CN109678881A - 双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备和应用 - Google Patents

双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物及其制备方法和应用，其化学结构通式如下式I所示：式I中R为乙基或环丙基或氟乙基或与C‑8位构成的噁嗪环或与C‑8位构成的噻嗪环、L为独立的氯原子或氟原子或1‑哌嗪基或取代的哌嗪‑1‑基或氮稠杂环、X为碳氢(CH)或氮原子或氟取代的碳原子(F‑C)或甲氧基取代的碳原子(CH3O‑C)。本发明的双‑氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物，实现了双‑氟喹诺酮骨架及噻二唑杂环和功能基脲类药效团的有机拼合，进而实现不同药效团的迁越与叠加，增加了氟喹诺酮的抗肿瘤活性和选择性，降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

Description

双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备和应用
技术领域
本发明涉及一种双-氟喹诺酮脲类氧氟沙星衍生化合物，具体涉及一种含噻二唑脲结构特征的双-氟喹诺酮衍生物，同时还涉及该类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
新药研发起源于先导物的发现，而对先导物的结构优化是促进其向成药发展的关键环节。基于结构或机制的理性药物设计策略，利用现有药物的优势骨架或药效团片段，创建对恶性肿瘤等重大疾病具有治疗和功能调控的新型小分子先导物是新药研发最经济有效的策略。基于此，一方面考虑到氟喹诺酮(FQs)作为一类临床广泛使用的抗菌药，其抗菌优势药效团骨架为“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”，因其作用靶标—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要靶酶，可通过结构修饰的策略将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，进而发现新结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导物。与此同时，构效关系研究发现氟喹诺酮C-3羧基虽是抗菌活性所必需的，但并非是抗肿瘤活性所必要的药效团，用杂环或稠杂环作为C-3羧基的等排体可显著提高其抗肿瘤活性，这为如何转化抗菌氟喹诺酮药物到抗肿瘤FQ分子提供了新思路。然而，问题是选择怎样结构类型的羧基等排体，并采取与氟喹诺酮骨架怎样的连接方式将有利于靶向小分子先导物的发现，进一步创新驱动靶向抗肿瘤氟喹诺酮药物的发现仍是目前亟待要解决的课题。另一方面，基于蛋白酪氨酸激酶(PTK)靶点而构建的靶向抗肿瘤药物分子已取得重大进展，且有众多小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKIs)进入肿瘤的临床靶向治疗，进而激发了靶向治疗药物的发现与研发。同时，对已上市的靶向PTKIs分子的结构进行剖析，其结构可分为芳氨基嘧啶类如伊马替尼(A)、芳氨基喹唑啉类如吉非替尼(B)、双芳基脲类如瑞戈菲尼(C)和α，β-不饱和酮类如舒尼替尼(D)等四种结构类型(Fig 1)。为此，充分利用靶向PTKIs分子的结构特征，把2个喹诺酮骨架结构单元通过噻二唑脲为其连接链构建成双-氟喹诺酮噻二唑脲类衍生物，既保留了抗肿瘤氟喹诺酮的结构特点，又体现出靶向PTKIs分子的脲结构特色，可发现新型的氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物，为靶向肿瘤治疗药物的发展提供新思路。
发明内容
本发明的目的是提供一种新结构的化合物，即含双-氟喹诺酮环取代的噻二唑脲类氧氟沙星衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备方法。
为了实现以上目标，本发明所采用的技术方案是：一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物，其化学结构式如通式I所示：
式I中R为乙基或环丙基或氟乙基或与C-8位构成的噁嗪环或与C-8位构成的噻嗪环；
式I中L为独立的氯原子或氟原子或1-哌嗪基或取代的哌嗪-1-基或氮稠杂环；
X为碳氢(CH)或氮原子或氟取代的碳原子(F-C)或甲氧基取代的碳原子(CH3O-C)。
本发明的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备方法，包括：1)以氧氟沙星(1)为原料，经肼解反应制备得式II所示的氧氟沙星酰肼化合物，然后式II与硫氰酸钾在稀盐酸的水溶液发生缩合反应制得式III所示的氧氟沙星酰胺基硫脲化合物(许秋菊等，氟喹诺酮C3均三唑噁二唑甲硫醚衍生物的合成及抗肿瘤活性，中国药学杂志，2014,49(7):609-612.)；最后式III在浓硫酸中发生分子内环合反应制备得到氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体，合成制备路线见Fig 2所示。
中间体氧氟沙星C-3噻二唑胺IV制备步骤：
氧氟沙星酰氨基硫脲(III)10.0g(23.0mmol)慢慢加入到搅拌的150mL浓硫酸中，物料溶解后升温至70～80℃搅拌反应12小时，慢慢倒入1500g的碎冰中，用浓氨水调pH10.0。放置过夜，滤集固体，水洗至中性，干燥。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶氧氟沙星C-3噻二唑胺中间体(IV)8.5g，m.p.235～237℃。
2)将氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH,1～18)分别与羰基二咪唑(CDI)在DMF中缩合生成相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)；制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)分别与盐酸羟胺在吡啶(By)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)；氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)在羰基二咪唑(CDI)的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，不经分离与氧氟沙星C-3噻二唑胺中间体IV发生缩合反应，经后处理可制备得到权利要求1的所示的一种氧氟沙星双氟喹诺酮噻二唑脲类衍生物(式I-1～I-18)，合成路线如Fig 3所示。
其中，氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH)包括：氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、诺氟羧酸(5)、培氟沙星(6)、N-乙酰诺氟沙星(7)、环丙羧酸(8)、N-甲基环丙沙星(9)、N-乙酰环丙沙星(10)、依诺羧酸(11)、N-甲基依诺沙星(12)、N-乙酰依诺沙星(13)、氟罗沙星(14)、N-甲基洛美沙星(15)、N-甲基加替沙星(16)、N-甲基莫西沙星(17)和芦氟沙星(18)，其结构见Fig 4所示。
相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)为：氧氟沙星咪唑酰胺(1′)、左氧氟沙星咪唑酰胺(2′)、氧氟羧酸(3′)、左氧氟羧酸咪唑酰胺(4′)、诺氟羧酸咪唑酰胺(5′)、培氟沙星咪唑酰胺(6′)、N-乙酰诺氟沙星咪唑酰胺(7′)、环丙羧酸咪唑酰胺(8′)、N-甲基环丙沙星咪唑酰胺(9′)、N-乙酰环丙沙星咪唑酰胺(10′)、依诺羧酸咪唑酰胺(11′)、N-甲基依诺沙星咪唑酰胺(12′)、N-乙酰依诺沙星咪唑酰胺(13′)、氟罗沙星咪唑酰胺(14′)、N-甲基洛美沙星咪唑酰胺(15′)、N-甲基加替沙星咪唑酰胺(16′)、N-甲基莫西沙星咪唑酰胺(17′)和芦氟沙星咪唑酰胺(18′)，其结构见Fig 5所示。
氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)的制备操作步骤通法：取Fig 4所示的氟喹诺酮羧酸(0.10mol)溶于无水N,N-二甲酰胺(DMF)(500mL)中，加入羰基二咪唑(CDI)16.2g～32.4g(0.10～0.20mol)，水浴80～90℃搅拌反应10.0～24.0小时。减压蒸除溶剂，加入无乙酸乙酯(500mL)，充分搅拌分散固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，不经纯化直接用于下步反应。
相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)：氧氟沙星羟肟酸(1″)、左氧氟沙星羟肟酸(2″)、氧氟羧酸羟肟酸(3″)、左氧氟羧酸羟肟酸(4″)、诺氟羧酸羟肟酸(5″)、培氟沙星羟肟酸(6″)、N-乙酰诺氟沙星羟肟酸(7″)、环丙羧酸羟肟酸(8″)、N-甲基环丙沙星羟肟酸(9″)、N-乙酰环丙沙星羟肟酸(10″)、依诺羧酸羟肟酸(11″)、N-甲基依诺沙星羟肟酸(12″)、N-乙酰依诺沙星羟肟酸(13″)、氟罗沙星羟肟酸(14″)、N-甲基洛美沙星羟肟酸(15″)、N-甲基加替沙星羟肟酸(16″)、N-甲基莫西沙星羟肟酸(17″)和芦氟沙星羟肟酸(18″)，其结构见Fig6所示。
氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)的制备操作步骤：取Fig 6所示的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺粗品(0.10mol)悬浮于500mL吡啶中，加入盐酸羟胺13.8g(0.20mol)，60～75℃水浴搅拌反应8.0～24.0小时。冷却至室温，过滤，固体用吡啶洗涤，60～70℃真空干燥。粗品悬浮于饱和碳酸氢钠溶液(500mL)中，50～65℃水浴搅拌3～5小时。过滤，去离子水洗涤至pH 7.0,干燥。用无水乙醇(或无水乙醇-DMF混合溶剂)重结晶，得分析纯晶体状氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)。
目标化合物双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备通法：氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)各1.0g悬浮于适量的乙腈中，加入1.0～2.0倍量的羰基二咪唑，常温搅拌溶解后，加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体(1.0倍量)，55～60℃水浴搅拌10～24小时。放置室温，滤集产生的固体，用适当的溶剂重结晶，制得权利要求1所示的双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星目标化合物。
本发明的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物，基于靶向酪氨酸激酶抑制剂的脲药效团结构片段和氟喹诺酮C-3羧基的等排体噻二唑杂环，利用药效团拼合药物设计原理，以噻二唑脲为连接链把双-氟喹诺酮骨架相连接，设计合成了“双-氟喹酮脲类”衍生物，实现了不同作用机制药物间优势药效团结构骨架的迁越与互补，进而创新药物分子的新结构，达到了增效降毒的效果，可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-1)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取氧氟沙星羟肟酸(1″)1.0g(2.7mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.50g(3.2mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.10g(2.7mmol)，水浴55～60℃搅拌10小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-1),产率64％，m.p.227～229℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.53(brs,1H,NH),9.46(s,1H,NH),9.18,9.13(2s,2H,2×2′-H),7.84～7.68(m,2H,2×5′-H),4.95～4.76(m,6H,OCH2CHN),3.42～3.36(m,8H,2×哌嗪-H),2.52～2.47(m,8H,2×哌嗪-H),2.44,2.42(2s,6H,2×NCH3),1.57～1.55(m,6H,2×CH3)；MS(m/z):775[M+H]+,计算值：774.86[M]+。
实施例2
(S)-1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-2)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取左氧氟沙星羟肟酸(2″)1.0g(2.7mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.60g(3.7mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入左氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.1g(2.7mmol)，水浴55～60℃搅拌12小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用乙醇重结晶，得淡黄色结晶物(I-2),产率53％，m.p.223～225℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.54(brs,1H,NH),9.45(s,1H,NH),9.16,9.12(2s,2H,2×2′-H),7.86～7.74(m,2H,2×5′-H),4.96～4.78(m,6H,2×OCH2CHN),3.46～3.38(m,8H,2×哌嗪-H),2.57～2.46(m,8H,2×哌嗪-H),2.44,2.43(2s,6H,2×NCH3),1.57～1.56(m,6H,2×CH3)；MS(m/z):775[M+H]+,计算值：774.86[M]+。
实施例3
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[6，7-二氟-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-3)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取氧氟羧酸羟肟酸(3″)1.0g(3.4mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.82g(5.1mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.40g(3.4mmol)，水浴55～60℃搅拌18小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-3),产率65％，m.p.234～236℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.52(brs,1H,NH),9.43(s,1H,NH),9.16,8.97(2s,2H,2×2′-H),7.83～7.68(m,2H,2×5′-H),4.94～4.72(m,6H,2×OCH2CHN),3.44～3.36(m,4H,哌嗪-H),2.54～2.43(m,7H,哌嗪-H和NCH3),1.57～1.53(m,6H,2×CH3)；MS(m/z):695[M+H]+,计算值：694.70[M]+。
实施例4
(S)-1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[6，7-二氟-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-4)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取左氧氟羧酸羟肟酸(4″)1.0g(3.4mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.82g(5.1mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.40g(3.4mmol)，水浴55～60℃搅拌16小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-4),产率52％，m.p.224～226℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.55(brs,1H,NH),9.46(s,1H,NH),9.17,9.06(2s,2H,2×2′-H),7.86～7.74(m,2H,2×5′-H),4.96～4.75(m,6H,2×OCH2CHN),3.46～3.35(m,4H,哌嗪-H),2.48～2.36(m,7H,哌嗪-H和NCH3),1.57～1.55(m,6H,2×CH3)；MS(m/z):695[M+H]+,计算值：694.70[M]+。
实施例5
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-乙基-6-氟-7-氯-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-5)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取氟氯喹诺酮羟肟酸(5″)1.0g(3.5mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.98g(6.0mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.50g(3.5mmol)，水浴55～60℃搅拌24小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-5),产率68％，m.p.218～220℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(brs,1H,NH),9.36(s,1H,NH),9.14,8.87(2s,2H,2×2′-H),7.84～7.34(m,3H,2×5′-H和8′-H),4.87～4.72(m,3H,OCH2CHN),4.36(q,2H,NCH2),3.56～3.37(m,4H,哌嗪-H),2.56～2.42(m,7H,哌嗪-H和NCH3),1.57(d,3H,CH3),1.36(t,3H,CH3)；MS(m/z):683[M+H]+(35Cl),计算值：683.14[M]+。
实施例6
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-6)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取培氟沙星羟肟酸(6″)1.0g(2.9mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.61g(3.7mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.20g(2.9mmol)，水浴55～60℃搅拌15小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-6),产率61％，m.p.232～234℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.52(brs,1H,NH),9.43(s,1H,NH),9.16,8.88(2s,2H,2×2′-H),7.86～7.78(m,2H,2×5′-H),7.34(d,1H,8′-H),4.96～4.78(m,3H,OCH2CHN),4.38(q,2H,NCH2),3.54～3.35(m,8H,2×哌嗪-H),2.45～2.38(m,14H,2×哌嗪-H和2×NCH3),1.57(d,3H,CH3),1.35(t,3H,CH3)；MS(m/z):747[M+H]+,计算值：746.85[M]+。
实施例7
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-7)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取N-乙酰基诺氟沙星羟肟酸(7″)1.0g(2.7mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.69g(4.3mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.12g(2.7mmol)，水浴55～60℃搅拌20小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-7),产率67％，m.p.225～227℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.56(brs,1H,NH),9.45(s,1H,NH),9.18,8.86(2s,2H,2×2′-H),7.88～7.76(m,2H,2×5′-H),7.36(d,1H,8′-H),4.96～4.80(m,3H,OCH2CHN),4.36(q,2H,NCH2),3.46～3.38(m,8H,2×哌嗪-H),2.46～2.37(m,14H,2×哌嗪-H、NCH3和Ac),1.57(d,3H,CH3),1.41(t,3H,CH3)；MS(m/z):775[M+H]+,计算值：774.86[M]+。
实施例8
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-环丙基-6-氟-7-氯-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-8)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取环丙氟氯喹诺酮羟肟酸(8″)1.0g(3.4mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.82g(5.1mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.41g(3.4mmol)，水浴55～60℃搅拌22小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-8),产率72％，m.p.235～237℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.48(brs,1H,NH),9.42(s,1H,NH),9.18,8.86(2s,2H,2×2′-H),8.15～7.84(m,2H,2×5′-H),7.56(d,1H,8′-H),4.94～4.76(m,3H,OCH2CHN),4.56～4.47(m,1H,CH),3.47～3.36(m,4H,哌嗪-H),2.53～2.42(m,7H,哌嗪-H和NCH3),1.56(d,3H,CH3),1.27～0.86(m,4H,CH2CH2)；MS(m/z):695[M+H]+(35Cl),计算值：695.15[M]+。
实施例9
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-9)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取N-甲基环丙沙星羟肟酸(9″)1.0g(2.8mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.73g(4.5mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.16g(2.8mmol)，水浴55～60℃搅拌14小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-9),产率58％，m.p.227～229℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.53(brs,1H,NH),9.44(s,1H,NH),9.18,9.05(2s,2H,2×2′-H),7.84～7.56(m,3H,2×5′-H和8′-H),4.95～4.81(m,3H,OCH2CHN),4.57～4.48(m,1H,CH),3.46～3.35(m,8H,2×哌嗪-H),2.57～2.40(m,14H,2×哌嗪-H)和2×NCH3),1.57(d,3H,CH3),1.25～1.07(m,4H,CH2CH2)；MS(m/z):759[M+H]+,计算值：758.86[M]+。
实施例10
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-环丙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-7)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取N-乙酰基环丙沙星羟肟酸(10″)1.0g(2.6mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.75g(4.6mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.10g(2.6mmol)，水浴55～60℃搅拌16小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物(I-10),产率63％，m.p.231～233℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.56(brs,1H,NH),9.45(s,1H,NH),9.18,8.97(2s,2H,2×2′-H),7.89～7.66(m,3H,2×5′-H和8′-H),4.96～4.72(m,3H,OCH2CHN),4.57～4.48(m,1H,CH),3.55～3.37(m,8H,2×哌嗪-H),2.54～2.40(m,14H,2×哌嗪-H、NCH3和Ac),1.57(d,3H,CH3),1.26～1.12(m,4H,CH2CH2)；MS(m/z):787[M+H]+,计算值：786.87[M]+。
实施例11
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-乙基-6-氟-7-氯-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-11)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取乙基氟氯萘啶酮羟肟酸(11″)1.0g(3.5mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.81g(5.0mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.46g(3.5mmol)，水浴55～60℃搅拌24小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶目标物(I-11),产率68％，m.p.226～228℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.55(brs,1H,NH),9.41(s,1H,NH),9.21,9.12(2s,2H,2×2′-H),8.26,7.85(2d,2H,2×5′-H),4.94～4.82(m,3H,OCH2CHN),4.78(q,2H,NCH2),3.56～3.38(m,4H,哌嗪-H),2.57～2.41(m,7H,哌嗪-H andNCH3),1.57～1.52(m,6H,2×CH3)；MS(m/z):684[M+H]+(35Cl),计算值：684.13[M]+。
实施例12
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-12)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取N-甲基依诺沙星羟肟酸(12″)1.0g(2.9mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.65g(4.0mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.21g(2.9mmol)，水浴55～60℃搅拌20小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得金黄色结晶目标物(I-12),产率68％，m.p.218～220℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.55(brs,1H,NH),9.46(s,1H,NH),9.21,9.16(2s,1H,2×2′-H),8.28,7.86(2d,2H,2×5′-H),4.97～4.84(m,3H,OCH2CHN),4.82(q,2H,NCH2),3.57～3.38(m,8H,2×哌嗪-H),2.56～2.40(m,14H,2×哌嗪-H and 2×NCH3),1.57～1.53(m,6H,2×CH3)；MS(m/z):748[M+H]+,计算值：747.83[M]+。
实施例13
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰哌嗪-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-13)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取N-乙酰依诺沙星羟肟酸(13″)1.0g(2.7mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.58g(3.6mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.12g(2.7mmol)，水浴55～60℃搅拌24小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得金黄色结晶目标物(I-13),产率72％，m.p.232～234℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.57(brs,1H,NH),9.46(s,1H,NH),9.23,9.12(2s,1H,2×2′-H),8.32～8.14(m,2H,2×5′-H),4.97～4.85(m,3H,OCH2CHN),4.82(q,2H,NCH2),3.56～3.38(m,8H,2×哌嗪-H),2.55～2.40(m,14H,2×哌嗪-H、NCH3and Ac),1.58～1.54(m,6H,2×CH3)；MS(m/z):776[M+H]+,计算值：775.84[M]+。
实施例14
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-(2-氟乙基)-6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-14)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取氟罗沙星羟肟酸(14″)1.0g(2.6mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.52g(3.2mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.10g(2.6mmol)，水浴55～60℃搅拌15小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得金黄色结晶目标物(I-14),产率72％，m.p.232～234℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.55(brs,1H,NH),9.46(s,1H,NH),9.24,9.16(2s,2H,2×2′-H),8.57～7.52(m,2H,2×5′-H),4.97～4.68(m,7H,OCH2CHN和FCH2CH2),3.56～3.37(m,8H,2×哌嗪-H),2.56～2.43(m,14H,2×哌嗪-H)and2×NCH3),1.57(d,3H,CH3)；MS(m/z):783[M+H]+,计算值：782.83[M]+。
实施例15
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-乙基-6,8-二氟-7-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-15)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取N-甲基洛美沙星羟肟酸(15″)1.0g(2.6mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.55g(3.4mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.10g(2.6mmol)，水浴55～60℃搅拌16小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得金黄色结晶目标物(I-15),产率72％，m.p.221～223℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.51(brs,1H,NH),9.43(s,1H,NH),9.14,8.86(2s,1H,2×2′-H),8.32,7.52(2d,2H,2×5′-H),4.87～4.76(m,3H,OCH2CHN),4.42(q,2H,CH2),3.52～3.37(m,8H,2×哌嗪-H),2.54～2.36(m,13H,2×哌嗪-H and 2×NCH3),1.57～1.36(m,9H,2×CH3)；MS(m/z):779[M+H]+,计算值：778.86[M]+。
实施例16
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-16)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取N-甲基加替沙星羟肟酸(16″)1.0g(2.5mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.55g(3.4mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.04g(2.5mmol)，水浴55～60℃搅拌18小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得金黄色结晶目标物(I-16),产率47％，m.p.223～225℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.56(brs,1H,NH),9.47(s,1H,NH),9.18,9.03(2s,2H,2×2′-H),8.28～7.88(m,2H,2×5′-H),4.91～4.76(m,3H,OCH2CHN),4.66～4.54(m,1H,CH),3.87(s,3H,OCH3),3.54～3.36(m,8H,2×哌嗪-H),2.53～2.38(m,13H,2×哌嗪-H and 2×NCH3),1.56(d,3H,CH3),1.26～0.97(m,7H,CH2CH2and CH3)；MS(m/z):803[M+H]+,计算值：802.91[M]+。
实施例17
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(1-甲基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-17)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取N-甲基莫西沙星羟肟酸(17″)1.0g(2.3mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.52g(3.2mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体0.96g(2.5mmol)，水浴55～60℃搅拌15小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶目标物(I-17),产率54％，m.p.226～228℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.53(brs,1H,NH),9.43(s,1H,NH),9.15,8.96(2s,1H,2×2′-H),8.26,7.84(2d,2H,2×5′-H),4.94～4.83(m,3H,OCH2CHN),4.65～4.57(m,1H,CH),3.88(s,3H,OCH3),3.52～3.06(m,8H,哌嗪-H和吡咯烷环-H),2.55～2.26(m,13H,哌嗪-H、哌啶环-H and 2×NCH3),1.64～0.97(m,12H,CH3、环丙基-H和哌啶环-H)；MS(m/z):829[M+H]+,计算值：828.95[M]+。
实施例18
1-{2-[6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-1,3,4-噻二唑-5-基}-3-[6-氟-8,1-硫乙撑基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-基]-脲(I-18)，其化学结构式为：
本实施例的双-氟喹诺酮噻二唑脲的制备方法为：取芦氟沙星羟肟酸(18″)1.0g(2.6mmol)悬浮于25mL乙腈中，加入羰基二咪唑(CDI)0.52g(3.2mmol)，常温搅拌至物料溶解。然后加入氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体1.10g(2.6mmol)，水浴55～60℃搅拌12小时。放置过夜，滤集产生的固体，乙腈洗涤。粗品用DMF-乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶目标物(I-18),产率66％，m.p.232～234℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.52(brs,1H,NH),9.41(s,1H,NH),9.14,9.06(2s,2H,2×2′-H),8.36～8.17(m,2H,2×5′-H),4.92～4.78(m,3H,OCH2CHN),3.86～3.32(m,12H,SCH2CH2和2×哌嗪-H),2.62～2.40(m,14H,2×哌嗪-Hand 2×NCH3),1.57(d,3H,CH3)；MS(m/z):777[M+H]+,计算值：776.89[M]+。
试验例
一、实施例1-18提供的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的体外抗肿瘤活性测定
1、供试样品
以实施例1-18提供的18个新双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物与经典抗肿瘤拓扑异构酶抑制剂10-羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin,HC)、脲类酪氨酸激酶抑制剂瑞戈菲尼(Regorafenib,RRF)和卡博替尼(Cabozantinib,CZT)及母体化合物氧氟沙星(OF)为供试样品，共22种，其中HC、RRF、CZT和OF为对照组，实施例1-18样品为实验组；
噻唑蓝(MTT)、HC、RRF、CZT均为Sigma公司产品；RPMI-1640培养液为GIBCO公司产品；其他所用到的试剂均为国产分析纯试剂。
实验癌细胞株分别为人非小细胞肺癌细胞株A549、人肝癌细胞株SMCC-7721、人胃癌细胞株HGC27、人胰腺癌细胞株Capan-1、人皮肤黑色素瘤细胞株A375、人白血病细胞株HL60均购买自中国科学院上海细胞库；耐吉非替尼细胞株K562G购于天津血液病研究生；正常细胞采用非洲绿猴肾细胞VERO细胞，购买于上海通派生物科技有限公司。
2、测定方法
测定方法的具体步骤为：
(1)首先将上述22种供试样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配制成1.0×10- 4mol·L-1浓度的储备液，之后用质量百分比浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液按10倍稀释法将储备液稀释成具有5个浓度梯度的工作液；
第一组实验：取对数生长期的癌细胞株HL60、Capan-1和K562G以每孔5000个细胞接种于96孔板，培养隔夜后，分别加入具有5个浓度梯度的工作液，48小时后弃去培养基，每孔加入1g·L–1溴化四氮唑蓝(MTT)溶液100μL，然后继续培养4小时后弃去上清液，每孔加入150μL的DMSO，轻轻振荡30分钟，之后用酶标仪在570nm波长处测定吸光度(OD)值；
第二组实验：取对数生长期的癌细胞株A549、SMCC-7721、HGC27、VERO和A375以每孔7000个细胞接种于96孔板，随后分别加入具有5个浓度梯度的工作液，48小时后每孔加入5g·L–1MTT溶液10μL，继续培养4小时后加入100μL质量百分比浓度为10％的十二烷基硫酸钠(SDS)溶液培养过夜，然后用酶标仪在570nm波长处测定OD值；
(2)按下述所示公式计算不同浓度的供试样品对实验癌细胞的抑制率，
癌细胞抑制率＝(1－实验组OD值/对照组OD值)×100％，
然后以供试样品的各浓度的对数值对各浓度对应的癌细胞抑制率作线性回归，得到剂量-效应方程，从所得剂量-效应方程计算出各供试样品对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC50)；每个数据平行测定五次，求其平均值，结果见表1所示。
从表1可以看出，实施例1-18提供的双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物对7种实验癌细胞株均具有显著的抗增殖抑制活性，尤其对人非小细胞肺癌细胞株A549、人胰腺癌细胞株Capan-1和人皮肤黑色素瘤细胞株A375显示更高的活性，不但显著强于母体化合物氧氟沙星的活性，同时强于对照拓扑异构酶抑制剂羟喜树碱(HC)的活性，多数化合物的活性也强于对照酪氨酸激酶抑制剂瑞戈菲尼(RRF)和卡博替尼(CZT)的活性。更有意义的是，实施例1-18提供的化合物对耐吉非替尼细胞株K562G也显示极强的敏感性，同时对正常细胞VERO细胞显示出较低的毒性，具有成药性的属性。因此，按照药物开发的一般途径是先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研究，所以本发明的化合物具有强的抗肿瘤抗耐药活性和较低的毒性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
表1各供试样品的抗肿瘤活性(IC50)

Claims (7)

1.一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合
物(I-1～I-18)：
2.依据权利要求1所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
1)以氧氟沙星(1)为原料，经肼解反应制备得式II所示的氧氟沙星酰肼化合物；然后式II与硫氰酸钾在稀盐酸的水溶液发生缩合反应制得式III所示的氧氟沙星酰胺基硫脲化合物；最后式III在浓硫酸中发生分子内环合反应制备得到氧氟沙星C-3噻二唑胺中间体IV。中间体目标化合物(IV)的合成制备路线见合成路线一所示：
合成路线一中间体氧氟沙星噻二唑胺(IV)合成制备路线。
2)将氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH,1～18)分别与羰基二咪唑(CDI)在DMF中缩合生成相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)；制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)分别与盐酸羟胺在吡啶(By)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)；氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)在羰基二咪唑(CDI)的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，不经分离与氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体发生缩合反应，经后处理可制备得到权利要求1的所示的一种氧氟沙星双氟喹诺酮噻二唑脲类衍生物(式I-1～I-18)，合成路线如合成路线二所示：
氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH)：氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、诺氟羧酸(5)、培氟沙星(6)、N-乙酰诺氟沙星(7)、环丙羧酸(8)、N-甲基环丙沙星(9)、N-乙酰环丙沙星(10)、依诺羧酸(11)、N-甲基依诺沙星(12)、N-乙酰依诺沙星(13)、氟罗沙星(14)、N-甲基洛美沙星(15)、N-甲基加替沙星(16)、N-甲基莫西沙星(17)和芦氟沙星(18)
合成路线二目标化合物(I-1～I-18)合成制备路线。
3.根据权利要求2所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，所述式1～18所示的氟喹诺酮羧酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0。
4.根据权利要求3所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，所述式1′～18′所示的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺与盐酸羟胺的摩尔比为1:1.0～5.0。
5.根据权利要求4所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，所述式1″～18″所示的氟喹诺酮羟肟酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0、与氧氟沙星C-3噻二唑胺IV中间体的摩尔比为1:1。
6.如权利要求1所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类氧氟沙星衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗人非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、人胰腺癌、人皮肤黑色素瘤或人白血病；同时对耐吉非替尼癌细胞的治疗。
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