CN116789637B - 驱动蛋白kif18a抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种KIF18抑制剂及其制备方法，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物，能够调节KIF18A蛋白，从而影响细胞周期和细胞增殖过程以治疗癌症和癌症相关疾病。本发明还包括包含所述化合物的药物组合物以及用于治疗与KIF18A活性相关的病况的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类驱动蛋白KIF18A抑制剂及其作为抑制癌细胞增殖和治疗癌症的用途。
背景技术
KIF18A是驱动蛋白kinesin-8家族中的一员，在细胞内能够依靠水解ATP释放的能量,以微管为轨道向正极方向运动。同时，KIF18A定位在微管正极末端,可调控微管的动态不稳定性,发挥类似于微管解聚酶的活性.在有丝分裂过程中，KIF18A能够调控纺锤体微管动力学和染色体振幅，对有丝分裂期染色体及时完成整列、维持基因组稳定和顺利完成有丝分裂具有关键作用。
KIF18A基因属于驱动蛋白kinesin-8亚家族并且是一个正端定向马达。KIF18A被认为影响着丝粒微管的正端的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力。人KIF18A的耗尽在HeLa宫颈癌细胞中导致更长的纺锤体，在中期增加的染色体振荡(chromosomeoscillation)以及有丝分裂纺锤体组装检查点的激活(MI Mayr等人，CurrentBiology[当代生物学]17，488–98，2007)。KIF18A似乎是癌症治疗的可行靶标。KIF18A在多种类型的癌症中过表达，包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和卵巢癌。此外，在癌细胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影响有丝分裂纺锤体装置。特别地，已发现抑制KIF18A来诱导有丝分裂细胞停滞，这是一种已知的弱点，其可以通过凋亡、有丝分裂灾变或多相驱动致死性或分裂间期中有丝分裂滑脱后的死亡来促进有丝分裂细胞死亡。因此，对寻找KIF18A蛋白的抑制剂存在着强烈的兴趣。因此，KIF18A ATP酶活性的抑制是一种有前途的开发新的抗癌剂的方法。
发明内容
本发明属于医药领域，涉及一类驱动蛋白KIF18A抑制剂，具体涉及所述化合物或其立体异构体，互变异构体，内消旋体，外消旋体，对映异构体，非对映异构体或其混合物形式或其可药用的盐，共晶，代谢产物，溶剂化物，前药或同位素标记物，其制备方法及含有该类化合物的药物组合及其作为治疗剂，尤其作为抑制癌细胞增殖和治疗癌症的用途。
本发明提供了一类新的化合物，所述化合物单独或在与微管的结合复合物中用于调节KIF18A蛋白，用以治疗KIF18A介导的病症和/或疾病，包括癌症、炎症或纤毛病理学。
本发明提供的化合物具有基于MT的KIF18A调节活性，特别地，具有KIF18A抑制活性。为此，本发明还提供了这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗性、预防性、急性或慢性治疗KIF18A介导的疾病和障碍(包括但不限于癌症)的药物组合物或药物中的用途。
本发明提供了技术方案：具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物：
式(I)
其中，
Z表示具有选自以下结构的环：
；
Y1、Y2、Y3各自独立地表示-(CRaRb)o-(NRa)p-(CRa'Rb')q-；
A、B各自独立地表示-(CRaRb)m-；
L1表示-C(O)NH-、-HNC(O)- 或5-6元杂芳基；
R1表示-L2-R2；
L2表示不存在、C1-C6亚烷基、-NRa-、-NRaSO2-、-SO2NRa-、-S(=O)(NRa)-、-P(O)(ORa)2、-NRaP(O)(ORa)2或-NRaP(O)(Ra)2;
R2表示不存在、氢或者被0-3个选自卤素、-ORa、-NRaRb、氰基、-O-卤代C1-C6烷基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Cy1表示苯基或者5-6元杂芳基；该苯基或者5-6元杂芳基任意地被0-3个选自以下取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、ORa、-O-卤代C1-C6烷基、5-6元杂芳基、苯基、-SRa、-SF5、氰基、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-P(O)RaRb、-C(O)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和-S(O)2NRaRb；
Cy2表示5-6元饱和或不饱环，该环中任意地含有0-2个选自O、N和S的杂原子，并且该环任意地被0-3个选自以下取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-ORa、-O-卤代C1-C6烷基、-SRa、-SF5、氰基、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和-S(O)2NRaRb；
Ra、Rb、Rc、Ra'、Rb'各自独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；或者Ra、Rb一起与与之相连的原子形成3-6元饱和或不饱和环，该环中任意地含有0-2个选自O、S和N的杂原子; 或者Ra'、Rb'一起与与之相连的原子形成3-6元饱和或不饱和环，该环中任意地含有0-2个选自O、S和N的杂原子；或者Ra和Rb同与它们共同连接的碳原子一起形成C=M，M选自O或CRdRe；或者Ra'和Rb'同与它们共同连接的碳原子一起形成C=M'，M'选自O或CRd'Re'；
Rd、Re、Rd'、Re'各自独立地选自氢、卤素或C1-C4烷基；
虚线表示单键或双键；
m、o、p、q表示0-3的整数。
在一些优选方案中，L1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、、、、、、或；
L2表示-NRaSO2-、-SO2NRa-或S(=O)(NRa)-；
R2表示被0-3个选自卤素、-ORa、-NRaRb基取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Cy1表示被0-3个选自以下组的取代基：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-ORa、-SF5、氰基、硝基和-NRaRb取代的以下任意基团：
；
Cy2表示饱和、部分饱和或不饱和的5-6元环，该状中任意地含有0-2个选自O、N和S的杂原子，且该环任意地被0-3个选自以下组的取代基团取代：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-ORa、-SF5、氰基、硝基和-NRaRb；
其中，Ra、Rb各自独立地表示氢或C1-C6烷基。
在另一些优选方案中，
L1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、或；
L2表示-NRaSO2-或-SO2NRa-；
R2表示-CH2CH2OH；
Cy1表示或 ；
Cy2表示。
在一些优选方案中，Z表示选自以下组的任意基团：
。
在一些优选方案中，化合物具有选自以下组的结构：
。
较优地，化合物具有选自以下组的结构：
。
除此之外，本发明还提供了本发明技术方案中任意一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物的用途，用于制备预防或治疗与KIF18A活性或表达量相关的病症和/或疾病的药物；这些与KIF18A活性或表达量相关的病症和/或疾病为癌症、炎症或纤毛病理学病症；更优地，所述病症和/或疾病为结肠癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌和/或乳腺癌等。
除此之外，本发明还提供了一种药物组合物，其含有本发明技术方案中任意一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物，以及其药学上可接受的载体。
除此之外，本发明还提供了一种通过抑制KIF18A来治疗肿瘤的方法，包括向有需要的个体施用本发明中任意一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素异构体、前药、水合物或溶剂合物。
定义
除非另有述及，否则于本专利说明书与权利请求中使用的下述术语具有下文所讨论的意义。再者，此处定义的许多基团可选择性地被取代。在此定义部分中典型取代基的清单是作为举例，并非意欲限制本专利说明书与权利要求书中别处所定义的取代基。
术语“烷基”是指饱和脂族烃基团或连接臂，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。“低级烷基”特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括-(CH2)3-，甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry独立选自包括氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的5-或6-元杂环基。
术语“烯基”表示含一个或更多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6烯基”含有两个至六个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“炔基”表示含一个或更多个三键且通常长度为2至20个碳 原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6炔基”含有两个至六个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“环烷基”是指3至8元全碳单环状环或二环结构，全碳5-元/6-元或6-元/6-元经稠合的双环状环，或多环状稠合环(“经稠合”环系统是指在此系统中的每一个环系与此系统中的其它环至少共有一个相邻碳原子)基团，其中一或多个环可含有一或多个双键，但这样的环均不具有完整的共轭π-电子系统，亦或双环通过共用一个碳形成螺环。环烷基的实例是(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。二环的环状烷基包括桥环、螺环或融合环的环烷基。环烷基的说明性实例衍生自(但不限于)下列:
“芳基”是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠合环多环基团，具有完整共扼π-电子系统。芳基的实例是但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRaRb，其中Ra与Rb系如上文定义。芳基稠合饱和或不饱和环烷基/饱和或不饱和杂环烷基可看作为芳基的特殊取代基，典型的实例包括但不限于:
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N, O及S的环杂原子，其余环原子为C，且此外，具有完整共扼π-电子系统。典型的杂芳基的实例是但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱 基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。术语“杂芳基”还可以包括由 上述所定义的“芳基”与单环“杂芳基”所形成的联芳基结构，例如但不限于“-苯基联吡啶基-”、“-苯基联嘧啶基”、“-吡啶基联苯基”、“-吡啶基联嘧啶基-”、“-嘧啶基联苯基-”；其中本发明还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
药学上可接受的杂芳基是足够稳定以被连接至本发明的化合物被配制成药物组合物，及随后被施用有需要的病患者。
除非另有定义，本发明的取代基的定义是各自独立而非互相关联的，例如对于取代基中Ra(或者Rb)而言，其在不同的取代基的定义中是各自独立的。具体而言，对于Ra(或者Rb)在一种取代基中选择一种定义时，并不意味着该Ra(或者Rb)在其他取代基中都具有该相同的定义。更具体而言，例如(仅列举非穷举)对于NRaRb中，当Ra(或者Rb)的定义选自氢时，其并不意味着在-C(O)-NRaRb中Ra(或者Rb)必然为氢。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本公开内容中，当提到一些取代基团时使用Cx1-Cx2的表述，这表示所述取代基团中的碳原子数可以是x1至x2个。例如，C0-C6表示所述基团含有0、1、2、3、4、5或6个碳原子，C1-C6表示所述基团含有1、2、3、4、5或6个碳原子，C2-C6表示所述基团含有1、2、3、4、5或6个碳原子，C3-C6表示所述基团含有3、4、5或6个碳原子。
本公开内容中，当提到环状基团(例如芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基)时使用“x1-x2元环”的表述，这表示该基团的环原子数可以是x1至x2个。例如，所述3-12元环状基团可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个；3-6元环表示该环状基团可以是3、4、5或6元环，其环原子数可以是3、4、5或6个。所述环原子可以是碳原子或杂原子，例如选自N、O和S的杂原子。当所述环是杂环时，所述杂环可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个环杂原子，例如选自N、O和S的杂原子。
本发明内容中，一个或更多个卤素可以各自独立地选自氟、氯、溴和碘。
本文中所用的术语“取代”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环 双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物以获得本发明衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
本文使用的术语“患者”是指通过本发明的方法进行治疗的有机体。这类有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猿/猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选是指人类。
本文使用的术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的进展速度。有效量可以一个或更多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。该术语还包括在其范围内的增强正常生理机能的有效量。
本文使用的术语“治疗”包括其广义上的含义，涵盖对对象的治疗性处理和/或预防性处理。具体而言，所述“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的缓和、抑制、消除和改善和/或预防的任何处理，例如减轻、减少、调节、改善、消除、预防、防止或改善其症状。所述治疗性处理包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善潜在代谢综合征；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或治疗由疾病或症状引起的征兆。所述预防性处理包括事先处理以防止、阻断或延迟、减缓疾病或病症的发生或发展或者减弱疾病或病症的严重程度。
同样，“治疗剂”也包括对对象具有治疗性处理和/或预防性处理的药剂或试剂。
术语“药用”或“药学上可接受的”在本文中用于指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
特定药学及医学术语
术语“癌症”，如本文所用，指一种不能控制的细胞的异常生长，并且在某种条件下能够转移(传播)。这种类型的癌症包括但不限于，实体肿瘤(如膀胱、肠、脑、胸、子宫、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(如甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
术语“增强”或“能增强”，如本文所用，指预期的结果能够在效价或是持续时间方面都有增加或延长。因此，在增强药物的治疗效果方面，术语“能增强”指药物在系统中有提高或延长效价或持续时间的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系统中，能够最大限度地的增强另外一个治疗药物的能力。
术语“免疫性疾病”指对内源性或外源性抗原产生的不良或有害反应的疾病或症状。结果通常会造成细胞的功能障碍、或因此而破坏并造成机能障碍、或破坏可能产生免疫症状的器官或组织。
术语“试剂盒”与“产品包装”是同义词。
术语“对象”、“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。
如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。此外，仅作举例说明，肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、心室注射、腹膜内注射、淋巴管内注射、及鼻内注射。
本发明化合物给药方式可以是局部的给药方式。在特定的具体实施例中，长效制剂通过植入给药(例如皮下或肌肉)或通过肌肉注射。此外，在另一具体化实施例中，药物通过靶向药物给药系统来给药。例如，由器官特异性抗体包裹的脂质体。在这种具体实施例中，所述脂质体被选择性的导向特定器官并吸收。
药物组合物和剂量
本文使用的短语“可药用载体”意指药用物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包囊物质，其涉及将主题化合物从一个器官或身体的部分携带或运送至另一个器官或身体的部分。每种载体在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与任选的其它可药用载体的组合物。“可药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、 乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
本发明的药用组合物可包含治疗有效量的与任选的一种或多种可药用载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的一种或多种本发明的化合物，以及任选的一种或多种其它治疗剂。可通过任意合适方式给予本发明化合物以用于任意上述用途，例如口服，诸如片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如通过吸入喷雾；局部，诸如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，诸如以栓剂形式；或经瘤内注射。它们可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配可药用载体。这些因素包括，但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。
上述载体可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen L.V.Jr.etal.Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，诸如具体药剂的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约10-5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1-95重量％的量存在。
本发明范围包括(单独或与可药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗癌剂或其它药学活性物质)组合使用。
不考虑所选择的给药路径，通过本领域技术人员已知的常规方法来将本发的化合物(其可以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药用剂量形式。
可改变活性成分在本发明的药物组合物中的实际剂量水平，从而获得对于实现特定患者的期望的治疗响应、组成和给药模式有效的而对患者无毒的活性成分量。
选定的剂量水平会取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药路径；给药时间；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质；所治疗的患者的年龄、性别、重量、状况、一般健康和先前的医学史等医学领域公知的因素。
具有本领域普通技术的医生或兽医可容易地确定并开出有效量的所需药物组合物。例如，为了达到所期望的治疗效果，医师或兽医可在低于所需的水平开始药物组合物中所用的本发明化合物的较量，并逐步增加剂量直至实现所期望的效果。通常，合适日剂量的本发明 化合物将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。此种有效剂量通常取决于上述因素。通常，口服、静脉内、脑室内和皮下剂量的用于患者的本发明化合物的范围为约0.01至约50mg/kg体重/天。如果需要的话，有效日剂量的活性化合物可以两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量在一天当中的适当的间隔分别给药，任选地呈单位剂型形式。在本发明的某些方面中，服药为每天一次给药。
虽然本发明化合物可单独给药，但优选以药物制剂(组合物)形式给予化合物。
试剂盒/产品包装
为了用于上述适应症的治疗，试剂盒/产品包装也在此进行描述。这些试剂盒可以由输送器、药包或容器盒组成，容器盒可被划分成多格，以容纳一种或多种容器，如管形瓶、试管及类似物等，每个容器中包含所述方法中的单独一种成分。合适的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和试管等。容器由可接受的玻璃或塑料等材料制作而成。
举例来讲，容器可装有一种或多种在此所述的化合物，化合物可能以药物组分形式存在，也可能与在本文中所述的其它成分组成混合物体存在。容器可有一个无菌输出口(例如容器可为静脉输液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器针头刺破)。这样的试剂盒可带有一种化合物，及本文中所述的使用方法的说明、标签或操作说明。
一个典型的试剂盒可包括一种或多种容器，为适应商业推广和使用者对化合物使用的需求，每个容器装有一种或多种材料(如试剂，也可以是浓缩的母液，和/或器械)。这些材料包括但不局限于缓冲液， 稀释液，滤器，针头，注射器，输送器，包，容器，瓶和/或试管，附有内容清单和/或使用说明书，内置包装也附有说明书。整套的说明都要包括在内。
标签可显示在容器上或与容器紧密相关。标签出现在容器上即指标签字母、数字或其它特征被粘贴、铸模、刻在容器上；标签也可出现在装有多种容器的容器盒或运输盒内，如在产品插页中。一个标签可用来提示内容物的某种特定治疗用途。标签也可标示内容物使用说明，诸如在上述方法中描述的。
在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求和摘要),和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知 的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明的方法与技术通常依据本领域已知的传统方法进行，除非另有说明。与本文中描述的生物学、药学、医学及化学相关的命名法，及实验方法与技术是本领域已知且常用的。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪。测定溶剂在谱图解析中注明。
MS的测定用Agilent 1200-G1956A/1200-6110A/1200-6140A/ 1260-6125B/Prime-6125B/1260-6120液质联用仪，SHIMADZU 20A- 2010/20A-2020液质联用仪，WatersACQ-QDA液质联用仪。
HPLC分析使用SHIMADZU 20A 高效液相色谱仪。
SFC分析测定使用Waters UPCC with PDA Detector and QDa Detector超高效合相色谱仪，Waters UPC2 with PDA detector超高效合相色谱仪，Agilent 1260 with DADdetector高效液相色谱仪，Shimadzu LC-20AB with PDA detector高效液相色谱仪，Shimadzu LC-20AD with PDA detector高效液相色谱仪。
制备型HPLC分离使用Shimadzu LC-20AP pump, Shimadzu LH-40 LiquidHandler, Shimadzu SPD-20A Detector，Gilson GX-281 Liquid Handler, Gilson 322pump, Gilson 156 UV Detector制备型色谱仪。
SFC分离使用The Berger MG II、MG III，Sepiatec's Prep SFC 100 system，Waters Prep 80Q SFC SYSTEM、Prep 150 AP SFC SYSTEM、Prep 200 SFC SYSTEM、Prep350 SFC SYSTEM。
快速柱色谱分离使用Biotage IsoleraOne快速制备色谱仪。
薄层层析硅胶板使用安徽良臣硅源材料有限公司的GF254丙烯酸粘合剂硅胶板，薄层色谱法（TLC）使用的硅胶板采用的规格是0.25mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.5mm。
加压氢化反应氢化瓶和氢气钢瓶。
微波反应使用Biotage Initiator+微波合成仪。
手套箱使用德力斯DELLIX定制手套箱。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例 1：2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺（化合物1）的制备
第一步: 向4-溴-2-氟苯甲酸(2.50 g, 11.41 mmol)和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(3.13 g, 13.70 mmol)的1，2-二氯乙烷(25 mL)的溶液中加入1-丙基磷酸酐(12.0 mL, 28.54 mmol，50 %质量分数) 和三乙胺(4.0 mL, 28.20 mmol)，将混合物加热至85 oC搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷 (50 mL)稀释，用水(30 mL × 2)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干然后经打浆纯化 (石油醚:乙酸乙酯=3:1, 15 mL)得到白色固体4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺（4.00g，9.34 mmol，收率82%）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 429.1；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm8.73 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.07 –1.95 (m, 4H)。
第二步: 向4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺(500 mg, 1.16 mmol)和碳酸钾(493 mg, 3.49 mmol)的二甲基亚砜 (10 mL)溶液中加入1-环丙基哌嗪 (300 mg, 2.33 mmol)，将反应混合物加热至140°C搅拌7小时。向反应混合物中加入水(40 mL)，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化（硅胶，0-25%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到白色固体4-溴-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺（300 mg，0.56 mmol，收率48%）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 535.2。
第三步: 在氮气保护下，向4-溴-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺(280 mg, 0.52 mmol), 2-氨磺酰乙酸乙酯 (244 mg,1.46 mmol)和磷酸钾(340 mg, 1.57 mmol) 的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL) 溶液中加入碘化亚铜(101 mg, 0.52 mmol)和(1R,2R)-N,N-二甲基-1,2-二氨基环己烷(37 mg, 0.26mmol) ，将混合物加热至100 oC搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用饱和氯化铵(30 mL)洗涤，饱和氯化钠(30 mL)洗涤，水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化（硅胶，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到淡褐色固体乙基2-(N-(3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)甲酰胺基)苯基)磺酰胺基)乙酸酯（240 mg，0.39 mmol，收率75%）。LCMS(ESI): [M+H]+ = 622.4。
第四步: 25°C下，向乙基2-(N-(3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)甲酰胺基)苯基)磺酰胺基)乙酸酯(100 mg, 0.16 mmol) 的四氢呋喃 (7 mL) 溶液中加入氢化铝锂(29 mg, 0.80 mmol)，反应混合物搅拌2小时。反应体系用水(5 mL)淬灭，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有机相用饱和氯化铵(20 mL)洗涤，饱和氯化钠(20 mL)洗涤，水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化（硅胶，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚，0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷）得白色固体60 mg。产物用制备型HPLC (C18，50-90%梯度的乙腈/水)纯化，得到白色固体化合物2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺胺基）苯甲酰胺（化合物1，35 mg，0.06mmol，收率37%）。LCMS (ESI): [M+H]+ =580.4；1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.94(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 8H), 2.36 (s, 3H),1.98 (tt, J = 13.2, 5.4 Hz, 5H), 0.72-0.54 (m, 4H)。
实施例2：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基）磺酰胺基)-2-((1R,5S)-8-异丙基-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)苯甲酰胺（化合物2）的制备
第一步: 20°C下向4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺 (1.00 g, 2.33 mmol)和碳酸钾(820 mg, 5.82 mmol)二甲基亚砜(10 mL) 的溶液中加入3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(750 mg, 3.50 mmol)。反应混合物在140°C下搅拌7小时。降温后向反应混合物中加入水(40 mL)，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合并有机相，经干燥、过滤、浓缩。残余物经柱色谱纯化 (硅胶，0%-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚) 得黄色固体叔丁基(1R,5S)-3-(5-溴-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（1.00 g，1.61 mmol，收率69%）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 621.3。
第二步: 20°C下向叔丁基(1R,5S)-3-(5-溴-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (600 mg, 0.92mmol)、2-胺磺酰基乙酸乙酯 (426 mg, 0.29 mmol) 和 磷酸钾(596 mg, 2.75 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(13 mL)的混合物中加入碘化亚铜(178 mg, 0.92 mmol), (1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺 (66 mg, 0.46 mmol)。反应混合物用氮气球鼓气3分钟，然后在100°C下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用饱和氯化铵(30 mL)洗涤，饱和氯化钠(30 mL) 洗涤，水(30mL) 洗涤。有机相经干燥，过滤，浓缩。所得残余物用柱色谱纯化（硅胶，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得淡黄色固体叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-5-((2-乙氧基-2-氧乙基)磺酰胺基)苯基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（600 mg，0.85 mmol，收率92%）。LCMS (ESI):[M+H]+ = 708.4。
第三步: 20°C下，向叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)-5-((2-乙氧基-2-氧乙基)磺酰胺基)苯基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300 mg, 0.42 mmol) 的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入三氟乙酸(1.2 mL)。反应混合物在15°C下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(10 mL)，将溶液的pH调至9，然后用二氯甲烷(10 mL × 3)萃取。合并有机相，经干燥，过滤，浓缩得白色固体乙基2-(N-(3-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)乙酸酯（200 mg，0.33 mmol，收率78%）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 608.4。
第四步: 15°C下向乙基2-(N-(3-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)乙酸酯 (100mg, 0.164 mmol)，丙酮 (60 uL, 0.82 mmol)的四氢呋喃(5 mL) 溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(178 mg, 0.82 mmol)。反应混合物在15°C下搅拌16小时。反应体系用乙酸乙酯(7mL)稀释，用饱和氯化钠(4 mL × 3)洗涤，水(4 mL × 1)洗涤。有机相经干燥，过滤，浓缩，所得残余物经柱色谱纯（硅胶，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚，1%-5%梯度的甲醇/二氯甲烷）得白色固体乙基2-(N-(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基) 氨甲酰基)-3-((1R,5S)-8-异丙基-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基) 苯基)氨磺酰基)乙酸酯（80 mg，0.12 mmol，收率75%）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 650.5。
第五步: 15°C下向乙基2-(N-(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)-3-((1R,5S)-8-异丙基-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基) 苯基)氨磺酰基)乙酸酯(70 mg, 0.11 mmol)的四氢呋喃(7 mL)溶液中加入氢化铝锂(19 mg, 0.54 mmol)。反应混合物在15°C下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠溶液(7 mL)，并搅拌20分钟。反应混合物用乙酸乙酯(7 mL × 3)萃取，合并有机相，经干燥，过滤，浓缩，残余物经制备型HPLC(C18，40%-80%梯度的乙腈/水)得白色固体N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基）磺酰胺基)-2-((1R,5S)-8-异丙基-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)苯甲酰胺（化合物2，23 mg，0.037 mmol，收率33%）。LCMS (ESI): [M+H]+ =608.4；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz,1H), 4.95 (s, 1H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54(d, J = 22.0 Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.11-2.79 (m, 4H), 2.31 (s, 3H),2.11-2.02 (m, 2H), 1.95 (tt, J = 12.0, 4.4 Hz, 5H), 1.83 (s, 2H), 1.05 (s,6H)。
实施例3：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-异丙基-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)苯甲酰胺（化合物3）的制备
第一步: 15°C下，向4-溴-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺（1.00 g, 2.33 mmol）和碳酸钾（660 mg, 4.66 mmol) 的二甲基亚砜（10 mL)的溶液中加入3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯（700 mg, 3.49 mmol)。反应混合物在140°C下搅拌7小时。降温后向反应混合物中加入水（40 mL) ，用乙酸乙酯（20 mL × 3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩。所得残余物用柱色谱（硅胶，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚) 得淡黄色固体叔丁基3-(5-溴-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)苯基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯（400 mg，0.66 mmol，收率28%）。LCMS(ESI): [M+H]+ =607.3。
第二步: 15°C下，叔丁基3-(5-溴-2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)苯基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯（400 mg, 0.66 mmol)，2-氨磺酰基乙酸乙酯（220 mg, 1.32 mmol)和磷酸钾（427 mg,1.98 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中加入碘化亚铜（128 mg, 0.658 mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺（47.30 mg, 0.33 mmol）。反应混合物用氮气球鼓气3分钟，然后在100°C下搅拌16小时。向反应混合物中加入水(40 mL) ，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合并有机相，经干燥，过滤，浓缩。所得残余物用柱色谱纯化（硅胶，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得白色固体叔丁基3-(2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)-5-((2-乙氧基-2-氧乙基)磺酰胺基)苯基)-3,6-二氮杂环[3.1.1庚烷-6-羧酸酯（400 mg，0.57 mmol，收率86%）。LCMS(ESI): [M+H]+ = 694.4。
第三步: 15°C下，向叔丁基3-(2-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)-5-((2-乙氧基-2-氧乙基)磺酰胺基)苯基)-3,6-二氮杂环[3.1.1庚烷-6-羧酸酯(400 mg, 0.576 mmol)的二氯甲烷(5 mL)中加入三氟乙酸(1 mL, 13 mmol)。反应混合物在15°C下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(10 mL)，将溶液的pH调至9，然后用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。合并有机相，经干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体乙基2-(N-(3-(3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)乙酸酯（300 mg，0.50 mmol，收率88%）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 594.4。
第四步: 15°C下，向乙基2-(N-(3-(3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)苯基)氨磺酰基)乙酸酯(150 mg, 0.25mmol)，丙酮(93 uL, 1.26 mmol)的四氢呋喃(7 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠 (164mg, 0.758 mmol)。反应混合物在15°C下搅拌16小时。反应体系用乙酸乙酯 (7 mL)稀释，用饱和氯化钠(4 mL × 3)洗涤，水(4 mL × 1)洗涤。有机相经干燥，过滤，浓缩，所得残余物经柱色谱纯化（硅胶，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚，1%-5%梯度的甲醇/二氯甲烷）得到白色固体乙基2-(N-(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)-3-(6-异丙基-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)氨磺酰基)乙酸酯（110 mg，0.17 mmol，收率68%）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 636.4。
第五步: 15°C下，向乙基2-(N-(4-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨甲酰基)-3-(6-异丙基-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)苯基)氨磺酰基)乙酸酯(100mg, 0.16 mmol)的四氢呋喃(7 mL) 溶液中加入氢化铝锂(28 mg, 0.79 mmol)。反应混合物在15°C下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯 (15 mL) 稀释，加入饱和氯化钠溶液(10mL)。然后搅拌20分钟，过滤，滤液用乙酸乙酯(7 mL × 3)萃取，合并有机相，经干燥，过滤，浓缩，残余物经制备型HPLC(C18，40%-85%梯度的乙腈/水)得白色固体N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基磺酰胺基)-2-(6-异丙基-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)苯甲酰胺（化合物3，26 mg，0.044 mmol，收率27%）。LCMS (ESI): [M+H]+ =594.4；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H),7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6Hz, 4H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 8H),2.36 (s, 3H), 1.98 (tt, J = 13.2, 5.6 Hz, 5H), 0.72-0.54 (m, 4H)。
实施例4：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺胺基)-2-(螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基)苯甲酰胺（化合物4）的制备
第一步：将2,4-二氯-6-甲基嘧啶(50.00 g，300.60 mmol)溶于二甲亚砜( 500mL)中，加入氨水( 42.00 g，360.71 mmol)磁力搅拌，在 25°C下，反应36小时。反应液用水(1 L)淬灭, 用二氯甲烷(3 × 500 mL)萃取。合并有机相用水(500 mL)洗一次、饱和食盐水(500 mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体粗品。粗品用快速柱色谱纯化（硅胶，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(30.00 g , 收率66%)为白色固体。
第二步：将4 , 4 -二氟哌哌啶盐酸盐(54.70 g，347 mmol)和N,N-二异丙基乙胺（91.60 g，694 mmol）加入到二甲亚砜（500 mL）中，在室温下磁力搅拌5分钟，然后加入2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(30.00 g，198.51 mmol)，磁力搅拌，升温至140 °C，反应 12小时。加入500 mL 水淬灭，用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取。合并有机相用水(500 mL)洗一次、饱和食盐水(500 mL)洗一次、无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状粗品，再用乙酸乙酯：石油醚= 5：1（240 mL）中搅拌 30分钟，白色固体析出，过滤，得到类白色固体2-（4,4-二氟哌啶-1-基）-6-甲基嘧啶-4-胺（23.00 g，收率48%）。LCMS (ESI): [M+H]+= 228.8。
第三步：把甲基三苯基溴化磷（68.62 g，188 mmol）加入到四氢呋喃（200 mL）中，氮气保护下降温至零下78°C，滴加正丁基锂（76.83 mL，2.5 mol/L），缓慢升温至-10°C反应1小时。把1,4-二氧阿斯匹罗[4.5]癸烷-8-酮（20.00 g，125.5 mmol）溶解在四氢呋喃（5mL）中在零下78°C条件下滴加到反应液中，缓慢升温至室温，反应18小时。TLC检测反应完全，反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干、过柱子得到8-亚甲基-1,4-二氧西罗[4.5]癸烷淡黄色液体（14.00 g，收率：72%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 3.97 (d, J = 3.7Hz, 4H), 2.33 – 2.25 (m, 4H), 1.75 – 1.67 (m, 4H)。
第四步：将8-亚甲基-1,4-二氧西罗[4.5]癸烷(10.00 g，61.6 mmol）溶解在甲苯（50 mL）中，氮气保护下降温至-40°C，滴加二乙基锌（92.4 mL，1 mol/L），-40°C条件下搅拌30分钟，缓慢滴加二碘甲烷（25.00 g，92.41 mmol），滴加完全后，缓慢升至室温反应18小时。TLC检测反应完全，用饱和氯化铵（200 mL）淬灭反应，用甲级叔丁基醚（100 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、旋干得到的粗品过柱子（石油醚100%）得到7,10-二恶二螺环[2.2.46.23]十二烷无色液体（6.00 g，收率58%）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 4H), 1.71 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.44 (s, 4H), 0.30 (s,4H)。
第五步：将7,10-二恶二螺环[2.2.46.23]十二烷(6.00 g, 33.9 mmol)溶于四氢呋喃（30 mL）中加入水（30 mL）三氟乙酸（3 mL），室温搅拌12小时。TLC检测反应完全，反应液用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠（100 mL）洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子（石油醚100%）得到螺环[2.5]辛烷-6-酮无水液体（3.50 g，收率83%）。
第六步：将螺环[2.5]辛烷-6-酮（0.5 g，3.83 mmol）溶解在干燥的四氢呋喃（10mL）中，氮气保护下降温至-78°C，滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾（5.74 mL，1 mol/L），-78°C条件下搅拌30分钟。把N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺（2.09 g，5.73 mmol）溶解在四氢呋喃（5 mL）中，滴加到反应液中，在-78°C条件下反应1小时。缓慢升至室温反应1小时。TLC检测反应完全，用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到的粗品过柱纯化（石油醚100%）得到螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基三氟甲烷磺酸淡黄色液体（400 mg，收率：41%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71 (s, 1H), 2.33(ddd, J = 6.2, 3.8, 1.4 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 2H), 1.48 (t, J =6.3 Hz, 2H), 0.32 (s, 4H)。
第七步：将螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基三氟甲烷磺酸(0.1 g，0.39 mmol）溶解在二氧六环（2 mL）中，加入乙酸钾（0.11 g，1.17 mmol）双联频那醇硼酸酯（0.2 g，0.78 mmol），[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（0.03 g，0.04 mmol）氮气保护下升温至100度反应4小时。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温，用水淬灭，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液用乙酸乙酯（10 mL × 2）萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到的粗品过柱子（石油醚100%）得到4,4,5,5-四甲基-2-(螺[2.5]-5-辛烯-6-基)-1,3,2-二噁硼烷无水液体（0.02g，收率：22%）。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 6.56 – 6.47 (m, 1H), 2.14 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 5.9,2.6 Hz, 2H), 1.31 – 1.26 (m, 2H), 1.20 (s, 12H), 0.20 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。
第八步：将4,4,5,5,5-四甲基-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基-1,3,2-二氧苯甲醛（1.13 g，4.36 mmol）、醋酸钾（0.86 g，8.71 mmol）、1,1-（二苯基膦基）二茂铁钯（II）二氯甲烷（0.24 g，0.29 mmol）、4-溴-2-碘苯甲酸甲酯（1.00 g，2.90 mmol）依次加到1，4-二氧六环（6 mL）中。反应混合物氮气置换三次，在110°C下反应2小时。反应液加水（25 mL）淬灭。乙酸乙酯（3 × 25 mL）萃取。合并有机相，饱和食盐水(20 mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用快速柱色谱纯化（硅胶，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到粗品白色固体的4-溴-2-（螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基）苯甲酸甲酯（700 mg）。 LCMS (ESI): [M+H]+=322.21。
第九步：向4-溴-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯甲酸甲酯（700 mg，1.62 mmol）的甲醇/水（8 mL/2 mL）中加入氢氧化锂一水合物（207 mg，4.86 mmol），反应液在25°C下搅拌15小时。反应混合物减压浓缩，将剩余物溶解在水（20 mL）中，用1 mol/L的盐酸水溶液将pH值调节至2-3。过滤混合液，用水（20 mL）洗涤滤饼，干燥后得到白色固体4-溴-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯甲酸（300 mg，收率：51%）。LCMS (ESI): [M+H]+ =306.7。
第十步：向4-溴-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯甲酸（250 mg，0.77 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液中滴加草酰氯（247 mg，1.93 mmol），控温0°C，所得混合物在0°C下搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，得到黄色油状物4-溴-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯甲酰氯（405mg）。LCMS (ESI): [M-3]+ =322.7。
第十一步：向2-（4,4-二氟哌啶基）-6-甲基嘧啶-4-基胺（371 mg，1.55 mmol）的四氢呋喃（4 mL）溶液中加入叔丁醇钾（262 mg，2.32 mmol），所得混合物在25°C下搅拌1小时，然后冷却至0°C，滴加4-溴-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯甲酰氯（265 mg，0.77 mmol），反应混合物在25°C下搅拌1小时。反应液用水（20 mL）淬灭，乙酸乙酯（3 × 25 mL）萃取,合并有机相，饱和食盐水(20 mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用快速柱色谱纯化（硅胶，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到白色固体N-[2-（4,4-二氟哌啶基）-6-甲基嘧啶-4-基]（4-溴-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯基）甲酰胺（200 mg，收率：47%）。LCMS(ESI): [M﹢H]+ =516.8。
第十二步: 将N-[2-（4.4-二氟丙哌啶基）-6-甲基嘧啶-4-基]（4-溴-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯基）甲酰胺（300 mg，0.55 mmol），二苯甲酮亚胺（151 mg，0.83 mmol），醋酸钯（12 mg，0.06 mmol），4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（32 mg, 0.06 mmol）、碳酸铯（366 mg, 1.10 mmol）依次加至甲苯（1 mL）中，反应混合物氮气置换三次，在110°C下反应2小时。反应液加水（25 mL）淬灭, 乙酸乙酯（3 × 25 mL）萃取。合并有机相，饱和食盐水(20 mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体N-[2-（4,4-二氟哌啶基）-6-甲基嘧啶-4-基][4-（2,2-二苯基-1-氮杂乙烯基）-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯基]甲酰胺（500 mg）。
第十三步: 将N-[2-（4,4-二氟哌啶基）-6-甲基嘧啶-4-基][4-（2,2-二苯基-1-氮杂乙烯基）-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯基]甲酰胺（450 mg，0.66 mmol）加至氯化氢的甲醇（4 mol/L，10 mL）溶液中，反应混合物在25°C下搅拌2小时。反应液浓缩，过滤并用乙酸乙酯洗滤饼，滤饼经烘箱干燥得到白色固体（4-氨基-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯基）-N-[2-（4,4-二氟哌啶基）-6-甲基嘧啶-4-基]甲酰胺（200 mg）。
第十四步:将（4-氨基-2-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯基）-N-[2-（4,4-二氟哌啶基）-6-甲基嘧啶-4-基]甲酰胺（180 mg，0.36 mmol），吡啶（57 mg，0.71 mmol）依加至二氯甲烷（1 mL）中，降温至0°C，再加氯磺酰乙酸乙酯（80 mg，0.43 mmol）。反应混合物在50°C下搅拌2小时。反应液用水（25 mL）淬灭，二氯甲烷（3 × 25 mL）萃取，合并有机相，饱和食盐水(20 mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用快速柱色谱纯化（硅胶，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚）得到白色固体的2-{（4-{N-[2-（4,4-二氟苯基丙哌啶）-6-甲基嘧啶-4-基]氨甲酰}-3-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-苯基）氨基]磺酰基乙酸乙酯（200 mg，收率：88%）。
第十五步: 将2-{（4-{N-[2-（4,4-二氟哌啶基）-6-甲基嘧啶-4-基]氨甲酰}-3-螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基苯基）氨基]磺酰}乙酸乙酯（170 mg，0.25 mmol）加至四氢呋喃（7mL）中，降温至0°C，再加氢化铝锂（43 mg，1.27 mmol）。反应混合物在25°C下搅拌2小时。反应体系用水(5 mL)淬灭，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有机相用饱和氯化铵(20 mL)洗涤，饱和氯化钠(20 mL)洗涤，水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化（硅胶，0-60%梯度的乙酸乙酯/石油醚，）得到白色固体化合物N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺胺基)-2-(螺环[2.5]辛烷-5-烯-6-基)苯甲酰胺（化合物4，60 mg，产率：41%）。LCMS (ESI): [M﹢H]+ =562.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.17 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.96(s, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H),2.28 (s, 5H), 1.95 (s, 6H), 1.40 (t, J = 5.8Hz, 2H), 0.24 (d, J = 9.0 Hz,4H)。
实施例5：N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羟基乙基磺酰氨基)-2-(螺[2.5]辛烷-6-基)苯甲酰胺（化合物5）的制备
向N-[2-(4,4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-基](4-{[(2-羟基乙基)磺酰]氨基}-2-螺[2.5]辛-5-烯-6-基苯基)甲酰胺(110 mg, 0.20 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入湿钯碳 (5 mg)，反应混合物置换三次氩气保护，再置换三次氢气，最后在氢气(50 Psi)的保护下在25°C搅拌16小时。反应混合物通过抽滤去除钯碳，然后在真空下浓缩得到残余物。残留物通过制备型HPLC (C18，42-82%梯度的水(甲酸)/乙腈)纯化，得到黄色固体化合物N-[2-(4,4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-基](4-{[(2-羟基乙基)磺酰]氨基}-2-螺[2.5]辛-6-基苯基)甲酰胺 (化合物5，43.0 mg, 0.078 mmol，收率39%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 564.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.12 - 4.81 (m,1H), 3.83 (br s, 4H), 3.74 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (br t, J = 6.4 Hz,2H), 2.94 – 2.81 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m,4H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 0.91 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 0.33 - 0.20 (m, 4H)。
实施例6：2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-((2-羟乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺（化合物6）的制备
第一步: 向4,4-二氟哌啶盐酸盐(13.30 g, 83.58 mmol) 和2-氯-6-甲基嘧啶-4-胺(10.00 g, 69.65 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(100 mL)的溶液中加入碳酸铯(46.31g, 139.30 mmol)，将混合物加热至130℃搅拌48小时。待反应完成后，向反应混合物中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体2-(4,4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-胺(11.00 g，47.9 mmol，收率：69.2%)。LCMS(ESI): [M+H]+ = 229.3。
第二步：向2-(4,4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1029 mg，4.51 mmol)和2-氟-4-碘苯甲酸 (800 mg，3.00 mmol) 的二氯甲烷(8 mL)的溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(1750 mg，4.51 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1190 mg，9.02 mmol)，混合物于室温下搅拌4小时。待反应完成后，向反应混合物中加入水(10 mL)，用二氯甲烷(20 mL × 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体N-[2-(4，4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-基](2-氟-4-碘苯基)甲酰胺(800 mg，1.67 mmol，收率：55.9%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =477.1；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H),7.80 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.84 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (tt,J = 13.4, 5.5 Hz, 4H)。
第三步：向N-[2-(4,4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-基](2-氟-4-碘苯基)甲酰胺(700 mg, 1.46 mmol)的甲苯(14 mL)的溶液中加入6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(262 mg, 2.20 mmol)和碳酸钾(621 mg, 4.41 mmol)，混合物于135℃下搅拌72小时。待反应结束后停止搅拌，加水(20 mL)稀释，用乙酸乙酯(40 mL × 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4-碘苯基]-N-[2-(4,4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-基]甲酰胺(200 mg，0.34 mmol，收率：23.6%)。LCMS(ESI): [M+H]+ = 576.2。
第四步：在氮气气氛下，将2-羟乙烷磺酰胺 (65 mg，0.52 mmol),碘化亚铜(101mg，0.52 mmol)，磷酸钾(225 mg，1.04 mmol)和反式-N，N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 (150mg，1.04 mmol)放入瓶中，N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)加入反应瓶，混合物在50℃下搅拌0.5小时，再将2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4-碘苯基]-N-[2-(4,4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-基]甲酰胺(150 mg，0.26 mmol)加入瓶中，混合物在50℃下搅拌5分钟后。将反应体系升高温度至120℃搅拌12 小时.反应结束后将体系降温室后，将体系倒入水(5 mL)中，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后制备HPLC纯化(C18，0-100%梯度的乙腈/水)，得到化合物固体(2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己基-3-基)-4-{[(2-羟乙基)磺酰基]氨基]苯基)-N-[2-(4,4-二氟哌啶基)-6-甲基嘧啶-4-基]甲酰胺(化合物6，100 mg，0.17 mmol，收率：67.1%)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z: [M+H]+ =573.3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.83 (s, 1H),7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.84 (s,4H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.34-3.24 (m,3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 4H)。
实施例 7：N-{3-[4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基]-4-{4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}苯基}-2-羟基乙烷-1-磺酰胺（化合物7）的制备
第一步:在-40℃时向叔-丁基 4-氧亚基哌啶-1-甲酸基酯(5.00 g, 25.1 mmol)和2-二氟甲磺酰吡啶(4.85 g, 25.1 mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100 mL)的溶液中缓慢滴加叔丁醇钾(4.27 g, 37.6 mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100 mL)的溶液。将混合物在-40℃搅拌0.5小时。然后向反应液中加入饱和的氯化铵(12 mL)和3M的盐酸（30mL)。然后缓慢升温至室温。用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-8%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到无色油状物叔-丁基 4-(二氟甲亚基)哌啶-1-甲酸基酯(3.50 g, 15.0 mmol，收率60%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 - 3.28 (m, 4H), 2.08 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.46- 1.32 (m, 9H)。
第二步:向叔-丁基 4-(二氟甲亚基)哌啶-1-甲酸基酯(3.50 g, 15.0 mmol) 的二氧六环(35 mL)中加入盐酸/二氧六环(35 mL，4M)。将混合物在25℃搅拌16小时。将反应液浓缩旋干得到白色固体4-(二氟甲亚基)哌啶盐酸(2.50 g, 14.7 mmol, 收率98.2%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 - 9.06 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.45 -2.32 (m, 4H)。
第三步:向4-溴-2-氟-1-硝基苯 (2.70 g, 12.3 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.86 g, 36.8 mmol)的乙腈(54 mL)溶液中加入4-(二氟甲亚基)哌啶盐酸(2.08 g, 12.3mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。将反应液浓缩旋干得到得到黄色固体1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-(二氟甲亚基)哌啶(3.80 g, 11.4 mmol, 收率93%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =332.9；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.31 -2.21 (m, 4H)。
第四步: 向1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-(二氟甲亚基)哌啶(3.70 g, 11.1 mmol)的甲醇(80 mL)和水(20 mL)溶液中加入氯化铵(1.80 g, 33.3 mmol)和铁粉(3.13 g, 55.5mmol)。将混合物加热至60℃搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(100 mL× 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到棕色固体4-溴-2-[4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基]苯胺(3.35 g, 10.9 mmol，收率99%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =304.9；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.02 (s, 2H), 2.83 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (br t, J = 5.2 Hz, 4H)。
第五步: 在0℃向4-溴-2-[4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基]苯胺(3.30 g, 10.9mmol)的乙腈（60 mL）溶液中加入亚硝酸叔丁酯 (1.71 g, 16.3 mmol)。然后将叠氮三甲基硅烷(1.88 g, 16.3 mmol)加入到反应液中，将混合物在25℃搅拌16小时。将反应液中倒入水(100 mL)中，用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黄色固体1-(2-叠氮-5-溴苯基)-4-(二氟甲亚基)哌啶(3.00 g, 9.15 mmol, 收率84%)。LCMS(ESI): [M+H]+ =330.9；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.04 (br t, J =5.6 Hz, 4H), 2.35 (br t, J = 5.4 Hz, 4H)。
第六步: 向1-(2-叠氮-5-溴苯基)-4-(二氟甲亚基)哌啶(500 mg, 1.52 mmol)，2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基-6-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]嘧啶(470 mg, 1.52mmol)的叔丁醇(5 mL)和水(5 mL)的溶液中加入硫酸铜(242 mg, 1.52 mmol)和抗坏血酸钠(301 mg, 1.51 mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。向反应液中加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黄色固体4-(1-{4-溴-2-[4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶(800 mg, 1.41 mmol, 收率93%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =568.0；1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 4H), 2.73(t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.00 - 1.90(m, 4H)。
第七步: 向2-羟基乙磺酰胺(177 mg, 1.41 mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(101 mg, 0.71 mmol)，磷酸钾(450 mg, 2.12 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入碘化亚铜(134 mg, 0.71 mmol)。将混合物在50℃搅拌5分钟。然后将4-(1-{4-溴-2-[4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶(400 mg, 0.71 mmol)在50℃加入到反应混合物中，将混合物在氮气的保护下加热至100℃搅拌4小时。向反应液中加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得残余物。残留物用制备型HPLC(C18，44-84%梯度的水(甲酸)/乙腈)纯化，得到白色固体化合物N-{3-[4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基]-4-{4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}苯基}-2-羟基乙烷-1-磺酰胺(化合物7，210 mg, 0.35 mmol，收率49%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 611.1；1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.99 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96(br t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.69 (br t,J = 5.2 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 4H)。
实施例8：酶学活性检测实验
材料：人源KIF18A (氨基酸序列1-417)，购于上海维亚生物科技有限公司；ADP-GloTM 蛋白激酶试剂盒购自美国普洛麦格公司；微管蛋白购自美国Cytoskeleton公司；384孔检测板以及多功能酶标仪Envision购自美国珀金埃尔默公司。
酶学活性检测：使用DMSO将化合物粉末溶解成10 mM的储存液；在微孔板中对化合物进行梯度稀释，并使其最终浓度为0-10 μM之间。然后依次在微孔板中加入微管蛋白，化合物，ATP，以及KIF18A蛋白各2.5 μL，并在室温反应120分钟。酶反应终浓度为微管60 μg/mL，ATP 25 μM, KIF18A蛋白2.5 nM。酶反应结束后，每孔加入10 μL ADP-GLO反应试剂，常温孵育30分钟。之后，每孔再加入20 μL 检测试剂，常温避光孵育30分钟。最后使用珀金埃尔默Envision进行化学发光检测。
本发明化合物对KIF18A ATP酶学活性抑制数据详见表1。
表1. 本发明化合物的KIF18A ATP酶学活性抑制
| 实施例 | 酶活性抑制 IC50(nM) |
| 1 | 276 |
| 2 | 9375 |
| 3 | 9437 |
| 4 | 26 |
| 5 | 872 |
| 6 | 494 |
| 7 | 118 |
实施例9：细胞増殖活性检测实验1
材料与细胞：OVCAR3细胞购于南京科佰生物科技有限公司。RPMI-1640培养基，胎牛血清，CyQUANT Direct Cell Proliferation Assay试剂盒购于美国赛默飞公司；96孔细胞培养板购于美国康宁公司。
细胞培养：用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液对OVCAR3细胞进行培养，并放置在 37°C、5% CO2的培养箱中。处于对数生长期细胞方可用于实验。
细胞増殖活性检测：
将OVCAR3细胞接种于96孔细胞培养板，每孔90 μL，置于37°C、5%CO2的培养箱中培养过夜。使用DMSO将化合物粉末溶解成10 mM的储存液；在微孔板中对化合物进行梯度稀释，并使其最终浓度为0-10 μM之间。每孔加入10 μL含化合物的细胞培养液，使最终的DMSO含量为0.2%。细胞板置于37°C、5% CO2的培养箱中培养3天。每孔加入100 μL的CyQUANT检测试剂，37°C反应60分钟，并使用珀金埃尔默公司的Envision进行荧光检测。
本发明化合物对OVCAR3细胞的抗增殖活性数据详见表2。OVCAR3细胞为人卵巢癌细胞，因此本发明化合物对卵巢癌具有优良的抗肿瘤活性。
表2：本发明化合物抗OVCAR-3细胞增殖活性
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 1 | 650 |
| 2 | >1000 |
| 3 | >1000 |
| 4 | 29 |
| 5 | 571 |
| 6 | 538 |
| 7 | 29 |
实施例10：细胞増殖活性检测实验2
材料与细胞：HT29细胞购于南京科佰生物；RPMI-1640培养基购于ThermoFisher公司（美国）；胎牛血清购于ThermoFisher公司（美国）；Trypsin-EDTA (0.25%)购于ThermoFisher公司（美国）；DMSO购于SIGMA公司（美国）；96孔板购于ThermoFisher公司（美国）；CyQuant试剂购于ThermoFisher公司（美国）。
细胞培养：HT29细胞用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基于37°C、5% CO2条件下培养。处于对数生长期细胞方可用于实验。
细胞増殖活性检测：利用CyQuant试剂检测化合物对HT29细胞的增殖抑制活性。调整细胞密度，每孔100 μL接种96孔板（HT29为2000/孔），置于37 °C、5% CO2条件下培养过夜。加入各目的浓度化合物（起始浓度3000 nΜ，3倍稀释，9个浓度梯度），DMSO含量为0.2%。细胞板置于37 °C、5% CO2条件下孵育3天。加入CyQuant试剂孵育1小时，Envision读板，利用XLFIT计算IC50。
本发明化合物对HT29细胞的抗增殖活性数据详见表3。HT29为人结肠癌细胞，因此本发明化合物对结肠癌具有优良的抗肿瘤活性。
表3：本发明化合物抗HT-29细胞增殖活性
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 1 | 740 |
| 2 | >1000 |
| 3 | >1000 |
| 4 | 31 |
| 5 | 191 |
| 6 | 998 |
| 7 | 52 |
本发明化合物，具有良好的KIF18A抑制活性和抗癌细胞增值活性，具备优异的抗肿瘤药物开发前景。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (5)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗与KIF18A活性或表达量相关的疾病的药物。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述与KIF18A活性或表达量相关的疾病为癌症、炎症或纤毛病理学病症。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述癌症为结肠癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头癌、颈癌、子宫颈癌或乳腺癌。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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