CN117222650A - 吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

一种对KRAS基因突变具有抑制作用的嘧啶或吡啶并环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，化合物结构如式(AI)或(AII)所示，式中各基团的定义详见说明书。此外，还公开了包含该化合物的药物组合物，及其在制备癌症药物中的应用。

Description

吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途。
背景技术
KRAS是GTP酶蛋白的Ras家族的21kD成员，并且是细胞信号传导所必需的组分。KRAS在恶性肿瘤中的作用以及在各种肿瘤类型中的突变(例如G12C突变、G12D突变、G12V突变等)已被公众获知，因此KRAS已成为制药业用于癌症治疗的非常有吸引力的靶点。抑制KRAS活性的化合物是本领域研究人员非常希望获得的且正在火热研究中。目前，本领域针对KRAS G12C已经有了突破性进展，例如AMG、MIRATI的KRAS G12C抑制剂已经显示足够的安全性和有效性，然而人们对开发KRAS的抑制剂，特别是激活KRAS突变体的抑制剂，特别是KRAS G12D，仍有持续的兴趣和努力。
发明内容
本发明提供了一类结构新颖的嘧啶或吡啶并环类化合物，其将作为KRAS G12D抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
本发明第一方面提供了式(AI)或式(AII)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(AI)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
式中，
R 1选自下组各式及它们的立体异构体：
其中，
R 10a、R 10b、R 10c、R 10d、R 10e、R 10f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
各个R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、 -C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
R 16g为氢、羟基或C1-C6烷基；
W为N或C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
X为N或C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Z为N或C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
U为N或C(R 44)；其中，R 44是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Y是一个键、O或NR 5；
R 2为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
其中，所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基、5元或6元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个m3各自独立地为2、3或4；
各个m4、m5、m6、m7各自独立地为0、1、2或3；m4和m5不同时为0；m6和m7不同时为0；
或者
R 2是氢、-N(R 5) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 5) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 5) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 5、-L-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5、-L-NR 5C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，n为1、2、3、4或5；所述杂环基、所述-L-NR 5C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 7取代；
每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基为未取代的；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 1)上的1个或2个氢原子各自独立地被氘、C1-C6烷基 或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 2)上的2个氢原子同时被-(CH 2) n1-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；n1为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
各个R 6各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 5) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 5) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基))、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；
各个R 7各自独立地为卤素、羟基、-C(O)H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-N(R 5) 2；
R 3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)N(R 5) 2、-C2-C4炔基(NR 5) 2、-N(R 5) 2、氘代C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6单环环烷基；其中，C3-C6单环环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
上述每个R 5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(AII)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
其中：
R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
R 17g为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
R 17h为氢、羟基或C1-C6烷基；
W为N或C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
X为N或C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Z为N或C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Y是一个键、O或NR 5；
R 2为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
其中，所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
当R 2为-L-6到10元稠杂环基且R 17g为氢时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-6到10元稠杂环基且R 17g不为氢时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-7到11元螺杂环基且R 17g为氢时，所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述7到11元螺杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-7到11元螺杂环基且R 17g不为氢时，所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述7到11元螺杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-螺环取代的6到10元稠杂环基且R 17g为氢以及所述螺环取代的6到10元稠杂环基为 时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述螺环取代的6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-螺环取代的6到10元稠杂环基且R 17g不为氢或者所述螺环取代的6到10元稠杂环基不为 时，所述螺环取代的6到10元稠杂环基上的1或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述螺环取代的6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-螺环取代的7到11元螺杂环基时，所述螺环取代的7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述螺环取代的7到11元螺杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-并环取代的6到10元稠杂环基时，所述并环取代的6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述并环取代的6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-并环取代的7到11元螺杂环基时，所述并环取代的7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述并环取代的7到11元螺杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
当R 2为-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基时，所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基、5元或6元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个m3为2、3或4；
各个m4、m5、m6、m7各自独立地为0、1、2或3；m4和m5不同时为0；m6和m7不同时为0；
每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基为未取代的；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 1)上的1个或2个氢原子各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 2)上的2个氢原子同时被-(CH 2) n1-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；n1为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
各个R 6各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 5) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 5) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基))、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；
R 3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)N(R 5) 2、-C2-C4炔基(NR 5) 2、-N(R 5) 2、氘代C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6单环环烷基；其中，C3-C6单环环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
上述每个R 5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基。
在一实施方案中， 选自下组： 各式中，各个R 41、R 42、R 44各自定义同前。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(I)或式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
各式中，
R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
W为N或C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
X为N或C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Z为N或C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Y是一个键、O或NR 5；
R 2为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从 而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
其中，所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基、5元或6元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个m3各自独立地为2、3或4；
各个m4、m5、m6、m7各自独立地为0、1、2或3；m4和m5不同时为0；m6和m7不同时为0；
或者
R 2是氢、-N(R 5) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 5) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 5) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 5、-L-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5、-L-NR 5C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，n为1、2、3、4或5；所述杂环基、所述-L-NR 5C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 7取代；
每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基为未取代的；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 1)上的1个或2个氢原子各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 2)上的2个氢原子同时被-(CH 2) n1-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；n1为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
各个R 6各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 5) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3 烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 5) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基))、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；
各个R 7各自独立地为卤素、羟基、-C(O)H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-N(R 5) 2；
R 3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)N(R 5) 2、-C2-C4炔基(NR 5) 2、-N(R 5) 2、氘代C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6单环环烷基；其中，C3-C6单环环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
上述每个R 5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基。
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中，本发明提供了一种式(III)或式(IV)或式(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
各式中，
R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
W为N或C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
X为N或C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Z为N或C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Y是一个键、O或NR 5；
R 2为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环 基；
其中，所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基、5元或6元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个m3为2、3或4；
各个m4、m5、m6、m7各自独立地为0、1、2或3；m4和m5不同时为0；m6和m7不同时为0；
或者
R 2是氢、-N(R 5) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 5) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 5) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 5、-L-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5、-L-NR 5C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，n为1、2、3、4或5；所述杂环基、所述-L-NR 5C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 7取代；
每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基为未取代的；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 1)上的1个或2个氢原子各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 2)上的2个氢原子同时被-(CH 2) n1-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；n1为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
各个R 6各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 5) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 5) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基))、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；
各个R 7各自独立地为卤素、羟基、-C(O)H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-N(R 5) 2；
R 3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)N(R 5) 2、-C2-C4炔基(NR 5) 2、-N(R 5) 2、氘代C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6单环环烷基；其中，C3-C6单环环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
上述每个R 5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基。
在一实施方案中，本发明提供了一种式(VI)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
各式中，
R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
W为N或C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
X为N或C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Z为N或C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Y是一个键、O或NR 5；
R 2为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂 环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
其中，所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基、5元或6元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个m3为2、3或4；
各个m4、m5、m6、m7各自独立地为0、1、2或3；m4和m5不同时为0；m6和m7不同时为0；
或者
R 2是氢、-N(R 5) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 5) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 5) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 5、-L-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5、-L-NR 5C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，n为1、2、3、4或5；所述杂环基、所述-L-NR 5C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 7取代；
每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基为未取代的；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 1)上的1个或2个氢原子各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 2)上的2个氢原子同时被 -(CH 2) n1-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；n1为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
各个R 6各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 5) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 5) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基))、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；
各个R 7各自独立地为卤素、羟基、-C(O)H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-N(R 5) 2；
R 3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)N(R 5) 2、-C2-C4炔基(NR 5) 2、-N(R 5) 2、氘代C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6单环环烷基；其中，C3-C6单环环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
上述每个R 5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基。
在一实施方案中， 选自下组：
在一实施方案中，本发明提供了一种式(VII)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
其中：
R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
R 17g为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
W为N或C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
X为N或C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Z为N或C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
Y是一个键、O或NR 5；
R 2为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
其中，所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
当R 2为-L-6到10元稠杂环基且R 17g为氢时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-6到10元稠杂环基且R 17g不为氢时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-7到11元螺杂环基且R 17g为氢时，所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-7到11元螺杂环基且R 17g不为氢时，所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-螺环取代的6到10元稠杂环基且R 17g为氢以及所述螺环取代的6到10元稠杂环基为 时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-螺环取代的6到10元稠杂环基且R 17g不为氢或者所述螺环取代的6到10元稠杂环基不为 时，所述螺环取代的6到10元稠杂环基上的1或2个碳原子上的氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-螺环取代的7到11元螺杂环基时，所述螺环取代的7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环取代的7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-并环取代的6到10元稠杂环基时，所述并环取代的6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述并环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-并环取代的7到11元螺杂环基时，所述并环取代的7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述并环取代的7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
当R 2为-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基时，所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基、5元或6元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
各个m3为2、3或4；
各个m4、m5、m6、m7各自独立地为0、1、2或3；m4和m5不同时为0；m6和m7不同时为0；
每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基为未取代的；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 1)上的1个或2个氢原子各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 2)上的2个氢原子同时被-(CH 2) n1-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；n1为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
各个R 6各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 5) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 5) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基))、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；
R 3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)N(R 5) 2、-C2-C4炔基(NR 5) 2、-N(R 5) 2、氘代C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6单环环烷基；其中，C3-C6单环环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
上述每个R 5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f中至少有三个为氢。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f中至少有四个为氢。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f中至少有五个为氢。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f六个都为氢。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f中至少有五个为氢，另一个是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CO 2N(R 5) 2、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f中至少有五个为氢，另一个是-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f中至少有五个为氢，另一个是羟基。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2R 5。较佳地，R 5是氢或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2N(R 5) 2。较佳地，各个R 5各自独立地为氢或C1-C3烷基；或者1个R 5是氢以及另1个R 5是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中至少有四个为氢。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中至少有五个为氢。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中至少有六个为氢。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中七个为氢。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中至少有六个为氢，另一个是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CO 2N(R 5) 2、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中至少有六个为氢，另一个是-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中至少有六个为氢，另一个是羟基。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中至少有六个为氢，另一个是-CO 2R 5。较佳地，R 5是氢或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g中至少有六个为氢，另一个是-CO 2N(R 5) 2。较佳地，各个R 5各自独立地为氢或C1-C3烷基；或者1个R 5是氢以及另1个R 5是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中至少有四个为氢。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中至少有五个为氢。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中至少有六个为氢。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中七个都为氢。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中至少有六个为氢，另一个是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CO 2N(R 5) 2、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中至少有六个为氢，另一个是-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中至少有六个为氢，另一个是羟基。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中至少有六个为氢，另一个是-CO 2R 5。较佳地，R 5是氢或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g中至少有六个为氢，另一个是-CO 2N(R 5) 2。较佳地，各个R 5各自独立地为氢或C1-C3烷基；或者1个R 5是氢以及另1个R 5是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中至少有三个为氢。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中至少有四个为氢。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中至少有五个为氢。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中六个都为氢。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中至少有五个为氢，另一个是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CO 2N(R 5) 2、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中至少有五个为氢，另一个是-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中至少有五个为氢，另一个是羟基。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2R 5。较佳地，R 5是氢或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2N(R 5) 2。较佳地，各个R 5各自独立地为氢或C1-C3烷基；或者1个R 5是氢以及另1个R 5是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中至少有三个为氢。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中至少有四个为氢。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中至少有五个为氢。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中六个都为氢。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中至少有五个为氢，另一个是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CO 2N(R 5) 2、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中至少有五个为氢，另一个是-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中至少有五个为氢，另一个是羟基。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2R 5。较佳地，R 5是氢或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2N(R 5) 2。较佳地，各个R 5各自独立地为氢或C1-C3烷基；或者1个R 5是氢以及另1个R 5是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中至少有三个为氢。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中至少有四个为氢。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中至少有五个为氢。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中六个都为氢。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中至少有五个为氢，另一个是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CO 2N(R 5) 2、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中至少有五个为氢，另一个是-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中至少有五个为氢，另一个是羟基。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2R 5。较佳地，R 5是氢或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2N(R 5) 2。较佳地，各个R 5各自独立地为氢或C1-C3烷基；或者1个R 5是氢以及另1个R 5是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中至少有三个为氢。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中至少有四个为氢。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中至少有五个为氢。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中六个都为氢。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中至少有五个为氢，另一个是氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3氰基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CO 2N(R 5) 2、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中至少有五个为氢，另一个是-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中至少有五个为氢，另一个是羟基。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2R 5。较佳地，R 5是氢或C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f中至少有五个为氢，另一个是-CO 2N(R 5) 2。较佳地，各个R 5各自独立地为氢或C1-C3烷基；或者1个R 5是氢以及另1个R 5是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 17g为氢或甲基。
在一实施方案中，W为N。
在一实施方案中，W为C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代。
在一实施方案中，R 41为环丙基、环丙基-O-、环丁基、环丁基-O-、环戊基、环戊基-O-、四氢呋喃基或四氢呋喃-O-；其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基各自独立地被卤素取代。
在一实施方案中，R 41是卤素。
在一实施方案中，R 41是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 41是氟。
在一实施方案中，R 41是甲基。
在一实施方案中，X为N。
在一实施方案中，X为C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代。
在一实施方案中，R 42为环丙基、环丙基-O-、环丁基、环丁基-O-、环戊基、环戊基-O-、四氢呋喃基或四氢呋喃-O-；其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基各自独立地被卤素取代。
在一实施方案中，R 42是卤素。
在一实施方案中，R 42是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 42是氟。
在一实施方案中，R 42是甲基。
在一实施方案中，Z为N。
在一实施方案中，Z为C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代。
在一实施方案中，R 43为环丙基、环丙基-O-、环丁基、环丁基-O-、环戊基、环戊基-O-、四氢呋喃基或四氢呋喃-O-；其中，所述环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基各自独立地被卤素取代。
在一实施方案中，R 43是卤素。
在一实施方案中，R 43是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 43是氟。
在一实施方案中，R 43是甲基。
在一实施方案中，R 44是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；所述C1-C3烷基为甲基、乙基或丙基；所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述C3-C6单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述3到6元单环杂环基为四氢呋喃基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基。
在一实施方案中，X为N；W为C(F)；Z为C(F)或C(H)。
在一实施方案中，X为N；W为C(F)；Z为N。
在一实施方案中，所述化合物如式(a)、式(b)、式(c)或式(d)所示：
各式中，每个R 2、R 3、Y各自定义同前；每个R 42各自为氢或卤素；每个R 17g各自为卤素或C1-C4烷基。
在一实施方案中，所述化合物如式(a1)、式(b1)、式(c1)、式(d1)、式(a2)、式(b2)、式(c2)或式(d2)所示：
各式中，
每个R 3各自定义同前；每个R 42各自为氢或卤素；每个R 17g各自为卤素或C1-C4烷基；
每个R 21各自独立地为6到10元稠杂环基、7到11元螺杂环基、螺环取代的6到10元稠杂环基、螺环取代的7到11元螺杂环基、并环取代的6到10元稠杂环基、并环取代的7到11元螺杂环基或螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
式(a1)、式(c1)、式(a2)、式(c2)中，当R 21各自独立地为6到10元稠杂环基或7到11元螺杂环基时，所述6到10元稠杂环基或7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基或7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
式(b1)、式(d1)、式(b2)、式(d2)中，当R 21各自独立地为6到10元稠杂环基或7到11元螺杂环基时，所述6到10元稠杂环基或7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基或7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
式(a1)、式(c1)、式(a2)、式(c2)中，当R 21为螺环取代的6到10元稠杂环基且所述螺环取代的6到10元稠杂环基为 时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
式(a1)、式(c1)、式(a2)、式(c2)中，当R 21为螺环取代的6到10元稠杂环基且所述螺环取代的6 到10元稠杂环基不为 时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
式(b1)、式(d1)、式(b2)、式(d2)中，当R 21为螺环取代的6到10元稠杂环基时，所述螺环取代的6到10元稠杂环基上的1或2个碳原子上的氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
式(a1)、式(c1)、式(a2)、式(c2)、式(b1)、式(d1)、式(b2)、式(d2)中，当R 21为螺环取代的7到11元螺杂环基时，所述螺环取代的7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环取代的7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
式(a1)、式(c1)、式(a2)、式(c2)、式(b1)、式(d1)、式(b2)、式(d2)中，当R 21为并环取代的6到10元稠杂环基时，所述并环取代的6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述并环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
式(a1)、式(c1)、式(a2)、式(c2)、式(b1)、式(d1)、式(b2)、式(d2)中，当R 21为并环取代的7到11元螺杂环基时，所述并环取代的7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述并环取代的7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个R 6取代；
式(a1)、式(c1)、式(a2)、式(c2)、式(b1)、式(d1)、式(b2)、式(d2)中，当R 21为螺环和并环取代的6到10元稠杂环基时，所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个R 6取代。
在一实施方案中，所述6到10元稠杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述6到10元稠杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述7到11元螺杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述7到11元螺杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述螺环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述螺环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述螺环取代的7到11元螺杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述并环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述并环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述并环取代的7到11元螺杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述并环取代的7到11元螺杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基选自下组：
*标注的碳原子为与分子其它部分连接的碳原子。
在一实施方案中，R 1选自下组：
在一实施方案中，Y为一个键。
在一实施方案中，Y为O。
在一实施方案中，Y为NR 5。
在一实施方案中，L是一个键、亚甲基或亚乙基或亚丙基。
在一实施方案中，L为一个键。
在一实施方案中，L是亚甲基。
在一实施方案中，L是一个键、亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子各自独立地被氢、氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，L是一个键、亚甲基或亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一碳原子上的2个氢原子各自独立地被氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基或亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，L选自下组：
其中，*标记的碳原子上的1个或2个氢原子各自独立地被氢、氘或C1-C3烷基取代。
在一实施方案中，R 2是氢、-N(R 5) 2、3到20元杂环基、C1-C6烷基、-L-3到20元杂环基、-L-C6-C14 芳基、-L-5到14元杂芳基、-L-C3-C20环烷基、-L-N(R 5) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 5) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 5、-L-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5、-L-NR 5C(O)-C6-C14芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述3到20元杂环基、所述-L-NR 5C(O)-C6-C14芳基中的C6-C14芳基、所述C3-C20环烷基各自独立地可任选地被一个或多个R 6取代；-L-C6-C14芳基中的C6-C14芳基、-L-5到14元杂芳基中的5到14元杂芳基各自独立地可任选地被一个或多个R 7取代；L、R 5、R 6、R 7定义同前。
在一实施方案中，R 2是氢、-N(R 5) 2、3到8元单环杂环基、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基、5到20元桥杂环基、C1-C6烷基、-L-3到8元单环杂环基、-L-5到20元螺杂环基、-L-5到20元稠杂环基、-L-5到20元桥杂环基、-L-苯基、-L-萘基、-L-5到14元杂芳基、-L-C3-C12环烷基、-L-C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基、-L-C5-C20桥环烷基、-L-N(R 5) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 5) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 5、-L-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5、-L-NR 5C(O)-苯基、-L-NR 5C(O)-萘基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，
所述3到8元单环杂环基、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基、5到20元桥杂环基、C3-C12环烷基、C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基、C5-C20桥环烷基、所述-L-NR 5C(O)-苯基中的苯基、所述-L-NR 5C(O)-萘基中的萘基各自独立地可任选地被一个或多个R 6取代；-L-苯基中的苯基、-L-萘基中的萘基、-L-5到14元杂芳基中的5到14元杂芳基各自独立地可任选地被一个或多个R 7取代；L和R 5定义同前。
在一实施方案中，R 2是氢或-N(R 5) 2。较佳地，各个R 5各自独立地为氢或C1-C3烷基；或者1个R 5是氢以及另1个R 5是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 2是杂环基。较佳地，所述杂环基为所述杂环基是六氢-1H-吡咯嗪基、六氢-3H-吡咯嗪-3-酮、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、六氢吡咯嗪4(1H)-氧化物、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、氧杂环丁基、哌啶基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、噻喃基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2′,3′-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚基]、(2S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基或四氢呋喃基。
在一实施方案中，R 2为杂环基或-L-杂环基；其中，所述杂环基各自独立地为六氢-1H-吡咯嗪基、六氢-3H-吡咯嗪-3-酮、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、六氢吡咯嗪4(1H)-氧化物、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、氧杂环丁基、哌啶基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基、噻喃基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2′,3′-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚基]、(2S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基或四氢呋喃基；上述每个基团各自独立地任选地被一个或多个R 6取代。
在一实施方案中，R 2是-L-杂环基；其中，所述杂环基是六氢-1H-吡咯嗪基。
在一实施方案中，R 2是-L-杂环基；其中，所述杂环基是被一个R 6取代的六氢-1H-吡咯嗪基；其中，R 6是卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、吡唑基或-CH 2OC(O)N(R 5) 2；R 5定义同前。
在一实施方案中，所述卤素是氟。
在一实施方案中，所述杂环基是进一步被另外两个R 6取代的六氢-1H-吡咯嗪基；所述另外两个R 6各自独立地为C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 2是-L-杂环基；其中，所述杂环基是被一个R 6取代的氮杂环丁基；所述R 6是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 2是-L-杂环基；其中，所述杂环基是被一个R 6取代的吡咯烷基；R 6是羟基烷基、卤代烷基、C1-C3烷基、烷氧基、芳C1-C3烷基、-Q-苯基和-NHC(O)苯基；其中，所述芳C1-C3烷基中的芳基或-Q-苯基中的苯基或-NHC(O)苯基中的苯基各自独立地任选地被一个或多个R 7取代。
在一实施方案中，所述-Q-苯基或-NHC(O)苯基中的苯基被-SO 2F取代。
在一实施方案中，R 2是-L-杂环基；其中，所述杂环基是被两个R 6基团取代的吡咯烷基；其中，一个R 6是C1-C3烷基，另一个R 6是C1-C3烷氧基或卤素。
在一实施方案中，R 2是-L-杂环基；其中，所述杂环基是被一个R 6取代的吡咯烷-2-酮；其中，R 6是C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 2是-L-杂环基；其中，所述杂环基是被一个R 6取代的哌啶基；其中，R 6是乙酰基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基或-C(O)CH 2Cl。
在一实施方案中，R 2是-L-杂环基；其中，所述杂环基是吗啉基或氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基。
在一实施方案中，R 2是-L-杂芳基；其中，所述杂芳基任选地被一个或多个R 7取代；所述杂芳基是吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或嘧啶基。
在一实施方案中，R 2是-L-杂芳基；其中，所述杂芳基任选地被一个R 7取代；所述杂芳基是吡啶基；其中，R 7是卤素、C1-C4烷基、-N(R 5) 2或C1-C4烷氧基。
在一实施方案中，R 2是-L-杂芳基；其中，所述杂芳基任选地被一个R 7取代；所述杂芳基是吡唑基；其中，R 7是C1-C4烷基或-N(R 5) 2。
在一实施方案中，R 2是-L-杂芳基；其中，所述杂芳基任选地被一个R 7取代；所述杂芳基是咪唑基；其中，R 7是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基。
在一实施方案中，R 2是-L-杂芳基；其中，所述杂芳基任选地被一个R 7取代；所述杂芳基是三唑基；其中，R 7是C1-C4烷基。
在一实施方案中，R 2是-L-芳基；其中，所述芳基任选地被一个或多个R 7取代；R 7定义同前。
在一实施方案中，R 2是-L-环烷基；其中，所述环烷基任选地被一个或多个R 6取代。
在一实施方案中，R 2是-L-N(R 5) 2；R 5定义同前。
在一实施方案中，R 2是-L-N(R 5) 2；L是亚乙基；每个R 5独立地选自C1-C3烷基；R 5定义同前。
在一实施方案中，R 2是-L-N(R 5) 2；其中，L为亚甲基、亚乙基或亚丙基；其中，所述亚甲基、亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的1个或2个氢原子各自独立地被氢、氘或C1-C3烷基取代；或者所述亚甲基、亚乙基或亚丙基任意同一个碳原子上的两个氢原子同时被-CH 2-或-CH 2CH 2-取代从而形成环丙基或环丁基；每个R 5独立地选自C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 2是-L-NC(＝NH)-NH 2。
在一实施方案中，R 2是-L-C1-C6卤代烷基。
在一实施方案中，R 2是-L-OR 5；R 5定义同前。
在一实施方案中，R 2是-L-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5；R 5定义同前。
在一实施方案中，R 2是-L-NR 5C(O)-芳基；其中，所述芳基各自可任选地被一个或多个R 6取代；R 5、R 6定义同前。
在一实施方案中，所述Y-R 2选自下组：
各个R L1各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各个R L2各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各个R 21各自独立地为杂环基、芳基、杂芳基、环烷基、-N(R 5) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-C(O)N(R 5) 2、-C1-C6卤代烷基、-OR 5、-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5、-NR 5C(O)-芳基、-COOH或-C(O)OC1-C6烷基；其中，所述杂环基、所述-NR 5C(O)-芳基中的芳基、所述环烷基各自可任选地被一个或多个R 6取代；所述芳基、所述杂芳基各自可任选地被一个或多个R 7取代；n、R 5、R 6、R 7定义同前。
在一实施方案中，R 21选自下组：
在一实施方案中，R 21是六氢-1H-吡咯嗪基。
在一实施方案中，R 21是被一个R 6取代的六氢-1H-吡咯嗪基；其中，R 6是卤素、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、吡唑基或-CH 2OC(O)N(R 5) 2；每个R 5各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代。
在一实施方案中，所述Y-R 2选自下组：
各式中，
各个R L1各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各个R L2各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R 5同前；
R 21选自下组：
在一实施方案中，R 2选自下组：
其中，L定义同前。
在一实施方案中，L为-CH 2-。
在一实施方案中，L为一个键。
在一实施方案中，R 2是 其中，t1、t2各自独立地为0、1、2或3；t3为0、1或2；上述各个基团上的氢原子可任选地被一个或多个R 6取代；或者上述各个基团上同一碳原子上的2个氢原子可任选地被-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代。
在一实施方案中，R 2选自下组 上述各个基团上的氢原子可任选地被一个或多个R 6取代；或者上述各个基团上同一碳原子上的2个氢原子可任选地被-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-取代。
在一实施方案中，Y-R 2为-O-R 21或-O-CH 2-R 21；R 21选自下组：
在一实施方案中，R 2选自下组：
在一实施方案中，R 2选自下组：
在一实施方案中，R 3是芳基；其中，所述芳基任选地被一个或多个R 8取代。
在一实施方案中，所述芳基是苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘或2,3-二氢-1H-茚基；所述苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1H-茚基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代。
在一实施方案中，R 3是被羟基取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是被卤素取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是被氟、氯或溴取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是被C1-C3取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是被甲基或乙基取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是被C2-C4烯基取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是被乙烯或丙烯基取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是被C2-C4炔基取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是乙炔基或丙炔基取代的萘基。
在一实施方案中，R 3是被一个或两个或三个R 8取代的萘基；其中，各个R 8各自独立地为卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、-S-C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C3羟基炔基、C1-C3氰基烷基或三唑基。
在一实施方案中，R 3是被两个或三个R 8取代的萘基；其中，各个R 8各自独立地为卤素、羟基、C1-C3烷基或C2-C4炔基。
在一实施方案中，R 3是被两个R 8取代的萘基；其中，各个R 8各自独立地为羟基、或乙炔基。
在一实施方案中，R 3是被三个R 8取代的萘基；其中，各个R 8各自独立地为羟基、卤素、或乙炔基。
在一实施方案中，R 3是被一个、两个或三个R 8取代的苯基；其中，各个R 8各自独立地为卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中，R 3是被一个、两个或三个R 8取代的萘基；其中，各个R 8各自独立地为卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中，R 3是杂芳基；其中，所述杂芳基任选地被一个或多个R 8取代。
在一实施方案中，R 3是异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环；其中，所述异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环各自独立地任选地被一个或多个R 8取代。
在一实施方案中，R 3是被一个、两个或三个R 8取代的吡啶基；其中，各个R 8各自独立地为卤素、 羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中，R 3是任选地被一个或多个R 8取代的异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环。
在一实施方案中，R 3是被一个、两个或三个R 8取代的异喹啉基；其中，各个R 8各自独立地为卤素、羟基、乙炔基、甲基、甲基-O-、甲基-S-、三氟甲基、三氟甲基-O-、氨基、异丙基、或环丙基；所述环丙基任选地被卤素或甲基取代。
在一实施方案中，R 3是被一个、两个或三个R 8取代的吲唑基；其中，各个R 8各自独立地为C1-C3烷基。
在一实施方案中，R 3是被两个R 8基团取代的苯并[d][1,3]二氧戊环；其中，各个R 8各自独立地选自卤素。
在一实施方案中，R 3是苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1H-茚基、异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环；其中，所述苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘、2,3-二氢-1H-茚基、异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环各自独立地任选地被一个、两个或三个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、环丙基、卤代甲基、乙炔基。
在一实施方案中，R 3选自下组：
在一实施方案中，R 3选自下组：
在一实施方案中，R 5是氢、C1-C3烷基或C1-C3氰基烷基。
在一实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在一实施方案中，所述式(AI)化合物或式(AII)化合物选自表(I):
表(I)
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；以及药学可接受的载体。
如本文所用，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的 生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明另一方面提供了上述方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物或上述方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症为KRAS G12D相关疾病或障碍。
如本文所用，“KRAS G12D”指的是哺乳动物KRAS蛋白的突变体形式，该突变体在12号氨基酸位上含有天冬氨酸取代甘氨酸的氨基酸。人类KRAS的氨基酸密码子和残基位置的分配基于UniProtKB/Swiss-Prot P01116:Variantp.Gly12Asp鉴定的氨基酸序列。
如本文所用，“KRAS G12D抑制剂”是指本发明的化合物。这些化合物能够负向调控或抑制KRAS G12D的全部或部分酶活性。
如本文所用，“KRAS G12D相关疾病或障碍”是指与KRAS G12D突变相关，介导或具有KRAS G12D突变的疾病或障碍。KRAS G12D相关疾病或障碍的非限制性例子是KRAS G12D相关癌症。
本发明另一方面提供了一种治疗KRAS G12D相关癌症的方法，所述方法包括步骤：向需要的受试者施用治疗有效量的本发明上述方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；或者向需要的受试者施用治疗有效量的本发明上述方面所述的药物组合物。
本文中，在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等肿瘤。在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于星形胶质细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肉瘤等。在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症包括但不限于，心脏部位的癌症，例如，肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤等；肺部的癌症，例如，支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道的癌症，例如，食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌 肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)、小肠(腺癌、类癌瘤)、卡波氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道的癌症，例如，肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤)、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝脏的癌症，例如，肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨部位的癌症，例如，成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外软骨瘤)、良性软骨瘤、良性软骨瘤骨瘤和巨细胞瘤；神经系统的癌症，例如，颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症，例如，子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、癌前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液癌症，例如，血液(髓系白血病(急性)和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤部位的癌症，例如，恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和肾上腺部位的癌症，例如，神经母细胞瘤；等等。
在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症是肺癌。
在一实施方案中，所述KRAS G12D相关癌症选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
本发明另一方面提供了一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述癌症与KRAS G12D突变相关(例如，KRAS G12D相关癌症)；和
(b)向所述受试者施用治疗有效量的本发明上述方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；或者向所述受试者施用治疗有效量的本发明上述方面所述的药物组合物。
在一实施方案中，所述施用通过选自肠胃外、腹腔内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、内腔内、滑膜内、鞘内、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、颊、舌下、经皮、局部、气管内、直肠、皮下和局部给药的路线来完成。
本发明另一方面提供了一种抑制细胞中KRAS G12D活性的方法，所述方法包括步骤：使所述细胞与本发明上述方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物接触；或者使所述细胞与本发明上述方面所述的药物组合物接触。
本发明另一方面提供了上述方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物或如上述方面所述药物组合物在制备KRAS G12D抑制剂中的用途。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物。优选人。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以 理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文所用，术语“溶剂化合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括乙酸等。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如本文所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。本发明各式化合物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指由1-6个碳原子组成的直链和支链脂肪族。优选C1-C4烷基或C1-C3烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷基”是指C1-C6烷基中的一个或多个氢被卤素取代。与“卤代C1-C6烷基”可互换使用。其中烷基部分定义如上所述。优选C1-C3卤代烷基或C1-C4卤代烷基。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和单氟甲基等。
如本文所用，术语“C1-C6氘代烷基”是指C1-C6烷基中的一个或多个氢被氘原子取代。与“氘代C1-C6烷基”可互换使用。其中烷基部分定义如上所述。优选C1-C3氘代烷基或C1-C4氘代烷基。氘代烷基的例子包括但不限于氘代甲基、氘代乙基等。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指-O-C1-C6烷基。优选C1-C3烷氧基或C1-C4烷氧基。其中烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C1-C6卤代烷氧基”是指-O-C1-C6卤代烷基。优选C1-C3卤代烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。与“卤代C1-C6烷氧基”可互换使用。其中卤代烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C1-C6羟基烷基”是指-C1-C6烷基-羟基。与“羟基C1-C6烷基”可互换使用。优选C1-C3羟基烷基或C1-C4羟基烷基。其中烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C1-C6氰基烷基”是指-C1-C6烷基-氰基。与“氰基C1-C6烷基”可互换使用。优选C1-C3氰基烷基或C1-C4氰基烷基。其中烷基部分定义如上所述。
如本文所用，术语“C2-C6炔基”是指由2-6个碳原子组成的具有1个或2个碳碳三键的直链和支链脂肪族。优选C2-C4炔基或C2-C3炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
如本文所用，术语“C2-C6氘代炔基”是指C2-C6炔基中的一个或多个氢被氘原子取代。与“氘代C2-C6炔基”可互换使用。其中炔基部分定义如上所述。优选C2-C3氘代炔基或C2-C4氘代炔基。氘代炔基的例子包括但不限于氘代乙炔基、氘代丙炔基等。
如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指由2-6个碳原子组成的具有1个或2个碳碳双键的直链和支链脂肪族。优选C2-C4烯基或C2-C3烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
如本文所用，术语“C2-C6氘代烯基”是指C2-C6烯基中的一个或多个氢被氘原子取代。与“氘代C2-C6烯基”可互换使用。其中烯基部分定义如上所述。优选C2-C3氘代烯基或C2-C4氘代烯基。氘代烯基的例子包括但不限于氘代乙烯基、氘代丙烯基等。
如本文所用，术语“C2-C6羟基炔基”是指-C2-C6炔基-羟基。与“羟基C2-C6炔基”可互换使用。其中炔基定义同前。优选C2-C4炔基或C2-C3炔基。
如本文所用，术语“C2-C6羟基烯基”是指-C2-C6烯基-羟基。与“羟基C2-C6烯基”可互换使用。其中炔基定义同前。优选C2-C4烯基或C2-C3烯基。
如本文所用，术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
如本文所用，术语“羟基”可以用OH表示。
如本文所用，术语“氰基”可以用CN表示。
如本文所用，术语“醛基”可以用C(O)H表示。
如本文所用，术语“酯基”可以用C(O) 2或C(O)O表示。
如本文所用，术语“酰胺基”可以用C(O)N表示。
如本文所用，当某一个基团为-CH 2CH 2-时，表示该基团与和它连接的碳原子共同构成环丙基。如本文所用，当某一个基团为-CH 2CH 2CH 2-时，表示该基团与和它连接的碳原子共同构成环丁基。以此类推。
如本文所用，当某一个基团为-CH 2OCH 2CH 2-时，表示该基团与和它连接的碳原子共同构成四氢呋喃环。
如本文所用，术语“C1-C4亚烷基”是指上述定义的C1-C4烷基，是位于分子的其它两个部分之间且用于连接它们。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。例如，术语“C3-C20环烷基”指具有3到20个环碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。优选为C3-C12环烷基(更优选C3-C8单环环烷基)、C5-C20螺环烷基、C5-C20稠环烷基或C5-C20桥环烷基。
术语“C3-C8单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的饱和单环环状烃基。优选为C3-C6单环环烷基或C4-C6单环环烷基。更优选为C3、C4、C5或C6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文所用，术语“螺环烷基”和“螺环烷基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。术语“C5-C20螺环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环为C3-C8单环环烷基环。优选为C6-C14螺环烷基。更优选为C6-C14单螺环烷基。更优选为C7-C11螺环烷基。更优选为7到11元单螺环烷基。最优选为C7(C4单环环烷基环/C4单环环烷基环)、C8(C4单环环烷基环/C5单环环烷基环)、C9(C4单环环烷基环/C6单环环烷基环，C5单环环烷基环/C5单环环烷基环)、C10(C5单环环烷基环/C6单环环烷基环)或C11(C6单环环烷基环/C6单环环烷基环)单 螺环烷基。螺环烷基的具体实例包括但不限于：
这些螺环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠环烷基”和“稠环烷基环”指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。术语“C5-C20稠环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共享毗邻碳原子对的单环为C3-C8单环环烷基环。优选为C6-C14稠环烷基。更优选为C6-C14双稠环烷基。更优选为C7-C10稠环烷基。更优选为C7-C10双稠环烷基。最优选为C8(C5单环环烷基环与C5单环环烷基环稠合)、C9(C5单环环烷基环与C6单环环烷基环稠合)或C10(C6单环环烷基环与C6单环环烷基环稠合)双稠环烷基。稠环烷基的具体实例包括但不限于：
这些稠环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥环烷基”和“桥环烷基环”指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“C5-C20桥环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。优选为C6-C14桥环烷基。更优选为C7-C10桥环烷基。桥环烷基的具体实例包括但不限于：
这些桥环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
例如，本文中的环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基定义如前所述。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。例如，术语“3到20元杂环基”指具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中当环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明所述的3到20元杂环基包括单环杂环基(例如3到8元单环杂环基)、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基和5到20元桥杂环基。
如本文所用，术语“3到8元单环杂环基”和“3到8元单环杂环基环”指具有3到8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3到6元单环杂环基。更优选为具有4到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的4到6元单环杂环基。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(＝O) m'，m'是整数0到2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四 氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
如本文所用，术语“3到8元单环含氮杂环基”指至少含有1个氮原子的具有3到8个环原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基；其中该基团任选通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。优选为3到6元单环含氮杂环基(即3到6元含氮杂环基)指至少含有1个氮原子的具有3到6个环原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基；其中该基团任选通过所述氮原子与分子其它部分连接；且该基团还任选地含有另外的1个或2个选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0至2)的杂原子作为环原子。单环含氮杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、咪唑烷、四氢吡咯、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、1,2-二氢氮杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
如本文所用，术语“螺杂环基”和“螺杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。术语“5到20元螺杂环基”指具有5到20个环原子的螺杂环基，其中共用螺原子的单环中一个单环为3到8元单环杂环基环，另一个单环为3到8元单环杂环基环或3到8元单环环烷基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元螺杂环基。更优选为具有7到11个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的7到11元螺杂环基。更优选为7元(4元单环杂环基环/4元单环杂环基环或4元单环杂环基环/4元单环环烷基或4元单环环烷基环/4元单环杂环基环)、8元(4元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、9元(4元单环杂环基环/6元单环杂环基环，5元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、10元(5元单环杂环基环/6元单环杂环基环)或11元(6元单环杂环基环/6元单环杂环基环)单螺杂环基。螺杂环基的具体实例包括但不限于：
这些螺杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠杂环基”和“稠杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共享毗邻的一对环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基。术语“5到20元稠杂环基”指具有5到20个环原子的稠杂环基，其中共享毗邻环原子对的单环为3到8元单环杂环基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元稠杂环基。更优选为具有6到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到10元稠杂环基。更优选为具有8到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的8到10元稠杂环基。更优选为8元(5元单环杂环基环与5元单环杂环基环稠合)、9元(5元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)或10元(6元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)双环稠杂环基。稠杂环基的具体实例包括但不限于：
这些稠杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥杂环基”和“桥杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共用两个不直接连接的环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子，其余环原子为碳。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥杂环基”指具有5到20个环原子的饱和或部分不饱和多环杂环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的环原子，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6到14元桥杂环基。更优选为7到10元桥杂环基。桥杂环基的具体实例包括但不限于：
这些桥杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
具体地，本发明所述的杂环基具体例子包含但不限于，环氧基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噻唑基、噁唑烷基、噁唑烷二酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、吗啡啉基、氮杂双环己基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基、氮杂双环壬基、氮杂双环癸基、氮杂螺环庚基、氮杂螺环辛基、氮杂螺环壬基、氮杂螺环癸基、四氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]基、六氢-1H-吡咯嗪基、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、氧杂螺环庚基、氧杂螺环辛基、氧杂螺环壬基、氧杂螺环癸基、双氮杂螺环壬基、氧杂双环己基、氧杂双环庚基、氧杂双环辛基、六氢咯嗪基4(1H)-氧化物。
如本文所用，术语“芳基”指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。例如，术语“C6-C14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基。优选为C6-C10芳基。本发明中C6-C14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。
本发明中，当C6-C14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，当C6-C14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环也可以为单芳基环(如苯基)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为芳香环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3到6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1到2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3到6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“芳基”是指包含1到3个芳香环组成的C6-C14芳香基团。它可以任选地被一个或多个R 6或一个或多个R 7取代。在一实施方案中，芳基为C6-C10芳基。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基和二氢苯并呋喃基。“芳基”还指双环或三环体系，其中，所述芳基中的一个环或两个环分别可能是饱和的或部分饱和的。如果所述芳基包含两个饱和环，则这两个饱和环可能是稠环体系或螺环体系。包含两个饱和环(且为螺环体系)的芳基的示例包括如下：
如本文所用，术语“芳C1-C6烷基”或“芳烷基”是指包括一个芳基与一个烷基共价连接。其中，芳基的定义如前所述，烷基的定义如前所述，芳基或烷基中的任何一个或全部可以独立地被选择性取代或未取代。一个芳烷基的例子是(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-。具体包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。一个取代的芳C1-C6烷基的例子是其中烷基被羟基烷基取代。
如本文所用，术语“杂芳基”指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6、10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。例如，术语“5到14元杂芳基”指具有5到14个环原子，其中1、2、3或4个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的杂芳基。优选为具有5到10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5到10元杂芳基。本发明中5到14元杂芳基可以为单环杂芳基(例如，5 或6元单环杂芳基)、稠合双环杂芳基(例如8到10元双环杂芳基)或稠合三环杂芳基。
如本文所用，术语“5或6元单环杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，术语“8到10元双环杂芳基”指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O) m'(其中m'是整数0到2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
上述基团中通过 标记的环原子与分子其他部分连接。
8到10元双环杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
双环杂芳基具体实例包括但不限于：
这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。与母体结构连接的环可以为单环杂芳基环或苯环。
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3到6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1到2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3到6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个 本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“乙酰基”指的是-C(O)CH 3。
如本文所用，本文中所述的“同一碳原子上的2个氢原子同时被＝CR 2aR 2b取代”是指该碳原子(例如记为C 1)上的2个氢原子被取代后C 1与CR 2aR 2b通过一根双键从而形成C 1＝CR 2aR 2b，而非C 1与CR 2aR 2b通过两根单键形成C 1(-CR 2aR 2b) 2。
在本发明中，任意基团中，如果 标记在化学键上(并非化学键本身)，则表示该基团标记的化学键与分子其他部分连接。任意基团或化合物结构式中，如果与双键连接的某个化学键被画成 则表示该基团或化合物可以是顺式异构和反式异构的混合物。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
也可以按照以下方法制备得到。由化合物I-1制得化合物I-2；再由化合物I-2制得化合物I-3；再由化合物I-3制得化合物I-4；再由化合物I-4制得化合物AI；
各式中，RL 1为 或卤素；RL 2、RL 3各自独立地为卤素或羟基；R 1A为被氨基保护基(例如Boc等)保护的R 1；RL 4为 或卤素；其他基团定义同前。其中，当RL 1为卤素时，RL 4为 当RL 1为 时，RL 4为卤素。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中所采用的制备HPLC，若无特殊说明，可采用如下条件：
制备HPLC(碱法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5μm；流动相体系:A:0.1％碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(甲酸法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％甲酸；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(三氟乙酸法)：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％三氟乙酸；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备例1 合成叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬-9-羧酸酯
步骤一：将(1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯的三氟乙酸盐(976mg,3.0mmol)溶于DMF(6.0mL)，依次加入苄溴(616mg,3.6mmol)，碳酸钾(1.24g,9.0mmol)，常温反应8h，过滤，乙酸乙酯洗涤，加适量水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～40％)得(1R,5S)-3-苄基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯(812mg,收率:85％)。ES-API:[M+H] +＝319.1。
步骤二：将(1R,5S)-3-苄基-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯(812mg,2.55mmol)溶于三氟乙酸(10.0mL)，50℃反应2h，反应液浓缩，得粗产品(1R,5S)-3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯的三氟乙酸盐(758mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝201.1。
步骤三：将(1R,5S)-3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯的三氟乙酸盐(758mg,2.55mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)，加入二碳酸二叔丁酯(660mg,3.0mmol)，三乙胺(387mg,3.82mmol)，室温搅拌8h，反应液浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得(1R,5S)-叔丁基3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸酯(689mg,收率:90.0％)。ES-API:[M+H] +＝301.2。
步骤四：将N,4-二甲基-N-亚硝基苯磺酰胺(1.5g,7.0mmol)溶于乙醚(18.0mL)，在冰浴下缓慢加入KOH(1.60g,28mmol)水溶液(6.0ml)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(6.0mL)的混合溶液中，室温搅拌5h后，静置，在冰浴氮气下把制得的重氮甲烷乙醚溶液慢慢滴加至(1R,5S)-叔丁基-3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸酯(689mg,2.30mmol)和醋酸钯(140mg)的无水二氯甲烷(10.0mL)中，升至室温搅拌16h，浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-苄基-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬-9-羧酸酯(250mg,收率:34.6％)。ES-API:[M+H] +＝315.1。
步骤五：将叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-苄基-7.9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬-9-羧酸酯(250mg,0.80mmol)溶于甲醇(8.0mL)，加入10％钯碳(25mg)，氢气条件下室温反应2h，过滤，浓缩得叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7.9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬-9-羧酸酯(170mg,收率:95.0％)。ES-API:[M+H] +＝225.1。
实施例1 合成4-(4-((8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇的两个异构体
步骤一：将7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(550mg,2.56mmol)加入反应器,再将三氯氧磷(1.50mL),二异丙基乙基胺(1.5g)依次加入反应器，100℃条件下反应2小时，冷却室温，减压悬去三氯氧磷，再加入二异丙基乙基胺(1.5g)，(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸叔丁酯(578mg,2.56mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(20mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，后旋干过柱纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得到两个异构体化合物。其中一个异构体结构任意指定为化合物1A(260mg,收率23％)，LC-MS保留时间2.170min。ESI:[M+H] +＝442.3；和另外一个异构体结构任意指定为化合物1B(264mg,收率23％)，LC-MS保留时间2.141min。ES-API:[M+H] +＝442.3。
步骤二：将化合物1A(260mg,0.59mmol)溶于1,4二氧六环(3mL)中，再加入(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(166mg,1.18mmol)和二异丙基乙基胺(228mg,1.77mmol)，氩气保护下80℃条件下反应8小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，后旋干过柱纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得化合物叔丁基(3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基][4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)氨基甲酸酯(125mg,收率：39％)。ESI:[M+H] +＝547.3。
步骤三：将得叔丁基(3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基][4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)氨基甲酸酯(120mg,0.22mmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.2mL)中，加入((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(163mg,0.33mmol),碳酸铯(215mg，0.66mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.022mmol),100度反应2小时.反应液用乙酸乙酯和水萃取,有机相干燥,蒸干,制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯烷酮-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸酯(70mg,收率：36％)。ESI:[M+H] +＝879.5。
步骤四：将叔丁基(3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯烷酮-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸酯(70mg,0.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化铯(122mg,0.8mmol),室温反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取,有机相干燥,蒸干得到粗产物叔丁基(3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸酯(60mg)。ESI:[M+H] +＝723.3。
步骤五：将粗产物叔丁基(3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸酯(60mg)溶于乙腈(0.5mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应0.5小时。反应液旋干,反相制备HPLC(三氟乙酸法)得到4-(4-((8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z1，三氟乙酸盐，15mg，两步收率33％)。ESI:[M+H] +＝579.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.12(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),4.78-4.65(m,4H),3.91(dd,J＝13.5,7.1Hz,2H),3.74-3.65(m,2H),3.54(t,J＝4.5Hz,1H),3.28(d,J＝6.3Hz,2H),2.99(s,1H),2.57(d,J＝2.1Hz,2H),2.38-2.29(m,2H),2.25-2.09(m,6H),2.00-1.92(m,2H),1.75(d,J＝9.2Hz,2H).
步骤六：将化合物1B(260mg,0.59mmol)溶于1,4二氧六环(3mL)中，再加入(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(166mg,1.18mmol)和二异丙基乙基胺(228mg,1.77mmol)，氩气保护下80℃条件下反应8小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，后旋干过柱纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得化合物叔丁基(3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基][4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)氨基甲酸酯(135mg,收率：42％)。ESI:[M+H] +＝547.3。
步骤七：将得化合物叔丁基(3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基][4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-8-基)氨基甲酸酯(130mg,0.24mmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.2mL)中，加入((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(178mg,0.36mmol),碳酸铯(235mg，0.72mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(17mg,0.024mmol),100度反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取,有机相干燥,蒸干,制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯烷酮-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸酯(55mg,收率：26％)。ESI:[M+H] +＝879.5。
步骤八：将叔丁基(3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯烷酮-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸酯(55mg,0.06mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化铯(91mg,0.6mmol),室温反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取,有机相干燥,蒸干得到粗产物叔丁基(3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸酯(50mg)。ESI:[M+H] +＝723.3。
步骤九：将粗产物叔丁基(3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基甲酸酯(50mg)溶于乙腈(0.5mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应0.5小时。反应液旋干,反相制备HPLC(三氟乙酸法)得到4-(4-((8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z2，三氟乙酸盐，15mg，两步收率：42％)。ESI:[M+H] +＝579.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.07(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.1Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),4.82(d,J＝2.1Hz,2H),4.71-4.62(m,2H),3.72(ddd,J＝19.3,18.4,8.7Hz,5H),3.30-3.24(m,2H),3.00(s,1H),2.62(d,J＝2.5Hz,2H),2.39-2.28(m,2H),2.26-2.06(m,6H),1.99-1.92(m,2H),1.80(d,J＝9.5Hz,2H).
实施例2 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2-亚甲基四氢-1H-吡咯烷酮 -7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z3)
步骤一：在冰水浴条件下，向2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.0g,3.317mmol)的干燥四氢呋喃(10.0mL)溶液中滴加入氢化铝锂(6.6mL，1M,6.60mmol),氮气保护下回流反应3小时。反应完毕，将体系冷却至0℃后滴加入冰水(0.5mL)淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干滤液得到粗品产物(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(560mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤二：将7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(500mg,2.32mmol)加入甲苯(5.0mL)中,再将三氯氧磷(1.07g,6.977mmol),二异丙基乙基胺(0.904g,6.977mmol)依次加入反应器，110℃条件下反应2小时，冷却室温，减压旋干溶剂得到粗品2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(602mg，粗品)。
步骤三：向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(602mg，粗品)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.901g,6.975mmol)和叔丁基-3,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(542mg,2.557mmol)，-40℃反应0.5小时。反应完毕后，反应液加水(20mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，后旋干过柱纯化(0～100％乙酸乙酯/石油醚)得化合物(1R,5S)-叔丁基-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基-3,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷)-8-羧酸酯(500mg,两步总收率50％)。ES-API:[M+H] +＝428.2。
步骤四：(1R,5S)-叔丁基-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基-3,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷)-8-羧酸酯(200mg,0.468mmol)溶于二氧六环(2mL)中，再加入(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(200mg,1.307mmol)和二异丙基乙基胺(200mg,1.55mmol)，氩气保护120℃条件下反应6小时。反应液冷却到室温，反应液加饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯萃取2次(2*100mL)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压旋干后将粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得目标产物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg,收率51％)。ES-API:[M+H] +＝545.2。
步骤五：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg,0.2389mmol)溶于四氢呋喃/水(4mL/0.5 mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(160mg,0.3125mmol),碳酸铯(232mg，0.7120mmol)和四三苯基膦钯(40mg,0.03463mmol),置换氮气4次后115℃反应6小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60Ml)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，将粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(136mg,收率：64％)。ES-API:[M/2+1] +＝895.4。
步骤六：将叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(190mg,0.2125mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入氟化铯(323mg,2.125mmol),室温反应2小时。反应完毕后，将反应液用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，得到粗品叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪)-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝739.3。粗品直接用于下一步反应。
步骤七：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪)-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,粗品)溶于乙腈(10.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(3.0mL,4M,12.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)萃取一次。将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干得到粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到目标化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z3,甲酸盐，13.0mg,两步总收率9.5％)。ES-API:[M+1] +＝595.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.08(s,1H),8.47(s,2H),7.87(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.21(d,J＝2.5Hz,1H),5.22(s,2H),4.75-4.68(m,2H),4.66-4.55(m,2H),4.23(d,J＝14.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.87-3.75(m,3H),3.67-3.60(m,1H),3.35(s,1H),3.19-3.08(m,1H),3.00(d,J＝16.0Hz,1H),2.73(d,J＝16.0Hz,1H),2.37-2.30(m,1H),2.26-1.79(m,7H)。
实施例3 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z4)
步骤一：将2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(8.46g,50mmol)溶于丙酮(100mL)，依次加入二水合锇酸钾(3.68g,10mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(7.03g,60mmol)，常温反应24h，过滤，乙酸乙酯洗涤，加适量饱和亚硫酸钠洗涤，后干燥旋干过柱纯化(0～90％乙酸乙酯/石油醚)得3,4-二羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.62g,收率85％)。ES-API:[M-56] +＝148.3。
步骤二：将3,4-二羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.62g,42.46mmol)溶于100mL二氯甲烷，冰浴下慢慢加入醋酸碘苯(20.51g,163.69mmol)，缓慢升至室温搅拌1h，反应完全，冷却至-78℃，缓慢滴入乙烯基溴化镁(1.0M乙醚溶液，255mmol,255mL)，缓慢升至室温后搅拌16h，加入1N HCl(150mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱纯化(0～80％乙酸乙酯/石油醚)得双(2-羟基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(8.19g，收率75％)。ES-API:[M+Na] +＝280.3。
步骤三：将双(2-羟基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁酯(8.19g,31.83mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三氯乙腈(27.57g,191mmol)，冰浴下缓慢加入DBU(4.06g,16.17mmol)，缓慢升至室温搅拌18h，浓缩过柱纯化(0～30％乙酸乙酯/石油醚)得1,1'-(叔丁氧基羰基氮杂二基)双(丁-3-烯-2,1-二基)双(2,2,2-三氯乙酰亚胺酸酯)(8.5g,收率48.9％)。ES-API:[M+Na] +＝566.2。
步骤四：将1,1'-(叔丁氧基羰基氮杂二基)双(丁-3-烯-2,1-二基)双(2,2,2-三氯乙酰亚胺酸酯)(8.5g，15.57mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)，加入[Ir(cod)Cl] 2(628mg,0.93mmol)，冰浴下缓慢加入2-苯基丙-2-胺(2.53g,18.68mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液，0℃搅拌2h后升至室温搅拌24h，浓缩过柱纯化(0～20％乙酸乙酯/石油醚)得4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.16g,收率75.0％)。ES-API:[M-116] +＝239.3。
步骤五：将4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.16g,11.67mmol)溶于甲苯(40mL)，加入Grubbs二代催化剂(495mg,0.58mmol)，120℃回流反应16h，浓缩过柱纯化(0～20％乙酸乙酯/石油醚)得8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸叔丁酯(3.07g,收率80.0％)。性状：白色固体。ES-API:[M+H] +＝329.3。
步骤六：将8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸叔丁酯(3.07g,9.35mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应2h，浓缩得粗产品三氟乙酸盐(3.04g,收率100％)。 ES-API:[M+H] +＝229.2。
步骤七至步骤八：将7-氯-8-氟[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(550mg,2.56mmol)加入反应器，再将三氯氧磷(1.50mL)，二异丙基乙基胺(1.5g)依次加入反应器，100℃条件下反应2小时，冷却到室温，减压除去三氯氧磷，再加入二异丙基乙基胺(1.5g)，8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯三氟乙酸盐(833mg,2.56mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(20mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，后旋干过柱纯化(0～50％乙酸乙酯/石油醚)得化合物2,7-二氯-8-氟-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(220mg,收率19.3％)。ES-API:[M+H] +＝444.3。
步骤九：将化合物2,7-二氯-8-氟-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(220mg,0.49mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，再加入(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(138mg,0.98mmol)和二异丙基乙基胺(190mg,1.47mmol)，氩气保护下80℃条件下反应8小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，后旋干过柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)得化合物7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶[4,3-d]嘧啶(120mg,收率：44.6％)。ESI:[M+H] +＝549.2。
步骤十：7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(120mg,0.22mmol)溶于三氟乙酸(6mL)，40℃反应2h，反应完全后直接浓缩得粗产物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐(116mg,收率：100％)ESI:[M+H] +＝431.1。
步骤十一：将4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐(116mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(67mg,0.66mmol)，二碳酸二叔丁酯(57mg,0.26mmol)，室温反应1小时，旋干过柱纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)得化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(110mg,收率：94％)。ESI:[M+H] +＝531.2。
步骤十二：将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(110mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃/水(4mL/0.4mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(198mg,0.40mmol)，磷酸钾(127mg,0.60mmol)和CataCXium A Pd G3((二(1-金刚烷基)丁基膦基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)钯(II)甲磺酸酯)(22mg,0.04mmol)，60℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，蒸干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物3-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(110mg,收率：63.9％)。ESI:[M+H] +＝863.5。
步骤十三：将(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(110mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(91mg,0.64mmol)，室温反应15分钟，反相制备(CF 3COOH)得到产物(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(60mg,收率：65.2％)。ESI:[M+H] +＝707.3。
步骤十四：将(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(30mg)溶于乙腈(3mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应1小时，加入饱和碳酸氢钠调碱性，反应液旋干，粗品反相制备HPLC(甲酸法)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶并-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z4，甲酸盐，4.4mg，收率：18.5％)。ESI:[M+H] +＝563.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.10(s,1H),8.45(s,2H),7.83(d,J＝8.4Hz, 1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.43-6.21(m,2H),4.70-4.52(m,4H),4.22(d,J＝4.4Hz,2H),3.93(d,J＝12.4Hz,2H),3.69-3.65(m,2H),3.29-3.18(m,2H),3.02(s,1H),2.46-1.96(m,8H)。
实施例4 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z5)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(2g,9.57mmol)，二水合锇酸钾(176mg，0.48mmol)，水(40mL)和四氢呋喃(20mL)，冷至0℃。搅拌下，向上述混合物中分批加入高碘酸钠(6.14g，28.71mmol)。体系在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取(50mLx5)。有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-80％)得到2,5-二氧四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.4g,收率:69％)，棕色油状物。ES-API:[M+H] +＝212.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入2,5-二氧四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1g,4.74mmol)，二氟甲基(2-吡啶基)砜(1.65g，8.52mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(24mL)。氮气保护下，冷至-60℃。搅拌下，向上述反应液中缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(11.8mL,11.84mmol)，30分钟滴加完毕。反应在自然升到室温，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)得到2-(二氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(130mg,收率:11.1％)，黄色油。ES-API:[M+H] +＝246.1。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入2-(二氟亚甲基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(130mg，0.53mmol)和四氢呋喃(5mL)，冷至0℃。搅拌下，向上述反应液中滴加1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2.1mL,2.10mmol)。撤去冷浴，反应在65℃下搅拌2小时。冷至0℃，用十水硫酸钠淬灭反应，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(90mg,粗品)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤四：向反应瓶中加入(2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(70mg,粗品)，(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(70mg,0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氧六环(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。反应在110℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-6％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,收率:44.4％)。ES-API:[M+H] +＝563.3。
步骤五：向圆底烧瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.071mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(70mg，0.14mmol)、cataCXiumA-Pd-G 3(5mg，0.0071mmol)，磷酸钾(45mg，0.21mmol)，四氢呋喃(3mL)和水(0.6mL)。在氮气保护下，体系于65℃油浴中加热搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLx3)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-6％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg，收率:31.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝895.5。
步骤六：向圆底烧瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg，0.022mmol)，氟化铯(33mg，0.22mmol)，和无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩。将该浓缩物溶于乙腈(1mL)中。将溶液冷至0℃，加入4M的氯化氢/二氧六环溶液(2mL)。反应在0℃下搅拌1.5小时。反应液浓缩，粗品用制备HPLC(碱法)纯化得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-(氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z5,1.06mg,收率:8.1％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝595.3。
实施例5 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z6)
步骤一：将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(110mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃/水(4mL/0.4mL)中，三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(174mg,0.40mmol)，磷酸钾(127mg,0.60mmol)和CataCXium A Pd G 3(22mg,0.04mmol)，60℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯(5mLx2)和水(5mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(1R,5S)-3-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(100mg,收率:62.3％)。ESI:[M+H] +＝803.5。
步骤二：将(1R,5S)-3-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(85mg,0.60mmol)，室温反应15分钟，反相制备(CF 3COOH)得到产 物(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(65mg,收率:80.8％)。ESI:[M+H] +＝647.3。
步骤三：将化合物(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(65mg,0.10mmol)溶于乙腈(3mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应1小时，加入饱和碳酸氢钠调碱性，反应液旋干，反相制备HPLC(甲酸法)得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z6,甲酸盐，9.9mg,收率:18.1％)。ESI:[M+H] +＝547.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.10(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝6.9Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),6.36(d,J＝7.4Hz,2H),4.73(s,2H),4.67-4.57(m,2H),4.39(s,2H),4.03(s,2H),3.68(d,J＝4.3Hz,2H),3.28-3.20(m,2H),3.12(s,1H),2.31(s,2H),2.25-2.03(m,6H)。
实施例6 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z7)
步骤一：将化合物2,7-二氯-8-氟-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,0.34mmol)溶于1,4二氧六环(3mL)中，加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(108mg,0.68mmol)和二异丙基乙基胺(131mg,1.02mmol)，氩气保护下80℃条件下反应8小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯和水萃取(10mLx3)，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)得化合物7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(110mg,收率:57.4％)。ESI:[M+H] +＝567.3。
步骤二：7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙烷-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(110mg,0.19mmol)溶于三氟乙酸(4mL)，40℃反应2h，反应完全后，反应液浓缩得粗产物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-7-氯-8- 氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐(105mg,收率:100％)。ESI:[M+H] +＝448.1。
步骤三：将4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐(105mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(67mg,0.57mmol)，二碳酸二叔丁酯(50mg,0.23mmol)，室温反应1小时，旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)得化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(110mg,收率:94％)。ESI:[M+H] +＝549.3。
步骤四：将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(110mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃/水(4mL/0.4mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(198mg,0.40mmol)，磷酸钾(127mg,0.60mmol)和CataCXium A Pd G 3(22mg,0.04mmol)，60℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取(10mLx3)，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(150mg,收率:85.2％)。ESI:[M+H] +＝881.4。
步骤五：将化合物(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(75mg,0.085mmol)溶于乙腈(3mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应1小时，加入饱和碳酸氢钠调碱性，乙酸乙酯和水萃取(5mLx2)，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(80mg,粗品)，无需纯化，直接进行下一步反应。ESI:[M+H] +＝737.3。
步骤六：将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的粗品(80mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(91mg,0.64mmol)，室温反应15分钟。过滤，进行制备HPLC(甲酸法)纯化得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z7,甲酸盐，12mg,收率:24％)。ESI:[M+H] +＝581.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.08(s,1H),8.36(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(d,J＝24.6Hz,2H),7.14(s,1H),6.36(s,2H),5.51(d,J＝52.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.56(s,2H),4.32(s,2H),4.06-3.58(m,5H),3.01(s,1H),2.56(d,J＝40.7Hz,2H),2.23(t,J＝48.1Hz,5H)。
实施例7 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z8)
步骤一：5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(10g,63.69mmol)，3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(12.64g,101.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，-40℃加入1M LiHMDS(127mL)，升至室温反应16小时，氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mlx1)，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产品2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(4.2g,收率:31.56％)。ES-API:[M+H] +＝210.1。
步骤二：四氢铝锂(1.52g,40.15mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，滴加2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(4.2g,20.07mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，加热至70℃反应3小时，反应液加水(1.5mL)，15％氢氧化钠水溶液(1.5mL)，水(4.5mL)淬灭，过滤，浓缩得到粗产物(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(2.5g,收率：81.29％)。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤三：将7-氯-8-氟[4,3-d]嘧啶-2，4-二醇(1g,4.65mmol)溶于甲苯(10mL)中，依次加入三氯氧磷(3.56g,23.19mmol)，二异丙基乙基胺(3g,23.19mmol)，110℃条件下反应2小时，冷却至室温，减压旋去三氯氧磷，得到粗品2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2g,收率:100％)。
步骤四：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2g,粗品)溶于二氯甲烷(20mL)，加入二异丙基乙基胺(1.8g,13.95mmol)，-40℃下加入叔丁基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(986mg,4.65mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mLx1)，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)得化合物(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(600mg,收率30.3％)。ES-API:[M+H] +＝428.1。
步骤五：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(600mg,1.4mmol)溶于1,4二氧六环(6mL)中，再加入(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(429mg,2.8mmol)和二异丙基乙基胺(543mg,4.2mmol)，氩气保护下100℃下反应16小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mLx1)，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(400mg,收52.39％)。ES-API:[M+H] +＝545.2
步骤六：将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶 -4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.018mmol)溶于四氢呋喃/水(1mL/0.2mL)中，加入((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(18.2mg,0.036mmol)，磷酸钾(11.6mg,0.055mmol)和甲磺酸(二十二烷基-正丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷络合物(2mg,0.002mmol)，60℃反应2小时。反应液加水(5mL)，乙酸乙酯萃取(5mLx1)，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,收率：24.8％)。ES-API:[M+1]+＝877.5。
步骤七：叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,0.046mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化铯(69.3mg,0.456mmol)和一滴水，室温反应16小时。反应液加水(5mL)，乙酸乙酯萃取(5mLx1)，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg,粗品)。ES-API:[M+1]+＝721.3。
步骤八：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg,0.044mmol)溶于乙腈(0.5mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.5mL)，冰浴下反应0.5小时，反应液旋干，薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z8,4.4mg,收率:17.2％)。ES-API:[M+1] +＝577.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.89(s,1H),7.63-7.61(d,1H),7.46-7.40(t,1H),7.25(s,1H),6.98(s,2H),4.92(s,2H),4.54-4.51(m,1H),4.41-4.38(m,1H),4.21(s,2H),3.79-3.75(m,1H),3.57-3.50(m,3H),3.49-3.47(m,1H),3.25-3.21(m,2H),2.80-2.77(m,1H),2.69-2.67(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.41-2.36(m,2H),2.36-2.15(m,3H),2.11-1.91(m,2H),1.70-1.67(m,2H),1.60-1.57(m,2H)。
实施例8 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-(丙基-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z14)
步骤一：在-78℃条件下，向二异丁基氢化铝溶液(50.0mL,50.0mmol,1M in Toluene)中滴加2-(丙-2-亚基)丙二酸二乙酯(3.0g,15.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕，反应缓慢升温至0℃反应1小时。反应完毕，向体系中依次加入水(4mL)和氢氧化钠水溶液(8.0mL,2M,16.0mmol)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)纯化得到2-(丙烷-2-亚基)丙烷-1,3-二醇(450mg,收率:26.5％)。ES-API:[M+H] +＝117.1。
步骤二：在0℃下，向2-(丙烷-2-亚基)丙烷-1,3-二醇(500mg,4.310mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中依次加入三乙胺(2.5mL,17.97mmol)和甲基磺酰氯(1.50g,13.09mmol)，加毕，将反应体系缓慢升至室温并在氮气氛下反应3小时。反应完毕后，向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mLX2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)纯化得到目标化合物1-氯-2-(氯甲基)-3-甲基丁-2-烯(249.0mg,收率:38％)。ES-API:[M+H] +＝153.0。
步骤三：在-40℃下，氮气氛下，向干燥四氢呋喃(10.0mL)中加入5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(300mg,1.910mmol)和1-氯-2-(氯甲基)-3-甲基丁-2-烯(400mg,2.631mmol)，向上述反应体系中滴加双三甲基硅基胺基锂溶液(5.0mL,5.0mmol,1M in THF)。反应体系缓慢升至室温搅拌20小时。反应降至0～5℃，倒入盐酸水溶液中(2.0mL,1M,2.0mmol)，用盐酸水溶液(2M)调pH至7。乙酸乙酯萃取(50mLX2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)纯化得到5-氧代-2-(丙烷-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(57mg,收率:12.6％)。ES-API:[M+H] +＝238.1。
步骤四：在冰水浴下，向2-(丙-2-亚基)-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-羧酸乙酯(300mg,1.265mmol)的干燥四氢呋喃(10.0mL)溶液中滴加氢化铝锂溶液(20mL,20.0mmol,1M in THF)，氮气保护下回流反应3小时。反应完毕，冷却至0℃，滴加冰水(0.5mL)淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到(2-(丙-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(180mg,收率:78％)。ES-API:[M+H] +＝182.2。
步骤五：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg,0.7025mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入(2-(丙-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(180mg,0.9944mmol)和二异丙基乙基胺(908mg,7.025mmol)，氩气保护下，110℃条件下反应6小时。反应液冷却至室温，加饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-(丙-2-亚 基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(250mg,收率:62％)。ES-API:[M+H] +＝573.3。
步骤六：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-(丙-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(250mg,0.4370mmol)溶于四氢呋喃/水(10mL/2.0mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(430mg,0.8704mmol)，磷酸钾(370mg,1.745mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(60.0mg,0.08241mmol)，氮气置换4次，70℃条件下反应2小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-(丙-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(260mg,收率:65.8％)。ES-API:[M+1] +＝905.5。
步骤七：将(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-(丙-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(260mg,0.2876mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入氟化铯(437.0mg,2.876mmol)，室温反应2小时。反应完毕，乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-(丙-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(280mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+1] +＝749.3。
步骤八：将(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-(丙-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(280mg,粗品)溶于乙腈(10.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(3.0mL)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟，二氯甲烷(100mL)和水(50mL)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用高效液相制备得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2-(丙基-2-亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z14,甲酸盐，48.0mg,2步总收率:27％)。ES-API:[M+1] +＝605.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.09(s,1H),8.28(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝6.3Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝1.9Hz,1H),4.82(s,2H),4.75(dt,J＝18.5,8.5Hz,2H),4.34(d,J＝14.7Hz,1H),4.24(s,2H),4.00(dd,J＝24.3,10.3Hz,3H),3.79(dt,J＝12.5,6.4Hz,1H),3.26(dd,J＝13.0,6.0Hz,1H),3.07(d,J＝6.8Hz,1H),2.96(d,J＝16.5Hz,1H),2.81(d,J＝16.1Hz,1H),2.45-2.34(m,1H),2.30-2.05(m,8H),1.74(d,J＝8.5Hz,6H)。
实施例9 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z9)
步骤一：2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(0.4g,1.72mmol)溶于甲醇(4mL)中，0℃加入二氯亚砜(4mL)，80℃反应6小时，反应液浓缩，粗品溶于乙酸乙酯(4mL)，有机相用碳酸氢钠，食盐水洗涤，无水硫酸干燥，浓缩，得到产品2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(0.4g,收率：100％)。ES-API:[M+H] +＝248.1。
步骤二：2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(0.4g,1.62mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入2,2,2-三氯乙酰异氰酸酯(0.46g,2.42mmol)，室温反应0.5小时，反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯(10/1,5mL)打浆，得产品4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)苯甲酸甲酯(0.6g,收率：85.5％)ES-API:[M+H] +＝434.9。
步骤三：4-溴-3-氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)苯甲酸甲酯(0.6g,1.38mmol)溶于甲醇(6mL)，加入7M氨气/甲醇溶液(3mL)，室温反应1小时，反应液浓缩，石油醚/乙酸乙酯(10/1,5mL)打浆，得到产品2,4-二羟基-7-溴-8-氟-喹唑啉(0.4g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝219.1
步骤四：将2,4-二羟基-7-溴-8-氟-喹唑啉(0.4g,1.55mmol)溶于三氯氧磷(5mL)，110℃条件下反应16小时，冷却室温，减压旋去三氯氧磷，得到粗品2,4-二氯-7-溴-8-氟-喹唑啉(0.6g,收率100％)。
步骤五：2,4-二氯-7-溴-8-氟-喹唑啉(0.6g，粗品)溶于二氯甲烷，加入二异丙基乙基胺(0.6g，4.65mmol)，-40℃下加入叔丁基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.33g,1.55mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(20mL)，二氯甲烷(20mL)萃取一次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg,收率:30.3％)。ES-API:[M+H] +＝471.1。
步骤六：叔丁基(1R,5S)-3-(7溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg,0.318mmol)溶于1,4二氧六环(0.5mL)中，再加入(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(897mg,6.36mmol)和二异丙基乙基胺(123mg,0.954mmol)，微波120℃条件下反应5小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取一次，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,收率:49％)。ES-API:[M+H] +＝576.2。
步骤七：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg,0.122mmol)溶于甲苯/四氢呋喃/水(0.5mL/10.5mL/0.25mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(125mg,0.244mmol)，碳酸钠(39mg，0.366mmol)和四三苯基磷钯(14mg,0.0122mmol)，90℃微波反应2小时。反应液加乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,收率：24.8％)。ES-API:[M+1] +＝882.5。
步骤八：叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg，0.034mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入氟化铯(52mg,0.34mmol)和一滴水，室温反应16小时。反应液加乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg,收率:100％)。ES-API:[M+1] +＝725.3。
步骤九：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg,粗品,0.0414mmol)溶于乙腈(0.5mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.5mL)，冰浴下反应0.5小时，反应液旋干，薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到产物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z9,4.9mg,收率：20.4％)。ES-API:[M+1] +＝582.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.77-7.76(d,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25(s,1H),7.07-7.05(d,1H),4.38-4.28(m,4H),3.99-3.97(m,2H),3.82(s,1H),3.68-3.65(m,2H),2.67-2.63(m,1H),2.57-2.54(m,1H),2.49-2.46(m,3H),2.31-2.29(m,1H),2.04-1.95(m,4H),1.88-1.79(m,8H)。
实施例10 合成5-乙炔基-4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,2S,4R,5S)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(Z10)
步骤一：将7-氯-8-氟[4,3-d]嘧啶-2，4-二醇(163mg,0.76mmol)加入反应器，再将三氯氧磷(1.50mL)，二异丙基乙基胺(1.5g)依次加入反应器，100℃条件下反应2小时，冷却室温，减压旋去三氯氧磷，再加入二异丙基乙基胺(1.5g)，叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7.9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬-9-羧酸酯(170mg,0.76mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(20mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)得化合物叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-9-羧酸酯(165mg,收率49.5％)。ES-API:[M+H] +＝440.3。
步骤二：将化合物叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-9-羧酸酯(165mg,0.37mmol)溶于1,4二氧六环(3mL)中，再加入(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(104mg,0.74mmol)和二异丙基乙基胺(143mg,1.11mmol)，氩气保护下80℃条件下反应8小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)得化合物叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-9-羧酸酯(120mg,收率：59.6％)。ESI:[M+H] +＝546.2。
步骤三：将化合物叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-9-羧酸酯(120mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃/水(4mL/0.4mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(198mg,0.40mmol)，磷酸钾(127mg,0.60mmol)和CataCXium A Pd G 3(22mg,0.04mmol)，60℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-9-羧酸酯(110mg,收率：57.0％)。ESI:[M+H] +＝877.5。
步骤四：叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-9-羧酸酯(110mg,0.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(91mg,0.64mmol)，室温反应15分钟，反相制备(CF 3COOH)得到产物叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-9-羧酸酯(50mg,收率：55.5％)。ESI:[M+H] +＝721.3。
步骤五：将化合物叔丁基(1R,2S,4R,5S)-7-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-9-羧酸酯(50mg,0.07mmol)溶于乙腈(3mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应1小时，加入饱和碳酸氢钠调碱性，反应液旋干，反相HPLC制备(甲酸法)得到5-乙炔基-4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,2S,4R,5S)-7,9-二氮杂三环[3.3.1.0 2,4]壬烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(Z10,甲酸盐，9.7mg,收率：24.1％)。ESI:[M+H] +＝577.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.13(s,1H),8.46(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝6.5Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),4.73(s,2H),4.64(t,J＝9.5Hz,2H),3.79(d,J＝11.9Hz,2H),3.68(dd,J＝11.5,6.4Hz,2H),3.46(s,2H),3.27-3.20(m,1H),3.05(s,1H),2.32(dt,J＝12.3,6.1Hz,2H),2.27-2.02(m,6H),1.37(dd,J＝7.2,3.6Hz,2H),0.44(dd,J＝14.9,8.0Hz,2H)。
实施例11 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇(Z11)
步骤一：向三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(1.0g,2.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中加入氟化铯(3.07g,20.20mmol)。氮气保护下室温反应2小时。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(100mL)和饱和食盐水(60mLx5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(1.1g,粗品)。
步骤二：向2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(1.1g,粗品)的甲醇(30mL)溶液中加入质量分数10％的钯碳(500mg)，氢气氛下室温反应0.5小时。反应完毕后，过滤，减压旋干，得到2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(0.7g,两步总收率：98％)。ES-API:[M+1] +＝343.3。
步骤三：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(180mg,0.3308mmol)溶于四氢呋喃/水(10mL/2mL)中，加入2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(340mg,0.9941mmol)，磷酸钾(350mg,1.651mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(40mg,0.055mmol)，氮气置换4次，于75℃反应3小时。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(Z11,130mg,收率：54％)。ES-API:[M/2+1] +＝725.3。
步骤四：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg,0.1795mmol)溶于乙腈(4.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟，二氯甲烷(100mLx1)和水(50mLx1)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到目标化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇(Z11,三氟乙酸盐，27.0mg,收率26％)。ES-API:[M+1] +＝581.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.13(s,1H),7.64(d,J＝8.0 Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.00(d,J＝2.6Hz,1H),5.31(d,J＝7.1Hz,2H),4.93(d,J＝14.0Hz,1H),4.83(d,J＝13.8Hz,1H),4.74(p,J＝12.3Hz,2H),4.38(d,J＝14.5Hz,1H),4.27(d,J＝17.3Hz,2H),4.01(d,J＝13.8Hz,1H),3.93(dd,J＝14.1,5.2Hz,2H),3.85-3.75(m,1H),3.26(dd,J＝11.7,7.0Hz,1H),3.08(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),2.82(d,J＝16.3Hz,1H),2.47-2.02(m,11H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例12 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z12)
步骤一：将(叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg,0.2941mmol)手性制备拆分(柱:IC,30*250mm*10um；流动相:CO2：EtOH(0.2％DEA)；流速:3ml/min；温度：室温)得到两个异构体化合物；其中一个异构体结构任意指定为叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(33mg,峰1，保留时间10.61min，收率:20％)，淡褐色固体；另一个异构体任意指定为叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(33mg,峰2，保留时间11.57min，收率:20％)，淡褐色固体。
步骤二：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(保留时间10.61min，33mg,0.06066mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(60mg,0.1172mmol)，磷酸钾(51mg,0.2358mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6.0mg,0.00824mmol)，氮气置换4次，70℃反应2小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(61mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝895.4。
步骤三：将叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-羧酸酯(61mg,粗品)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入氟化铯(92mg,0.6066mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到粗品叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(71mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝739.3。粗品直接用于下一步反应。
步骤四：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(71mg,粗品)溶于乙腈(3.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷(20mL)。冰水浴条件下，加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟，二氯甲烷(100mLx1)和水(50mLx1)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到目标化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z12,甲酸盐，6.05mg,三步总收率:13％)。ES-API:[M+1] +＝595.3。
实施例13 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z13)
步骤一：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg,0.2941mmol)手性制备拆分(柱:IC,30*250mm*10um；流动相:CO2：EtOH(0.2％DEA)；流速:3ml/min；温度：室温)得到两个异构体化合物；其中一个异构体结构任意指定为叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((S)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(33mg,峰1，保留时间10.61min，收率:20％)，淡褐色固体；另一个异构体任意指定为叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(33mg,峰2，保留时间11.57min，收率:20％)，淡褐色固体。
步骤二：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶)并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(保留时间11.57min，33mg,0.06066mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘 -1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(60mg,0.1172mmol)，磷酸钾(51mg，0.2358mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6.0mg,0.00824mmol)，氮气置换4次，70℃反应2小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(62mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝895.4。
步骤三：将叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基))-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(62mg,粗品)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入氟化铯(92mg,0.6066mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到粗品叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪)-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(72mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝739.3。粗品直接用于下一步反应。
步骤四：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪)-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(71mg,粗品)溶于乙腈(3.0.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷(20mL)，冰浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟，二氯甲烷(100mLx1)和水(50mLx1)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到目标化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((R)-2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z13,甲酸盐，35mg,三步总收率:12％)。ES-API:[M+1] +＝595.3。
实施例14 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z15)
步骤一：将化合物2,7-二氯-8-氟-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,0.34mmol)溶于干燥四氢呋喃(3mL)中，加入(2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(120mg,0.68mmol)和氢化钠(41mg,1.02mmol,60％)，氩气保护下冰浴反应2小时。反应液加饱和氯化铵(20mL)淬灭，乙酸乙酯(40mlX2)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得7-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(115mg,收率:59.9％)。ESI:[M+H] +＝567.3。
步骤二：7-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(115mg,0.20mmol)溶于三氟乙酸(6mL)中，40℃条件下反应2小时，反应完全后，浓缩，得4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)-7-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐(112mg,收率:100％)。ESI:[M+H] +＝467.1。
步骤三：将4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)-7-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐(112mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(67mg,0.57mmol)，二碳酸二叔丁酯(50mg,0.23mmol)，室温反应1小时，旋干，柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得化合物(1R,5S)-叔丁基-3-(7-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-8-羧酸盐(110mg,收率:97.3％)。ESI:[M+H] +＝567.3。
步骤四：将化合物(1R,5S)-叔丁基-3-(7-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-8-羧酸盐(110mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃/水(4mL/0.4mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(198mg,0.40mmol)，磷酸钾(127mg,0.60mmol)和CataCXium A Pd G3(22mg,0.04mmol)，60℃反应2小时。反应液浓缩蒸干，粗品经制备薄层色谱柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到(1R,5S)-叔丁基3-(2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-8-羧酸盐(130mg,收率:74.7％)。ESI:[M+H] +＝899.2。
步骤五：将(1R,5S)-叔丁基3-(2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-8-羧酸盐(75mg,0.083mmol)溶于乙腈(3mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应1小时，饱和碳酸氢钠调碱性(pH＝8.0)左右，乙酸乙酯(50mlX2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-醇(80mg,粗品)，无需纯化，直接进行下一步反应。ESI:[M+H] +＝755.3。
步骤六：将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-6-烯-3-基)-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-醇(80mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(91mg,0.64mmol)，室温反应15分钟。过滤，高效液相制备(0.05％甲酸/乙腈0-30％,10min,30％,5min)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z15,甲酸盐，18.5mg,收率:32.3％)。ESI:[M+H] +＝599.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.02(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(dd,J＝7.1,1.1Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.40-6.26(m,2H),4.63(d,J＝16.2Hz,2H),4.28-4.22(m,4H),3.96-3.86(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.23-3.11(m,2H),3.03(d,J＝4.1Hz,1H),2.91-2.79(m,1H),2.58(dd,J＝27.8,14.0Hz,1H),2.33(dd,J＝27.4,13.2Hz,1H),2.15(s,1H),2.07-1.81(m,3H)。
实施例15 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z16)
步骤一：将D-脯氨酸甲酯盐酸盐(2.76g,16.7mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，0℃下滴加三乙胺(5.07g,50mmol)，再加入1-溴-2-戊炔(2.45g,16.7mmol)，室温下搅拌24小时。反应液加入水，二氯甲烷(100mLX3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/10)得到戊-2-炔-1-基-D-脯氨酸甲酯(710mg,收率:22％)。ESI:[M+H] +＝196.1。
步骤二：将戊-2-炔-1-基-D-脯氨酸甲酯(710mg,3.64mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，反应液冷却到0℃，缓慢滴加KHMDS溶液(1.82mL,1M in THF)，室温下搅拌12小时。反应液加入水，二氯甲烷(30mLX3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/10)得到7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(650mg,收率：91.4％)。ESI:[M+H] +＝196.1。
步骤三：将化合物7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(650mg,3.33mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，冷却到0℃，氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝的四氢呋喃溶液(3.1mL,1M)，升至60℃反应1小时。反应液冷却至0℃，加入水(0.16mL)猝灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.16mL)和水(0.48mL)。加入四氢呋喃(20mL)，过滤，滤液浓缩，得到(7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(400mg,2.4mmol,收率:72％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝168.1。
步骤四：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(650mg,1.5mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入(7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(400mg,2.4mmol)和二异丙基乙基胺(970mg,7.5mmol)，氩气保护下，120℃下反应12小时。反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯(100mLX2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-20％)纯化得叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(390mg,收率:46.5％)，浅黄色液体。ES-API:[M+H] +＝559.2。
步骤五：叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(145mg,0.26mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(258mg,0.52mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(28mg,0.039mmol)，磷酸钾(165mg,0.78mmol)，四氢呋 喃(5mL)和水(1mL)的混合物在氮气氛围下，70℃下搅拌6小时。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-8％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(230mg,0.26mmol,收率:99.6％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝891.5。
步骤六：叔丁基(1R,5S)-3-(2-((7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(230mg,0.26mmol)，氟化铯(395mg,2.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(184mg,0.25mmol,收率:97％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝735.3。
步骤七：叔丁基(1R,5S)-3-(2-((7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(184mg,0.25mmol)溶于乙腈(2mL)，冷却至0℃。向上述溶液中加入4M氯化氢/二氧六环溶液(1mL)，0℃条件下搅拌2小时。反应液浓缩，二氯甲烷(3mL)溶解，三乙胺调碱性(pH＝8)，浓缩，粗品用高效液相制备(柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％甲酸溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((7-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z16,甲酸盐，3.88mg,收率:2.3％)。ES-API:[M+H] +＝591.3。
实施例16 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z17)
步骤一：氮气保护下，N-Boc-反式-4-氟-L-脯氨酸甲酯(1g,4.044mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)中，混合物置于干冰-丙酮浴。将双三甲基硅基胺基锂溶液(6.1mL,6.066mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时。将3-氯-2-氯甲基丙烯(2.53g,20.222mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，有机相饱和食盐水洗涤(15mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅柱纯化得到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1354mg,收率:100％)。ES-API:[M-55] +＝280.1。
步骤二：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1354mg,4.044mmol)的乙腈(6mL)溶液中，反应液室温搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩，得到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.2g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝236.2。
步骤三：室温下，将碳酸氢钠(1.93g,22.979mmol)和碘化钾(76mg,0.460mmol)加入到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.08g,4.596mmol)的乙腈(60mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化得到2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(879mg,收率:96％)。ES-API:[M+H] +＝200.1。
步骤四：氮气保护下，2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(573mg,2.879mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃，混合物置于冰水浴中。将四氢铝锂溶液(5.8mL,5.76mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(438mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到(2-氟-6-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(370mg,收率:75％)。ES-API:[M+H] +＝172.1。
步骤五：冰水浴下，将氢化钠(161mg,4.035mmol)分批加入到(2-氟-6-甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(230mg,1.345mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，混合物在0℃下搅拌1小时，将(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(574mg,2.018mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下继续搅拌3小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(15mLX 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(734mg,收率:97％)。ES-API:[M+H] +＝563.2。
步骤六：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350mg,0.623mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(613mg,1.246mmol)，磷酸钾(397mg,1.869mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(68mg,0.093mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(472mg,收率:85％)。ES-API:[M+H] +＝895.4。
步骤七：氟化铯(272mg,1.790mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg,0.179mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，加入乙酸乙酯(20mL)，水(15mLX 2)洗涤，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(132mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝739.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸/二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(132mg,0.179mmol)的乙腈(3mL)溶液中，反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩至干，粗品用高效液相制备(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L NH 4HCO 3水溶液,流动相B：ACN；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-25-75-13min；柱温：室温)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z17,15mg,收率:14％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝595.3。
实施例17 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z18)
步骤一：将甲基三苯基溴化膦(10.41g,29.15mmol)加入四氢呋喃(200mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述混合物中加入叔丁醇钾固体(3.27g,29.15mmol)，加入完毕后，反应升至室温搅拌1小时。1-(叔丁基)2-甲基4-氧代哌啶-1,2-二羧酸酯(3g,11.66mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在氮气氛围下，缓慢滴加入上述反应液中。滴加完毕后，反应继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵(100mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：2-15％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基4-亚甲基哌啶-1,2-二羧酸酯(2.5g,9.27mmol,收率:84％)，无色透明液体。ES-API:[M-C 4H 8+H] +＝156.1。
步骤二：1-(叔丁基)2-甲基4-亚甲基哌啶-1,2-二羧酸酯(1.0g,3.92mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却至-50℃。在氮气保护下，向上述溶液中缓慢滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.94mL,5.88mmol,2M)，滴加过程保持-50℃内温不变。滴加完毕后，反应在-50℃条件下继续搅拌1小时。1-氯-3-碘丙烷(1.60g,7.83mmol)溶于四氢呋喃(5mL)后，缓慢滴加入上述反应液中，滴加过程保持-50℃内温不变。滴加完毕后，反应缓慢升至室温并搅拌17小时。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-9％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基2-(3-氯丙基)-4-亚甲基哌啶-1,2-二羧酸酯(1.0g,3.01mmol,收率:77％)，无色透明油状液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝232.1。
步骤三：1-(叔丁基)2-甲基2-(3-氯丙基)-4-亚甲基哌啶-1,2-二羧酸酯(1.0g,3.01mmol)溶于4M氯化氢/二氧六环溶液(15mL)中，反应在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩，得到2-(3-氯丙基)-4-亚甲基哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(808mg,3.01mmol,收率:100％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝232.1。
步骤四：将2-(3-氯丙基)-4-亚甲基哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(808mg,3.01mmol)，碳酸钾(1205mg,9.04mmol)，碘化钾(50mg,0.301mmol)和乙腈(20mL)的混合液加热至80℃并搅拌17小时。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-8％)纯化得7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-羧酸甲酯(500mg,2.56mmol,收率:85％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝196.1。
步骤五：7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-羧酸甲酯(500mg,2.56mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝的四氢呋喃溶液(5.12mL,5.12mmol,1M)。反应在0℃下搅拌1小时。加入水(0.20mL)猝灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.20mL)和水(0.60mL)。加入四氢 呋喃(20mL)，过滤，滤液浓缩，得到(7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲醇(400mg,2.39mmol,收率:93％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝168.1。
步骤六：(7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲醇(150mg,0.897mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述溶液中加入氢化钠(72mg,1.97mmol,60％)。反应在0℃条件下搅拌1小时。(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(270mg,0.628mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，并缓慢加入上述反应液中，在0℃条件下继续搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵(10mL)，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-7％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(250mg,0.447mmol,收率:71％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝559.3。
步骤七：在氮气氛围下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2--((7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(250mg,0.447mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(442mg,0.897mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(49mg,0.067mmol)，磷酸钾(285mg,1.34mmol)，四氢呋喃(10mL)和水(2mL)的混合物在70℃下搅拌6小时。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(280mg,0.315mmol,收率:70.5％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝891.2。
步骤八：叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(280mg,0.314mmol)，氟化铯(447mg,3.14mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2小时。向反应液中加入水(40mL)，乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(230mg,0.314mmol,收率:100％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝735.2。
步骤九：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.068mmol)溶于乙腈(2mL)，冷却至0℃。向上述溶液中加入4M氯化氢/二氧六环溶液(1mL)，反应在0℃条件下搅拌2小时。反应液浓缩，二氯甲烷(3mL)溶解，三乙胺调碱性(pH＝8)，浓缩，粗品用高效液相制备(柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％氨水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((7-亚甲基六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z18,1.7mg,0.0029mmol,收率:4％)。ES-API:[M+H] +＝591.3。
实施例18 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z19)
步骤一：1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g,20.72mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，冷却至-50℃。在氮气保护下，向上述溶液中缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂的四氢呋喃溶液(31.08mL,31.08mmol,1M)，滴加过程保持-50℃内温不变。滴加完毕后，反应在-50℃条件下继续搅拌1小时。1-溴-2-氯乙烷(5.94g,41.44mmol)溶于四氢呋喃(50mL)后，缓慢滴加入上述反应液中，滴加过程保持-50℃内温不变。滴加完毕后，反应缓慢升至室温搅拌17小时。向反应液中加入饱和氯化铵(100mL)，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：2-18％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-氯乙基)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.1g,3.62mmol,收率:17.5％)，无色透明油状液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝204.1。
步骤二：1-(叔丁基)2-甲基2-(2-氯乙基)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.1g,3.62mmol)溶于4M氯化氢/二氧六环溶液(20mL)中，室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩，得到2-(2-氯乙基)-4-亚甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(870mg,3.62mmol,收率:100％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝204.1。
步骤三：将2-(2-氯乙基)-4-亚甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(870mg,3.62mmol)，碳酸氢钠(913mg,10.87mmol)，碘化钾(60mg,0.36mmol)和乙腈(10mL)的混合液加热至90℃搅拌17小时。反应液过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化得3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-羧酸甲酯(350mg,2.09mmol,收率:58％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝168.1。
步骤四：3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-羧酸甲酯(350mg,2.09mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，冷却至0℃。氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(4.19mL,4.19mmol,1M in THF)。反应在0℃条件下搅拌1小时。加入水(0.16mL)猝灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.16mL)和水(0.48mL)。加入四氢呋喃(20mL)，过滤，滤液浓缩，得到(3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(200mg,1.44mmol,收率:69％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝140.0。
步骤五：(3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(200mg,1.44mmol)溶于四氢呋喃(6mL)，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述溶液中加入氢化钠(172mg,4.31mmol,60％)。反应在0℃下搅拌1小时。(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(492mg,1.15mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，缓慢加入上述反应液中，在0℃下继续搅拌1小时。向反应液中 加入饱和氯化铵(10mL)，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗,，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-7％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(180mg,0.339mmol,收率:29.5％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝531.1。
步骤六：在氮气氛围下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90mg,0.170mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(168mg,0.339mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(19mg,0.025mmol)，磷酸钾(108mg,0.508mmol)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)的混合物在70℃条件下搅拌6小时。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-8％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.139mmol,收率:82％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝863.3。
步骤七：叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.139mmol)，氟化铯(211mg,1.39mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(98mg,0.139mmol,收率:100％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝707.3。
步骤八：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(98mg,0.139mmol)溶于乙腈(2mL)中，冷却至0℃。向上述溶液中加入4M氯化氢/二氧六环溶液(1mL)，在0℃条件下搅拌2小时。反应液浓缩，二氯甲烷(3mL)溶解，三乙胺调碱性(pH＝8)，浓缩，粗品用高效液相制备(柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％氨水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z19,20.63mg,0.037mmol,收率:26％)。ES-API:[M+H] +＝563.3。
实施例19 合成4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z20)
步骤一：在冰水浴条件下，向2-氨基-4-溴-3,5-二氟苯甲酸乙酯(2.70g,9.677mmol)的干燥四氢呋喃(30.0mL)溶液中滴加2,2,2-三氯乙酰异氰酸酯(2.17g,11.60mmol)，氮气保护下，0℃反应0.5小时。反应完毕，减压旋干溶剂得4-溴-3,5-二氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)苯甲酸乙酯(2.90g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝466.9。
步骤二：将4-溴-3,5-二氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)苯甲酸乙酯(2.90g,粗品)加入甲醇(48.0mL)溶液中，室温条件下缓慢滴加入质量分数为17％的氨水(48.0mL)，室温反应12小时，过滤，甲醇(5.0mL)洗涤，减压旋干，得到7-溴-6,8-二氟喹唑啉-2,4-二醇(2.70g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝277.0/279.0。
步骤三：在冰水浴条件下，向7-溴-6,8-二氟喹唑啉-2,4-二醇(1.15g,粗品)的甲苯(15mL)溶液中依次加入三氯氧磷(2.0g,13.0mmol)和二异丙基乙基胺(1.68g,13.0mmol)，在120℃条件下反应2小时。反应完毕后，减压旋干溶剂，反应液加水(20mL)，二氯甲烷萃取(80mLX2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(1.5g,粗品)。
步骤四：将7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(1.5g,粗品)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，加入二异丙基乙基胺(1.68g,13.0mmol)，搅拌5分钟后加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.10g,5.20mmol)，室温条件下反应5小时。反应完毕后，反应液加饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)纯化得目标产物(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(406mg,4步收率:20％)。ES-API:[M+H] +＝489.0。
步骤五：将(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(345.0mg,0.7070mmol)溶于二甲基亚砜(5.0mL)中，加入氟化钾(2.05g,35.35mmol)，氮气保护下，120℃条件下反应8小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水洗涤(100mLX3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)纯化 得(1R,5S)-3-(7-溴-2,6,8-三氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg,收率:35％)。ES-API:[M+H] +＝473.0/475.0。
步骤六：将(1R,5S)-3-(7-溴-2,6,8-三氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg,0.2536mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.5mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(793mg,1.606mmol)，磷酸钾(340mg,1.606mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(45.0mg,0.06025mmol)，氮气置换4次，微波80℃条件下反应1小时。反应液冷却至室温，乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)得到(1R,5S)-3-(2,6,8-三氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,粗品)。ES-API:[M/2+1] +＝761.3。
步骤七：冰水浴条件下，向(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(50mg,0.3947mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入氢化钠(21mg,0.526mmol)，室温反应0.5小时。将(1R,5S)-3-(2,6,8-三氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,粗品)加入到上述反应液中，室温反应1～2小时。反应完毕，向反应液中加入冰水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，粗品经快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(6,8-二氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(62mg,2步总收率:27.4％)。ES-API:[M/2+1] +＝894.4。
步骤八：叔丁基(1R,5S)-3-(6,8-二氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(62mg,0.067)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入氟化铯(92mg,0.6066mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(92mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝738.3，直接用于下一步反应。
步骤九：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(92mg,粗品)溶于乙腈(3.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干，加入二氯甲烷(20mL)，冰浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟，二氯甲烷(100mLX1)和水(50mLX1)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用高效液相制备得到4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z20,13.0mg,2步总收率:32％)。ES-API:[M+1] +＝594.3。
实施例20 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z21)
步骤一：在氮气保护下，N-Boc-4-亚甲基-L-脯氨酸甲酯(1g,4.145mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂(6.3mL,6.218mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将3-氯-2-氯甲基丙烯(2.59g,20.723mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mLX3)，饱和食盐水洗涤(15mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0～25％)得到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(863mg,收率:63％)。ES-API:[M-55] +＝274.1。
步骤二：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(8mL)缓慢加入到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(863mg,2.623mmol)的乙腈(4mL)溶液中，在室温下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩得到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-亚甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(980mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝230.1。
步骤三：室温下，将碳酸氢钠(1.583g,18.843mmol)和碘化钾(63mg,0.377mmol)加入到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-亚甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(863mg,3.769mmol)的乙腈(50mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙腈洗涤，减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0～30％)得到2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(382mg,收率:53％)。ES-API:[M+H] +＝194.2。
步骤四：氮气保护下，2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(382mg,1.98mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，混合物置于冰水浴中。四氢铝锂溶液(4mL,3.96mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液加入十水硫酸钠(304mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，浓缩，得到(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(303mg,收率:92％)。ES-API:[M+H] +＝166.1。
步骤五：冰水浴下，将氢化钠(110mg,2.727mmol)分批加入到((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(150mg,0.909mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，0℃条件下搅拌1小时，将叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(582mg,1.364mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢滴加到上述溶液中，反应液在此温度下继续搅拌3 小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗涤(15mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝0～7％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(334mg,收率:66％)。ES-API:[M+H] +＝557.2。
步骤六：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.360mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(354mg,0.720mmol)，磷酸钾(229mg,1.080mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(39mg,0.054mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝0～15％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(248mg,收率:78％)。ES-API:[M+H] +＝889.5。
步骤七：氟化铯(425mg,2.793mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(248mg,0.279mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，加入乙酸乙酯(20mL)，水(15mLX2)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(204mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝733.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸/二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(204mg,0.279mmol)的乙腈(5mL)溶液中，0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，粗品用高效液相制备(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L NH 4HCO 3水溶液,流动相B：ACN；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-35-85-13min；柱温：室温)得到淡黄色固体4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z21,48mg,收率:29％)。ES-API:[M+H] +＝589.2。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.99(s,1H),7.81(dd,J1＝1.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J1＝1.0Hz,J2＝7.0Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),5.03-5.00(m,4H),4.64-4.55(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.78-3.65(m,6H),2.81-2.77(m,2H),2.58(d,J＝16.5Hz,2H),2.05-1.75(m,7H)。
实施例21 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z22)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入2-亚甲基-5-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(1.5g,7.17mmol)，四氢呋喃(15mL)。冷至0℃，向上述溶液中滴加硼氢化锂溶液(9mL,18mmol,2M in THF)。滴加完毕，在0℃下搅拌30分钟。室温下再搅拌20分钟。冷至0℃，向其中滴加2M盐酸(10mL)至没有气泡产生。向其中加入2M氢氧化钠水溶液(30mL)至溶液澄清。二氯甲烷/异丙醇(3:1,50mLX3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到7a-(羟甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(1.05g,收率:87％)，无色油状物。ES-API:[M+H] +＝168.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入氢化钠(595mg,14.87mmol)和四氢呋喃(20mL)。氮气保护下，冷至0℃。搅拌下，向上述反应液中滴加7a-(羟甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(1g,5.95mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。0℃下搅拌10分钟，向上述反应液中加入叔丁基氯二甲基硅烷(1.3g,8.93mmol)，室温下搅拌1小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/石油醚：0-100％)得到7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(750mg,收率：44％)，无色油。ES-API:[M+H] +＝282.3。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中加入四异丙氧基钛(1.3g,4.62mmol)和四氢呋喃(10mL)，冷至-70℃。搅拌下，向上述反应液中滴加乙基溴化镁溶液(9.24mL,9.24mmol,1M in THF)。在-70℃下搅拌5分钟。向上述反应液中滴加7a-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-亚甲基六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(650mg,2.31mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)，搅拌20分钟后，撤去冰浴。室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到7a'-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6'-亚甲基六氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪](200mg,收率:29％)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝294.3。
步骤四：向反应瓶中加入7a'-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6'-亚甲基六氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪](200mg,0.68mmol)，甲醇(1mL)和4M氯化氢/二氧六环溶液(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩，得到(6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(122mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝180.2。
步骤五：向圆底烧瓶中加入氢化钠(37mg,0.92mmol)和四氢呋喃(3mL)。氮气保护下，冷至0℃。搅拌下，向上述反应液中滴加(6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(83mg,粗品)的四 氢呋喃溶液(1mL)。室温下搅拌10分钟。冷至0℃，向上述反应液中加入叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)，室温下搅拌1小时。将反应置于40℃油浴中搅拌30分钟。冷至0℃，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mLX3)。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,收率:22％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝571.3。
步骤六：向圆底烧瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,0.052mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(65mg，0.13mmol)，cataCXiumA-Pd-G3(6mg,0.008mmol)，磷酸钾(33mg,0.16mmol)，四氢呋喃(3mL)和水(0.6mL)。氮气保护下，75℃油浴中加热搅拌3小时。向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(20mg,收率:42％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝903.4。
步骤七：向圆底烧瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(20mg,0.022mmol)，氟化铯(17mg,0.11mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mLX2)，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物溶于乙腈(1mL)中，冷至0℃，加入4M氯化氢/二氧六环溶液(1mL)。0℃下搅拌1.5小时。反应液浓缩，粗品用高效液相制备(碱法)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,3'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z22,0.77mg,收率:6％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝603.3。
实施例22 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z23)
步骤一：冰水浴下，将碳酸钾(8.6g,62.25mmol)和碘甲烷(3.8mL,62.25mmol)加入到(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(10g,41.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得5-(叔丁基)6-甲基(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(11.2g,收率:71％)。ES-API:[M-55] +＝200.1。
步骤二：氮气保护下，5-(叔丁基)6-甲基(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.0g,20mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(30mL,30mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将3-氯-2-氯甲基丙烯(12.4g,100mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mLX 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到5-(叔丁基)6-甲基(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.2g,收率:75％)。ES-API:[M-55] +＝288.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(15mL)缓慢加入到5-(叔丁基)6-甲基(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯(5.2g,15mmol)的乙腈(15mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(3.65g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝244.1。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(6.3g,75mmol)和碘化钾(250mg,1.5mmol)加入到(R)-6-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸甲酯(3.65g,15mmol)的乙腈(50mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(3.1g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝208.2。
步骤五：氮气保护下，6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(3.1g,15mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(30mL,30mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(3.2g)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到(6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(2.7g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝180.3。
步骤六：将(6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(188mg,2.1mmol)、叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(300mg,0.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(271mg,2.1mmol)的二氧六环(5mL)溶液在110℃条件下搅拌6小时。LCMS检测反应完全，饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗涤(15mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((6'-亚甲基二氢1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(268mg,收率:67％)。ES-API:[M+H] +＝571.3。
步骤七：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((6'-亚甲基二氢1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(268mg,0.47mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(462mg,0.94mmol)，磷酸钾(300mg,1.41mmol)和CataXiumAPdG3(51mg,0.071mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8羧酸盐(186mg,收率:44％)。ES-API:[M+H] +＝903.4。
步骤八：将氟化铯(319mg,2.1mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((6'-甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(186mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)，水(15mLX2)洗涤，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(154mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝747.3。
步骤九：冰水浴下，将4M盐酸/二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(154mg,0.20mmol)的乙腈(5mL)溶液中，在0℃下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,粗品用高效液相制备(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L NH 4HCO 3水溶液,流动相B：ACN；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-35-85-13min；柱温：室温)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基二氢-1'H,3'H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z23,28mg,收率:23％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝603.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.00(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.28(m,2H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),5.02(s,2H),4.69-4.53(m,2H),4.50-4.40(m,1H),4.39-4.27(m,1H),3.80-3.66(m,5H),3.48-3.42(m,1H),3.02(s,1H),2.96-2.93(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.61(d,J＝15.2Hz,1H),2.01(d,J＝2.8Hz,2H),1.93-1.75(m,4H),1.36-1.26(m,1H),0.71-0.51(m,4H)。
实施例23 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇(Z24)
步骤一：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃/水(4mL/0.4mL)中，加入2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(130mg,0.39mmol)，磷酸钾(110mg,0.52mmol)和CataCXium A Pd G3(42mg,30％w/w)，60℃下反应1小时。反应液浓缩，制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg,收率:32.4％)。ESI:[M+H] +＝715.2。
步骤二：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg,0.084mmol)溶于乙腈(3mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应1小时，饱和碳酸氢钠调碱性(pH＝8.0)左右，高效液相制备(0.05％甲酸/乙腈0-30％,10min,30％,5min)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇(Z24,16mg,收率:33.3％)。ESI:[M+H] +＝571.2。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.10(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(tt,J＝16.6,8.3Hz,1H),7.34(t,J＝2.1Hz,1H),7.17 (d,J＝2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.74(t,J＝11.9Hz,2H),4.62(q,J＝12.1Hz,2H),4.24(d,J＝14.4Hz,1H),3.93(s,2H),3.87-3.75(m,3H),3.70-3.60(m,1H),3.21-3.07(m,1H),3.01(d,J＝15.9Hz,1H),2.73(d,J＝16.0Hz,1H),2.36-2.32(m,1H),2.24-2.02(m,3H),2.02-1.83(m,4H)。
实施例24 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z25)
步骤一：N-Boc-3-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(1.0g,3.89mmol)，叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(3.0g,9.99mmol)，碳酸钾(1.61g,11.61mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的混合物，在室温下，氮气保护下，搅拌过夜。反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mLX2)萃取。饱和食盐水(200mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(600mg,1.40mmol,收率36％)，无色透明油状液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝330.3。
步骤二：甲基三苯基溴化膦(2.49g,6.98mmol)加入四氢呋喃(25mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，0℃条件下，向上述混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(5.59mL,5.59mmol,1M)，加入完毕后，反应升至室温搅拌0.5小时。1-(叔丁基)2-乙基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(600mg,1.40mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在氮气氛围下，缓慢加入上述反应液中。滴加完毕后，在60℃下继续搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)，乙酸乙酯(30mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-8％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(300mg,0.701mmol,收率50％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝328.3。
步骤三：1-(叔丁基)2-乙基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(300mg,0.701mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.40mL,1.40mmol,1M)，搅拌4小时。向上述溶液中加入水(15mL)，乙酸乙酯(15mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油 醚：0％-30％)纯化得到1-(叔丁基)2-乙基2-(3-羟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(180mg,0.574mmol,收率82％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝214.1。
步骤四：1-(叔丁基)2-乙基2-(3-羟丙基)-3-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(150mg,0.479mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃。向上述溶液中加入氯化亚砜(569mg,4.79mmol)。加入完毕后，升至室温搅拌17小时。反应液浓缩得到盐酸盐粗品。盐酸盐粗品用二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1,10mL)溶解，加入碳酸钾固体(1g,7.24mmol)搅拌1小时。过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液浓缩，得到1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(80mg,0.409mmol.收率86％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝196.1。
步骤五：1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸乙酯(80mg,0.409mmol.收率86％)溶于四氢呋喃(2mL)中，冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入四氢锂铝溶液(0.82mL,0.82mmol,1M in THF)。反应在0℃下搅拌1小时。加入水(0.03mL)猝灭反应，加入15％氢氧化钠水溶液(0.03mL)和水(0.09mL)。加入四氢呋喃(10mL)，过滤。滤液浓缩，得到(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(50mg,0.326mmol,收率79％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝154.1。
步骤六：叔丁基(1R,5S)-3-(2,8-二氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.134mmol)，(1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(41mg，0.269mmol)，碳酸钾(37mg,0.269mmol)和乙腈(3mL)的混合物在60℃条件下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵(10mL)，乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-6％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg,0.091mmol,收率68％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H] +＝877.5。
步骤七：(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg,0.091mmol)，氟化铯(138mg,0.91mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相饱和食盐水(15mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65.74mg,0.092mmol,收率:100％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝721.3。
步骤八：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65.74mg,0.092mmol)溶于乙腈(2mL)中，冷却至0℃。向上述溶液中加入4M氯化氢/二氧六环溶液(1mL)，0℃下搅拌2小时。反应液浓缩，二氯甲烷(3mL)溶解，三乙胺调碱性(pH值＝8)，浓缩，粗品用高效液相制备(柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％三氟乙酸水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z25,双三氟乙酸盐，7.7mg,0.0096mmol,收率:10％)，棕色固体。ES-API:[M+H] +＝577.1。
实施例25 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z26)
步骤一：冰水浴下，将碳酸钾(1.7g,12.6mmol)和碘甲烷(1.79g,12.6mmol)加入到(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1.9g,8.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，反应混合物室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，得到粗品2-(叔丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(2.04g,收率:100％)。ES-API:[M-55] +＝186.1。
步骤二：氮气保护下，2-(叔丁基)3-甲基(1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(2.04g,8.4mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。将双三甲基硅基胺基锂(13mL,13mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时后，将3-氯-2-氯甲基丙烯(5.4g,43.5mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mLX3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)纯化得到2-(叔丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(2.7g,收率:97.6％)。ES-API:[M-55] +＝274.1。
步骤三：室温下，将4M盐酸-二氧六环溶液(15mL)缓慢加入到2-(叔丁基)3-甲基(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(2.7g,8.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反应混合物在室温搅拌0.5小时，LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干得到(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(1.88g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝230.2。
步骤四：室温下，将碳酸氢钠(4.8g，57mmol)和碘化钾(189mg，1.14mmol)加入到(1R,5R)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(1.88g，8.2mmol)的乙腈(20mL)溶液中，反应混合物室 温搅拌1.5小时。LCMS检测反应，过滤、乙腈洗涤不溶物，滤液减压浓缩，残留物经自动快速色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到甲基(1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(1.41g,Y:89％)。ES-API:[M+H] +＝194.2。
步骤五：氮气保护下，甲基(1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸酯(1.41g,7.3mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)，混合物置于冰水浴中，将四氢铝锂(11mL,11mmol,1M in THF)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时后。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(1.6g)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩得到甲基(1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-甲醇(1.2g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝166.3。
步骤六：将甲基(1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷并[b]吡咯烷-5a(3H)-甲醇(231mg,1.4mmol)、叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(300mg,0.7mmol)和DIPEA(271mg,2.1mmol)的二氧六环(5mL)在110℃条件下搅拌6小时。LCMS检测反应完全，用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mLX3)，有机相用饱和食盐水洗涤(15mLX 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(221mg,收率:57％)。ES-API:[M+H] +＝557.2。
步骤七：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(221mg,0.40mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(394mg,0.8mmol)，磷酸钾(254mg,1.2mmol)和CataXiumAPdG3(44mg,0.06mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，反应混合物加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(331mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝889.5。
步骤八：将氟化铯(562mg,3.7mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(331mg,0.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)，水(15mLX 2)洗涤，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝733.3。
步骤九：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(271mg,0.37mmol)的乙腈(5mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩,残留物用高效液相制备(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L NH 4HCO 3水溶液,流动相B：ACN；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-35-85-13min；柱温：室温)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((1aR,6aR)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z26,40mg,收率:18％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H] +＝589.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.98(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.62(d,J＝12.5Hz,1H),4.56(d,J＝12.5Hz,1H),4.24-4.12(m,2H),3.80-3.78(m,1H),3.75-3.65(m,4H),3.61-3.56(m,1H),3.02(d,J＝2.0Hz,1H),2.79-2.74(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.21-2.19(m,1H),2.04-2.01(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.81-1.76(m, 2H),1.70-1.58(m,1H),1.28(s,1H),0.76-0.74(m,1H),0.52-0.49(m,1H)。
实施例26 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z27)
步骤一：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸(2.6g,10.69mmol)，(三苯基磷鎓基)二氟乙酸内盐(9.5g,26.75mmol)，和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，体系在80℃下搅拌6小时。向其中加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mLX2)萃取。有机相饱和食盐水(50mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-8％)得到1-(叔丁基)2-甲基4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.2g,40％)，无色油状物。ES-API:[M+Na] +＝300.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入1-(叔丁基)2-甲基4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.4g,5.05mmol)，叔丁基(3-碘丙氧基)二甲基硅烷(3.03g,10.11mmol)和四氢呋喃(20mL)。氮气保护下，将之冷至-78℃。搅拌下，向上述反应液中缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾溶液(10.11mL,10.11mmol,1M in THF)。滴加完毕，反应在-78℃下搅拌30分钟。撤去冰浴，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mLX3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-7％)得到1-(叔丁基)2-甲基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(900mg,收率:40％)，无色油。ES-API:[M+Na] +＝472.3。
步骤三：氮气保护下，向反应瓶中依次加入1-(叔丁基)2-甲基2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(200mg,0.44mmol)，二氯甲烷(1mL)，4M氯化氢/二氧六环溶液(0.6mL)和二氯亚砜(3mL)。反应在50℃下搅拌4小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-(3-氯丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(111mg，粗品)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝254.1。
步骤四：向反应瓶中2-(3-氯丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(220mg,粗品)，碳酸钾(119mg,0.86mmol)，碘化钾(143mg,0.86mmol)，和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。反应在85℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得到2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)- 羧酸甲酯(120mg,2步收率:64％)。ES-API:[M+H] +＝218.1。
步骤五：氮气保护下，向圆底烧瓶中加入2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(100mg,0.46mmol)，四氢呋喃(15mL)。将之冷至0℃，向上述溶液中滴加硼氢化锂溶液(0.46mL,0.92mmol,2M in THF)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌30分钟。向其中滴加4M盐酸(1mL)，室温下搅拌30分钟。加入2M氢氧化钠水溶液(5mL)和水(20mL)。用二氯甲烷/甲醇(10:1，30mLX3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到(2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲醇(40mg,收率:46％)，黄色油状物。ES-API:[M+H] +＝190.1。
步骤六：向圆底烧瓶中加入钠氢(35mg,0.87mmol)和四氢呋喃(2mL)。氮气保护下，冷至0℃。搅拌下，向上述反应液中滴加(2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲醇(40mg,粗品)的四氢呋喃溶液(1mL)。反应室温下搅拌30分钟。冷至0℃，向上述反应液中加入叔丁基(1R,5S)-3-(2,8-二氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg,0.17mmol)，在室温下搅拌1小时。冷至0℃，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mLX3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,收率:62％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝913.3。
步骤七：向圆底烧瓶中加入叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.11mmol)，氟化铯(17mg,0.11mmol)，和无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mLX3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩。将该浓缩物溶于乙腈(2mL)中，溶液冷至0℃，加入4M氯化氢/二氧六环溶液(0.53mL,2.12mmol)。0℃下搅拌0.5小时。反应液浓缩，粗品用高效液相制备(碱法)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((2-(二氟亚甲基)四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z27,19mg,收率:29％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝613.3。 1HNMR:(500MHz,CD 3OD)8.99(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(dd,J＝7Hz,1.0Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),4.64-4.56(m,2H),4.37-4.33(m,1H),4.28-4.24(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.73-3.65(m,4H),3.43-3.41(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.01(s,1H),2.81-2.77(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.12-2.11(m,1H),2.00-1.17(m,7H)。
实施例27 合成3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氟苯酚(Z189)
步骤一：将(1R,5S)-3-(7-溴-2,6,8-三氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg,0.2536mmol)溶于二氧六环/水(6mL/1.0mL)中，加入(2-氟-5-羟基苯基)硼酸(80mg,0.513mmol)，磷酸钾(215mg,1.014mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20.0mg,0.028mmol)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(40.0mg,0.097mmol)，置换氮气4次，110℃微波反应1小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)得到产物(1R,5S)-3-(2,6,8-三氟-7-(2-氟-5-羟基苯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(180mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝505.1。
步骤二：冰水浴条件下，向(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(50mg,0.3947mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入氢化钠(21mg,0.526mmol)，室温反应0.5小时。0.5小时后，将(1R,5S)-3-(2,6,8-三氟-7-(2-氟-5-羟基苯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(180mg,粗品)加入到上述反应体系中，室温反应1～2小时。反应完毕，向体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(6,8-二氟-7-(2-氟-5-羟基苯基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝638.3。
步骤三：将叔丁基(1R,5S)-3-(6,8-二氟-7-(2-氟-5-羟基苯基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,粗品)溶于乙腈(10.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)萃取。将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，得到粗品用高效液相制备(碳酸氢铵法)得到目标化合物3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-4-氟苯酚(Z189,13.0mg,3步总收率:9.3％)。ES-API:[M+1] +＝538.3。
实施例28 合成4-(4-(1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z99)
步骤一：向单口烧瓶中加入2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(3.0g,12.819mmol)和尿素(40.0g,666.0mmol)，氮气保护下200℃反应1小时。反应完毕，降温至80℃，加入水(100mL)，过滤，滤饼用水洗(60mLX2)，滤饼干燥旋干溶剂得到终产物7-溴-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.3g,收率:99.38％)。ES-API:[M+H] +＝259.0/261.0。
步骤二：在冰水浴条件下，向7-溴-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.50g,1.93mmol)的甲苯(15mL)溶液中依次加入三氯氧磷(2.0g,13.0mmol)和二异丙基乙基胺(1.68g,13.0mmol)，120℃反应2小时。反应完毕后，减压旋干溶剂，反应液加水(20mL)，二氯甲烷萃取(80mLX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(0.40g,收率:70％)。ES-API:[M+H] +＝294.9。
步骤三：将化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(0.40g,1.352mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，再加入二异丙基乙基胺(1.68g,13.0mmol)，搅拌5分钟后加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(400mg,1.884mmol)，室温条件下反应5小时。反应完毕后反应液加饱和食盐水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mLX2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得目标产物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,收率:47％)。ES-API:[M+H] +＝471.1/473.1。
步骤四：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300.0mg,0.636mmol)溶于二甲基亚砜(5.0mL)中，最后加入氟化钾(2.05g,35.35mmol)，氮气保护下120℃反应8小时。反应完毕后反应液冷却到室温，加饱和乙酸乙酯(100mL)，饱和食盐水萃取(100mLX3)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，减压旋干后将粗品用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)纯化得目标产物(1R,5S)-3-(7-溴-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(270mg,收率:82％)。ES-API:[M+H] +＝455.1/457.1。
步骤五：将(1R,5S)-3-(7-溴-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(270mg,0.522mmol)溶于四氢呋喃/水(12mL/2mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(600mg,1.213mmol),磷酸钾(600mg,2.830mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(80.0mg,0.110mmol)，置换氮气4次，80℃微波反应1小时。反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(2,8-二氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(412mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝744.3。
步骤六：冰水浴条件下，向(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(82mg,0.535mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入氢化钠(50mg,1.25mmol)，室温反应0.5小时。将叔丁基(1R,5S)-3-(2,8-二氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.269mmol)加入到上述反应体系中，室温反应1～2小时。反应完毕，向体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mLX2)，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷：0-10％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,收率:82.68％)。ES-API:[M/2+1] +＝876.4。
步骤七：叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,0.223mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入氟化铯(500mg,3.292mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，将反应液用乙酸乙酯(80mL)和水(60mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,收率:74.9％)。 ES-API:[M+1] +＝720.4。
步骤八：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.167mmol)溶于乙腈(5.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2.0mL,4M,8.0mmol)，冰浴下反应0.5小时。反应完毕后，减压旋干溶剂后加入二氯甲烷(20mL)，冰水浴条件下加入三乙胺(3.0mL)。搅拌10分钟后加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)萃取。将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干，得到粗品用高效液相碱法制备纯化得到目标化合物4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z99,13.78mg,收率:14.3％)。ES-API:[M+1] +＝576.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.55(s,1H),7.76(dd,J＝20.3,8.4Hz,2H),7.47(d,J＝6.9Hz,1H),7.41–7.33(m,1H),7.28–7.19(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.49(d,J＝12.2Hz,2H),4.34–4.20(m,2H),3.76(d,J＝14.6Hz,1H),3.64–3.55(m,4H),3.24–3.13(m,1H),2.79(ddd,J＝24.0,20.2,5.5Hz,3H),2.49(d,J＝15.4Hz,1H),2.16(dd,J＝11.7,5.9Hz,1H),2.05–1.76(m,8H)。
实施例29 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z190)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(192mg,0.345mmol)，三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(300mg,0.690mmol)，磷酸钾(220mg,1.036mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(25mg,0.034mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中，反应混合物加热至65℃搅拌5小时。LCMS检测反应完全，减压浓缩反应液，得到粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0～3.3％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(222mg,收率:78％)。ES-API:[M+H] +＝829.5。
步骤二：氟化铯(407mg,2.679mmol)被加入到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(222mg,0.268mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(180mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝673.3。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚 甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(180mg,0.268mmol)的乙腈(5mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15mL/min；色谱条件：15mL-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z190,48.23mg,收率:31％)。ES-API:[M+H] +＝573.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.16-8.12(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.59-7.55(m,2H),4.94(d,J＝11.0Hz,4H),4.49-4.47(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.06(s,2H),3.68(s,1H),3.65-3.55(m,6H),3.22-3.19(m,2H),2.64-2.61(m,2H),2.50-2.45(m,2H),1.66(s,4H)。
实施例30 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z106)
步骤一：将叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(856mg,2.0mmol)溶于无水二甲基亚砜(15mL)中，加入氟化钾(581mg,10.0mmol)，氮气保护下120℃加热反应4小时。加入乙酸乙酯(200ml)稀释，分别用水(15mLX2)，饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯(石油醚/＝乙酸乙酯＝3:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2,8-二氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,收率:14.6％)。
步骤二：叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2,8-二氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120.0mg,0.29mmol)和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(216mg,0.44mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(1.0mL)中加入磷酸钾(123mg,0.58mmmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(24mg)，氮气鼓泡并在60℃下反应40分钟。反应完毕，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析纯(0-4％甲醇/二氯甲烷)得叔丁基(1R,5S)-3-(2,8-二氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg,收率:69.4％)。
步骤三：将2-环亚丙基乙酸乙酯(1261mg,10.0mmol)和2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(1671mg,7.69mmol)溶于乙醇(20mL)，加入新制乙醇钠(157mg,2.31mmol)，氮气保护，80℃反应3小时。反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)，分别用水(20mlX2)，饱和氯化钠(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(10～50％石油醚/乙酸乙酯)得6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4,4-二甲酸二乙酯(1099mg,收率:56％)。
步骤四：将6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4,4-二甲酸二乙酯(1099mg,4.30mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％氢氧化钠(5.0mL)，60℃反应1小时。反应液浓缩，加水(20mL)稀释，2N盐酸调pH至4-5，析出固体，过滤，干燥得6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4,4-二羧酸(770mg,收率:90.0％)。
步骤五：将固体6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4,4-二羧酸(770mg,3.87mmoL)直接加热至120℃反应1小时，反应结束直接得粗品6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸(550mg,收率:91.7％)。
步骤六：将6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸(550mg,3.55mmol)溶于甲醇(20mL)，加入浓硫酸(0.2mL)，60℃反应16小时。反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)，分别用饱和碳酸氢钠(20mLX2)，饱和氯化钠(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(10～70％石油醚/乙酸乙酯)得6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸甲酯(500mg,收率:83.3％)。
步骤七：6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸甲酯(500mg,2.96mmol)，3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(592mg,4.74mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，-40℃加入双三甲基硅基胺基锂(6.0mL,1.0M四氢呋喃)，升至室温反应16小时。加入氯化铵溶液(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mlx2)，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产品6'-亚甲基-3'-氧代四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(207mg,收率:31.56％)。
步骤八：6'-亚甲基-3'-氧代四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-羧酸甲酯(207mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴下滴加1M四氢锂铝(4.5mL)，加热至70℃反应3小时。反应液加水(0.2mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.2mL)，水(0.6mL)淬灭反应，过滤，浓缩得到粗产物(6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(130mg,收率:78.3％)。
步骤九：将(6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲醇(70mg,0.39mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入60％氢化钠(47mg,1.17mmol)，室温反应30分钟。加入叔丁基(1R,5S)-3-(2,8-二氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg,0.20mmol)，室温反应40分钟。加入饱和氯化铵(40ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(100mg,收率:55.5％)。
步骤十：将叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(100mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，加入氟化铯(84mg, 0.55mmol)，室温反应30分钟。反应液过滤，反相制备纯化(色谱柱:Waters XBridge C18，流动相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-45％,流速:50mL/min，柱温：25℃)得产物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,收率：60.9％)。
步骤十一：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.067mmol)溶于乙腈(2.0mL)冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应0.5小时。饱和碳酸氢钠调碱，反应液旋干，得到粗品用高效液相制备(甲酸法)得产物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-((6'-亚甲基四氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯嗪]-7a'(5'H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z106,甲酸盐，8.5mg,收率:21.2％)。ESI:[M+H] +＝603.4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.03(s,1H),8.52(s,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝6.1Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.16(d,J＝2.6Hz,1H),5.10(s,2H),4.64(dd,J＝19.7,12.7Hz,2H),4.42(p,J＝11.7Hz,2H),4.04(d,J＝14.4Hz,1H),3.71(dd,J＝32.5,13.7Hz,5H),3.54–3.40(m,1H),3.08–2.95(m,2H),2.72(d,J＝16.5Hz,1H),2.50(d,J＝16.1Hz,1H),2.19(dt,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.91(ddd,J＝34.1,21.3,9.1Hz,5H),1.00–0.73(m,2H),0.76–0.58(m,2H).
实施例31 合成4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔萘-2-醇(Z191)
步骤一：甲基4、6-二氯吡啶-3-羧酸(5g,24.27mmol)溶于二甲亚砜(50mL)中，向内加入(4-甲氧基苯基)甲胺(3.33g,24.27mmol)和你(4.91g,48.54mmol))，室温反应16小时。反应加水(200mL)、乙酸乙酯(100mL)分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：100-85％，乙酸乙酯：0-15％)得到产品6-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氨基]吡啶-3-羧酸甲酯(4.50g,收率:60.45％)。ES-API:[M+H] +＝307.1。
步骤二：6-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氨基]吡啶-3-羧酸甲酯(4.5g,14.67mmol)溶于三氟乙酸(30 mL)，70℃反应16小时。反应完毕后，反应液浓缩，饱和碳酸氢钠溶液调pH至8-9，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：100-80％，乙酸乙酯：0-20％)得到4-氨基-6-氯-吡啶-3-羧酸甲酯(3.1g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝187.1。
步骤三：4-氨基-6-氯-吡啶-3-羧酸甲酯(3.1g,16.61mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入2,2,2-三氯乙酰异氰酸酯(3.13g,16.61mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，反应液浓缩，得到粗品用(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)(20mL)打浆纯化得6-氯-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰氨基]吡啶-3-羧酸甲酯(4.90g,收率:78.65％)。[M+H] +＝390.1。
步骤四:6-氯-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰氨基]吡啶-3-羧酸甲酯(4.9g,13.07mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入7N氨/甲醇(40mL)，室温反应30分钟。反应完毕后，反应液浓缩，得到粗品用(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)(10mL)打浆纯化得7-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2.40g,收率:92.96％)。[M+H] +＝198.1。
步骤五：7-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2.4g,12.15mmol)溶于甲苯(40mL)，依次加入三氯氧磷(9.3g,60.74mmol)，二异丙基乙基胺(7.85g,60.74mmol)，110℃反应2小时。反应液冷却至室温，减压旋去三氯氧磷，得到粗品2,4,7-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(3g,粗品)。[M+H] +＝235。
步骤六：2,4,7-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(3g,粗品)溶于二氯甲烷(20mL)，加入二异丙基乙基胺(4.9g,38.38mmol)，-40℃下加入叔丁基-3,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.72g,12.79mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(40mL)、二氯甲烷(20mL)分液，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10％/100％)得化合物3-(2,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.50g,收率:47.62％)。ES-API:[M+H] +＝411.1。
步骤七：3-(2,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.3g,3.17mmol)溶于1,4二氧六环(10mL)中，加入(6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-基)甲醇(970.94mg,6.34mmol)和二异丙基乙基胺(1.23g,9.51mmol)，氩气保护下100℃反应16小时。反应液加水(20mL)、乙酸乙酯(20mL)分液，有机相食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10％/70％)得化合物叔丁基3-[7-氯-2-[(6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-基)甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800.00mg,收率:47.91％)。ES-API:[M+H] +＝527.2。
步骤八：将叔丁基3-[7-氯-2-[(6-亚甲基-2,3,5,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-基)甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.379mmol)溶于四氢呋喃/水(1.5mL/0.5mL)中，加入((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(376.85mg,0.759mmol)，磷酸钾(241.3mg,1.14mmol)和甲磺酸(二十二烷基-正丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷络合物(27.63mg,0.038mmol)，80℃反应3小时。反应液加水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯＝100％)得到产物叔丁基-3-(7-(3-(甲氧基甲氧基)8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基-3,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷)-8-羧酸酯(200mg,收率：55.08％)。ES-API:[M+1] +＝859.5。
步骤九：叔丁基-3-(7-(3-(甲氧基甲氧基)8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2-亚甲基-四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基-3,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷)-8-羧酸酯(100mg,0.116mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化铯(76.9mg,1.16mmol)和一滴水，室温反应4小时。反应液不经处理，直接用于下一步反应。ES-API:[M+1] +＝703.3。
步骤十：上一步反应液加入乙腈(1mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(5mL)，冰浴下反应0.5小时。加入乙酸乙酯(5mL)反萃取，水相用15％氢氧化钠溶液调pH至11-12，乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝85％/15％)得到产物 4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔萘-2-醇(Z191,11.6mg,收率:16.05％)。ES-API:[M+1] +＝559.2。
实施例32 合成4-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z192)
步骤一：将7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(500mg,2.32mmol)加入反应容器中，再将三氯氧磷(1.50mL)，二异丙基乙基胺(1.5g,11.6mmol)依次加入反应容器中，100℃条件下反应2小时。冷却至室温，减压旋去三氯氧磷，加入二氯甲烷(5mL)溶清后，再加入二异丙基乙基胺(1.5g,11.6mmol)，降温到-40℃下慢慢加入(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(375mg,2.55mmol)，在此温度下反应0.5小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥后，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(510mg,收率:67.3％)。ES-API:[M+H] +＝327.3。
步骤二：化合物4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(200mg,0.61mmol)溶于1,4二氧六环(3mL)中，再加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(195mg,1.23mmol)，二异丙基乙基胺(236mg,1.83mmol)和4A分子筛，氩气保护下100℃条件下反应16小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(230mg,收率:83.5％)。ES-API:[M+H] +＝500.2。
步骤三：将化合物4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(230mg,0.51mmol)溶于四氢呋喃/水(4mL/0.4mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(378mg,0.76mmol)，磷酸钾(217mg,1.02mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(27.5mg,0.05mmol)，60℃反应1小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶(210mg,收率:52.5％)。ES-API:[M+H] +＝782.4。
步骤四：将化合物4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶(210mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(118mg,0.78mmol)，室温反应15分钟。反应结束后，反应液直接过滤,反相制备(色谱柱：Waters XBridge C18；流动相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-60％； 流速:50mL/min；柱温：25℃)得到化合物4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(136mg,收率:83％)。ES-API:[M+H]+＝626.3。
步骤五：将化合物4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(136mg,0.22mmol)溶于乙腈(2.0mL)，再加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)，反应液在0℃下反应1小时。反应液用5mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至9，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，反相制备(色谱柱：Waters XBridgC18；水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-30％；流速：50mL/min；柱温：25℃)得到化合物4-(4-((1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z192,三氟乙酸盐，70mg,收率:60.3％)，棕色固体。ES-API:[M+1]+＝582.4。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.00(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),5.34(d,J＝53.2Hz,1H),4.74–4.55(m,2H),4.38–4.24(m,2H),3.62(dd,J＝21.5,12.2Hz,2H),3.48–3.33(m,2H),3.29–3.24(m,1H),3.09(s,1H),2.98(d,J＝7.5Hz,2H),2.45–2.15(m,5H),2.09–1.89(m,4H),1.73(s,3H),1.59(d,J＝15.5Hz,2H).
实施例33 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(Z193)
步骤一：7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g,3.4mmol)溶解于20mL甲苯，将双三二异丙基乙胺(2.8mL,17mmol)加到上述溶液中，然后将三氯氧磷(1.5mL,17mmol)缓慢滴加到上述溶液中，在110℃下搅拌3小时后。LCMS检测反应完全，用饱和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20％)纯化得到7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(1.0g,收率:88％)。ES-API:[M-55] +＝330.3。
步骤二：将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(900mg,2.7mmol)、(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.16g,5.4mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(1.01g,8.17mmol)的二氧六环(30mL)溶液在110℃搅拌6小时。LCMS检测反应完全，用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(15mLX 3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.01g,收率:75％)。ES-API:[M+H] +＝507.0。
步骤三：叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (900mg,1.8mmol)、(2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(409mg,2.7mmol)，碳酸铯(1.7g,5.3mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(20mg,0.18mmol)的四氢呋喃(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合溶液在室温下搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应用水(30mL)洗，用乙酸乙酯萃取(20mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(15mLX 3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(801mg,收率:72％)。ES-API:[M+H] +＝623.2。
步骤四：氮气保护下，到叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(500mg,0.80mmol)，三异丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(1.3g,2.4mmol)，磷酸钾(511mg,2.4mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(88mg,0.12mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，反应混合物加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,收率:17％)。ES-API:[M+H] +＝850.5。
步骤五：将氟化铯(214mg,1.4mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(97mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝694.3。
步骤六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(97mg,0.14mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相：A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：15mL/min；色谱条件：15mL-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((2-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(Z193,35mg,收率:42％)。ES-API:[M+H] +＝594.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.50(s,1H),8.07(dd,J＝16.5,8.2Hz,2H),7.88(s,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),5.22(s,2H),4.66-4.60(m,3H),4.59–4.50(m,1H),4.26(t,J＝13.0Hz,1H),4.05(d,J＝10.0Hz,2H),3.90(d,J＝12.5Hz,1H),3.80(d,J＝14.4Hz,2H),3.70-3.64(m,1H),3.20-3.09(m,1H),3.05(s,1H),3.01(d,J＝16.0Hz,1H),2.74(d,J＝14Hz,1H),2.39-2.28(m,1H),2.21-2.17(m,1H),2.12-1.98(m,6H).
实施例34 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z194)
步骤一：将7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2g,9.3mmol)加入到含有无水甲苯(20mL)的反应器中，再将三氯氧磷(6mL)，二异丙基乙基胺(6g,46mmol)依次加入到反应器，100℃条件下反应2小时。冷却至室温，减压旋去三氯氧磷，溶于无水二氯甲烷(60mL)，再加入二异丙基乙基胺(6g,46mmol)，3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.97g,9.3mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(60mL)，二氯甲烷(60mL x 2)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得到叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2g,收率:50.3％)。ESI:[M+H] +＝428.3。
步骤二：将(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.0g,6.08mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)中，0℃下加入钠氢(800mg)而后保持0℃加入叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2g,4.68mmol)，0℃条件下反应1小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.2g,收率:46％)。ESI:[M+H] +＝557.3。
步骤三：将化合物得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.2g,2.16mmol)溶于四氢呋喃/水(20mL/2mL)中，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1.30g,2.59mmol)，磷酸钾(1.37g,6.48mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(240mg)，60℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.4g,收率：71.5％)。ESI:[M+H] +＝907.5。
步骤四：将叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.4g,1.54mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(456mg,3.0mmol)，室温反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，反相制备(色谱柱：Waters XBridg C18；流动相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-50％；流速：50mL/min；柱温：25℃)得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.0g,收率:86.6％)。ESI:[M+H] +＝751.3。
步骤五：将叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.0g,1.3mmol)溶于乙腈(10mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(5mL)，冰浴下反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯萃取，旋干，粗品用石油醚/乙酸乙酯(2/1)打浆得化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z194,500mg,收率:63.5％)ESI:[M+H] +＝607.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.00(s,1H),7.85(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.33(dd,J＝14.4,5.6Hz,2H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),5.02(d,J＝6.8Hz,4H),4.67–4.51(m,2H),4.37–4.26(m,2H),3.84–3.49(m,6H),3.40–3.32(m,3H),2.79(d,J＝16.4Hz,2H),2.59(d,J＝16.4Hz,2H),1.96–1.59(m,4H).
实施例35 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z195)
步骤一：7-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(8g,44.28mmol)溶于乙酸异丙烯酯(26.6g,265.74mmol)，加入浓硫酸(186.02mg,2.22mmol)，氮气保护，110℃反应16小时。反应液冷却，过滤，浓缩得到7-氯萘-1-乙酸酯，粗品。粗品溶于甲苯(50mL)，加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(16.31g,71.86mmol)，氮气保护，90℃反应2小时。反应液冷却，过滤，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到(7-氯-1-萘基)乙酸酯(7.00g,收率:88.30％)。ES-API:[M+H] +＝221.4。
步骤二：氢氧化钾(6.41g,114.21mmol)溶于乙醇(60mL)，在冰浴下加入溶于乙醇(30mL)的(7-氯-1-萘基)乙酸酯(7g,31.72mmol)，在冰浴下反应30分钟。反应完毕后，将反应混合物浓缩至小体积，加入二氯甲烷(50mL)/水(50mL)分液，水层用6N盐酸调节pH至1，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机层用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到7-氯萘-1-醇(6.00g,粗品)。ES-API:[M+H] +＝179.6。
步骤三：7-氯萘-1-醇(3g,16.80mmol)溶于二氧六环(30mL)，加入2-溴乙炔基(三异丙基)硅烷(5.27g,20.16mmol)，乙酸钾(3.29g,33.59mmol)和二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(1.03g,1.68mmol)，氮气置换三次，氮气保护下110℃反应12小时。反应完毕后，反应液过滤，浓缩，的都粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:100％)得到7-氯-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(6.00g,收率:89.56％)。ES-API:[M+H] +＝359.5。
步骤四：7-氯-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(6.5g,18.11mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(9.36g,72.43mmol)，在-40℃下缓慢滴加三氟甲磺酸酐(15.32g,54.32mmol)， -40℃反应1小时。反应完毕后，加二氯甲烷(200mL)，水(250mL)分液，有机相盐水洗涤(150mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：100％)得到[7-氯-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(5.60g,收率:56.68％)。ES-API:[M+H]+＝492.1。
步骤五：[7-氯-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸盐(5.6g,11.40mmol)溶于甲苯(50mL)，加入联硼酸频那醇酯(5.79g,22.81mmol)，乙酸钾(5.59g,57.02mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(834.46mg,1.14mmol)，氮气置换三次，氮气保护下110℃反应3小时。反应完毕后，反应液过滤，浓缩，德奥粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝95％/5％)，得到粗品。粗品用甲醇(0.5mL)打浆后得到2-[2-氯-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(1.00g,收率:16.83％)。ES-API:[M+H]+＝469.5。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88–7.77(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.54–7.38(m,2H),1.46(s,12H),1.24-1.19(m,21H)。
步骤六：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.090mmol)，((2-氯-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(84mg,0.180mmol)，磷酸钾(57mg,0.269mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(6.5mg,0.009mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和水(0.4mL)中，反应混合物加热至60℃搅拌5小时。LCMS检测反应经完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0～3％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7-氯-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(28mg,收率:36％)。ES-API:[M+H] +＝863.3。
步骤七：氟化铯(49mg,0.324mmol)被加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7-氯-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(28mg,0.032mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(22.9mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝707.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(1mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(22.9mg,0.032mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(7-氯-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z195,5.68mg,收率:29％)。ES-API:[M+H] +＝607.3。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.32(s,2H),8.20-8.15(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.67-7.65(m,1H),4.94(d,J＝10.0Hz,4H),4.49-4.46(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.16(s,1H),4.07(s,2H),3.66-3.57(m,6H),3.23-3.20(m,2H),2.64-2.61(m,2H),2.50-2.45(m,2H),1.68(s,4H)。
实施例36 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z196)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg,0.14mmol)，(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)硼酸(75mg,0.29mmol)，碳酸铯(94mg,0.29mmol)和四三苯基膦钯(16mg,0.014mmol)溶解于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，反应混合物加热至90℃搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg,收率:66％)。ES-API:[M+H] +＝737.3。
步骤二：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg,0.09mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15mL/min；色谱条件：15mL-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z196,30mg,收率:60％)。ES-API:[M+H] +＝553.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.18(s,1H),8.49(s,2H),7.69(d,J＝10.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),5.15(s,4H),4.94(s,2H),4.58(s,2H),4.13(d,J＝13.8Hz,4H),3.94(d,J＝13.0Hz,2H),3.63(d,J＝14.8Hz,2H),2.95(d,J＝16.5Hz,2H),2.72(d,J＝16.5Hz,2H),2.34(s,3H),2.16-1.96(m,4H).
实施例37 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-(二氟甲基)-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z197)
步骤一：80℃向甲醇钠(15.90g,294.47mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入丁二酸二甲酯(37.87g,259.14mmol)，80℃反应1小时，然后加入苯甲醛(25g,235.58mmol)，80℃反应5小时。浓缩干溶剂得到(70g,粗品)，粗品不经纯化直接用于下一步反应，ES-API:[M+H] +＝235.1。
步骤二：前一步粗品溶于15％氢氧化钠水溶液中(250mL)，80℃反应4小时。反应液用乙酸乙酯(250mL)反萃取，水相用12N盐酸调pH至1-2，析出固体，过滤，得到产物(E)-2-亚苄基琥珀酸(40g,收率:82.3％)，ES-API:[M+H] +＝207.1。
步骤三：(2Z)-2-亚苄基丁二酸(40g,193.99mmol)溶于浓硫酸(250mL)中，25℃下搅拌4小时。将反应缓慢倒入冰水中，析出固体，过滤，然后经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，R f＝0.3)得到产物4-羟基萘-2-羧酸(13.00g，收率:35.6％)，ES-API:[M+H] +＝189.1。
步骤四：4-羟基萘-2-羧酸(13g,69.08mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入硼烷四氢呋喃(130g,138.17mmol)，25℃反应2小时。用1N稀盐酸(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1,R f＝0.6)得到产物3-(羟甲基)萘-1-醇(9.50g,产率:71.05％)。ES-API:[M+H] +＝175.1。
步骤五：草酰氯(4.37g,34.44mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，降温至-78℃，加入二甲亚砜(5.61g,71.76mmol)，-78℃搅拌30分钟，然后加入3-(羟甲基)萘-1-醇(5g,28.70mmol)，-78℃搅拌30分钟，加入三乙胺(14.52g,143.52mmol)，反应缓慢升温至25℃保持1小时。用1N稀盐酸(50mL)淬灭反应,二氯甲烷(100mL)萃取，有机层用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物4-羟基萘-2-甲醛(4.50,收率:91.8％)，ES-API:[M+H] +＝173.1。
步骤六：4-羟基萘-2-甲醛(4g,23.23mmol)溶于N,N-二甲酰胺(40mL)中，加入碳酸钾(6.41g, 46.46mmol)，然后加入溴苄(2.50g,23.23mmol)，25℃反应2小时。用水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机层(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,R f＝0.6)得到产物4-苄氧基萘-2-甲醛(4.50g,产率:70.15％)，ES-API:[M+H] +＝263.1。
步骤七：4-苄氧基萘-2-甲醛(4g,15.25mmol)溶于1,2-二氯乙烷(40mL)中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(33.73g,152.50mmol)，加热至50℃搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机层用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品1-苄氧基-3-(二氟甲基)萘(3.50g,收率:81.4％)，ES-API:[M+H] +＝285.1。
步骤八：1-苄氧基-3-(二氟甲基)萘(3.4g,11.96mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯/碳(145.24mg,1.20mmol)，氢氧化钯(167.94mg,1.20mmol))，在氢气球压力下，25℃反应16小时。反应液过滤，浓缩得到粗产物3-(二氟甲基)萘-1-醇(2.10g,粗品)，ES-API:[M+H] +＝195.1。
步骤九：3-(二氟甲基)萘-1-醇(2g,10.30mmol)，2-溴乙炔基(三异丙基)硅烷(3.23g,12.36mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入醋酸钾(2.02g,20.60mmol))，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(630.35mg,1.03mmol)，100℃反应4小时。反应液过滤，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,R f＝0.7)得到产物3-(二氟甲基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(3.00g,收率:77.7％)，[M+H] +＝375.2。
步骤十：3-(二氟甲基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(3g,8.01mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.11g,24.03mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(4.52g,16.02mmol)，-40℃搅拌0.5小时。反应加入水(30mL)/二氯甲烷(30mL)分液，有机层用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1,R f＝0.4)得到产品3-(二氟甲基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(2.8g,收率:65.5％)，[M+H] +＝507.1。
步骤十一：3-(二氟甲基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(2.8g,5.53mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入醋酸钾(867.29mg,16.58mmol)，联硼酸频那醇酯(2.81g,11.05mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(404.41mg,552.70μmol)，110℃反应3小时。反应液过滤，浓缩，得到粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1,R f＝0.2)得到产物三异丙基((6-(二氟甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(1.88g,产率:66.70％)，[M+H] +＝485.3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97–7.95(m,1H),7.89-7.82(m,3H),7.46–7.36(m,1H),6.92-6.62(m,1H),1.43(s,12H),1.15(m,21H)。
步骤十二：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.180mmol)，三异丙基((6-(二氟甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(174mg,0.359mmol)，磷酸钾(13mg,0.539mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(39mg,0.018mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物加热至60℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0～3％)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(二氟甲基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(121mg,收率:77％)。ES-API:[M+H] +＝879.4。
步骤十三：氟化铯(209mg,1.376mmol)被加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(二氟甲基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(121mg,0.138mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(二氟甲基)-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二 氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(99mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝723.3。
步骤十四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(二氟甲基)-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(99mg,0.137mmol)的乙腈(1mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-(二氟甲基)-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z197,23.61mg,收率:28％)。ES-API:[M+H] +＝623.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.42(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.0Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.40-7.18(m,1H),4.94(d,J＝11.5Hz,4H),4.48-4.46(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.07(s,2H),3.78(s,1H),3.65-3.57(m,6H),3.23-3.19(m,2H),2.64-2.61(m,2H),2.50-2.45(m,2H),1.68(s,4H)。
实施例38 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(Z198)
步骤一：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.09mmol)，((3-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(122mg,0.27mmol)，磷酸钾(57mg,0.27mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9.8mg,0.013mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(6-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,收率:39％)。ES-API:[M+H] +＝847.5。
步骤二：将氟化铯(54mg,0.35mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(6-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,0.035mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝691.3。
步骤三：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲 基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25mg,0.035mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15mL/min；色谱条件：15mL-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-6-氟萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(Z198,9mg,收率:44％)。ES-API:[M+H] +＝591.2。
实施例39 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-6-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基))甲氧基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉(Z199)
步骤一：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,0.60mmol)溶于1,4二氧六环(3mL)中，再加入(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(198mg,1.2mmol)，碳酸铯(975mg,3.0mmol)和4A分子筛，氮气保护下，100℃反应3天。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(105mg,收率：27.6％)。ES-API:[M+H] +＝634.2。
步骤二：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(105mg,0.16mmol)溶于1,4二氧六环/水(3mL/0.3mL)中，加入化合物(5-甲基-1H-吲唑-3-基)硼酸(56mg,0.32mmol)，碳酸钾(44mg,0.32mmol)和四(三苯基膦)钯(20mg,0.016mmol)，90℃反应16小时。反应结束后，反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(14mg,收率12.8％)。ES-API:[M+H] +＝686.2。
步骤三：将叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(14mg,0.020mmol)溶于乙腈(2.0mL)，再加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)，反应液在0℃下反应1小时。用5mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至9，乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，反相制备(色谱柱：Waters XBridg C18；流动相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-30％；流速：50mL/min；柱温：25℃)得到化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-6-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯 嗪-7a(5H)-基))甲氧基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉(Z199,三氟乙酸盐，10.5mg,收率:89.5％)。白色固体。ES-API:[M+1] +＝586.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.45(s,2H),8.01(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(s,4H),4.65(s,2H),4.51(s,2H),4.08(d,J＝21.1Hz,4H),3.89–3.75(m,2H),3.60(d,J＝15.1Hz,2H),2.92(d,J＝17.0Hz,2H),2.70(d,J＝16.8Hz,2H),2.22(s,3H),2.09(s,4H).
实施例40 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基苯基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z200)
步骤一：3-溴-5-氟-4-甲基-苯甲醛(3.9g,17.97mmol)溶于1,2-二氯乙烷(40mL)中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(39.75g,179.69mmol)，加热至50℃搅拌16小时，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机层用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚＝100％,R f＝0.7)得到1-溴-5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基-苯(2.50g,收率:55.3％)，ES-API:[M+H] +＝239.0。
步骤二：1-溴-5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基-苯(25g,10.46mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入醋酸钾(867.29mg,31.38mmol)，联硼酸频那醇酯(5.31g,20.92mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(765.27mg,1.05mmol)，100℃反应6小时。反应液过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1,R f＝0.6)得到产物2-(5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(2.4g,产率:72.2％)，[M+H] +＝287.1。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.80(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.69–6.45(m,1H),2.52-2.48(m,3H),1.34(s,12H)。
步骤三：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，0.09mmol)，2-(5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(77mg，0.27mmol)，磷酸钾(57mg，0.27mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10mg,0.014mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基苯基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,收率:82％)。ES-API:[M+H] +＝681.3。
步骤四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基苯基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.07mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相：A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15mL/min；色谱条件：15mL-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基苯基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z200,10mg,收率:25％)。ES-API:[M+H] +＝581.2。
实施例41 合成4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基喹啉-2-胺(Z201)
步骤一：室温下向2-氨基-4-羟基喹啉水合物(1.0g,6.24mmol)在二氯甲烷(50mL)的悬浮液中依次加入二碳酸二叔丁酯(6.81g,31.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.23g,1.87mmol)，反应室温下搅拌过夜。将反应液直接浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到2-甲基丙-2-基({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)喹啉-2-基]氨基)甲酸酯(1.60g,收率:56％)。ES-API:[M+H] +＝461.2。
步骤二：室温下向2-甲基丙-2-基({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}[4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氧基)喹啉-2-基]氨基)甲酸酯(1.60g,3.47mmol)的甲醇/水(30mL/6mL)溶液中加入碳酸钠(540mg,5.1mmol)，室温下搅拌反应2小时。向反应液中缓慢滴加醋酸调pH至固体不再析出，抽滤，取滤渣，室温过夜干燥后得2-甲基丙-2-基[(4-羟基喹啉-2-基){[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基]甲酸酯(1.03g,收率:82％)。ES-API:[M+H] +＝361.3。
步骤三：封管中依次加入2-甲基丙-2-基[(4-羟基喹啉-2-基){[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基]甲酸酯(400mg,1.11mmol)，醋酸钾(218mg,2.22mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(34mg,0.05mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(348mg,1.33mmol)和1,2-二氯乙烷(10mL)，95℃封管反应过夜。冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到(4-羟基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(435mg,收率:72％)。ES-API: [M+H] +＝541.3。
步骤四：氮气保护条件下，向(4-羟基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(455mg,0.84mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)中，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(0.18mL,1.01mmol)并将反应液冷却至-40℃，向其中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.17mL,1.01mmol)，-40℃反应0.5小时后。向其中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液并升温至室温。反应液用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-8％)得到2-((叔丁氧羰基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(505mg,收率:89％)。ES-API:[M+H] +＝673.3。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(s,1H),1.48(s,21H),1.16(d,J＝6.5Hz,18H).
步骤五：封管中依次加入2-((叔丁氧羰基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(500mg,0.74mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(54mg,0.07mmol)，醋酸钾(146mg,1.49mmol)，联硼酸频那醇酯(283mg,1.12mmol)和无水二氧六环(7.0mL)，氮气置换4次，90℃反应过夜。冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到2-甲基丙-2-基({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]乙炔基}喹啉-2-基]氨基)甲酸酯(258mg,收率:53％)。ES-API:[M+H] +＝636.4。
步骤六：微波管中加入2-甲基丙-2-基({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]乙炔基}喹啉-2-基]氨基)甲酸酯(116mg,0.18mmol)，叔丁基3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(50mg,0.09mmol)，磷酸钾(57mg,0.27mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20mg,0.027mmol)，无水四氢呋喃(3.0mL)，水(0.6mL)，氮气置换4次，60℃微波反应20分钟。反应液冷却到室温后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-80％)得到产物2-甲基丙-2-基{[4-(2-{[(2,6-二甲基亚甲基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲基]氧基}-8-氟-4-(8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]乙炔基}喹啉-2-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸酯(95mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝1045.7。
步骤七：将2-甲基丙-2-基{[4-(2-{[(2,6-二甲基亚甲基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲基]氧基}-8-氟-4-(8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]乙炔基}喹啉-2-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸酯(106mg,0.10mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入氟化铯(154mg,1.01mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，得到粗品2-甲基丙-2-基{[4-(2-{[(2,6-二亚甲基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡嗪-7a-基)甲基]氧基}-8-氟-4-(8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基喹啉-2-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸酯，粗品不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝889.4。
步骤八：将2-甲基丙-2-基{[4-(2-{[(2,6-二亚甲基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡嗪-7a-基)甲基]氧基}-8-氟-4-(8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基喹啉-2-基]{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基}甲酸酯粗品溶解于乙腈(5.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(3.0mL,12.0mmol)，50℃反应3小时。反应完毕后，减压旋干溶剂，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到目标化合物4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基喹啉-2-胺(Z201,二甲酸盐，32mg,收率:55％)。ES-API:[M+H] +＝589.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.25(s,3H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H), 7.52–7.44(m,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.76(s,2H),4.94(d,J＝10.1Hz,4H),4.52(d,J＝12.4Hz,1H),4.34(d,J＝12.5Hz,1H),4.07(s,2H),3.80–3.69(m,3H),3.68–3.60(m,3H),3.59(s,1H),3.21(d,J＝14.4Hz,2H),2.67–2.56(m,2H),2.45(s,1H),2.50–2.40(m,1H),1.75(s,4H).
实施例42 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔萘-2-醇(Z202)
步骤一：4-氨基-6-溴烟酸甲酯(2g,8.66mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入2,2,2-三氯乙酰异氰酸酯(2.45g,12.98mmol)，室温反应2小时。反应液浓缩，残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(10mL)打浆得到产品6-溴-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸甲酯(3.2g,收率：88％)ES-API:[M+H] +＝417.9。
步骤二：6-溴-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸甲酯(2.2g,5.25mmol)溶于甲醇(25mL)，加入氨/甲醇溶液(7M,9.74mL)，室温反应1小时。反应液浓缩，残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(10mL)打浆得到产品7-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1.1g,收率:86.7％)。ES-API:[M+H] +＝241.8。
步骤三：将7-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1g,4.13mmol)溶于甲苯(10mL)，依次加入三氯氧磷(3.17g,20.66mmol)，二异丙基乙基胺(2.67g,20.66mmol)，混合物在110℃条件下反应2小时。冷却至室温，减压旋去三氯氧磷，粗品用饱和碳酸氢钠溶液调pH至6-7，乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得7-溴-2,4-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(750mg,收率:65.2％)。ES-API:[M+H] +＝279.9。
步骤四：7-溴-2,4-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(750mg,2.69mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入二异丙基乙基胺(1.73g,13.45mmol)，-40℃下加入叔丁基-3,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(627mg,2.96mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(20mL)，二氯甲烷(20mL)分液，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)得化合物3-(7-溴-2-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(700mg,收率:57.8％)。ES-API:[M+H] +＝456。
步骤五：钠氢(792mg,60％分散在矿物油中,5.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入(2,6-亚甲基-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲醇(363mg,2.2mmol)反应15分钟，再加入3-(7-溴-2-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg,1.1mmol)室温反应2小时，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到叔丁基3-(7-溴 -2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(480mg,收率74.97％)。ES-API:[M+H] +＝583.2。
步骤六：叔丁基3-(7-溴-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.171mmol)溶于四氢呋喃/水(1mL/0.2mL)中，加入((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(169.5mg,0.342mmol),磷酸钾(108.9mg，0.514mmol)和甲磺酸(二十二烷基-正丁基膦基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷络合物(12.5mg,0.017mmol),80度微波反应1小时。反应液加水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)分液,有机相食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(乙酸乙酯＝100％)得到产物叔丁基3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg,收率：93.99％)。ES-API:[M+1] +＝871.5。
步骤七：叔丁基3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基-3,8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg,0.161mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化铯(106.2mg,1.61mmol)和一滴水，室温反应3小时。反应液加水(5mL)、乙酸乙酯(5mL)分液，有机相食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到叔丁基3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,粗品)。ES-API:[M+1] +＝715.4。
步骤八：叔丁基3-(2-((2,6-二亚甲基六氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.139mmol)乙腈(1mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL)，冰浴下反应0.5小时。反应液加水(5mL)、乙酸乙酯(5mL)分液，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品打浆纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔萘-2-醇(Z202,35mg,收率：41.65％)。ES-API:[M+1] +＝571.3。 1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.50(s,1H),7.96-7.90(d,J＝12Hz,1H),7.75(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.32(s,1H),7.07(s,1H),4.96(d,J＝12Hz,4H),4.05-4.03(m,2H),3.76-3.75(m,1H),3.65-3.64(m,3H),3.60-3.56(m,2H),3.23-3.19(m,3H),2.66-2.62(m,2H),2.51-2.48(m,5H),1.99-1.96(m,1H),1.76-1.69(m,4H).
实施例43 合成4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-1-氟萘-2-醇(Z203)
步骤一：将4-氟萘-1-醇(811mg，5.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液冷却至0℃，向其中 依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(904mg，6.0mmol)和咪唑(408mg，6.0mmol)。反应升温至室温搅拌2小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用石油醚萃取3次，收集有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用快速硅胶柱纯化(石油醚：100％)得到叔丁基((4-氟萘-1-基)氧基)二甲基硅烷(965mg，收率：70％)。
步骤二：将叔丁基((4-氟萘-1-基)氧基)二甲基硅烷(1.11g，4.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(20mL)冷却至-78℃，向其中缓慢滴加仲丁基锂(6.2mL，1.3M正己烷溶液，8.0mmol)。反应0.5小时后，向其中滴加三甲氧基硼烷(0.67mL，6.0mmol)。-78℃反应0.5小时后，反应升温至0℃，向其中依次缓慢加入乙酸(1.0mL)，30％过氧化氢(2.0mL)，搅拌1小时后升温至室温反应0.5小时。反应液用二氯甲烷萃取3次，收集有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-氟萘-2-醇，粗品不经纯化直接用于下一步反应。
步骤三：氮气保护下，0℃下向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-氟萘-2-醇粗品的二氯甲烷(40mL)溶液中依次滴加N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，6.0mmol)和溴甲基甲基醚(0.49mL，6.0mmol)。反应1小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取2次，收集有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干,粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-8％)得到叔丁基((4-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)氧基)二甲基硅烷(442mg，两步收率：33％)。
步骤四：室温下，向叔丁基((4-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)氧基)二甲基硅烷(442mg，1.31mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入四丁基氟化铵(2.6mL，1.0M四氢呋喃溶液，2.6mmol)。室温下搅拌1小时后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取3次，收集有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-35％)得到4-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(261mg，收率：89％)。ES-API:[M+H] +＝223.1。
步骤五：封管中依次加入4-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(261mg，1.18mmol)，醋酸钾(231mg，2.35mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(36mg，0.06mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(399mg，1.53mmol)和1,2-二氯乙烷(5mL)，封管95℃反应过夜。冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-8％)得到4-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]乙炔基}萘-1-醇(219mg，收率:46％)。ES-API:[M+H] +＝403.3。
步骤六：氮气保护条件下，4-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]乙炔基}萘-1-醇(145mg，0.36mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.08mmol)并将反应液冷却至-40℃，向其中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.09mL，0.54mmol)。-40℃反应0.5小时后，向其中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液并升温至室温。反应液用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水就算钠干燥，旋干，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-8％)得到4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(138mg，收率:72％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),7.54(d,J＝6.9Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),5.28(s,2H),3.54(s,3H),1.24–1.17(m,3H),1.14(d,J＝6.4Hz,18H).
步骤七：封管中依次加入4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(213mg，0.40mmol)，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(58mg，0.08mmol)，醋酸钾(117mg，1.20mmol)，联硼酸频那醇酯(202mg，0.80mmol)和无水二氧六环(5.0mL)，氮气置换4次，110℃反应24小时。冷却至室温后，硅藻土抽滤，滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-4％)得到({5-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-萘基}乙炔基)[三(丙-2-基)]硅烷(80mg，收率:39％)。ES-API:[M+H] +＝513.3.
步骤八：微波管中加入({5-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1-萘基}乙炔基)[三(丙-2-基)]硅烷(78mg，0.15mmol)，叔丁基3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(50mg，0.09mmol)，磷酸 钾(57mg，0.27mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20mg，0.027mmol)，无水四氢呋喃(3.0mL)，水(0.6mL)，氮气置换4次，60℃微波反应30分钟。反应液冷却到室温后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用制备薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝50％)得到产物叔丁基3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg，收率：10％)。ES-API:[M+H] +＝907.4。
步骤九：将叔丁基3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg，0.01mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入氟化铯(17mg，0.11mmol)，室温反应0.5小时。反应完毕后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到叔丁基3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-4-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯，粗品，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H] +＝751.3。
步骤十：将叔丁基3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-4-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯粗品溶解于乙腈(1.0mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(1.0mL，4.0mmol)，0℃反应15分钟后升至室温反应45分钟。反应完毕后，减压旋干溶剂，粗品用制备HPLC(甲酸法)纯化得到目标化合物4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-1-氟萘-2-醇(Z203,二甲酸盐，2.1mg,收率：34％)。ES-API:[M+H] +＝607.3。
实施例44 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(4-乙炔基-1H-吲唑-3-基)-8-氟喹唑啉(Z204)
步骤一：将化合物4-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.70mmol)溶于三乙胺(3mL)加入碘化亚铜(26mg,0.136mmol)，三苯基磷(36mg,0.136mmol)和四(三苯基膦)钯(157mg,0.136mmol)，氮气保护下，加热至60℃，然后加入乙炔基三异丙基硅烷(618mg,3.40mmol)，在此温度下反应16小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥后，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～25％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(640mg,收率:94.5％)。ES-API:[M+H] +＝398.2。
步骤二：将化合物4-(三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(640mg,1.60mmol)溶于乙醇(10mL)加入6mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)和碘单质(813mg,3.2mmol)，室温下反应16小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥后，旋干，柱层析纯化(0～25％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲唑(550mg,收率:80.6％)。ES-API:[M+H] +＝425.3。
步骤三：将7-溴-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(500mg,1.94mmol)溶于甲苯(5mL)，再将三氯氧磷(1.50mL)，二异丙基乙基胺(2.5g,19.4mmol)依次加入反应液中，110℃条件下反应2小时。冷却室温，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析纯化(0～5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(300mg,收率：52.6％)。ES-API:[M+H] +＝294.9。
步骤四：将7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(300mg,1.02mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，再加入二异丙基乙基胺(1.3g,10.2mmol)，降温到-40℃下慢慢加入3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(217mg,1.02mmol)，在此温度下反应0.5小时。反应结束后，加水(20mL)稀释，二氯甲烷(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥后，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(450mg,收率:93.8％)。ES-API:[M+H] +＝471.2。
步骤五：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(270mg,0.57mmol)溶于1,4二氧六环(3mL)中，再加入(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(188mg,1.14mmol)，碳酸铯(926mg,2.85mmol)和4A分子筛，氮气保护下，100℃反应3天。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(230mg,收率：67.4％)。ES-API:[M+H] +＝600.2。
步骤六：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(230mg,0.38mmol)溶于干燥的1,4二氧六环(5mL)中，加入联硼酸频那醇酯(193mg,0.76mmol)，碳酸钾(105mg,10.76mmol)和1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁氯化钯(50mg,0.038mmol)，90℃反应16小时。反应液过滤，浓缩得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯粗品(210mg,收率:85.4％)。ES-API:[M+H] +＝648.4。
步骤七：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯粗品(60mg,0.09mmol)溶于1,4二氧六环/水(5mL/0.5mL)中，加入化合物3-碘-4-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吲唑(76mg,0.18mmol),碳酸钾(37mg,0.27mmol)和1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁氯化钯(20mg,0.001mmol)，90℃反应16小时。反应结束后，反应液加水(20mL)，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(4-((三异丙基甲硅烷 基)乙炔基)-1H-吲唑-3-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(18mg,收率:24.5％)。ES-API:[M+H] +＝818.4。
步骤八：将叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基))-1H-吲唑-3-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(18mg,0.022mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化铯(33mg,0.02mmol)，室温反应15分钟。反应结束后，反应液直接过滤，反相制备(色谱柱：Waters XBridg C18；流动相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-60％；流速：50mL/min；柱温：25℃)得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(4-乙炔基-1H-吲唑-3-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(11mg,收率:75.6％)。ES-API:[M+H] +＝662.3。
步骤九：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(4-乙炔基-1H-吲唑-3-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(11mg,0.017mmol)溶于乙腈(2.0mL)，再加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.500mL,2.000mmol)反应液在0℃下反应1小时。用5mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至9，乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mLX1)洗，无水硫酸钠干燥，反相制备(色谱柱：Waters XBridgC18；流动相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-30％；流速：50mL/min；柱温：25℃)得到化合物4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(4-乙炔基-1H-吲唑-3-基)-8-氟喹唑啉(Z204,三氟乙酸盐，5.5mg,收率:57.7％)，类白色固体。ES-API:[M+1] +＝562.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.68–8.39(m,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝20.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),5.01(d,J＝47.1Hz,4H),4.56(d,J＝12.0Hz,2H),4.41(s,2H),3.92(d,J＝14.3Hz,4H),3.68(d,J＝13.6Hz,2H),3.47(d,J＝14.4Hz,2H),2.86(d,J＝16.3Hz,2H),2.65(d,J＝16.5Hz,2H),2.00(s,4H).
实施例45 合成(1R,5S,8R)-3-(7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(Z205-1)和(1R,5S,8S)-3-(7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(Z205-2)
步骤一：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,1.2mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(462mg,3.6mmol)溶于二氯甲烷中(20mL)，然后在-40℃下，将3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇盐酸盐(132mg,1.2mmol)加入反应液中，在-40℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(15mLX3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50％)得到(1R,5S,8s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(280mg,收率:68％)。ES-API:[M+H] +＝343.1。
步骤二：((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(391mg,2.46mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰水浴下加入氢化钠(98mg,2.46mmol)，冰水浴反应30分钟，将(1R,5S,8s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d] 嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(280mg,0.82mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入反应液中，室温反应1小时。LCMS检测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(20mL)洗，用乙酸乙酯萃取(20mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(15mLX 3)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50％)纯化得到(1R,5S,8R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(240mg,收率:63％)。ES-API:[M+H] +＝466.1。
步骤三：氮气保护下，(1R,5S,8R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(240mg,0.52mmol)，三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(514mg,1.04mmol)，磷酸钾(331mg,1.56mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(56mg,0.08mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，反应混合物加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到(1R,5S,8R)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(240mg,收率:58％)。ES-API:[M+H] +＝798.3。
步骤四：将氟化铯(456mg,3.0mmol)加入到(1R,5S,8R)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(240mg,0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(1R,5S,8R)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(192mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝642.3
步骤五：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(10mL)缓慢加入到(1R,5S,8R)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(192mg,0.3mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相：A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15mL/min；色谱条件：15mL-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到两个异构体化合物。其中一个异构体结构任意指定为化合物(1R,5S,8R)-3-(7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(Z205-1,11mg,收率:6％,峰1,保留时间：6.491min)。ES-API:[M+H] +＝598.2。另一个异构体任意指定(1R,5S,8S)-3-(7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇(Z205-2,16mg,收率:9％,峰2,保留时间：6.583min)。ES-API:[M+H] +＝598.2。
实施例46 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z206)
步骤一：2-(苯基亚甲基)丁二酸(5g,24.248mmol)溶解于浓硫酸(20mL)中，室温搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，反应液缓慢加入到冰水(25mL)中，黄色固体析出。过滤，部分滤饼减压浓缩，然后粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0～3％)得到4-羟基-2-萘甲酸(1.175g,收率:26％)。ES-API:[M+H] +＝189.1。
步骤二：4-羟基-2-萘甲酸(1.175g,6.244mmol)，碳酸钾(2.859g,18.732mmol)和苄基溴(2.134g,12.488mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应液70℃搅拌6小时。LC-MS检测反应完全，反应液冷却至室温，加入到冰水(80mL)中，乙酸乙酯萃取(20mLX 3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mLX2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～2％)得到4-(苄氧基)-2-萘甲酸苄酯(2.233g,收率:97％)。ES-API:[M+Na] +＝391.1。
步骤三：冰浴下，4-(苄氧基)-2-萘甲酸苄酯(2.23g,6.601mmol)溶解于氢氧化钾溶液(20wt％,22mL)中，反应液缓慢升至室温，然后加热至90℃搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，反应液冷却至室温，浓盐酸调反应液pH至1.0左右，大量白色固体析出，经过滤、减压浓缩干燥得到4-(苄氧基)-2-萘甲酸(1.504g,收率:89％)。ES-API:[M+H] +＝279.1。
步骤四：4-(苄氧基)-2-萘甲酸(1.504g,5.404mmol)，叠氮磷酸二苯酯(1.5mL,7.025mmol)和三乙胺(1.1mL,8.106mmol)溶解于甲苯(10mL)中，反应液室温搅拌1小时。LC-MS检测反应完全，反应液加入叔丁醇(7mL)，然后加热至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～3％)得到类白色固体(4-(苄氧基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.233g,收率:97％)。ES-API:[M+Na] +＝372.2。
步骤五：10％钯炭(140mg)加入到(4-(苄氧基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.365g,3.906mmol)的甲醇(50mL)溶液中，反应液在氢气保护下室温搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，反应液经减压浓缩得到(4-羟基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.146g,粗品)。ES-API:[M-55] +＝204.1。
步骤六：氮气保护下，(4-羟基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(573mg,2.210mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(693mg,2.652mmol)，醋酸钾(434mg,4.419mmol)和二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(135mg,0.221mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，反应液加热至100℃搅拌4小时。LC-MS检测反应完全，反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～5％)得到黄色固体(4-羟基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(786mg,收率:81％)。ES-API:[M+H] +＝440.3。
步骤七：-40℃下，(4-羟基-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(786mg,1.788mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，向反应液依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.8mL,10.728mmol)，三氟甲 磺酸酐(757mg,2.682mmol)。反应液1小时内缓慢升至0℃。LC-MS检测反应完全，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应。二氯甲烷萃取(20mLX3)，有机相合并，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～1％)得到淡黄色固体3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(700mg,收率:68％)。ES-API:[M+Na] +＝594.2。
步骤八：氮气保护下，3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(700mg,1.224mmol)，联硼酸频那醇酯(933mg,3.673mmol)，醋酸钾(360mg,3.673mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(134mg,0.184mmol)溶解于1,4-二氧六环(15mL)中，反应液加热至100℃搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～9％)得到淡黄色固体(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(768mg)。ES-API:[M+H] +＝550.3。
步骤九：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg,0.898mmol)，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(197mg,0.359mmol)，磷酸钾(191mg,0.897mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(26mg,0.036mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，反应混合物微波90℃搅拌0.5小时。LC-MS检测反应完全，减压浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)，然后经薄层层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(78mg,收率:23％)。ES-API:[M+H] +＝944.5。
步骤十：氟化铯(125mg,0.826mmol)被加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二甲基四氢)-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(78mg,0.083mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LC-MS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a)(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤十一：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a)(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65mg,0.082mmol)的甲醇(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LC-MS检测反应完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15mL/min；色谱条件：15mL-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z206,13.38mg,收率:28％)。ES-API:[M+H] +＝588.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.01(s,1H),7.69-7.68(m,1H),7.31-7.26(m,2H),6.99-6.97(m,2H),5.66(s,2H),4.94(d,J＝10.5Hz,4H),4.80-4.46(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.05(s,2H),3.63-3.60(m,3H),3.53-3.51(m,3H),3.32(s,1H),3.22-3.19(m,2H),2.64-2.61(m,2H),1.64(s,4H),1.23(s,2H)。
实施例47 合成4-(2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-((1R，2R，5S)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z207)
步骤一：(1R,2S,5S)-2-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg,2.04mmol)溶于乙腈(15.0mL)，依次加入对甲氧基苄基氯(384mg,2.46mmol)，碳酸钾(704mg,5.10mmol)，常温反应16小时。反应液过滤，乙酸乙酯洗涤，加适量水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～40％乙酸乙酯/石油醚)得(1R,2S,5S)-2-(羟甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(600mg,收率:81.3％)。
步骤二：将(1R,2S,5S)-2-(羟甲基)-3-(4-甲氧基苄基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(600mg,1.66mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)，依次加入对甲磺酰氯(228mg,1.99mmol)，三乙胺(336mg,3.32mmol)，常温反应1小时。加入二氯甲烷(200ml)稀释，加适量水洗涤，后无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0～30％乙酸乙酯/石油醚)得(1R,2S,5S)-3-(4-甲氧基苄基)-2-(((甲基磺酰氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(600mg,收率:82.2％)。
步骤三：将(1R,2S,5S)-3-(4-甲氧基苄基)-2-((甲基磺酰氧基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(600mg,1.36mmol)溶于无水四氢呋喃(15.0mL)，加入三乙基硼氢化锂(2.0M四氢呋喃,2.04ml,4.08mmol)，60℃反应4小时。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(0～30％乙酸乙酯/石油醚)得(1R,2R,5S)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,收率:42.5％)。
步骤四：将(1R,2R,5S)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,0.58mmol)溶于甲醇(4.0mL)和水(0.4mL)，加入甲酸铵(380mg,5.8mmol)，钯碳(10％)(40mg)，60℃反应2小时。反应液浓缩后加入乙酸乙酯过滤，滤液再浓缩，经硅胶柱层析纯化(0～10％甲醇/二氯甲烷)得(1R,2R,5S)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg,收率:40.5％)。
步骤五:将7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2，4-二醇(80mg,0.37mmol)加入到装有无水甲苯(2mL)的反应器，再将三氯氧磷(0.5mL)，二异丙基乙基胺(0.5g)依次加入反应器，100℃条件下反应2小时。冷却室温，减压旋去三氯氧磷，溶于无水二氯甲烷(2mL)，再加入二异丙基乙基胺(0.5g,3.8mmol)，(1R,2R,5S)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg,0.22mmol)，-40℃反应0.5小时。反应液加水(6mL)，二氯甲烷(20mL x 2)萃取，无水硫酸钠干燥，后旋干，粗品经过硅胶徐层析纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得化合物叔丁基(1R,2R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg,收率:42.9％)。ES-API:[M+H] +＝442.1。
步骤六:将(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(31mg,0.19mmol)溶于干燥四氢呋喃(2mL)，0℃下加入钠氢(80mg)，而后保持0℃加入化合物叔丁基(1R,2R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d] 嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg,0.16mmol)，0℃条件下反应1小时。反应液加水(6mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，后旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(50～100％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物叔丁基(1R,2R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(35mg,收率：38％)。ESI:[M+H] +＝571.2。
步骤七：将化合物叔丁基(1R,2R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(35mg,0.06mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.2mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(44mg,0.09mmol)，磷酸钾(25mg,0.12mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6mg)，60℃反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得叔丁基(1R,2R,5S)-3-(2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(30mg,收率：55.4％)。ESI:[M+H] +＝903.4。
步骤八：将叔丁基(1R,2R,5S)-3-(2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(30mg,0.033mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入氟化铯(15mg,0.1mmol),室温反应2小时。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经反相制备纯化(色谱柱：Waters XBridge C18；流动相：0.1％TFA in水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-50％；流速:50mL/min；柱温：25℃)得到产物叔丁基(1R,2R,5S)-3-(2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(15mg,收率:60.1％)。ESI:[M+H] +＝747.4。
步骤九：将叔丁基(1R,2R,5S)-3-(2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(15mg,0.02mmol)溶于乙腈(1mL)中，冰浴下加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.5mL)，冰浴下反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠调节pH至8，乙酸乙酯萃取，旋干，粗品经反相制备纯化(色谱柱:Waters XBridge C18；水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-30％；流速:50mL/min；柱温：25℃)得到化合物4-(2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-((1R，2R，5S)-2-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(Z207,三氟乙酸盐，4.2mg,收率:34.9％)。ESI:[M+H] +＝603.3。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.16(d,J＝6.8Hz,1H),8.42(s,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(dd,J＝6.5,3.5Hz,1H),7.43–7.27(m,2H),7.22–7.02(m,1H),5.13(s,4H),4.59(s,2H),4.19(s,2H),4.03(s,4H),3.51(dd,J＝56.6,22.0Hz,3H),2.96(dd,J＝40.2,28.7Hz,3H),2.71(d,J＝16.3Hz,2H),2.50(d,J＝7.6Hz,2H),2.11(t,J＝63.3Hz,2H),1.37(s,3H).
实施例48 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-1-醇(Z208)
步骤一:向4-甲氧基萘-1-醇(3.0g,17.222mmol)的二氧六环(50.0mL)溶液中加入(溴乙炔基)三异丙基硅烷(5.5g,21.050mmol)和醋酸钾(2.9g,34.44mmol)，氮气氛下110℃下反应1小时。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(100mLx2)和饱和食盐水水(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化[石油醚/乙酸乙酯＝100:0～90:10(v/v)]得到产物4-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(5.0g,收率:81.89％)。ESI:[M+H] +＝355.2。
步骤二:向4-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(5.0g,14.102mmol)的二氯甲烷(30.0mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(4.0g,14.177mmol)和三乙胺(4.24g,42.0mmol)，氮气氛下25℃下反应1.5小时。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(100mLx2)和饱和食盐水水(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化[石油醚/乙酸乙酯＝100:0～90:10(v/v)]得到产物4-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基-三氟甲磺酸酯(3.0g,收率:43.72％)。ESI:[M+H] +＝509.1。
步骤三：向4-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基-三氟甲磺酸酯(1.0g,2.055mmol)的二氧六环(20.0mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(0.25g,0.341mmol)、醋酸钾(0.70g,8.333mmol)和联硼酸频那醇酯(1.1g,4.331mmol)，微波90℃下反应0.5小时。反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(100mLx2)和饱和食盐水洗涤(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化[石油醚/乙酸乙酯＝100:0～90:10(v/v)]得到产物(4-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)硼酸(980mg,粗品)。ESI:[M+H] +＝383.3。
步骤四：将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(2.10g,3.11mmol)溶于四氢呋喃/水(10mL/2.0mL)中，加入(4-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)硼酸(900mg,1.937mmol)，磷酸钾(1233mg,05.812mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(212mg,0.291mmol)，微波90℃反应40分钟。反应液用乙酸乙酯(100mLx2)和水(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经制备薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(4-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg,收率:30％)。ESI:[M+H] +＝859.5。
步骤五：将叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(4-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg,0.582mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入氟化铯(900mg,5.921mmol)，室温反应60分钟。反应液用乙酸乙酯(100mLx5)和水(200mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-4-甲氧基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(80mg,收率:19.56％)。ESI:[M+H] +＝703.3。
步骤六：将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔 基-4-甲氧基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸酯(80mg,0.114mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)中，冰浴下加入三溴化硼溶液(4mL,1M,4.0mmol)，室温下反应1小时。反应结束后，冰水浴下向饱和碳酸氢钠(50mL)倒入反应液，用二氯甲烷(100mLx2)和水(200mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，反应液旋干，经制备HPLC(甲酸法)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-1-醇(Z208,甲酸盐，13mg,收率:18.1％)。ESI:[M+H] +＝589.3。
实施例49 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-1-胺(Z209)
步骤一：将二碳酸二叔丁酯(4.3mL,18.846mmol)和三乙胺(2.6mL,18.846mmol)加入到4-氨基-1-萘酚盐酸盐(2.5g,15.705mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应液室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，反应液经减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～5％)得到叔丁基(4-羟基萘-1-基)氨基甲酸酯(2.35g,收率:58％)。ES-API:[M+Na] +＝282.1。
步骤二：氮气保护下，叔丁基(4-羟基萘-1-基)氨基甲酸酯(2350mg,9.063mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(2841mg,10.875mmol)，醋酸钾(1779mg,18.125mmol)和二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(555mg,0.906mmol)溶解于1,4-二氧六环(40mL)中，反应液加热至100℃搅拌过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至室温，经减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～5％)得到黄色固体(4-羟基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1220mg,收率:30％)。ES-API:[M+Na] +＝462.2。
步骤三：-40℃下，(4-羟基-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1098mg,2.497mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，向反应液依次加入N,N-二异丙基乙胺(2.5mL,14.984mmol)，三氟甲磺酸酐(1057mg,3.746mmol)。反应液0.5小时内缓慢升至0℃。LCMS检测反应完全，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应。二氯甲烷萃取(20mLX3)，有机相合并，减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～2％)得到淡黄色固体4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-三氟甲烷磺酸盐(1028mg,收率:64％)。ES-API:[M+Na] +＝594.2。
步骤四：氮气保护下，4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-三氟甲烷磺酸盐(1028mg,1.798mmol)，联硼酸频那醇酯(913mg,3.596mmol)，醋酸钾(529mg,5.394mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(132mg,0.180mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)中，反应液加热至100℃搅拌过 夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～9％)得到淡黄色固体叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氨基甲酸酯(811mg,收率:82％)。ES-API:[M+Na] +＝572.3。
步骤五：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg,0.718mmol)，叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氨基甲酸酯(131mg,0.239mmol)，磷酸钾(152mg,0.717mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(17mg,0.024mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，反应混合物微波80℃搅拌40分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)，薄层层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(100mg,收率:44％)。ES-API:[M+H] +＝944.5。
步骤六：氟化铯(161mg,1.059mmol)被加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(100mg,0.106mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(83mg,收率:99％)。ES-API:[M+H] +＝788.3。
步骤七：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(83mg,0.105mmol)的甲醇(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate,21.2*150mm,5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-50-70-13min；柱温：室温)纯化得到类白色固体4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-1-胺(Z209,42.22mg,收率:68％)。ES-API:[M+H] +＝588.3。
实施例50 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z210)
步骤一：氮气保护下，2-(叔丁基)3-甲基(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸酯(1.0g,4.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于干冰-丙酮浴中。双三甲基硅基胺基锂溶液(8.3mL,8.3mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌1小时，将3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(2.59g,20.7mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液通过注射器缓慢加到上述溶液中，反应液在-78℃继续搅拌1小时。LCMS检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mLX 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到2-(叔丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.28g,收率:93％)。ES-API:[M-56] +＝274.1。
步骤二：室温下，将4M盐酸/二氧六环溶液(15mL)缓慢加入到2-(叔丁基)3-甲基(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸酯(1.28g,3.7mmol)的乙腈(3mL)溶液中，室温搅拌0.5小时，LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，得到(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.89g,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝230.2。
步骤三：室温下，将碳酸氢钠(1.6g,19.5mmol)和碘化钾(65mg,0.39mmol)加入到(1S,5S)-3-(2-(氯甲基)烯丙基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(0.89g,3.9mmol)的乙腈(10mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应完全，过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得到(1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(510mg,收率:68％)。ES-API:[M+H] +＝194.1。
步骤四：氮气保护下，(1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-羧酸甲酯(510mg,2.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，混合物置于冰水浴中，四氢铝锂溶液(5.4mL,5.4mmol,1M四氢呋喃)缓慢滴加到上述溶液中，在此温度下搅拌0.5小时。LCMS检测反应完全，加入十水硫酸钠(510mg)淬灭反应，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤液减压浓缩，得到((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇(410mg,收率:93％)。ES-API:[M+H] +＝166.2。
步骤五：将((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲醇醇(35mg,0.21mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)，冰水浴下，加入氢化钠(14mg,0.35mmol)，冰水浴下反应30分钟，将叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,0.7mmol)的四氢 呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(15mLX 2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(200mg,收率:51％)。ES-API:[M+H] +＝557.3。
步骤六：氮气保护下，到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(200mg,0.36mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(461mg,0.9mmol)，磷酸钾(229mg,1.0mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(39mg,0.045mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，反应混合物加热至65℃搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩反应液，粗品经快速硅胶柱层析纯化(流动相，二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(130mg,收率:40％)。ES-API:[M+H] +＝907.4。
步骤七：将氟化铯(217mg,1.4mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(130mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(107mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝751.3。
步骤八：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(107mg,0.14mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干，残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((1aS,6aS)-4-亚甲基六氢环丙烷[b]吡咯嗪-5a(3H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z210,30mg,收率:35％)。ES-API:[M+H] +＝607.3。 1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.00(s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.45–7.28(m,2H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.80-4.45(m,2H),4.26–4.15(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.77-3.71(m,4H),3.66–3.59(m,1H),3.36(d,J＝2.0Hz,1H),2.78(dd,J＝15.2,5.5Hz,1H),2.72-2.68(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.22-2.18(m,1H),2.05(d,J＝12.0Hz,1H),1.94-1.85(m,2H),1.81(d,J＝10.0Hz,2H),1.67-1.61(m,1H),1.37-1.28(m,1H),0.81-0.75(m,1H),0.56-0.48(m,1H).
实施例51 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z211)
步骤一：冰水浴条件下，向甲苯中(20.0mL)中加入7,8-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(4.02g,17.326mmol)，依次加入三氯氧磷(4.844mL,51.978mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.3mL,51.978mmol)，加热到110℃反应2小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到2,4,7,8-四氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.0g,粗品)，不经纯化直接用于下一步。
步骤二：向二氯甲烷(20.0mL)中加入2,4,7,8-四氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(290mg,1.078mmol)依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.40g,10.78mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg,1.413mmol)，室温反应1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mLX 2)，饱和食盐水(60mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化[石油醚：乙酸乙酯＝100:0～30：70,(v/v)]得到(1R,5S)-3-(2,7,8-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(232mg,收率48.37％)。ES-API:[M+H] +＝444.1。
步骤三：将(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(175mg,1.059mmol)溶解于无水四氢呋喃(10.0mL)，冰水浴下，加入氢化钠(84mg,2.118mmol)，冰水浴下反应30分钟，将(1R,5S)-3-(2,7,8-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(232mg,0.522mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到上述反应液中，室温反应30分钟。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(40mLX2)，饱和食盐水(60mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7,8-二氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,收率:100％)。ES-API:[M+H] +＝573.3
步骤四：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7,8-二氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,0.523mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(550mg,1.073mmol)，磷酸钾(333.0mg,1.57mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(58.2mg,0.078mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，微波反应80℃搅拌40分钟。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩反应液，粗品经快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基) 乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(432mg,收率:89％)。ES-API:[M+H] +＝923.3。
步骤五：将氟化铯(1450mg,9.546mmol)加入到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(432mg,0.468mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mLX2)，饱和食盐水(60mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg,粗品)。ES-API:[M+H] +＝767.3。
步骤六：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(5mL)缓慢加入叔丁基(1R,5S)-3-(8-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg,粗品)的乙腈(15.0mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-35-85-13min；柱温：室温)纯化得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z211,46.0mg,收率:15.77％)。ES-API:[M+H] +＝623.2。
实施例52 合成4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z212)
步骤一：将碘单质(1.27g,5.000mmol)和8-溴喹啉(5.20g,25mmol)置于圆底烧瓶中并用氮气置换3次。向上述烧瓶中分别加入无水二氯甲烷(100mL)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(12.80g,100.0mmol)。加入完毕后，反应液在室温条件下搅拌72小时。反应完毕后，向反应液中加入水溶液(100mL)猝灭反应。有机相分离后，水相再用二氯甲烷(200mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：1-10％)纯化得到8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(3000mg,收率56.58％)，黄色透明液体。ES-API:[M+H] +＝212.1,214.2。
步骤二：向封管反应器中加入8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(2000mg,9.430mmol)，碘乙烷(7353.95mg,47.150mmol)，氢氧化钾(529.12mg,9.430mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(20mL)。封管反应器封闭后，反应在80℃条件下搅拌17小时。反应液冷却至室温后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mLX3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(100mLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：5-20％)纯化得到8-溴-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉(1200mg,收率52.99％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝240.1,242.2。
步骤三：将8-溴-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉(1200mg,4.997mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在-78℃、氮气氛围条件下，向上述溶液中加入正丁基锂的正己烷溶液(1.6M,2.998mL)，加入完毕后，反应液继续搅拌30分钟。向上述溶液中缓慢加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(1115.71mg,5.997mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液并在-78℃、氮气氛围条件下继续搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷/甲醇(10:1,v/v,30mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)硼酸(300mg,收率29.28％)，无色透明液体。ES-API:[M+H] +＝206.2。
步骤四：叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.180mmol)，(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)硼酸(50mg,0.244mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13.07mg,0.018mmol和磷酸钾(114.31mg,0.539mmol)，加入完毕后，反应在65℃条件下搅拌5个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)并用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,纯度50％,收率16.34％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝682.3。
步骤五：(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,纯度50％,0.029mmol)溶于乙腈(2mL)，并冷却至0℃。向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，反应在0℃条件下搅拌2小时。反应液浓缩后重新用二氯甲烷(3mL)溶解并用三乙胺碱化至pH至8。所得二氯甲烷溶液浓缩后，粗品用制备HPLC(柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％甲酸水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(Z212,甲酸盐，8mg,收率40.94％,双甲酸盐)，白色固体。
实施例53 合成4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-3-氟萘-2-胺(Z213)
步骤一：将1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(193mg,0.546mmol)加入到叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(300mg, 0.546mmol)的乙腈(40mL)溶液中，反应液室温搅拌8小时。LCMS检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～1％)得到淡黄色固体叔丁基(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(67mg,收率:22％)。ES-API:[M+H] +＝567.4。
步骤二：氮气保护下，叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg,0.106mmol)，叔丁基(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-基)氨基甲酸酯(197mg,0.359mmol)，磷酸钾(67mg,0.317mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(77mg,0.106mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应混合物微波80℃搅拌0.5小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩反应液，粗品经快速硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0～40％)，然后经薄层层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(69mg,收率:67％)。ES-API:[M+H] +＝962.5。
步骤三：氟化铯(109mg,0.717mmol)被加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(69mg,0.072mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(15mLX2)，饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-2-氟萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(58mg,收率:98％)。ES-API:[M+H] +＝806.3。
步骤四：冰水浴下，将4M盐酸-二氧六环溶液(6mL)缓慢加入到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基-2-氟萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(58mg,0.072mmol)的甲醇(2mL)溶液中，反应混合物在0℃搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩至干,残留物用制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B：乙腈；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-50-60-13min；柱温：室温)纯化得到淡黄色固体4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-3-氟萘-2-胺(Z213,14.92mg,收率:34％)。ES-API:[M+H] +＝606.3。
实施例54 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z214)
步骤一：将氢化钠(60wt％,16g)溶于二甲基亚砜(15mL)中，0℃下加入2-氰基乙酸甲酯(0.03mol,3g)，室温下搅拌0.5小时。2-氟-6-碘苯腈(5g,0.02mol)溶于二甲基亚砜(25mL)缓慢滴加至上述混合物中，滴加完毕之后，90℃下反应2小时，加入水(90mL)，100℃加热16小时。反应冷却至0℃，加入稀盐酸(0.1N/L,50mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用清水冲洗，得到化合物2-(氰甲基)-6-碘苯腈(4.3g,收率：80.2％)。ES-API:[M+H] +＝269.3。
步骤二：2-(氰甲基)-6-碘苯腈(4.3g,1.6mol)溶于二氯乙酸(20mL)中，室温下加入氢溴酸溶液(30％的乙酸溶液,16mL)，搅拌16小时。反应结束后，加入饱和碳酸钾水溶液，过滤，滤饼用清水洗净，得到化合物1-溴-8-碘异喹啉-3-胺(3.5g,收率：62.8％)。ES-API:[M+H] +＝349.2。
步骤三：将1-溴-8-碘异喹啉-3-胺(3.5g,0.01mol)溶于四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙二胺(6.45g,0.05mol)，4-二甲氨基吡啶(122mg,0.1mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(4.88g,0.04mmol)，室温下反应16小时。反应结束后，直接旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0％-20％石油醚和乙酸乙酯)得到白色固体化合物叔丁基(1-溴-8-碘异喹啉-3-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(4.7g,收率：85.7％)。ES-API:[M+H] +＝549.3。
步骤四：将化合物叔丁基(1-溴-8-碘异喹啉-3-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(4.7g,8.6mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，加入三乙胺(1.7g,17.2mmol)，碘化亚铜(1.6g,8.6mmol)和1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化(311mg,0.43mmol)，搅拌下滴加乙炔基三异丙基硅烷(3.13g,17.2mmol)，室温下反应1小时。加水(30mL)，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(0-10％石油醚的乙酸乙酯)得到化合物叔丁基(1-溴-8-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-3-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(3.9g,收率：45.3％)。ES-API:[M+H] +＝603.2。
步骤五：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(400mg,0.72mmol)溶于无水甲苯(10mL)，加入氯化锂(60mg,1.44mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.08mmol)和六甲基二锡(470mg,1.44mmol)。氩气保护，110℃加热2小时。送样反应结束后，直接旋干，得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(三甲基锡基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的粗品，无需纯化直接用于一步反应。ES-API:[M+H] +＝687.3。
步骤六：将叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(三甲基锡 基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的粗品溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入碘化亚铜(138mg,0.72mmol)，四三苯基膦钯(80mg,0.07mmol)和(1-溴-8-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-3-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(867mg,1.44mmol)，氩气保护，110℃加热2小时。LC-MS监测反应结束后，加水(20mL)，乙酸乙酯(10mLX3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品用制备薄层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(65mg,收率8.6％)。ES-API:[M+H] +＝1045.3。
步骤七：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯其-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(65mg,0.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氟化铯(91mg,0.6mmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，粗品经反相制备HPLC(Waters XBridge C18，水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-100％，50mL/min，柱温：25℃)纯化并冻干得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基异喹啉-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(48mg,收率：83.3％)。ES-API:[M+H] +＝889.4。
步骤八：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-8-乙炔基异喹啉-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(48mg,0.05mmol)溶于乙腈(2mL)，0℃下，加入盐酸二氧六环(0.5mL,4N/L)，此温度下反应1小时。结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9，旋干，粗品经反相制备HPLC纯化(Waters XBridge C18，水/乙腈(0.1％甲酸)0-30％，50mL/min，柱温：25℃)得到化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-胺(Z214,3.0mg，收率：10.2％)。ES-API:[M+H] +＝589.1。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.08(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.34(m,2H),6.99(s,1H),5.16(s,4H),4.77(d,J＝13.2Hz,2H),4.57(s,2H),4.12(d,J＝14.8Hz,4H),3.92(t,J＝14.1Hz,2H),3.65(d,J＝14.6Hz,2H),3.16(s,1H),2.94(d,J＝16.3Hz,2H),2.73(d,J＝16.3Hz,2H),2.06(s,4H).
实施例55 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z215)
步骤一：将1-(叔丁基)2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.7g,11.099mmol)和(三苯基磷鎓基)二氟乙酸内盐(9.89g,27.748mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中并加热至80℃搅拌17小时。向反应液中加入水(100mL)并用乙酸乙酯(100mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(200mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1200mg,收率38.99％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝178.1。
步骤二：将1-(叔丁基)2-甲基4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(500mg,1.803mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，-78℃条件下、氮气氛围下加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M,5.410mL,5.410mmol)。加入完毕后，反应在-78℃条件下继续搅拌30分钟。而后，将3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯(1352.36mg,10.820mmol)溶于四氢呋喃(5mL)并在-78℃、氮气氛围下缓慢滴加入上述反应液中。滴加完毕后，反应升至室温并搅拌17小时。向反应液中加入饱和氯化铵(30mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(30mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-15％)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(500mg,收率75.80％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H] +＝266.0.
步骤三：将1-(叔丁基)2-甲基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(500mg,1.367mmol)溶于乙腈(5mL)和氯化氢/二氧六环溶液(4M,5mL)中，并在室温条件下搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(413mg,收率100％,盐酸盐)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝266.0.
步骤四：2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(二氟亚甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(413mg,1.367mmol,盐酸盐)，碘化钾(683.26mg,4.116mmol)，碳酸钾(568.87mg,4.116mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物，在80℃、氮气保护条件下搅拌3个小时。向反应液中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-6％)纯化得到2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(220mg,收率69.95％)，无色透明油状液体。ES-API:[M+H] +＝230.2。
步骤五：2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-羧酸甲酯(220mg,0.960mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，并冷却至0℃。在氮气氛围下，向上述溶液中加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M,0.960mL,1.919mmol)。反应在0℃条件下搅拌8个小时。向反应液中加入稀盐酸(1M,0.1mL)猝灭反应，用15％的氢氧化钠水溶液将反应液调pH＝8。所得混合溶液用二氯甲烷/甲醇(10:1,v/v,10mLX3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(30mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得(2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100mg,51.78％)，无色透明油状液体。ES-API:[M+H] +＝202.2。
步骤六：将(2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(46.98mg,0.233mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中并冷却至0℃。氮气氛围下，向上述溶液中加入氢化钠(60％,46.70mg,1.167mmol)并搅拌30分钟。而后，向上述溶液中缓慢加入(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.233mmol)并在0℃条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(5mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,纯度80％,收率57.77％)，黄色固体。ES-API:[M+H] +＝593.1。
步骤七：叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,纯度80％,0.135mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(138.28mg,0.270mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中。向上述溶液中加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9.82mg,0.013mmol)和磷酸钾(28.63mg,0.135mmol)，加入完毕后，反应在65℃条件下搅拌5个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)并用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90mg,收率70.74％)，白色固体。ES-API:[M+H] +＝944.3。
步骤八：叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg,0.085mmol)，氟化铯(138mg,0.91mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合溶液在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(30mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(15mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,收率74.92％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H] +＝787.3。
步骤九：叔丁基(1R,5S)-3-(2-((2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.064mmol)溶于乙腈(2mL)，并冷却至0℃。向上述溶液中加入氯化氢/二氧六环溶液(4M,1mL)，反应在0℃条件下搅拌2小时。反应液浓缩后重新用二氯甲烷(3mL)溶解，并用7M氨/甲醇溶液碱 化至pH值＝8。所得溶液浓缩后，粗品用制备HPLC(柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2-(二氟亚甲基)-6-亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(Z215,7mg,收率16.28％)，棕色固体。ES-API:[M+H] +＝643.2。
实施例56 合成4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氯-5-乙炔基萘-2-醇(Z216)
步骤一：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(150mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(2.5mL)，加入((2-氯-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(214mg,0.40mmol)，磷酸钾(114mg,0.54mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(30mg,0.041mmol)，氮气保护下，60℃下反应1小时。反应液直接旋干，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0-50％)得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7-氯-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(80mg,收率：32.2％)。ES-API:[M+H] +＝923.4。
步骤二：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7-氯-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(80mg,0.086mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氟化铯(130mg,0.86mmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，粗品经反相制备HPLC(Waters XBridge C18，水/乙腈(0.1％三氟乙酸)0-100％，50mL/min，柱温：25℃)纯化，冻干得到化合物叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7-氯-8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(23mg,收率：34.9％)。ES-API:[M+H] +＝767.3。
步骤三：将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(7-氯-8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(23mg,0.03mmol)溶于乙腈(2mL)，0℃下，加入盐酸二氧六环(0.5mL,4M)，此温度下反应1小时。结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8-9，旋干，粗品经反相制备HPLC(Waters XBridge C18，水/乙腈(0.1％FA)0-30％,50mL/min，柱温：25℃)纯化得到化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-2-((2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氯-5-乙炔基萘-2-醇(Z216,甲酸盐，7.1mg，收率：38.4％)。ES-API:[M+H] +＝623.2。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.06(s,1H),8.42(s,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),5.14(s,4H),4.77(t,J＝12.9Hz,2H),4.53(s,2H),4.07(d,J＝15.6Hz,4H),3.89(d,J＝ 13.4Hz,2H),3.61(d,J＝15.1Hz,2H),2.92(d,J＝16.1Hz,2H),2.71(d,J＝15.8Hz,2H),2.05(s,4H).
下表所示化合物可根据上述实施例的合成方法制备或根据已有文献的方法进行合成得到。
表A
表C
表D
表E
表F
表G
测试例1：KRAS-RAF1结合实验
GST-RAF1-RBD购自BPS Bioscience；货号：100519；KRAS G12D购自BPS Bioscience；货号：100623；KRAS wt购自Reactionbiology；GTP购自Sigma；货号：G8877；Mab Anti GST-XL665购自cisbio；货号：61GSTXLF；Eu-W1024-anti-6XHIS购自PE；货号：AD0111；ProxiPlate-384-Plates购自PerkinElmer；货号：6008289；DMSO购自VWR AMRESCO；货号：0231-500ML；酶标仪购自PerkinElmer；货号：Envison；
本实验用于研究化合物对KRAS G12D突变体蛋白或KRAS wt(野生型)蛋白与RAF1蛋白的RBD区域片段结合的抑制效果。使用DMSO配制500X的化合物3倍梯度浓度储液，使用反应缓冲液稀释50倍至10X化合物储液。首先向酶标板(ProxiPlate-384-Plates)的反应孔中加入3μL His-KRAS G12D蛋白或KRAS wt蛋白，然后加入1μL 200μM GTP,孵育30分钟，然后加入2μL的10X化合物或含2％DMSO的反应缓冲液(阳性对照)，孵育30分钟，然后加入4μL GST-RAF1-RBD蛋白或反应缓冲液(阴性对照)，孵育15分钟，然后加入10μL事先混匀的Eu标记的抗His抗体和XL665标记的抗GST抗体，孵育60分钟后酶标仪读取HTRF信号。计算化合物对KRAS蛋白(G12D突变体或野生型)和RAF1结合的抑制率IR(％)＝(阳性对照信号-化合物孔信号)/(阳性对照信号-阴性对照信号)×100％，使用Prism 8四参数法拟合化合物浓度和对应的抑制率，计算出IC 50值。结果显示：较KRAS wt(野生型)蛋白而言，本发明部分化合物对KRAS G12D突变体蛋白与RAF1蛋白的RBD区域片段结合的抑制选择性高。部分化合物对KRAS G12D突变体蛋白与RAF1蛋白的RBD区域片段结合的抑制IC 50小于1μM或小于500nM，甚至小于100nM或50nM。而对KRAS wt(野生型)蛋白与RAF1蛋白的RBD区域片段结合的抑制IC 50大于40nM或100nM，或者大于500nM，甚至大于1μM或2μM。部分示例性化合物的结果如下表1所示。
表1
测试例2：细胞p-ERK检测实验
AGS购自ATCC；货号：CRL-1739；F12K购自Gibco；货号：21127-022；FBS购自Gibco；货号：10099-141C；胰酶(含EDTA)购自Gibco；货号：25200-072；DMSO购自VWRAMRESCO；货号：0231-500ML；96孔细胞培养板购自Corning；货号：3599；白色底不透光的96孔板购自Cisbio；货号：66PL96025；Advance ERK phospho-T202/Y204kit购自Cisbio；货号：64AERPEH；细胞计数仪购自CHEMOMETEC；型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer；型号：Envison。
AGS为内源性含有KRAS G12D突变的人胃腺癌细胞株，培养于F12K+10％FBS培养基中。实验第一天，取对数生长期的细胞，用胰酶(含EDTA)消化、收集和计数细胞，并接种约20000个细胞/孔于96孔细胞培养板中，置于5％CO 2培养箱中培养过夜。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用上述培养基稀释200倍至5X化合物储液，于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔加入5X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照。加入化合物继续培养3小时之后，去除培养孔中的培养基，向每孔加入50μl细胞裂解液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit，下同),混匀孵育30分钟后转移16μl混合液至白色底不透光的96孔板中，并另外取孔加入16μl细胞裂解液作为空白孔。转移完毕之后，向每个孔加入4μl p-ERK HTRF抗体混合液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit)，孵育4小时后酶标仪读取HTRF荧光值(RLU)，并计算化合物的p-ERK水平抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用Prism 8四参数法拟合化合物浓度和对应的细胞p-ERK水平抑制率，并计算出IC 50值。结果显示：本发明化合物对p-ERK的抑制活性较高。部分化合物抑制IC 50小于1μM，或者小于500nM，甚至小于100nM或50nM。部分示例性化合物的结果如下表2所示。
表2
测试例3：细胞增殖抑制实验
AsPC-1购自ATCC；货号：CRL-1682；AGS购自ATCC；货号：CRL-1739；RPMI1640购自Gibco；货号：11875-093 2235123；F12K购自Gibco；货号：21127-022；FBS购自Gibco；货号：10099-141C； 胰酶(含EDTA)购自Gibco；货号：25200-072；CellTiter Glo-3D购自Progema；货号：G9683；384孔球体板购自corning；货号：3830；白色底不透384孔板购自corning；货号：3570；细胞计数仪购自CHEMOMETEC；型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer；型号：Envison；
AsPC-1为内源性含有KRAS G12D突变的人胰腺癌细胞，培养于含10％FBS的RPMI-1640培养基中；AGS含有KRAS G12D突变的人胃癌细胞株，培养于含10％FBS的F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，用胰酶(含EDTA)消化、收集和计数细胞，并分别接种800个AsPC-1细胞/孔或400个AGS细胞/孔于384孔球体板中，置于5％CO 2培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔中加入10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，培养基作为空白对照(blank)。加入化合物后继续培养细胞5天后，向每孔加入30μl CellTiter-Glo工作液，混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混合液到白色底不透384孔板中，酶标仪读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用XLFit四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC 50值。结果可知，本发明化合物对KRAS G12D突变的细胞具有较高的抑制活性，部分化合物IC 50低于1000nM；或者低于500nM；甚至低于100nM或50nM。部分示例性化合物的结果如下表3所示。-表示未检测。
表3
编号 AGS IC 50(nM) AsPC-1 IC 50(nM) 编号 AGS IC 50(nM) AsPC-1 IC 50(nM)
Z3 3.0 16.0 Z22 10.8 75.4
Z4 360.5 - Z23 4.7 33.2
Z5 4.5 29.4 Z24 3.3 56.0
Z6 814.6 - Z25 24.9 70.7
Z7 32.6 433.1 Z27 3.1 6.9
Z8 5.3 57.7 Z99 5.2 36.6
Z9 145.1 300 Z190 203.8 484.9
Z11 2.5 50.6 Z106 4.6 14.7
Z12 2.8 12.5 Z194 1.4 4.6
Z13 13.0 67.2 Z206 20.12 35.38
Z14 27.4 143.2 Z207 32 91.1
Z15 194.0 946.9 Z210 26.00 176.5
Z16 92.6 554.7 Z211 4.8 71.9
Z17 6.8 35.7 Z213 57.48 334.66
Z18 45.3 75.5 Z214 106.25 611.1
Z19 31.7 68.3 Z215 5.13 49.41
Z20 7.7 9.3 Z216 3.14 43.68
Z21 6.5 14.7
对照化合物MRTX1133的结构为
测试例5 小鼠药代动力学评价实验
实验目的：以雄性ICR小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给与受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：试验动物：健康成年雄性ICR小鼠12只，体重30g左右，随机分为两组，IV组6只，PO组6只，N＝3/时间点，半连续采血。动物购买自维通利华实验动物技术有限公司。
药物配制：IV组：以10mL样品溶液为例，称取2mg样品，依次加入0.5mL DMSO,10mL Solutol HS 15，再加入17g HP-β-CD，最后用水定容至10mL，搅拌超声后达到0.2mg/mL的澄清状态。PO组：称取适量样品按照IV组的溶媒比例进行配制，搅拌超声后均匀达到10mg/mL的状态。
给药：禁食一夜后，IV组分别进行静脉给药，给药体积为5mL/kg,剂量为1mg/kg:PO组分别进行灌胃给药，给药体积为10mL/kg,剂量为100mg/kg。
实验操作：雄性ICR小鼠静脉注射组和灌胃给药组分别给与受试化合物后，在0.25,0.5,1,2,4,7及24小时时间点采血110ul,置于预先加有K 2EDTA的商品化抗凝管中，在干冰下保存，将试管离心15分钟分离血浆，并于-70℃保存。给药4小时后动物可进食。用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。方法的线性范围为1-3000ng/ml；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
IV(1mg/kg)组的实验结果如下表4；PO(100mg/kg)组的实验结果如下表5。
表4
组别 MRTX1133 Z194
V d(L/kg) 14.1 16.9
T 1/2(h) 5.15 11.2
注：V d表示分布容积；T 1/2表示半衰期。
表5
组别 MRTX1133 Z194
Dose 100mpk 100mpk
C max(ng/mL) 279 560
AUC(hr*ng/mL) 745 2835
注：C max表示口服给药后化合物浓度最大值；AUC表示药时曲线下面积。
实验结论：在小鼠药代动力学评价实验中，本发明系列化合物显示出较参考化合物MRTX1133更长的半衰期，更高的C max和AUC。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (15)

  1. 一种式(AI)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
    式中，
    R 1选自下组各式及它们的立体异构体：
    其中，
    R 10a、R 10b、R 10c、R 10d、R 10e、R 10f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
    R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
    各个R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e、R 12f、R 12g各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
    R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
    R 14a、R 14b、R 14c、R 14d、R 14e、R 14f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
    R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
    R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、-CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2或5元或6元杂芳基；
    R 16g为氢、羟基或C1-C6烷基；
    W为N或C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
    X为N或C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
    Z为N或C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
    U为N或C(R 44)；其中，R 44是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
    Y是一个键、O或NR 5；
    R 2为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
    所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
    所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
    所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
    所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
    R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
    R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
    其中，所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
    所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述6到10元稠杂环基还任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；所述7到11元螺杂环基还任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基、5元或6元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
    各个m3各自独立地为2、3或4；
    各个m4、m5、m6、m7各自独立地为0、1、2或3；m4和m5不同时为0；m6和m7不同时为0；
    或者
    R 2是氢、-N(R 5) 2、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-N(R 5) 2、-L-NHC(＝NH)NH 2、-L-C(O)N(R 5) 2、-L-C1-C6卤代烷基、-L-OR 5、-L-(CH 2OR 5)(CH 2) nOR 5、-L-NR 5C(O)-芳基、-L-COOH或-L-C(O)OC1-C6烷基；其中，n为1、2、3、4或5；所述杂环基、所述-L-NR 5C(O)-芳基中的芳基、所述-L-杂环基中的杂环基、所述-L-环烷基的环烷基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；所述-L-芳基中的芳基、所述-L-杂芳基中的杂芳基各自可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 7取代；
    每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基为未取代的；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 1)上的1个或2个氢原子各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 2)上的2个氢原子同时被-(CH 2) n1-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；n1为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
    各个R 6各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 5) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 5) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基))、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；
    各个R 7各自独立地为卤素、羟基、-C(O)H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-N(R 5) 2；
    R 3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)N(R 5) 2、-C2-C4炔基(NR 5) 2、-N(R 5) 2、氘代C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6单环环烷基；其中，C3-C6单环环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
    上述每个R 5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基。
  2. 一种式(AII)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
    其中：
    R 17a、R 17b、R 17c、R 17d、R 17e、R 17f各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基-N(R 5) 2、-C(O)H、-CO 2R 5、-CON(R 5) 2、-CO 2N(R 5) 2、5元或6元杂芳基、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-；
    R 17g为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
    R 17h为氢、羟基或C1-C6烷基；
    W为N或C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
    X为N或C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
    Z为N或C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代；
    Y是一个键、O或NR 5；
    R 2为-L-6到10元稠杂环基、-L-7到11元螺杂环基、-L-螺环取代的6到10元稠杂环基、-L-螺环取代的7到11元螺杂环基、-L-并环取代的6到10元稠杂环基、-L-并环取代的7到11元螺杂环基或-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述螺环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原 子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的6到10元稠杂环基；
    所述螺环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代的7到11元螺杂环基；
    所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；或者所述并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意1或2对相邻碳原子中同一对碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；或者所述并环取代的7到11元螺杂环基是指7到11元螺杂环基上任意2个非相邻的碳原子上的氢原子被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代的7到11元螺杂环基；
    所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基是指6到10元稠杂环基上任意1对相邻碳原子中各自碳原子上的1个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成并环取代且6到10元稠杂环基上的另外1个碳原子上的2个氢原子同时被-(CH 2) m3-、-(CH 2) m4O(CH 2) m5-或-(CH 2) m6NR n(CH 2) m7取代从而形成螺环取代进而形成螺环和并环取代的6到10元稠杂环基；
    所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基具有1、2、3或4个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
    所述螺环取代的6到10元稠杂环基、所述螺环取代的7到11元螺杂环基、所述并环取代的6到10元稠杂环基、所述并环取代的7到11元螺杂环基或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基各自独立地具有1、2、3、4或5个选自N(R m)、S、S(＝O)、S(＝O) 2、O的杂原子作为环原子；
    R n为氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
    R m为无、氢、C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C20环烷基或3到20元杂环基；
    其中，所述6到10元稠杂环基、所述7到11元螺杂环基各自独立地为饱和的或部分不饱和的；当所述6到10元稠杂环基或所述7到11元螺杂环基为部分不饱和时，环上具有1个或2个双键；
    当R 2为-L-6到10元稠杂环基且R 17g为氢时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-6到10元稠杂环基且R 17g不为氢时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-7到11元螺杂环基且R 17g为氢时，所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述7到11元螺杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-7到11元螺杂环基且R 17g不为氢时，所述7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述7到11元螺杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-螺环取代的6到10元稠杂环基且R 17g为氢以及所述螺环取代的6到10元稠杂环基为 时，所述6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子须同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述螺环取代的6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-螺环取代的6到10元稠杂环基且R 17g不为氢或者所述螺环取代的6到10元稠杂环基不为 时，所述螺环取代的6到10元稠杂环基上的1或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述螺环取代的6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-螺环取代的7到11元螺杂环基时，所述螺环取代的7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述螺环取代的7到11元螺杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-并环取代的6到10元稠杂环基时，所述并环取代的6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述并环取代的6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-并环取代的7到11元螺杂环基时，所述并环取代的7到11元螺杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述并环取代的7到11元螺杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    当R 2为-L-螺环和并环取代的6到10元稠杂环基时，所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基上任意1个或2个碳原子中同一碳原子上的2个氢原子任选地同时被＝CR 2aR 2b取代；和/或所述螺环和并环取代的6到10元稠杂环基任选地被1个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)R 6取代；
    其中，R 2a、R 2b各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基或5元或6元杂芳基；所述C6-C10芳基、5元或6元杂芳基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基的基团取代；或者每一对R 2a、R 2b各自独立地与相连的碳原子共同构成C3-C6单环环烷基或3到6元单环杂环基；所述C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被1、2、3个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、5元或6元单环杂芳基的基团取代；
    各个m3各自独立地为2、3或4；
    各个m4、m5、m6、m7各自独立地为0、1、2或3；m4和m5不同时为0；m6和m7不同时为0；
    每个L各自独立地为一个键、C1-C4亚烷基或杂芳基；其中，所述C1-C4亚烷基为未取代的；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 1)上的1个或2个氢原子各自独立地被氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；或者所述C1-C4亚烷基任意同一个碳原子(记为C* 2)上的2个氢原子同时被-(CH 2) n1-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-NR 9-(CH 2) m2-取代从而形成环状取代基；n1为1或2；各个m1各自独立地为0、1、2或3；各个m2各自独立地为0、1、2或3；且m1、m2不同时为0；
    各个R 6各自独立地为卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO 2F、-NHC(O)苯基、-NHC(O)苯基-SO 2F、C1-C3烷基取代的吡唑基、芳C1-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅氧基CH 2-、-N(R 5) 2、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(C1-C3烷基)C(O)-、氧代、(C1-C3卤代烷基)C(O)-、-SO 2F、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷氧基、-CH 2OC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)OC1-C6烷基、-CH 2NHC(O)N(R 5) 2、-CH 2NHC(O)C1-C6烷基、-CH 2(吡唑基)、-CH 2NHSO 2C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)杂环基、-OC(O)N(R 5) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基))、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基(C1-C3烷基)N(CH 3) 2、-OC(O)NH(C1-C3烷基)O(C1-C3烷基)苯基、-OC(O)杂环基、-OC(O)C1-C6 烷基、-OC(O)C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6烷基、-C1-C3烷基-OC(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)苯基、-C1-C3烷基-OC(O)苯基或-CH 2杂环基；其中，上述基团中涉及的苯基任选地被-C(O)H或OH取代；-C1-C3烷基-杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；Q是一个键或O；
    R 3是芳基或杂芳基；其中所述芳基、杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CH 2C(O)N(R 5) 2、-C2-C4炔基(NR 5) 2、-N(R 5) 2、氘代C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6单环环烷基；其中，C3-C6单环环烷基任选地被卤素或C1-C3烷基取代；
    上述每个R 5各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；或者两个R 5各自独立地与和它们相连的氮原子共同构成3到6元含氮杂环基，所述3到6元含氮杂环基任选地被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基的基团取代；
    R 9为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-羟基、C1-C6烷基-氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6氘代环烷基或C3-C6卤代环烷基。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，W为N或W为C(R 41)；其中，R 41是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代。
  4. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，X为N或X为C(R 42)；其中，R 42是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代。
  5. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，Z为N或Z为C(R 43)；其中，R 43是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代。
  6. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，U为N或U为C(R 44)；其中，R 44是氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、C3-C6单环环烷基-O-、3到6元单环杂环基或3到6元单环杂环基-O-；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6单环环烷基、3到6元单环杂环基各自独立地任选地被卤素或氘取代。
  7. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，R 3是苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘、1,2,3,4-四氢喹啉、2,3-二氢-1H-茚基、异喹啉基、喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环；其中，所述苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘、1,2,3,4-四氢喹啉、2,3-二氢-1H-茚基、异喹啉基、喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]二氧戊环各自独立地任选地被一个、两个或三个R 8取代；其中，每个R 8各自独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、环丙基、卤代甲基、乙炔基、氨基。
  8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，R 1选自下组：
  9. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，R 1选自下组：
  10. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，Y为O。
  11. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，R 2选自下组：
  12. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中，所述化合物选自下组：
  13. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物；和药学上可接受的赋形剂。
  14. 如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物或如权利要求13所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症为KRAS G12D相关疾病或障碍。
  15. 如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述KRAS G12D相关疾病或障碍为癌症。
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