0mmol)，滴加二硫化碳(6.8g，90.0mmol)，回流至无硫化氢气体逸出，减压蒸除溶剂，向剩余物中加80％的水合肼(20g，320.0mmol)，回流反应18小时，冷却，加100mL水，减压蒸干，再加300mL水溶解，加活性炭回流脱色1～2小时，过滤，用浓氨水调中性，收集产生的固体，水洗，干燥得粗品，用二甲基甲酰胺(DMF)重结晶，得黄色固体IV-1，收率46％。mp 268～270℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.57(s，2H，SH)，8.87(s，1H，2-H)，7.68(d，1H，5-H)，7.32(d，1H，8-H)，5.78(s，2H，NH₂)，4.64(q，2H，NCH₂)，3.17～2.64(m，8H，piperazine-H)，1.37(t，3H，CH₃)；MS m/z：390(M+H)。

实施例16

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-2)

以培氟沙星酰肼III-2(20.8g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-2，收率52％。mp 264～265℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.67(s，2H，SH)，8.84(s，1H，2-H)，7.66(d，1H，5-H)，7.35(d，1H，8-H)，5.84(s，2H，NH₂)，4.63(q，2H，NCH₂)，3.07～2.68(m，8H，piperazine-H)，2.26(s，3H，N-CH₃)，1.40(t，3H，CH₃)；MS m/z：404(M+H)。

实施例17

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-3)

以环丙沙星酰肼III-3(20.7g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-3，收率42％。mp 289～290℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.68(s，2H，SH)，8.78(s，1H，2-H)，7.62(d，1H，5-H)，7.54(d，1H，8-H)，5.86(s，2H，NH₂)，3.68(m，1H，环丙-H)，3.37～3.05(m，8H，piperazine-H)，1.37～1.20(m，4H，环丙-H)；MS m/z：402(M+H)。

实施例18

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-4)

以N-甲基环丙沙星酰肼III-4(21.5g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-4，收率46％。mp 283～285℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.64(s，2H，SH)，8.77(s，1H，2-H)，7.57(d，1H，5-H)，7.50(d，1H，8-H)，5.88(s，2H，NH₂)，3.67(m，1H，环丙-H)，3.26～2.68(m，8H，piperazine-H)，2.28(s，3H，N-CH₃)，1.35～1.22(m，4H，环丙-H)；MSm/z：416(M+H)。

实施例19

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-5)

以恩诺沙星酰肼III-5(22.4g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-5，收率50％。mp 287～289℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.67(s，2H，SH)，8.86(s，1H，2-H)，7.88(d，1H，5-H)，7.53(d，1H，8-H)，5.92(s，2H，NH₂)，3.74(m，1H，环丙-H)，3.26～2.78(m，8H，piperazine-H)，2.24(q，3H，N-CH₃)，1.46～1.23(m，7H，环丙-H和CH₃)；MS m/z：430(M+H)。

实施例20

制备(±)-1-氨基-5-巯基-2-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1H-1，3，4-三唑(IV-6)

以氧氟沙星酰肼III-6(22.5g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-6，收率36％。mp 257～258℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.57(s，2H，SH)，8.82(s，1H，2-H)，7.86(d，1H，5-H)，5.88(s，2H，NH₂)，4.83～4.42(m，3H，OCH₂CHN)，3.36～3.07(m，8H，piperazine-H)，2.36(s，3H，N-CH₃)，1.48(d，3H，恶嗪环-CH₃)；MS m/z：432(M+H)。

实施例21

制备(S)-1-氨基-5-巯基-2-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1H-1，3，4-三唑(IV-7)

以左氧氟沙星酰肼III-7(22.5g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-7，收率28％。mp 245～247℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.68(s，2H，SH)，8.83(s，1H，2-H)，7.85(d，1H，5-H)，5.87(s，2H，NH₂)，4.83～4.42(m，3H，OCH₂CHN)，3.28～3.05(m，8H，piperazine-H)，2.34(s，3H，N-CH₃)，1.47(d，3H，恶嗪环-CH₃)；MS m/z：432(M+H)。

实施例22

制备1-氨基-5-巯基-2-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1H-1，3，4-三唑(IV-8)

以芦氟沙星酰肼III-8(22.6g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-8，收率54％。mp＞280℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.78(s，2H，SH)，8.84(s，1H，2-H)，7.76(d，1H，5-H)，5.68(s，2H，NH₂)，4.74(t，2H，噻嗪环-NCH₂)，3.53～2.77(m，10H，SCH₂and piperazine-H)，2.32(s，3H，N-CH₃)；MS m/z：434(M+H)。

实施例23

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-9)

以氟罗沙星酰肼III-9(23.0g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-9，收率52％。mp＞280℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.86(s，2H，SH)，9.02(s，1H，2-H)，7.85(d，1H，5-H)，5.97(s，2H，NH₂)，4.86(t，2H，FCH₂)，4.46(t，2H，NCH₂)，3.37～2.68(m，4H，SCH₂ and piperazine-H)，2.36(s，3H，N-CH₃)；MS m/z：440(M+H)。

实施例24

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-10)

以洛美沙星酰肼III-10(21.9g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-10，收率37％。mp 252～254℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.54(s，2H，SH)，8.82(s，1H，2-H)，7.82(d，1H，5-H)，5.82(s，2H，NH₂)，4.66(q，2H，NCH₂)，3.37～3.15(m，7H，piperazine-H)，1.45(t，3H，CH₃)，1.36(d，3H，CH₃)；MS m/z：422(M+H)。

实施例25

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-11)

以依诺沙星酰肼III-11(20.0g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-11，收率42％。mp 253～254℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.67(s，2H，SH)，9.15(s，1H，2-H)，7.86(d，1H，5-H)，6.12(s，2H，NH₂)，4.78(q，2H，NCH₂)，3.35～2.88(m，7H，piperazine-H)，1.47(t，3H，CH₃)；MS m/z：391(M+H)。

实施例26

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-12)

以加替沙星酰肼III-12(23.3g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-12，收率35％。mp 256～258℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.56(s，2H，SH)，9.04(s，1H，2-H)，7.80(d，1H，5-H)，6.07(s，2H，NH₂)，3.89(s，3H，OCH₃)，3.62～3.54(m，1H，环丙-H)，3.36～2.72(m，7H，piperazine-H)，1.37～1.20(m，7H，环丙-H and CH₃)；MS m/z：446(M+H)。

实施例27

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-13)

以二氟沙星酰肼III-13(24.8g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-13，收率62％。mp＞280℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.72(s，2H，SH)，9.15(s，1H，2-H)，7.84～7.52(m，6H，5-H，8-H and Ph-H)，3.36～3.02(m，8H，piperazine-H)，2.32(s，3H，CH₃)；MS m/z：470(M+H)。

实施例28

制备1-氨基-5-巯基-2-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1H-1，3，4-三唑(IV-14)

以替马沙星酰肼III-14(26.0g，60.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物IV-14，收率54％。mp＞280℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：13.82(s，2H，SH)，9.13(s，1H，2-H)，7.88～7.55(m，5H，5-H，8-H and Ph-H)，3.28～2.76(m，7H，piperazine-H)，1.37(d，3H，CH₃)；MS m/z：487(M+H)。

实施例29

制备3，6-双[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(1)

中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与诺氟沙星(1.6g，5.0mmol)在30mL三氯氧磷中回流16小时，至无氯化氢气体逸出，减压蒸馏溶剂至干，剩余物用100mL冰水溶解，滤除不溶物，滤液用30％的氢氧化钠水溶液碱化至pH值为10.5，收集产生的固体，水洗至中性，干燥得化合物1的粗品。粗品悬浮于25mL 85％乙醇中，用浓盐酸调pH值为4.0，然后加热溶解，静置析出结晶，得1的盐酸盐，将产生的盐溶于水中，用浓氨水碱化至pH值为9.5，收集产生的固体，水洗至中性，干燥得黄色分析纯的化合物1，收率24％。mp238～240℃；MS m/z：673(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.84(brs，2H，2×2-H)，7.66(brs，2H，2×5-H)，7.42(brs，2H，2×8-H)，4.65～4.57(brs，4H，2×NCH₂)，3.07～2.62(m，16H，piperazine-H)，1.35～1.41(m，6H，2×CH₃)。

实施例30

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪)-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(2)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与诺氟沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物2，收率27％。mp 232～234℃；MS m/z：687(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.86(brs，2H，2×2-H)，7.75(brs，2H，2×5-H)，7.46(brs，2H，2×8-H)，4.64～4.60(brs，4H，2×NCH₂)，3.15～2.66(m，16H，piperazine-H)，2.28(s，3H，N-CH₃)，1.36～1.44(m，6H，2×CH₃)。

实施例31

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(3)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物3，收率32％。mp 236～238℃；MS m/z：685(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.82～8.62(brs，2H，2×2-H)，7.88～7.80(brs，2H，2×5-H)，7.52～7.46(brs，2H，2×8-H)，4.65(q，2H，NCH₂)，3.76(m，1H，环丙-H)，3.18～2.64(m，16H，piperazine-H)，1.42(t，3H，CH₃)，1.18～1.33(m，4H，环丙-H)。

实施例32

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(4)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与N-甲基环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物4，收率27％。mp 232～234℃；MS m/z：699(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.84～8.68(brs，2H，2×2-H)，7.86～7.75(brs，2H，2×5-H)，7.56～7.44(brs，2H，2×g-H)，4.67(q，2H，NCH₂)，3.68(m，1H，环丙-H)，3.15～2.54(m，16H，piperazine-H)，2.35(s，3H，N-CH₃)，1.44(t，3H，CH₃)，1.22～1.36(m，4H，环丙-H)。

实施例33

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(5)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与恩诺沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物5，收率32％。mp 244～245℃；MS m/z：713(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.68～8.53(brs，2H，2×2-H)，7.64～7.53(brs，2H，2×5-H)，7.47～7.45(brs，2H，2×8-H)，4.64(q，2H，NCH₂)，3.66(m，1H，环丙-H)，3.32～3.15(m，16H，piperazine-H)，2.26(q，3H，N-CH₃)，1.44～1.47(m，6H，2×CH₃)，1.20～1.33(m，4H，环丙-H)。

实施例34

制备(±)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(6)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物6，收率17％。mp 236～238℃；MS m/z：715(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.78，8.65(s，2H，2×2-H)，7.56，7.53(s，2H，2×5-H)，7.46(d，H，8-H)，4.84～4.45(m，5H，NCH₂ and OCH₂CHN)，3.37～3.05(m，16H，piperazine-H)，2.32(s，3H，N-CH₃)，1.38～1.45(m，6H，2×CH₃)。

实施例35

制备(S)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(7)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物7，收率15％。mp 228～230℃；MS m/z：715(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：8.74，8.62(s，2H，2×2-H)，7.53(brs，2H，2×5-H)，7.43(d，H，8-H)，4.78～4.45(m，5H，NCH₂ and OCH₂CHN)，3.35～2.72(m，16H，piperazine-H)，2.34(s，3H，N-CH₃)，1.36～1.43(m，6H，2×CH₃)。

实施例36

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[8，1-(硫乙基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(8)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与芦氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物8，收率30％。mp 267～268℃；MS m/z：717(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.84，8.57(s，2H，2×2-H)，7.55(brs，2H，2×5-H)，7.42(d，H，8-H)，4.74～4.82(m，4H，2×NCH₂)，3.68～3.13(m，18H，2×piperazine-H and SCH₂)，2.26(s，3H，N-CH₃)，1.35(t，3H，CH₃)。

实施例37

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(9)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与罗氟沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物9，收率25％。mp 247～248℃；MS m/z：723(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.04，8.56(s，2H，2×2-H)，7.82，7.56(s，2H，2×5-H)，7.44(d，H，8-H)，4.86(s，2H，FCH₂)，4.63～4.52(brs，4H，2×NCH₂)，3.44～3.17(m，18H，2×piperazine-H)，2.28(s，3H，N-CH₃)，1.36(t，3H，CH₃)。

实施例38

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(10)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与洛美沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物10，收率17％。mp 225～227℃；MS m/z：705(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.02，8.53(s，2H，2×2-H)，7.84，7.57(s，2H，2×5-H)，7.46(d，H，8-H)，4.66～4.58(brs，4H，2×NCH₂)，3.25～2.74(m，15H，2×piperazine-H)，1.44～1.32(m，6H，2×CH₃)。

实施例39

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(11)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与依诺沙星(1.6g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物11，收率22％。mp 238～240℃；MS m/z：674(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.16，8.57(s，2H，2×2-H)，7.86，7.53(s，2H，2×5-H)，7.44(d，H，8-H)，4.84～4.62(m，4H，2×NCH₂)，3.22～2.55(m，16H，2×piperazine-H)，1.47～1.38(m，6H，2×CH₃)。

实施例40

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1h)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(12)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与加替沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物12，收率12％。mp 216～218℃；MS m/z：729(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.86，8.55(s，2H，2×2-H)，8.24，7.57(s，2H，2×5-H)，7.46(d，H，8-H)，4.66(q，2H，NCH₂)，3.86(s，3H，OCH₃)，3.56(m，1H，环丙-H)，3.18～2.56(m，15H，2×piperazine-H)，1.46～1.21(m，10H，2×CH₃ and环丙-H)。

实施例41

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(13)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与二氟沙星(2.0g，5.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物13，收率26％。mp＞280℃；MS m/z：753(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12，8.57(s，2H，2×2-H)，8.10～7.46(m，8H，2×8-H，2×5-H and Ph-H)，4.64(q，2H，NCH₂)，338～2.58(m，16H，2×piperazine-H)，2.27(s，3H，N-CH₃)，1.38(t，3H，CH₃)。

实施例42

制备3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(14)

以中间体IV-1(2.0g，5.0mmol)与替马沙星(2.1g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物14，收率31％。mp＞280℃；MS m/z：771(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.05，8.57(s，2H，2×2-H)，7.84～7.45(m，7H，2×8-H，2×5-H and Ph-H)，4.66(q，2H，NCH₂)，3.27～2.68(m，15H，2×piperazine-H)，1.44～1.36(m，6H，2×CH₃)。

实施例43

制备3，6-双[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(15)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物15，收率24％。mp 235～237℃；MS m/z：697(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.83～8.76(brs，2H，2×2-H)，7.76～7.72(brs，2H，2×5-H)，7.42～7.38(brs，2H，2×8-H)，3.57～3.55(brs，2H，2×环丙-H)，3.20～2.68(m，16H，2×piperazine-H)，1.32～1.20(m，8H，2×环丙-H)。

实施例44

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(16)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与N-甲基环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物16，收率27％。mp 242～244℃；MS m/z：711(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.84～8.75(brs，2H，2×2-H)，7.73(brs，2H，2×5-H)，7.44(brs，2H，2×8-H)，3.42～3.35(m，2H，2×环丙-H)，3.18～2.70(m，16H，2×piperazine-H)，2.26(s，3H，N-CH₂)，1.33～1.20(m，8H，2×环丙-H)。

实施例45

制备2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(17)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与诺氟沙星(1.6g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物17，收率24％。mp 230～231℃；MS m/z：685(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.86，8.53(s，2H，2×2-H)，7.75，7.64(d，2H，2×5-H)，7.46～7.36(m，2H，2×8-H)，4.65(q，2H，NCH₂)，3.52(m，1H，环丙-H)，3.17～2.68(m，16H，2×piperazine-H)，1.35～1.21(m，7H，环丙-H and CH₃)。

实施例46

制备(±)-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(18)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物18，收率26％。mp 232～234℃；MS m/z：727(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.02，8.86(s，2H，2×2-H)，7.77，7.62(d，2H，2×5-H)，7.42(d，1H，8-H)，4.76～4.46(m，3H，OCH₂CHN)，3.46(m，1H，环丙-H)，3.15～2.82(m，16H，2×piperazine-H)，2.32(s，3H，N-CH₃)，1.36～1.21(m，7H，环丙-H and CH₃)。

实施例47

制备(S)-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(19)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例15相同的制备方法可得化合物19，收率12％。mp 216～218℃；MS m/z：727(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：8.92，8.85(s，2H，2×2-H)，7.74，7.62(d，2H，2×5-H)，7.45(d，1H，8-H)，4.82～4.46(m，3H，OCH₂CHN)，3.35(m，1H，环丙-H)，3.17～2.66(m，16H，2×piperazine-H)，2.28(s，3H，N-CH₃)，1.38～1.20(m，7H，环丙-H and CH₃)。

实施例48

制备2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[8，1-(硫乙基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(20)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与芦氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物20，收率28％。mp 262～264℃；MS m/z：729(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12，8.84(s，2H，2×2-H)，7.80，7.57(d，2H，2×5-H)，7.50(d，1H，8-H)，4.56(t，2H，SCH₂)，4.43(t，2H，NCH₂)，3.42(m，1H，环丙-H)，3.26～2.64(m，16H，2×piperazine-H)，2.26(s，3H，N-CH₃)，1.32～1.18(m，4H，环丙-H)。

实施例49

制备2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(21)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与氟罗沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物21，收率32％。mp＞280℃；MS m/z：735(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15，8.86(s，2H，2×2-H)，7.74，7.55(d，2H，2×5-H)，7.47(d，1H，8-H)，4.80(t，2H，FCH₂)，4.48(t，2H，NCH₂)，3.46(m，1H，环丙-H)，3.35～2.66(m，16H，2×piperazine-H)，2.26(s，3H，N-CH₃)，1.33～1.20(m，4H，环丙-H)。

实施例50

制备2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(22)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与洛美沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物22，收率16％。mp 225～227℃；MS m/z：717(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.86～8.84(brs，2H，2×2-H)，7.82，7.53(d，2H，2×5-H)，7.45(d，1H，8-H)，4.64(t，2H，NCH₂)，3.44(m，1H，环丙-H)，3.26～2.60(m，15H，2×piperazine-H)，1.43～1.20(m，10H，2×CH₃和环丙-H)。

实施例51

制备2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(23)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与依诺沙星(1.6g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物23，收率20％。mp 238～240℃；MS m/z：686(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15，8.85(s，2H，2×2-H)，7.83，7.55(d，2H，2×5-H)，7.45(d，1H，8-H)，4.82(t，2H，NCH₂)，3.46(m，1H，环丙-H)，3.17～2.44(m，16H，2×piperazine-H)，1.55～1.22(m，7H，CH₃和环丙-H)。

实施例52

制备2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(24)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与加替沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物24，收率12％。mp 225～227℃；MS m/z：741(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.86(brs，2H，2×2-H)，7.56(brs，2H，2×5-H)，7.43(d，1H，8-H)，3.84(s，3H，OCH₃)，3.45(brs，2H，2×环丙-H)，3.27～2.62(m，15H，2×piperazine-H)，1.50～1.21(m，11H，CH₃ and 2×环丙-H)。

实施例53

制备2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(25)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与二氟沙星(2.0g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物25，收率32％。mp＞280℃；MS m/z：765(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.84(brs，2H，2×2-H)，7.78～7.45(m，8H，2×8-H，2×5-H and Ph-H)，3.57(m，1H，环丙-H)，3.25～2.60(m，16H，2×piperazine-H)，2.28(s，3H，NCH₃)，1.30～1.20(m，4H，环丙-H)。

实施例54

制备2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(26)

以中间体IV-3(2.0g，5.0mmol)与替马沙星(2.1g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物26，收率25％。mp＞280℃；MS m/z：783(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.85(brs，2H，2×2-H)，7.82～7.43(m，7H，2×8-H，2×5-H and Ph-H)，3.52(m，1H，环丙-H)，3.35～2.74(m，15H，2×piperazine-H)，1.46～1.20(m，7H，CH₃ and环丙-H)。

实施例55

制备3，6-双[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(27)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与N-甲环丙沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物27，收率24％。mp 218～220℃；MS m/z：725(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.87～8.84(brs，2H，2×2-H)，7.75(brs，2H，2×5-H)，7.43(brs，2H，2×8-H)，3.55～3.50(m，2H，2×环丙-H)，3.27～2.62(m，16H，2×piperazine-H)，2.28～2.24(brs，6H，2×N-CH₃)，1.35～1.23(m，8H，2×环丙-H)。

实施例56

制备3-(1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基)-6-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(28)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与恩诺沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物28，收率26％。mp 224～226℃；MS m/z：739(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.85(brs，2H，2×2-H)，7.76(brs，2H，2×5-H)，7.38(brs，2H，2×8-H)，3.62～3.57(m，2H，2×环丙-H)，3.17～2.60(m，16H，2×piperazine-H)，2.30～2.25(m，5H，N-CH₃ and CH₂)，1.42～1.21(m，11H，2×环丙-H and CH₃)。

实施例57

制备(±)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(29)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与氧氟沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物29，收率17％。mp 217～219℃；MS m/z：741(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12，8.86(s，2H，2×2-H)，7.74～7.68(brs，2H，2×5-H)，7.40(d，1H，8-H)，4.84～4.62(m，3H，OCH₂CHN)，3.57～3.53(m，1H，环丙-H)，3.32～2.63(m，16H，2×piperazine-H)，2.36～2.28(m，6H，2×N-CH₃)，1.45～1.20(m，7H，环丙-H and CH₃)。

实施例58

制备(S)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(30)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例29相同的制备方法可得化合物30，收率15％。mp 208～210℃；MS m/z：741(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.04，8.84(s，2H，2×2-H)，7.75～7.66(brs，2H，2×5-H)，7.45(d，1H，8-H)，4.80～4.65(m，3H，OCH₂CHN)，3.73～3.64(m，1H，环丙-H)，3.35～2.82(m，16H，2×piperazine-H)，2.32～2.26(m，6H，2×N-CH₃)，1.47～1.18(m，7H，环丙-H and CH₃)。

实施例59

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1，8-(乙硫基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(31)

中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与芦氟沙星(1.9g，5.0mmol)在30mL三氯氧磷中回流12小时，后处理方法同实施例29，得化合物31，收率26％。mp 246～248℃；MS m/z：743(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.02，8.85(s，2H，2×2-H)，7.74～7.68(brs，2H，2×5-H)，7.44(d，1H，8-H)，4.68(t，2H，NCH₂)，3.72～3.66(m，3H，SCH₂ and环丙-H)，3.27～2.74(m，16H，2×piperazine-H)，2.30，2.27(s，6H，2×N-CH₃)，1.33～1.20(m，4H，环丙-H)。

实施例60

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(32)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与氟罗沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物32，收率22％。mp 232～234℃；MS m/z：749(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.06，8.88(s，2H，2×2-H)，7.82～7.65(brs，2H，2×5-H)，7.42(d，1H，8-H)，4.85(t，2H，FCH₂)，4.76(t，2H，NCH₂)，3.74(m，1H，环丙-H)，3.31～2.72(m，16H，2×piperazine-H)，2.32，2.26(s，6H，2×N-CH₃)，1.35～1.20(m，4H，环丙-H)。

实施例61

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(33)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与洛美沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物33，收率14％。mp 215～217℃；MS m/z：731(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.92，8.82(s，2H，2×2-H)，7.84～7.65(brs，2H，2×5-H)，7.40(d，1H，8-H)，4.66(t，2H，NCH₂)，3.73(m，1H，环丙-H)，3.26～2.58(m，15H，2×piperazine-H)，2.30(s，3H，N-CH₃)，1.44～1.20(m，7H，CH₃ and环丙-H)。

实施例62

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(34)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与依诺沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物34，收率18％。mp 224～226℃；MS m/z：700(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12，8.84(s，2H，2×2-H)，7.75～7.64(brs，2H，2×5-H)，7.38(d，1H，8-H)，4.68(t，2H，NCH₂)，3.73(m，1H，环丙-H)，3.20～2.66(m，16H，2×piperazine-H)，2.27(s，3H，N-CH₃)，1.57～1.23(m，7H，CH₃ and环丙-H)。

实施例63

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(35)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与加替沙星(2.0g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物35，收率12％。mp 215～217℃；MS m/z：755(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.90，8.85(s，2H，2×2-H)，7.82～7.70(brs，2H，2×5-H)，7.35(d，1H，8-H)，3.89(s，3H，OCH₃)，3.84～3.72(m，2H，2×环丙-H)，3.35～2.82(m，15H，2×piperazine-H)，2.26(s，3H，N-CH₃)，1.42～1.21(m，8H，2×环丙-H)。

实施例64

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(36)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与二氟沙星(2.1g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物36，收率26％。mp 256～258℃；MS m/z：766(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.03，8.85(s，2H，2×2-H)，7.86～7.42(m，8H，2×5-H，2×8-H and Ph-H)，3.72(m，1H，环丙-H)，3.27～2.66(m，15H，2×piperazine-H)，2.32，2.26(s，6H，2×N-CH₃)，1.35～1.20(m，4H，环丙-H)。

实施例65

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(37)

以中间体IV-4(2.1g，5.0mmol)与替马沙星(2.2g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物37，收率31％。mp 254～256℃；MS m/z：797(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.10，8.86(s，2H，2×2-H)，7.84～7.44(m，7H，2×5-H，2×8-H and Ph-H)，3.66(m，1H，环丙-H)，3.30～2.58(s，15H，2×piperazine-H)，2.26(s，3H，N-CH₃)，1.45～1.20(m，7H，CH₃and环丙-H)。

实施例66

制备3，6-双[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(38)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与恩诺沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物38，收率22％。mp 231～232℃；MS m/z：753(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.84～8.82(brs，2H，2×2-H)，7.85(brs，2H，2×5-H)，7.45，7.42(d，2H，2×8-H)，3.67～2.62(m，18H，18H，2×环丙-H and 2×piperazine-H)，2.30～2.27(m，4H，2×N-CH₂)，1.42～1.17(m，14H，2×CH₃ and 2×环丙-H)。

实施例67

制备(±)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(39)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与氧氟沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物39，收率16％。mp 225～227℃；MS m/z：755(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.03，8.83(s，2H，2×2-H)，8.12～7.85(brs，2H，2×5-H)，7.44(d，1H，8-H)，4.82～4.53(m，3H，OCH₂NCH)，3.57(m，1H，环丙-H)，3.28～2.47(m，16H，2×piperazine-H)，2.34～2.24(m，5H，N-CH₃ and N-CH₂)，1.45～1.18(m，10H，2×CH₃ and环丙-H)。

实施例68

制备(S)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(40)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物40，收率16％。mp 214～216℃；MS m/z：755(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.02，8.85(s，2H，2×2-H)，8.04～7.78(brs，2H，2×5-H)，7.43(d，1H，8-H)，4.84～4.57(m，3H，OCH₂NCH)，3.57(m，1H，环丙-H)，3.26～2.57(m，16H，2×piperazine-H)，2.28～2.24(m，5H，N-CH₃ and N-CH₂)，1.47～1.18(m，10H，2×CH₃ and环丙-H)。

实施例69

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1，8-(乙硫基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(41)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与芦氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物41，收率35％。mp 256～258℃；MS m/z：757(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.94～8.88(brs，2H，2×2-H)，7.83，7.75(s，2H，2×5-H)，7.45(d，1H，8-H)，4.80(t，2H，NCH₂)，3.56～3.52(m，3H，SCH₂ and环丙-H)，3.55～2.72(m，16H，2×piperazine-H)，2.35～2.27(m，5H，N-CH₃ and N-CH₂)，1.45～1.18(m，7H，CH₃ and环丙-H)。

实施例70

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(42)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与氟罗沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物42，收率22％。mp 246～248℃；MS m/z：763(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.14，8.85(s，2H，2×2-H)，7.87，7.73(s，2H，2×5-H)，7.46(d，1H，8-H)，4.86(t，2H，FCH₂)，4.56(t，2H，NCH₂)，3.57(m，1H，环丙-H)，3.36～2.78(m，16H，2×piperazine-H)，2.32～2.24(m，5H，N-CH₃ and N-CH₂)，1.45～1.20(m，7H，CH₃ and环丙-H)。

实施例71

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(43)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与洛美沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物43，收率14％。mp 224～226℃；MS m/z：745(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.92～8.85(brs，2H，2×2-H)，7.87，7.68(s，2H，2×5-H)，7.42(d，1H，8-H)，4.52(t，2H，NCH₂)，3.55(m，1H，环丙-H)，3.36～2.57(m，15H，2×piperazine-H)，2.26(q，2H，N-CH₂)，1.45～1.20(m，10H，2×CH₃ and环丙-H)。

实施例72

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(44)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与依诺沙星(1.6g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物44，收率16％。mp 242～244℃；MS m/z：714(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15，8.87(s，2H，2×2-H)，7.86，7.72(s，2H，2×5-H)，7.45(d，1H，8-H)，4.56(t，2H，NCH₂)，3.55(m，1H，环丙-H)，3.37～2.62(m，16H，2×piperazine-H)，2.26(q，2H，N-CH₂)，1.47～1.20(m，10H，2×CH₃ and环丙-H)。

实施例73

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(45)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与加替沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物45，收率12％。mp 218～220℃；MS m/z：769(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.92，8.86(s，2H，2×2-H)，7.76～7.68(brs，2H，2×5-H)，7.43(d，1H，8-H)，3.86(s，3H，OCH₃)，3.53(m，2H，2×环丙-H)，3.34～2.66(m，15H，2×piperazine-H)，2.25(q，2H，N-CH₂)，1.45～1.20(m，14H，2×CH₃ and 2×环丙-H)。

实施例74

制备3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(46)

以中间体IV-5(2.2g，5.0mmol)与替马沙星(2.1g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物46，收率21％。mp 248～250℃；MS m/z：811(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12，8.87(s，2H，2×2-H)，7.84～7.42(m，7H，2×5-H，2×8-H and Ph-H)，3.54(m，1H，环丙-H)，3.36～2.72(m，16H，2×piperazine-H)，2.27(q，2H，N-CH₂)，1.47～1.20(m，10H，2×CH₃ and环丙-H)。

实施例75

制备(±)-3，6-双{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(47)

以中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物47，收率17％。mp 227～229℃；MS m/z：757(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.96～8.86(brs，2H，2×2-H)，7.76～7.73(brs，2H，2×5-H)，4.76～4.48(m，6H，2×OCH₂NCH)，3.52～3.18(m，16H，2×piperazine-H)，2.27～2.24(brs，6H，2×N-CH₃)，1.47～1.45(brs，6H，2×CH₃)。

实施例76

制备(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(48)

以中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与诺氟沙星(1.6g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物48，收率21％。mp 225～227℃；MS m/z：715(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.03，8.68(s，2H，2×2-H)，7.72，7.54(s，2H，2×5-H)，7.45(d，H，8-H)，4.86～4.47(m，5H，NCH₂ and OCH₂C_HN)，3.34～3.15(m，16H，piperazine-H)，2.27(s，3H，N-CH₃)，1.42～1.46(m，6H，2×CH₃)。

实施例77

制备(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(49)

以中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物49，收率15％。mp 234～236℃；MS m/z：727(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.07，8.86(s，2H，2×2-H)，7.78～7.57(brs，2H，2×5-H)，7.43(d，1H，8-H)，4.86～4.65(m，3H，OCH₂CHN)，3.54～3.50(m，1H，环丙-H)，3.33～2.72(m，16H，2×piperazine-H)，2.32(s，3H，N-CH₃)，1.45～1.18(m，7H，环丙-H and CH₃)。

实施例78

制备(S)-3，6-双{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(50)

以中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例59相同的制备方法可得化合物50，收率18％。mp 212～214℃；MS m/z：757(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.11～8.84(brs，2H，2×2-H)，7.84，7.78(d，2H，2×5-H)，4.82～4.52(m，6H，2×OCH₂NCH)，3.38～3.04(m，16H，2×piperazine-H)，2.32，2.27(s，6H，2×N-CH₃)，1.38～1.45(m，6H，2×CH₃)。

实施例79

制备(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(51)

中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与芦氟沙星(1.8g，5.0mmol)在30mL三氯氧磷中回流24小时，后处理方法同实施例29，得化合物51，收率25％。mp 242～244℃；MS m/z：759(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.11，8.97(s，2H，2×2-H)，7.86，7.74(s，2H，2×5-H)，4.88～4.45(m，5H，NCH₂ and OCH₂CHN)，3.52～3.17(m，18H，SCH₂ and piperazine-H)，2.33，2.28(s，6H，2×N-CH₃)，1.45(d，3H，CH₃)。

实施例80

制备(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[2-(氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(52)

以中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与氟罗沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物52，收率22％。mp 238～240℃；MS m/z：765(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.14，9.03(s，2H，2×2-H)，7.88～7.86(brs，2H，2×5-H)，4.87～4.45(m，7H，FCH₂NCH₂ and OCH₂CHN)，3.36～2.67(m，16H，2×piperazine-H)，2.35～2.32(brs，6H，2×N-CH₃)，1.43(d，3H，CH₃)。

实施例81

制备(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(53)

以中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与洛美沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物53，收率16％。mp 214～215℃；MS m/z：747(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.13，8.86(s，2H，2×2-H)，7.86～7.80(brs，2H，2×5-H)，4.84～4.47(m，5H，NCH₂and OCH₂CHN)，3.36～3.12(m，15H，2×piperazine-H)，2.33(s，3H，N-CH₃)，1.47～1.44(m，6H，2×CH₃)。

实施例82

制备(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(54)

以中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与依诺沙星(1.6g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物54，收率21％。mp 223～225℃；MS m/z：716(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15(brs，2H，2×2-H)，7.87(brs，2H，2×5-H)，4.84～4.45(m，5H，NCH₂ andOCH₂CHN)，3.35～2.58(m，16H，2×piperazine-H)，2.32(s，3H，N-CH₃)，1.47～1.44(m，6H，2×CH₃)。

实施例83

制备(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(55)

以中间体IV-6(2.2g，5.0mmol)与加替沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物55，收率15％。mp 226～228℃；MS m/z：771(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.15～9.07(brs，2H，2×2-H)，7.85～7.83(brs，2H，2×5-H)，4.84～4.46(m，3H，OCH₂CHN)，3.88(s，3H，OCH₃)，3.65～3.55(m，1H，环丙-H)，3.32～2.67(m，15H，2×piperazine-H)，2.28(s，3H，N-CH₃)，1.46～1.20(m，10H，环丙-H and 2×CH₃)。

实施例84

制备(S，S)-3，6-双{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(56)

以中间体IV-7(2.2g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物56，收率13％。mp 202～204℃；MS m/z：757(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.13～9.10(brs，2H，2×2-H)，7.88～8.80(d，2H，2×5-H)，4.84～4.53(m，6H，2×OCH₂NCH)，3.36～3.12(m，16H，2×piperazine-H)，2.33～2.30(brs，6H，2×N-CH₃)，1.42(m，6H，2×CH₃)。

实施例85

制备(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(57)

以中间体IV-7(2.2g，5.0mmol)与芦氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物57，收率20％。mp 218～220℃；MS m/z：759(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.13，8.94(s，2H，2×2-H)，7.88，7.76(s，2H，2×5-H)，4.86～4.45(m，5H，NCH₂and OCH₂CHN)，3.56～3.13(m，18H，SCH₂ and piperazine-H)，2.32，2.26(s，6H，2×N-CH₃)，1.44(d，3H，CH₃)。

实施例86

制备(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[2-(氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(58)

以中间体IV-7(2.2g，5.0mmol)与氟罗沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物58，收率26％。mp 215～217℃；MS m/z：765(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.14，9.05(s，2H，2×2-H)，7.87(brs，2H，2×5-H)，4.87～4.46(m，7H，FCH₂NCH₂and OCH₂CHN)，3.34～2.75(m，16H，2×piperazine-H)，2.32(brs，6H，2×N-CH₃)，1.45(d，3H，CH₃)。

实施例87

制备(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(59)

以中间体IV-7(2.2g，5.0mmol)与洛美沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物59，收率14％。mp 210～212℃；MS m/z：747(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.13，8.84(s，2H，2×2-H)，7.82(brs，2H，2×5-H)，4.82～4.46(m，5H，NCH₂ andOCH₂CHN)，3.36～3.07(m，15H，2×piperazine-H)，2.30(s，3H，N-CH₃)，1.45～1.42(m，6H，2×CH₃)。

实施例88

制备(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(60)

以中间体IV-7(2.2g，5.0mmol)与依诺沙星(1.6g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物60，收率18％。mp 215～217℃；MS m/z：716(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.17，9.12(s，2H，2×2-H)，7.84(brs，2H，2×5-H)，4.85～4.47(m，5H，NCH₂ andOCH₂CHN)，3.35～2.68(m，16H，2×piperazine-H)，2.34(s，3H，N-CH₃)，1.46～1.42(m，6H，2×CH₃)。

实施例89

制备(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(61)

以中间体IV-7(2.2g，5.0mmol)与加替沙星(1.9g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物61，收率12％。mp 212～214℃；MS m/z：771(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.13～9.06(brs，2H，2×2-H)，7.85～7.82(brs，2H，2×5-H)，4.85～4.46(m，3H，OCH₂CHN)，3.88(s，3H，OCH₃)，3.65～3.52(m，1H，环丙-H)，3.32～2.66(m，15H，2×piperazine-H)，2.27(s，3H，N-CH₃)，1.46～1.22(m，10H，环丙-H and 2×CH₃)。

实施例90

制备(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(62)

以中间体IV-7(2.2g，5.0mmol)与诺氟沙星(1.6g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物62，收率16％。mp 218～220℃；MS m/z：715(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.07，8.76(s，2H，2×2-H)，7.78，7.60(s，2H，2×5-H)，7.48(d，H，8-H)，4.86～4.45(m，5H，NCH₂ and OCH₂C_HN)，3.34～3.12(m，16H，piperazine-H)，2.28(s，3H，N-CH₃)，1.44～1.47(m，6H，2×CH₃)。

实施例91

制备(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(63)

以中间体IV-7(2.2g，5.0mmol)与环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物63，收率17％。mp 222～224℃；MS m/z：727(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.07，8.84(s，2H，2×2-H)，7.80～7.68(brs，2H，2×5-H)，7.53(d，1H，8-H)，4.86～4.57(m，3H，OCH₂CHN)，3.54～3.43(m，1H，环丙-H)，3.32～2.75(m，16H，2×piperazine-H)，2.27(s，3H，N-CH₃)，1.45～1.17(m，7H，环丙-H and CH₃)。

实施例92

制备3，6-双{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(64)

以中间体IV-8(2.2g，5.0mmol)与芦氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物64，收率30％。mp 248～250℃；MS m/z：761(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.86(brs，1H，2×2-H)，7.78(brs，2H，2×5-H)，4.76(brs，4H，2×噻嗪环-NCH₂)，3.56～2.72(m，20H，2×SCH₂ and 2×piperazine-H)，2.30(brs，6H，2×N-CH₃)。

实施例93

制备3-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(65)

以中间体IV-8(2.2g，5.0mmol)与环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物65，收率22％。mp 231～232℃；MS m/z：729(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.87(brs，1H，2×2-H)，7.78～7.72(brs，2H，2×5-H)，7.52(d，1H，8-H)，4.77(t，2H，噻嗪环-NCH₂)，3.56～3.42(m，3H，SCH₂ and环丙-H)，3.26～2.74(m，16H，2×piperazine-H)，2.32(s，3H，N-CH₃)，1.46～1.20(m，7H，CH₃ and环丙-H)。

实施例94

制备(S)-3-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(66)

以中间体IV-8(2.2g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物66，收率15％。mp 216～218℃；MS m/z：759(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.12，9.04(s，2H，2×2-H)，7.84，7.78(s，2H，2×5-H)，4.86～4.47(m，5H，NCH₂ and OCH₂CHN)，3.56～3.13(m，18H，SCH₂ and piperazine-H)，2.32，2.30(s，6H，2×N-CH₃)，1.46(d，3H，CH₃)。

实施例95

制备3，6-双[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(67)

以中间体IV-9(2.2g，5.0mmol)与氟罗沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物67，收率28％。mp 242～244℃；MS m/z：773(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.13(brs，2H，2×2-H)，7.86(brs，2H，2×5-H)，4.87(m，4H，2×FCH₂)，4.45(m，4H，2×NCH₂)，3.33～3.12(m，16H，2×piperazine-H)，2.34，2.32(s，6H，2×N-CH₃)。

实施例96

制备3-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(68)

以中间体IV-9(2.2g，5.0mmol)与环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物68，收率24％。mp 247～249℃；MS m/z：735(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.12，8.84(s，2H，2×2-H)，7.86～7.73(brs，2H，2×5-H)，7.48(d，1H，8-H)，4.86(t，2H，FCH₂)，4.46(t，2H，NCH₂)，3.56～3.14(m，17H，环丙-H and 2×piperazine-H)，2.35(s，3H，N-CH₃)，1.36～1.22(m，4H，环丙-H)。

实施例97

制备(S)-3-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(69)

以中间体IV-9(2.2g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物69，收率14％。mp 217～219℃；MS m/z：765(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.17，9.12(s，2H，2×2-H)，7.88～7.82(brs，2H，2×5-H)，4.88(t，2H，FCH₂)，4.68～4.54(m，5H，NCH₂and OCH₂CHN)，3.54～3.07(m，16H，2×piperazine-H)，2.34，2.30(s，6H，2×N-CH₃)，1.37(d，1H，CH₃)。

实施例98

制备3，6-双[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(70)

以中间体IV-10(2.2g，5.0mmol)与洛美沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物70，收率28％。mp 215～217℃；MS m/z：737(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.87(brs，2H，2×2-H)，7.83(brs，2H，2×5-H)，4.65(m，4H，2×NCH₂)，3.34～2.66(m，14H，2×piperazine-H)，1.46～1.37(m，12H，4×CH₃)。

实施例99

制备3-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(71)

以中间体IV-10(2.2g，5.0mmol)与环丙沙星(1.7g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物71，收率24％。mp 225～227℃；MS m/z：717(M+H)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.86～8.82(brs，2H，2×2-H)，7.82～7.76(brs，2H，2×5-H)，7.52(d，1H，8-H)，4.68(q，2H，NCH₂)，3.57～3.07(m，16H，环丙-H and 2×piperazine-H)，1.38～1.20(m，10H，环丙-Hand 2×CH₃)。

实施例100

制备(S)-3-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(72)

以中间体IV-10(2.2g，5.0mmol)与左氧氟沙星(1.8g，5.0mmol)为原料，按实施例79相同的制备方法可得化合物72，收率12％。mp 208～210℃；MS m/z：747(M+H)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.15，8.87(s，2H，2×2-H)，8.14，7.84(d，2H，2×5-H)，4.73～4.56(m，5H，NCH₂ and OCH₂CHN)，3.42～3.15(m，15H，2×piperazine-H)，2.32(s，3H，N-CH₃)，1.44～1.36(m，9H，3×CH₃)。

通过下面的生物学试验说明本发明化合物的活性。

生物学试验

1、实施例中制得的化合物的细胞毒活性测定

以实施例29到实施例100中合成的72个新化合物及经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱(Hydroxycamptothecine，HPT)为供试样品，用二甲基亚砜(DMSO)配成1.0×10^-2μmol·L^-1浓度的储备液，用10％小牛血清的RPMI-1640培养液按10倍稀释法稀释到所需的5个浓度梯度，取对数生长期的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以每孔5000个细胞接种于96孔板，培养隔夜后，加入不同浓度的上述供试样品，48小时后弃去培养基，每孔加入1g·L^-1的溴化四氮唑蓝(MTT)溶液100μL，继续培养4小时后弃去上清液，每孔加入150μL的DMSO，轻轻振荡30分钟，用酶标仪在570nm波长处测其吸光度(OD)值；再取对数生长期的人白血病细胞(HL60)和鼠白血病细胞(L1210)，以每孔7000个细胞接种于96孔板，随后加入不同浓度的上述供试样品，48小时后每孔加入5g·L^-1的MTT溶液10μL，继续培养4小时后加入10％SDS(十二烷基硫酸钠)溶液100μL培养过夜，用酶标仪在570nm波长处测其吸光度(OD)值。

按下列公式计算出各浓度对癌细胞的抑制率，然后以各药物浓度对数值对各浓度下的细胞抑制率作线性回归，从所得剂量-效应方程计算出各供试化合物对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)，测定数据见表1。

细胞抑制率＝(1-实验组吸光度值/对照组吸光度值)×100％

表1氟喹诺酮二聚体衍生物(化合物1～72)的抗肿瘤活性(IC₅₀)测定数据

注：试剂来源：MTT为Sigma公司产品，RPMI-1640培养液为GIBCO公司产品，其他为国产分析纯试剂；癌细胞株CHO、HL60及L1210均购买自中国科学院上海细胞库。表中每个数据平行测定三次，取其平均值。

以上实验数据表明，本发明的氟喹诺酮二聚体衍生物对实验白血病癌细胞株具有强的细胞毒作用。其中环丙系列和左氧氟系列化合物的细胞毒活性与对照10-羟基喜树碱的活性相当，部分化合物的活性优于对照。按照药物开发的一般途径是先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研究，所以本发明的化合物具有强的抗肿瘤活性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。

2、实施例中制得的环丙系列和左氧氟系列化合物的抗菌活性测定

供试化合物及对照药环丙沙星(CF)和左氧氟沙星(LOF)预配成128μg·mL^-1的DMSO溶液作为供试样品，采用标准平皿二倍稀释法(王秀云等，药学学报，2008，43，819.)测定其对金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25923、枯草芽孢杆菌(B.substilis)ATCC 63501、大肠埃希氏菌(E.coli)ATCC25922和铜绿假单孢菌(P.aeruginosa)ATCC 27853的体外最低抑制菌浓度(MICs)，结果见表2。

表2氟喹诺酮二聚体衍生物的抗菌活性测定数据(MIC/μg·mL^-1)

注：样品编号同表1；试剂来源：培养基为杭州天和微生物试剂生产的水解酪蛋白琼脂(MH琼脂)，其他为国产分析纯试剂；标准菌株均购买自中国科学院微生物研究所；表中每个数据平行测定三次，取其平均值。

以上抗菌实验数据表明，本发明的氟喹诺酮二聚体衍生物对实验金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25923、枯草芽孢杆菌(B.substilis)ATCC 63501、大肠埃希氏菌(E.coli)ATCC25922和铜绿假单孢菌(P.aeruginosa)ATCC 27853具有一定的生长抑制作用。虽然对金黄色葡萄球菌的活性不及对照环丙沙星(CF)和左氧氟沙星(LOF)，但对革兰阴性大肠埃希氏菌的抑制活性与对照的活性相当，部分化合物的活性优于对照。按照药物开发的一般途径是先进行常规的体外筛选，然后进行针对性的研究，所以本发明的化合物具有潜在的抗菌活性，可直接或通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗感染药物。

Claims

1、一种以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其特征在于，所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物具有如下结构通式(I)：

其中

X和Y为任选被独立地选自：

(a)CH；

(b)N；或

2、根据权利要求1所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其特征在于，R₁和X、R₁′和Y可同时或独立地构成五元、六元或七元的饱和或不饱和硫、氧、氮杂环。

3、根据权利要求1所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其特征在于，R₁和R₁′独立地优选为乙基、环丙基、FCH₂CH₂-、单氟代苯基或二氟代苯基。

4、根据权利要求1所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其特征在于，R₂和R₂′独立地优选为H、甲基或乙基。

5、根据权利要求1所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其特征在于，R₃和R₃′独立地优选为H或甲基。

6、根据权利要求1所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其特征在于，X和Y独立地优选为CH、N、与氟相连的碳原子或与甲氧基相连的碳原子。

7、根据权利要求1所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其特征在于，所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物为：

·3，6-双[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为1)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪)-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为2)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为3)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为4)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为5)；

·(±)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为6)；

·(S)-3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为7)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[8，1-(硫乙基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为8)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为9)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为10)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为11)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为12)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为13)；

·3-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为14)；

·3，6-双[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为15)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为16)；

·2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为17)；

·(±)-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为18)；

·(S)-3-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为19)；

·2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[8，1-(硫乙基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为20)；

·2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为21)；

·2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为22)；

·2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为23)；

·2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为24)；

·2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为25)；

·2-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-喹啉酮-3-基]-5-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为26)；

·3，6-双[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为27)；

·3-(1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基)-6-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为28)；

·(±)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为29)；

·(S)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为30)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1，8-(乙硫基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为31)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为32)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为33)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为34)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为35)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(4-氟苯基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为36)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为37)；

·3，6-双[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为38)；

·(±)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为39)；

·(S)-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为40)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1，8-(乙硫基)-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为41)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为42)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为43)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4-(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为44)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为45)；

·3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为46)；

·(±)-3，6-双{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为47)；

·(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为48)；

·(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为49)；

·(S)-3，6-双{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为50)；

·(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为51)；

·(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[2-(氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为52)；

·(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为53)；

·(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为54)；

·(±)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为55)；

·(S，S)-3，6-双{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为56)；

·(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为57)；

·(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[2-(氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为58)；

·(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为59)；

·(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基-4(1H)-萘啶酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为60)；

·(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为61)；

·(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-乙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为62)；

·(S)-3-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为63)；

·3，6-双{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为64)；

·3-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为65)；

·(S)-3-{1，8-[1，2-(乙硫基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为66)；

·3，6-双[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为67)；

·3-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为68)；

·(S)-3-[1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为69)；

·3，6-双[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为70)；

·3-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-[1-环丙基-6-氟-7-哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为71)；

·(S)-3-[1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基]-6-{8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4(1H)-喹啉酮-3-基}-1，2，4-三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑(代号为72)。

8、一种如权利要求1所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(2)通式(III)的化合物溶于乙醇，再加入氢氧化钾，之后滴加二硫化碳，完毕后，回流反应至无硫化氢气体逸出，减压蒸馏蒸除溶剂，向剩余物中加过量的80％的水合肼，回流反应12～24小时，得通式(IV)的化合物，其中通式(III)化合物、氢氧化钾和二硫化碳的摩尔比为1∶1.5∶1.5；

(3)通式(IV)的化合物再与通式(V)的化合物在三氯氧磷中回流反应12～24小时，得目标化合物(I)，其中通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物的摩尔比为1∶1；

其中

X和Y为任选被独立地选自：

(a)CH；

(b)N；或

9、一种如权利要求1～7任一项所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物或其药用盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。

10、一种如权利要求1～7任一项所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物或其药用盐在制备抗微生物感染药物中的应用。