CN101163689A - {[(2r)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5－HT2C激动剂{[(2R)－7－(2，6－二氟苯基)－5－氟－2，3－二氢－1－苯并呋喃－2－基]甲基}胺盐酸盐的晶形，以及其组合物、制备方法和用途。

Description

{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的晶形
本申请求享受于2005年4月22日提交的序列号为60/674,318的美国临时专利申请的权益，将其全部引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及5-HT2c激动剂{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的晶形，以及其组合物、制备方法和用途。
发明背景
精神分裂症影响约5百万人。当前对精神分裂症最普遍的治疗为“非典型”抗精神病药，其中联合多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体拮抗作用。尽管报导了相对于典型抗精神病药，非典型抗精神病药有改善的疗效和副作用的倾向，这些化合物显然不能对精神分裂症的所有症状充分地治疗，并且伴随着成问题的副作用，例如体重增加(Allison，D.B.，等，Am.J.Psychiatry，等156卷，1686-1696页(1999)；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I：377-389页，(2000)；Whitaker，R.，SpectrumLife Sciences.Decision Resources，第2卷，1-9页(2000))。
非典型的抗精神病药还与5-HT2c受体高亲和性地结合，起5-HT2c受体拮抗剂或相反激动剂的作用。体重增加是与非典型的抗精神病药例如氯氮平和奥氮平相关的成问题的副作用，已有提示5-HT2c拮抗作用是体重增加的原因。相反地，刺激5-HT2c受体已知导致食品摄取和体重的下降(Walsh等，Psychopharmacology第124卷，57-73页，(1996)；Cowen，P.J.，等，Human Psychopharmacology第10卷，385-391页(1995)；Rosenzweig-Lipson，S.，等，A SPET abstract(2000))。
几种证据支持5-HT2c受体激动作用或部分激动作用具有治疗精神分裂症的作用。研究提示5-HT2c拮抗剂增加多巴胺的突触水平，可在帕金森氏症动物模型中有效(Di Matteo，V.，等，Neuropharmacology，第37卷，265-272页(1998)；Fox，S.H.，等，Experimental Neurology，第151卷，35-49页(1998))。因为精神分裂症的阳性症状与多巴胺水平增加相关，具有与5-HT2c拮抗剂相反作用的那些化合物，例如5-HT2c激动剂和部分激动剂应当减小突触多巴胺的水平。最近的研究已经证明5-HT2c激动剂降低前额皮质和伏隔核(nucleus accumbens)(MIIlan，M.J.，等，Neuropharmacology 37卷，953-955页(1998)；Di Matteo，V.，等，Neuropharmacology，第38卷，1195-1205页(1999)；Di GiovannI、G.，等，Synapse，第35卷，53-61页(2000))大脑区域的多巴胺水平，这些区域被认为介导药物如氯氮平关键的抗精神病作用。但是，5-HT2C激动剂不降低纹状体和与锥体束外副作用最紧密相关的大脑区域的多巴胺水平。此外，最近的研究证明5-HT2C激动剂降低腹侧被盖区(ventral tegmentalarea，VTA)的点火(firing)，但是不降低黑质的点火。相对于在黑质纹状体通路，5-HT2C激动剂在中脑缘通路中的不同作用提示5-HT2C激动剂具有四肢选择性，较小可能产生与典型抗精神病药相关的锥体束外副作用。
某些二氢苯并呋喃类被认为是选择性的有效的5-HT2C受体激动剂，因此在多种应用中是有用的，例如在上文叙述的那些中。在下文式I中给出的化合物{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺，为具有这样所需特征的二氢苯并呋喃的实例。该化合物和其盐酸盐形式(即氯化氢盐形式)的制备和表征在美国专利序列号60/621,024和10/970,714中描述，将其全部引入本文作为参考。
{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺
因为一直在寻求显示例如更好的生物利用度或更好的稳定性的改进的药物剂型，对现有药物分子的新的或更纯的多晶型物存在不断的需求。本文描述的{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的结晶多晶型物就是为了这个目的。
发明概述
本发明提供{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的结晶多晶型物I、II和III。
本发明提供由XRPD和本文提供的其它数据表征的{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的结晶多晶型物(晶形I)。
本发明提供由XRPD和本文提供的其它数据表征的{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的结晶多晶型物(晶形II)。
本发明提供由XRPD和本文提供的其它数据表征的{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的结晶多晶型物(晶形III)。
本发明进一步提供包含本发明至少一种多晶型物的组合物。
本发明进一步提供制备本发明多晶型物的方法，包括从包含{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐和结晶溶剂的溶液中沉淀多晶型物。
本发明进一步提供通过本文描述的制备方法制备的多晶型物。
本发明进一步提供治疗例如本文叙述的那些5-HT2C相关的疾病和病症的方法。
本发明进一步提供本发明的多晶型物在治疗中的用途。
本发明进一步提供本发明的多晶型物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗。
附图简述
图1为晶形I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为晶形II的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图3为过渡晶形III的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为晶形I的示差扫描量热法(DSC)温谱图。
图5为晶形II的示差扫描量热法(DSC)温谱图。
发明详述
本发明尤其提供5-HT2C激动剂{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的无水非溶剂合物结晶多晶型物，本文称之为晶形I。本发明进一步提供{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的无水非溶剂合物结晶多晶型物，本文称之为晶形II。每个多晶型物可以通过一种或多种固态分析方法例如X-射线粉末衍射鉴定。例如，晶形I可以通过如图1提供的粉末X-射线衍射图鉴定，晶形II可以通过如图2提供的粉末X-射线衍射图鉴定。与晶形I和II的粉末X-射线衍射一致的数据在下文表1和表2中提供。图3和表3进一步提供以{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐另一种晶形为特征的X-射线粉末衍射数据，本文称之为晶形III。本文提供的X-射线数据的汇总参数如下所述：6.00-35.00度范围，使用Bruker D8高级仪器，没有Ni滤片。
表1(晶形I)
度(2θ)  强度(％)
9.2  32.7
10.2  100.0
12.1  20.3
12.5  17.3
13.9  32.2
15.4  53.0
17.0  17.5
18.9  29.9
19.4  17.6
20.1  17.0
20.5  17.8
21.0  16.8
22.3  26.9
22.7  29.8
23.3  25.9
24.4  21.6
24.7  22.8
25.8  33.1
27.0  31.5
28.0  16.0
29.7  17.1
30.3  18.4
33.0  23.9
表2(晶形II)
 度(2θ)  强度(％)
 9.3  23.1
 10.3  100.0
 12.0  13.1
 12.4  2.9
 13.3  8.1
 13.8  6.4
 14.0  10.1
 15.5  42.0
 16.9  4.3
 17.3  3.8
 19.1  10.8
 20.7  5.7
 21.1  11.5
 21.7  6.7
 21.8  5.8
 22.2  9.4
 22.8  10.8
 23.0  7.7
 23.4  11.1
 24.0  12.1
 24.3  7.1
 25.3  40.3
 28.0  17.2
 26.4  8.7
 26.7  4.4
 28.4  11.9
 30.7  3.4
 31.1  2.8
 32.8  4.4
 33.2  8.5
 33.6  3.8
表3(晶形III)
度(2θ)  强度(％)
9.3  25.9
10.3  100.0
13.9  10.8
15.4  43.7
23.3  9.4
25.8  22.3
在XRD中峰的相对强度可以变化，尤其取决于样品制备技术、晶体大小分布、样品固定方法和采用的特定仪器。而且，仪器变化和其它因素可以影响2-θ值。因此，在XRPD上下文的术语“基本上”意指包括峰指认可以变化正或负约0.2°。而且，可能观察到新峰或存在的峰可能消失，这取决于仪器类型或设置(例如，是否在Bruker D8高级仪器上使用NI滤片)。
在一些实施方案中，晶形I具有的粉末X-射线衍射图包含2θ在约10.2°的特征峰，和至少一个2θ选自约27.0°和约25.8°的特征峰。在进一步的实施方案中粉末X-射线衍射图包含2θ在约10.2°、约25.8°和约27.0°的特征峰。在更进一步的实施方案中，粉末X-射线衍射图进一步包含2θ在约12.1°的特征峰。在一些实施方案中，粉末X-射线衍射图包含至少4个2θ选自约9.2°、约10.2°、约12.1°、约13.9°、约15.4°、约18.9°、约22.3°、约22.7°、约23.3°、约25.8°、约27.0°和约33.0°的特征峰。在更进一步的实施方案中，晶形I特征在于粉末X-射线衍射图基本上如图1所显示。
在一些实施方案中，晶形II具有包含2θ在约10.3°的特征峰，和至少一个2θ选自约25.3°、约26.0°和约28.4°的特征峰的粉末X-射线衍射图。在进一步的实施方案中，粉末X-射线衍射图包含2θ在约10.3°、约25.3°和约26.0°的特征峰。在更进一步的实施方案中，粉末X-射线衍射图进一步包含2θ在约11.9°的特征峰。在一些实施方案中，粉末X-射线衍射图包含至少4个2θ选自约9.3°、约10.3°、约11.9°、约12.4°、约15.5°、约19.1°、约21.1°、约22.3°、约22.8°、约23.4°、约24.0°、约25.3°、约26.0°和约28.4°的特征峰。在更进一步的实施方案中，晶形II特征在于粉末X-射线衍射图基本上如图2所显示。
在一些实施方案中，晶形II特征在于晶体性状基本上是针状的。
在一些实施方案中，晶形III具有包含2θ在约10.3°和约15.4°的特征峰，和不存在从约17.0°至约22.0°的峰的粉末X-射线衍射图。在进一步的实施方案中，衍射图不存在从约18.0°至约21.0°的峰。在一些实施方案中，衍射图不存在从约17.0°至约20.0°的峰。在一些进一步的实施方案中，衍射图不存在从约18.0°至约20.0°的峰。在更进一步的实施方案中，衍射图进一步包含在约25.8°的特征峰。在一些实施方案中，晶形III具有基本上如在图3所显示的X-射线粉末衍射图。
本文中所用的措词“不存在峰”意指没有相对强度超过约2％的峰的X-射线粉末衍射图区域。
本发明的多晶型物特别地通过它们的物理性质相互是容易区别的。在下表4中比较了晶形I和II的样品数据。
表4
测定     晶形I     晶形II
溶解度-水(mg/mL)DSCTGA(％重量减轻)可分辨的X-射线粉末峰(20)     67单次熔化吸热约234℃0.1-0.225.8*和27.0*     51单次熔化吸热约234 ℃***25.3*，26.0*，和28.4*
如在表4中可以看到的，两种结晶多晶型物具有可分辨的物理和光谱特征。基于溶解度数据，晶形II比晶形I在水中热力学上更稳定。因此，晶形II稳定性的增加可利于制备和纯化过程。晶形II还预期对在暴露于例如高温和/或湿度下带来的降解具有更好的耐受性，并且比晶形I或无定形物质具有更长的保存期限。与之对比，晶形I在水中更高的溶解度对于有效的生物利用度可能是有利的。
晶形I和II的DSC扫描图在图4和5中描述。晶形I和II的熔点两者都为约234℃(起始温度的顶点在约235℃)。获得的晶形I和II的DSC峰位置可以移动，尤其取决于粒径分布、加热速率和仪器类型。因此，温度读数可以变化约4℃。使用TA仪器Q1000型在加热速率10℃/min收集DSC数据。
本发明晶形I可以根据本领域常规方法制备。例如，晶形I可以从{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐在结晶用溶剂中的溶液中沉淀而得。结晶用溶剂可以含有任何合适的有机溶剂。在一些实施方案中，结晶用溶剂为非极性或弱极性有机溶剂。非极性或弱极性有机溶剂的实例包括醚和烃。沉淀晶形I的结晶用溶剂实例包括，醚例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、1，3-二烷、1，4-二烷、呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚等；烃例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯等；醇例如甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、异丙醇(2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-，2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄醇、苯酚、甘油等；或其它溶剂例如乙酸乙酯。在一些实施方案中，结晶用溶剂为叔丁基甲基醚。
合适的结晶用溶剂进一步包括前述溶剂的混合物，以及前述溶剂与水的混合物(例如异丙醇/水)。
在一些实施方案中，通过将{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺(游离碱)与HCl在合适的含有醚例如叔丁基甲基醚的溶剂中混合，从该溶液中沉淀晶形I而制备晶形I。在进一步的实施方案中，将{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的溶液任选用{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的晶形I的晶体接入晶种。
本发明的晶形II可以根据许多在本领域常规的方法中的任何方法制备。例如，晶形II可以从{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐在结晶用溶剂中的溶液中沉淀出来。结晶用溶剂可以为任何合适的溶剂，例如极性有机溶剂、水或其混合物。极性有机溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、异丙醇(2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-，2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄醇、苯酚或甘油等；水或水/有机溶剂混合物；或其它溶剂例如丙酮。一些溶剂实例包括水/醇混合物，例如含有以重量计约1至约10％、约1至约5％或约3至约4％水的异丙醇或其它醇。在一些实施方案中，通过将{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺(游离碱)与HCl在合适的含醇例如异丙醇溶剂中混合，从该溶液中沉淀晶形II而制备晶形II。在进一步的实施方案中，将{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的溶液任选用{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的晶形II晶体接入晶种。
晶形II还可以通过使用许多常规方法中的任何方法将晶形I转化为晶形II而制备。在一些实施方案中，通过将晶形I在适当的有机溶剂、水或其混合物中形成浆液，而全部地或部分地将晶形I转化为晶形II。在一些实施方案中，通过将晶形I在水中或含水溶剂混合物中形成浆液制备晶形II。
本发明的晶形III可以根据许多在本领域常规的方法中的任何方法制备。例如，晶形III可以通过在水中形成含有{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐晶形I的浆液而制备。在一些实施方案中，晶形I在约20至约30℃例如约25℃的温度下被浆化。在一些实施方案中，晶形I在水中被浆化约1-3天。
本发明晶形的沉淀可以根据常规方法以任何合适的方式完成。例如，{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的溶液可以被蒸发、冷却、用逆溶剂处理或其组合。逆溶剂处理可以通过分层或蒸汽扩散技术完成。合适的逆溶剂包括有机溶剂、以及水，其与结晶用溶剂混溶，然而是对目标化合物相对差的溶剂。在一些实施方案中，通过将{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的溶液加热至约40至约100约50至约90、约60至约80或约70至约80℃的温度典型地直至所有的固体被溶解，然后冷却至低于约60、低于约50、低于约40、低于约30、低于约20、低于约10或低于约0℃的温度，完成沉淀过程。在一些实施方案中，将溶液加热至约60至约80℃的温度，然后冷却至低于约60℃的温度。
本发明的晶形可以进一步处理以调节粒径。例如，本发明的晶形可以被碾磨以减小平均晶体大小和/或制备适合于处理和制剂的样品。
本发明进一步提供含有本发明多晶型物的组合物。在一些实施方案中，在组合物中以重量计占{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐总重至少约50％、约70％、约80％、约90％、约95％、约97％、约98.0％、约98.1％、约98.2％、约98.3％、约98.4％、约98.5％、约98.6％、约98.7％、约98.8％、约98.9％、约99.0％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％或约99.9％以晶形I或晶形II存在。在进一步的实施方案中，本发明组合物基本由{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐组成，其中以重量计至少约95％、约97％或约98.0％、约98.1％、约98.2％、约98.3％、约98.4％、约98.5％、约98.6％、约98.7％、约98.8％、约98.9％、约99.0％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％或约99.9％的{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐以晶形I或晶形II存在于组合物中。在一些实施方案中，其余的{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐以无定形或其它晶形存在。在一些实施方案中，组合物含有晶形I和II的混合物。在组合物中{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐各自多晶型物的量可以通过任何合适的光谱方法，例如X-射线粉末衍射确定。
本发明的多晶型物在治疗方法中可用作5-HT2c激动剂，例如在精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂病症、妄想病症、物质诱导精神病症、L-DOPA-诱导的精神病、与阿尔茨海默氏病痴呆相关的精神病、与帕金森氏症相关的精神病、与Lewy体病(leuy body disease)相关的精神病、痴呆、记忆缺失或与阿尔茨海默氏病相关的智力缺失病症。
本发明的多晶型物进一步用于治疗双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑症、适应失调或进食障碍的方法中。在一些实施方案中，双相性精神障碍为I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍或循环性精神障碍；抑郁症为重度抑郁症、心境恶劣障碍或物质诱导的情绪病症；情绪发作是严重抑郁发作、躁狂性发作、混合发作或轻度躁狂发作；焦虑症为惊恐发作、广场恐怖症、惊恐性障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛焦虑症、分离焦虑障碍或物质诱导的焦虑症病症。
本发明的多晶型物进一步可用于治疗疼痛、尿失禁、物质滥用、酒精和其它药物包括可卡因和尼古丁上瘾、癫痫、睡眠病症、偏头痛、性机能障碍、胃肠道病症或肥胖症的方法。
本发明的多晶型物进一步可用于治疗与创伤、中风或脊髓损伤相关的中枢神经系统缺陷的方法中。
本文所列治疗疾病的方法应被理解为包括对需要这样治疗的患者施用治疗有效量的本发明的多晶型物或含有它们的组合物。本文使用的对疾病提及的术语  “治疗”意指预防、抑制和/或改善疾病。
本文中所用的术语“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，最优选为人。
本文中所用的措词“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医学医生或其它临床医生所追求的组织、系统、动物、个体或人的生物学或医学的响应，其包括一种或多种下列的内容：
(1)预防疾病；例如预防可能有倾向患上疾病、症状或病症的但是还没有经历或显示出该疾病的病理学或症候学的个体患上疾病、症状或病症；
(2)抑制疾病，例如抑制已经经历或显示出疾病、症状或病症的病理学或症候学的个体的疾病、症状或病症(即阻止或减慢病理学和/或症候学的进一步发展)；
(3)改善疾病；例如改善正经历或显示出疾病、症状或病症的病理学或症候学个体的疾病、症状或病症(即逆转该病理学和/或症候学)。
在某些实施方案中，本发明涉及包含至少一种本发明的多晶型物和一种或多种药学可接受载体、赋形剂或稀释剂的组合物。这样的组合物根据可接受的药物方法制备，例如，在Remingtons PharmaceuticalSciences，第17版，编辑Alfonoso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中描述的那些，将其全部内容引入本文作为参考。药学可接受载体是那些与剂型中其它成分相容的和生物学可接受的载体。
本发明的多晶型物可以以纯净的形式，或与常规的药用载体联合口服或胃肠外施用。可适用的固体载体可以包括一种或多种物质，其还可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂-崩解剂或包囊材料。在粉剂中，载体为精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性成分混合。在片剂中，将活性成分与具有必需的压缩性质的载体以合适的比例混合，压缩成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有至多99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点石蜡和离子交换树脂。
液体载体可以被用于制备溶液、混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂。活性成分可以被溶解或悬浮在药学可接受液体载体例如水、有机溶剂、两者混合物或药学可接受油或脂肪中。液体载体可以含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或等渗压调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体合适的实例包括水(特别地含有如上所述添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇例如二醇类)和它们的衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。用于胃肠外施用的载体还可以是油酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。以灭菌液体形式组合物使用的灭菌液体载体用于肠胃外施用。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其它药学可接受推进剂。
为灭菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可以通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射施用。灭菌溶液还可以被静脉内施用。口服施用组合物可以为液体或固体形式。
本发明多晶型物可以以常规栓剂的形式被直肠或阴道施用。对于通过鼻内或支气管内吸入或吹入施用，本发明的多晶型物可以被配制为水溶液或部分含水溶液，然后其以气雾剂形式被利用。本发明的多晶型物还可以通过使用含有活性化合物和对活性化合物惰性对皮肤无毒载体的经皮贴剂经皮施用，允许药剂通过皮肤吸收进血流输送到全身。载体可以采用任何形式例如霜剂(cream)和膏剂(ointment)、糊剂、凝胶和闭合设备。霜剂和膏剂可以为水包油或油包水类型的粘性的液体或半固体乳剂。含有活性成分的包含分散在石油产品或亲水石油产品中的吸收性粉末的糊剂也可以是合适的。多种的闭合设备可以被用于将活性成分释放到血流中，例如用半渗透膜覆盖含有活性成分，含有或没有载体的储存池，或含有活性成分的基质。其它闭合设备在文献中是已知的。
优选药用组合物是以单位剂量形式，例如为片剂、胶囊、粉剂、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这样的形式中，组合物在含有适当量活性成分的单位剂量中被亚分开；单位剂型可以为包装的组合物，例如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预装的注射器或含有液体的药包。单位剂型可以为例如胶囊或片剂本身，或可以为适当数量的任何以这样包装形式的组合物。
提供给患者的多晶型物的量依据被施用对象、施用目的例如预防或治疗、患者状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，本发明的多晶型物以足以治疗或至少部分治疗所述病症症状和其并发症的量提供给患有病症的患者。足以实现该目的的量为本文前面描述的“治疗有效量”。用于治疗具体病例的剂量可以由主治医师主观地确定。涉及的变量包括具体病症和患者的大小、年龄和响应模式。一般说来，开始剂量为每天约5mg，日剂量逐渐增加至每天约150mg，以给患者提供所需的剂量水平。
为了本发明内容可以被更有效地理解，下文提供实施例。应当理解这些实施例仅仅是为举例说明的目的，不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1
晶形I的制备(没有晶种)
向100ml叔丁基甲基醚中加入10g{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺(游离碱)，将得到的混合物加热至52℃。然后加入2.7ml HCl溶液(36％wt/wt)，经过2小时温度降低至室温。晶体状的固体沉淀，根据XRPD与晶形I对应。产率约90％。
实施例2
转化晶形I为晶形II
将晶形I在水中浆液化1天，搅拌下在25℃ 5天。在1天后，XRPD显示固体基本上从晶形I转化为晶形II。在5天后，没有观察到可检测量的晶形I。
实施例3
用晶种制备晶形II
方法A
向15ml异丙醇中加入3.1g{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺(游离碱)。将混合物加热至75℃，搅拌得到的悬浮液(RPM＝200)直至所有的固体溶解。然后经过1分钟时间向该碱溶液中加入1g HCl溶液(36％wt/wt)。没有观察到晶核形成。加入晶形II的晶种，将悬浮液搅拌30分钟。经过4.5小时温度降低至0℃，回收具有晶形II的结晶固体(约80％产率)。
方法B
在室温下向642g异丙醇(IPA)中加入260g游离碱。在15-25℃向该溶液中加入218g HCl：IPA(以重量计16.7％HCl；相对于游离碱约1.2当量的HCl)的溶液。向得到的白色悬浮液中加入196g IPA。加入IPA的总量基于游离碱重量为5体积。向悬浮液中加入49.4ml水。将得到的混合物加热至75-78℃，搅拌直至固体溶解。然后经过30分钟将该溶液冷却至65℃，使用晶形II晶体两次接入晶种，一次在70℃，另一次在65℃。将混合物在65℃搅拌30分钟，然后经过1小时冷却至55℃，然后在55℃搅拌1小时。然后经过1小时将白色悬浮液冷却至30-33℃。通过减压蒸馏浓缩悬浮液至初始体积的60％。向浓缩液中加入5体积的IPA，再次将悬浮液在减压下浓缩至初始体积的60％。然后经过1小时将悬浮液冷却至-10℃，在-10℃搅拌1小时。过滤悬浮液，在55℃在真空下干燥提供特征为晶形II的结晶产物。产率约85％。
实施例4
晶形I和II的溶解度
使用重量分析的方法，在室温下通过分别在水中搅拌下悬浮晶形I和晶形II6小时测定溶解度。晶形I的溶解度测定为67mg/mL和晶形II的溶解度测定为51mg/ml(重复试验中晶形II的结果在50mg/mL)。因为晶形II的溶解度小于晶形I，认为晶形II热力学上比晶形I更稳定。
实施例5
在水中稳定性的评价
在25℃将晶形I、晶形II或其混合物悬浆在水中评价稳定性。结果在下文表A、B、C和D中提供。一般说来，在绝大部分实验条件下晶形I转化为晶形II。晶形II显示出在水中是稳定的。在一种情况下，在实验的时间框架内晶形I没有转化为晶形II，在另一种情况下，晶形I在转化为晶形II之前转化为假定的晶形III(参见图3)。XRPD被用于鉴定晶形。
表A
 原始晶形 2天后的晶形 4天后的晶形
 I I，痕量II 增加量的II
 50∶50   I∶II 痕量I -
 II II II
 I用II接晶种 增加量的II 增加量的II
 II用I接晶种 II II
表B
 原始晶形 1天后的晶形  8天后的晶形
 I 部分II  II
 I 痕量II  II，痕量I
 I III  II
表C
原始晶形 3天后的晶形  9天后的晶形
I 主要II，一些I  II
I I  -
I I  I
表D
原始晶形 2天后的晶形 5天后的晶形
II II II
II II II
实施例6
有机溶剂稳定性评价
将晶形I在50℃在多种有机溶剂中悬浆30小时。结果在下表E中提供。总之，在丙酮中在乙醇中晶形I转化为晶形II，在其它实验的溶剂中保持稳定。用XRPD确证晶形。
表E
溶剂 最终晶形
乙酸乙酯 I
丙酮 II
乙醇 II
甲苯 I
庚烷 I
叔丁基甲基醚 I
实施例7
晶形II转化为晶形I
在室温下将晶形II在叔丁基甲基醚中悬浆4天。得到的固体通过XRPD表征为晶形I。
实施例8
晶种和搅拌速度在晶形I和II制备中的影响
实验了晶种和/或搅拌速度对不同的晶形形成的影响。对于每个试验，在75℃将2.77g{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐溶解在20ml含有2.5wt％水的异丙醇中。经过10分钟将得到的溶液冷却至60℃。在此时，将溶液用晶形I、晶形II接晶种或没有晶种，搅拌器速度设定在160或700rpm。将溶液冷却至0℃，搅拌12小时。通过XRPD检测晶形。结果在表F中提供。
表F
晶种 搅拌速度(rpm)  最终晶形  产率
II 160  II  80％
II 700  II  80％
没有 160  I  77％
没有 700  I  70％
I 160  I  -
I 700  I  -
除了本文描述的那些，从前述描述中本发明的各种变化对本领域那些技术人员是显而易见的。这样的变化目的上也在于落在所附权利要求的范围之内。在本申请引用的每个参考文献，包括所有的专利、专利申请和期刊文献均以其全部内容引入本文作为参考。

Claims (42)

1.{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的结晶多晶型物(晶形I)，具有包含2θ在约10.2°的特征峰，和至少一个2θ选自约27.0°和约25.8°的特征峰的粉末X-射线衍射图。
2.权利要求1的多晶型物，其中所述的粉末X-射线衍射图包含2θ在约10.2°、约25.8°和约27.0°的特征峰。
3.权利要求1或2的多晶型物，其中所述的粉末X-射线衍射图进一步包含2θ在约12.1°的特征峰。
4.权利要求1、2或3的多晶型物，其中所述的粉末X-射线衍射图包含至少4个2θ选自约9.2°、约10.2°、约12.1°、约13.9°、约15.4°、约18.9°、约22.3°、约22.7°、约23.3°、约25.8°、约27.0°和约33.0°的特征峰。
5.权利要求1的多晶型物，具有基本上如在图1所显示的粉末X-射线衍射图。
6.权利要求1的多晶型物，具有在约234℃的示差扫描量热法的吸热。
7.制备权利要求1至6任何一项的多晶型物的方法，包括从含有{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐和结晶用溶剂的溶液中沉淀所述的多晶型物。
8.权利要求7的方法，其中所述的结晶用溶剂包含醚。
9.权利要求8的方法，其中所述的醚是叔丁基甲基醚。
10.权利要求7至9任何一项的方法，进一步包含用{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的晶形I晶种给所述的溶液接入晶种。
11.权利要求7至10任何一项的方法，其中所述的沉淀通过冷却所述的溶液完成。
12.{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的结晶多晶型物(晶形II)，具有包含2θ在约10.3°的特征峰，和至少一个2θ选自约25.3°、约26.0°和约28.4°的特征峰的粉末X-射线衍射图。
13.权利要求12的多晶型物，其中所述的粉末X-射线衍射图包含2θ在约10.3°、约25.3°和约26.0°的特征峰。
14.权利要求12或13的多晶型物，其中所述的粉末X-射线衍射图进一步包含2θ在约11.9°的特征峰。
15.权利要求12或13的多晶型物，其中所述的粉末X-射线衍射图包含至少4个2θ选自约9.3°、约10.3°、约11.9°、约12.4°、约15.5°、约19.1 °、约21.1°、约22.3°、约22.8°、约23.4°、约24.0°、约25.3°、约26.0°和约28.4°的特征峰。
16.权利要求12的多晶型物，具有基本上如图2所显示的粉末X-射线衍射图。
17.权利要求12的多晶型物，具有在约234℃的示差扫描量热法的吸热。
18.权利要求12至17任何一项的多晶型物，其具有的晶体习性基本上为针形。
19.制备权利要求12至18任何一项的多晶型物的方法，包含从含有{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐和结晶用溶剂的溶液中沉淀所述的多晶型物。
20.权利要求19的方法，其中所述的结晶用溶剂包含醇。
21.权利要求20的方法，其中所述的醇为异丙醇。
22.权利要求19至21中任何一项的方法，进一步包含用{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐晶形II的晶种向所述的溶液中接入晶种。
23.权利要求19至22中任何一项的方法，其中所述的沉淀通过冷却所述的溶液完成。
24.{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的结晶多晶型物(晶形III)，具有包含2θ在约10.3°和约14.4°的特征峰，和不存在从约17.0°至约22.0°的峰的粉末X-射线衍射图。
25.权利要求24的多晶型物，不存在从约18.0°至约21.0°的峰。
26.权利要求24的多晶型物，不存在从约17.0°至约20.0°的峰。
27.权利要求24至26任何一项的多晶型物，进一步包含2θ在约25.8°的特征峰。
28.权利要求27的多晶型物，具有基本上如在图3所显示的X-射线粉末衍射图。
29.制备权利要求24至28任何一项的多晶型物的方法，包含在水中悬浆具有晶形I的结晶{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐。
30.{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐的晶形，通过根据权利要求7-11、19-23或29任何一项的方法制备。
31.包含权利要求1-6、12-18或24-28任何一项的多晶型物的组合物。
32.权利要求31的组合物，其中所述组合物中以重量计{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐总重的至少约50％以所述的多晶型物存在。
33.权利要求31的组合物，其中所述组合物中以重量计{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐总重的至少约90％以所述的多晶型物存在。
34.权利要求31的组合物，其中所述组合物中以重量计{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐总重的至少约99.0％以所述的多晶型物存在。
35.包含权利要求1-6、12-18或24-28任何一项的多晶型物和药学可接受载体的组合物。
36.基本上由化合物{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐组成的组合物，其中在所述组合物中，以重量计所述化合物的至少95％以权利要求1-6、12-18或24-28任何一项的多晶型物存在。
37.基本上由化合物{[(2R)-7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]甲基}胺盐酸盐组成的组合物，其中在所述组合物中，以重量计所述化合物的至少99.0％以权利要求1-6、12-18或24-28任何一项的多晶型物存在。
38.用于治疗精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂病症、妄想病症、物质诱导的精神病症、L-DOPA-诱导的精神病、阿尔茨海默氏病痴呆相关的精神病、帕金森氏症相关的精神病、Lewy体病相关的精神病、痴呆、记忆缺失或阿尔茨海默氏病相关的智力缺失病症的方法，包含给患者施用治疗有效量的权利要求1-6、12-18或24-28任何一项的多晶型物。
39.权利要求38的方法，其中所述的患者患有精神分裂症。
40.治疗双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑症、适应失调或进食障碍的方法，包含给患者施用治疗有效量的权利要求1-6、12-18或24-28任何一项的多晶型物。
41.权利要求40的方法，其中双相性精神障碍为I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍或循环性精神障碍；抑郁症为重度抑郁症、心境恶劣障碍或物质诱导的情绪病症；情绪发作为严重抑郁发作、躁狂性发作、混合发作或轻度躁狂发作；焦虑症为惊恐发作、广场恐怖症、惊恐性障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛的焦虑症、分离焦虑障碍或物质诱导的焦虑症。
42.治疗疼痛、尿失禁、物质滥用、酒精和其它药物上瘾、癫痫、睡眠病症、偏头痛、性机能障碍、胃肠道病症或肥胖症的方法，包含给患者施用治疗有效量的权利要求1-6、12-18或24-28任何一项的多晶型物。
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