CN102762569B - 苯并二氮杂*溴区结构域抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的苯并二氮杂化合物、其制备方法、含这种化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。

Description

苯并二氮杂*溴区结构域抑制剂
技术领域
本发明涉及一种苯并二氮杂化合物、其制备方法、含该化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。
背景技术
真核生物的基因组在细胞核内是高度组织的。双链DNA的长链缠绕组蛋白的蛋白质八聚体(最通常包含组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个副本)以形成核小体。然后，通过核小体聚集和折叠而进一步压缩该基本单元以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，且该结构的紧密度在细胞周期过程中变化，在细胞分裂过程期间最为紧密。染色质结构在调控基因转录中起着关键作用，基因转录不能由高度凝聚的染色质有效地发生。通过对组蛋白(尤其是组蛋白H3和H4)的一系列翻译后修饰对染色质结构进行控制，并且修饰最通常在组蛋白尾部内，所述尾部延伸超出核心核小体结构。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。通过特定酶写入和抹去这些外遗传标记(epigenetic mark)，该特定酶将标签于组蛋白尾部内的特定残基上，因而形成外遗传编码，然后通过细胞解读以允许染色质结构的基因特异性调控并因此允许转录。
组蛋白乙酰化最通常与基因转录的活化相关联，因为该修饰通过改变静电学性质而放松了DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除这种物理变化之外，特定蛋白质结合在组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基以读取外遗传编码。在组蛋白的情况中，溴区结构域(bromodomains)是通常但非专门与乙酰化的赖氨酸残基结合的蛋白质内小的(～110个氨基酸)明显不同的结构域。有一族约50种已知含有溴区结构域的蛋白质，且它们在细胞内具有一系列功能。
Bet族的含溴区结构域的蛋白质包括4种含串联溴区结构域的蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，所述串联溴区结构域能结合两个紧密靠近的乙酰化赖氨酸残基，从而提高了相互作用的特异性。据报道BRD2和BRD3沿活跃转录的基因与组蛋白相结合，并可能参与促进转录延伸(Leroy等，Mol.Cell.2008 30(1)：51-60)，而BRD4似乎参与将pTEF-B复合体募集到可诱导基因，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加(Hargreaves等，Cell，2009 138(1)：129-145)。还报道了BRD4和BRD3与NUT(睾丸中的核蛋白)融合而形成上皮肿瘤的高度恶性形式中的新的融合致癌基因，BRD4-NUT(French等.Cancer Research，2003，63，304-307和French等.Journal of Clinical Oncology，2004，22(20)，4135-4139)。数据提示BRD-NUT融合蛋白质促进癌发生(Oncogene，2008，27，2237-2242)。BRD-t仅在睾丸和卵巢中表达。据报道所有家族成员都在细胞周期的控制或执行方面具有某些功能，并已被证明在细胞分裂期间保持与染色体的复合——提示在维持外遗传记忆中的作用。另外，作为病毒复制过程的部分，一些病毒利用这些蛋白质以将它们的基因组拴系至宿主细胞的染色质上(You等Cell，2004 117(3)：349-60)。
日本专利申请JP2008-156311公开了一种苯并咪唑衍生物，据说其为具有关于病毒感染/增殖的效用的BRD2溴区结构域结合剂。
专利申请WO2009/084693A1公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂(thienotriazolodiazepiene)衍生物，据说其抑制乙酰化组蛋白和含溴区结构域的蛋白质之间的结合，并据说可用作抗癌剂。
已经发现一种抑制溴区结构域与其同源乙酰化蛋白质结合，更具体地抑制Bet族溴区结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的化合物。以下将这种化合物称为“溴区结构域抑制剂”。
发明概述
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物或其盐
在本发明的第二方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在本发明的第三方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗，特别是在治疗需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症中的用途。
在本发明的第四方面，提供了治疗有需要的受试者的需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的第五方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物，其为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺
或其盐。
应理解本发明覆盖了作为游离碱和作为其盐(例如作为其药学上可接受的盐)的式(I)化合物。
在一个实施方式中提供了一种化合物，其为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺。
由于它们在药物中的潜在用途，理想地式(I)化合物的盐是药学上可接受的。在另一实施方式中提供了一种化合物，其为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
适合的药学上可接受的盐可包括酸或碱加成盐。适合盐的综述参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66：1-19，(1977)。典型地，药学上可接受的盐可在适当时通过使用所需的酸或碱而容易地制备。所得到的盐可从溶液中沉淀并通过过滤收集或可以通过溶剂蒸发而回收。
药学上可接受的碱加成盐可通过式(I)化合物与合适的无机或有机碱(例如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)任选地在适合的溶剂中反应形成以得到通常例如通过结晶和过滤来分离的碱加成盐。药学上可接受的碱式盐包括铵盐、碱金属盐例如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐以及与有机碱的盐，包括伯、仲和叔胺(例如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、双环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺)的盐。
药学上可接受的酸加成盐可通过式(I)化合物与合适的无机或有机酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、或己酸)任选地在适合的溶剂如有机溶剂中反应形成以得到通常例如通过结晶和过滤分离的盐。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包括或可以是，例如，氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)或己酸盐。
其它非药学上可接受的盐，例如甲酸盐、草酸盐或三氟乙酸盐，可在例如式(I)化合物的分离中使用，并包括在本发明的范围内。
本发明的范围包括式(I)化合物的盐的所有可能化学计量形式和非化学计量形式。
应理解，很多有机化合物可与它们在其中发生反应或从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。具有高沸点和/或能够形成氢键的溶剂例如水、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇和乙醇可用于形成溶剂合物。鉴定溶剂合物的方法包括，但不限于，NMR和微量分析。式(I)化合物的溶剂合物在本发明的范围内。
本发明的范围包括式(I)化合物的溶剂合物的所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。
本发明涵盖式(I)化合物和其药学上可接受的盐的所有前药，其在给予接受者时能够提供(直接或间接地)式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者其活性代谢物或残基。这种衍生物是本领域技术人员无需过度实验便可识别的。然而，可参考Burger的Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，第5版，第1卷：Principles and Practice的教导，其以引用方式合并于此以达到教导这类衍生物的程度。
式(I)化合物可为晶体或无定形形式。而且，某些晶体形式的式(I)化合物可以多晶型存在，其包括在本发明的范围内。式(I)化合物的多晶型形式可使用许多常规的分析技术，包括但不限于X射线粉末衍射(XRPD)谱、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR)来表征和区分。
式(I)化合物是分离的单个异构体而基本上不含其它异构体(即对映体纯)，以使得存在小于10％，优选小于约1％，例如小于约0.1％的其它对映体。
异构体的分离可通过本领域技术人员已知的常规技术，例如分步结晶、色谱法或HPLC实现。
式(I)化合物可以几种互变异构形式中的一种存在。应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有互变异构体，无论作为单个互变异构体还是作为其混合物。
应当从上文理解到，本发明的范围包括式(I)化合物和其盐的溶剂合物、异构体和多晶型物。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐可通过多种方法，包括标准化学作用，制备。以下列出了例证性的一般合成方法，且具体的式(I)化合物随后在工作实施例中制备。这些方法形成本发明的进一步的方面。
可根据反应方案1，通过使式(II)化合物与EtNH2在HATU或HBTU和DIEA存在下在室温下反应而制备式(I)化合物。可选择地，可通过使式(II)化合物与草酰氯反应，随后在三乙胺的存在下添加EtNH2而制备式(I)化合物。
方案1
可根据反应方案2制备式(II)化合物。合适的反应条件包括使式(III)化合物与碱金属氢氧化物优选氢氧化钠或氢氧化锂反应。
方案2
其中R代表C1-6烷基例如甲基。
可根据反应方案3通过使式(IV)化合物与AcOH反应而制备式(III)化合物。
方案3
可根据反应方案4通过使式(VI)化合物与肼在低于15℃下反应，随后通过所得的腙(V)与MeCOCl在0℃下反应而制备式(IV)化合物。通常，腙(V)不经进一步纯化而使用，并与MeCOCl在例如0℃下反应。
方案4
可根据反应方案5通过用劳森试剂(Lawesson’s reagent)或P4S10处理式(VII)化合物而制备式(VI)化合物，其中R为C1-6烷基(例如甲基)。合适的反应条件包括使式(VIII)化合物与P4S10在1，2-二氯乙烷中在例如70℃下反应。
方案5
可根据反应方案6通过使式(IX)化合物与有机碱例如三乙胺反应，随后使所得的胺(VIII)与乙酸反应而制备式(VII)化合物。通常，胺(VIII)不经进一步纯化而使用，并与AcOH在例如60℃下反应。
方案6
可根据反应方案7通过使式(XI)化合物与衍生自保护的天冬氨酸的酰基氯(X)反应而制备式(IX)化合物。
方案7
可根据Synthesis 1980，677-688中描述的过程制备式(XI)化合物。可根据J.Org.Chem.，1990，55，3068-3074和J.Cehm.Soc.Perkin Trans.1，2001，1673-1695中描述的过程制备式(X)的酰基氯。
可选择地，可根据反应方案8制备式(I)化合物。
方案8
其中R代表C1-4烷基例如甲基。
可根据反应方案9通过使式(IVA)化合物与EtNH2在HATU和DIEA的存在下在例如室温下反应而制备式(IIIA)化合物。
方案9
可根据反应方案10制备式(IVA)化合物。合适的反应条件包括使式(VI)化合物与碱金属氢氧化物例如氢氧化钠反应。
方案10
本领域技术人员应理解，保护上述过程中描述的化合物的一个或多个官能团可能是有利的。保护基和其移除方式的实例可在T.W.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”(第四版，J.Wiley and Sons，2006)中找到。适合的胺保护基包括酰基(例如乙酰基)、氨基甲酸酯(例如2’，2’，2’-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如苄基)，其可在适当时通过水解(例如使用酸例如二噁烷中的盐酸或二氯甲烷中的三氟乙酸)或通过还原方式(例如苄基或苄氧基羰基的氢解、或使用乙酸中的锌还原性移除2’，2’，2’-三氯乙氧基羰基)而移除。其它适合的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可通过碱催化的水解移除。
应理解在任何上述路线中，将各种不同基团和部分引入分子中的合成步骤的精确顺序可能发生变化。本领域技术人员能够确保在所述过程的一个阶段中引入的基团或部分将不会被后续的转化和反应所影响，并据此选择合成步骤的顺序。
据信上述的某些中间体化合物是新的，并因此形成了本发明的又一方面。
式(I)化合物和其盐为溴区结构域抑制剂，并因此据信在治疗需要溴区结构域的疾病或病症中具有潜在效用。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的用途。所述式(I)化合物或其药学上的盐可用于治疗需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症。
在一个实施方式中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要溴区结构域的疾病或病症。在另一实施方式中，提供了化合物或其药学上可接受的盐用于治疗慢性自身免疫性和/或炎性病症。在进一步的实施方式中，提供了化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症，例如中线癌(midline carcinoma)。
在一个实施方式中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。在另一实施方式中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性自身免疫性和/或炎性病症的药物中的用途。在进一步的实施方式中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症，例如中线癌的药物中的用途。
在一个实施方式中，提供了用于治疗有需要的受试者的需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，提供了用于治疗有需要的受试者的慢性自身免疫性和/或炎性病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在进一步的实施方式中，提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症，例如中线癌的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中有需要的受试者是哺乳动物，尤其是人。
如本文所用，术语“有效量”是指会引起正被例如研究人员或临床医生调查的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的对应受试者相比，导致疾病、障碍或副作用的进一步治疗、治愈、预防或改善、或者疾病或障碍进展速率降低的任意量。该术语在其范围内也包括有效增强正常生理功能的量。
据信溴区结构域抑制剂可用于治疗多种疾病或病症，所述疾病或病症与系统或组织炎症、对感染或缺氧的炎性反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化有关；和可用于在预防和治疗病毒感染中。
溴区结构域抑制剂可用于治疗多种慢性自身免疫性和炎性病症，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏症、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥反应。
溴区结构域抑制剂可用于治疗多种急性炎症，例如急性痛风、巨细胞性动脉炎、肾炎包括狼疮肾炎、器官参与的血管炎例如肾小球肾炎、血管炎包括巨细胞性动脉炎、韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎、白塞氏病、川崎病、多发性大动脉炎(Takayasu′arteritis)和移植器官的急性排斥反应。
溴区结构域抑制剂可用于预防或治疗涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病症，例如败血症、败血症综合征、感染性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官机能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人型呼吸窘迫综合征)、急性肾功能衰竭、暴发型肝炎、烧伤、急性胰腺炎、术后综合征、结节病、赫克斯海默反应(Herxheimer reaction)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾、与病毒感染例如流感、带状疱疹、单纯疱疹和冠状病毒相关的SIRS反应。
溴区结构域抑制剂可用于预防或治疗与缺血再灌注损伤例如心肌梗死、脑血管缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾脏再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路术和肺、肾、肝、胃肠或外周肢体栓塞相关的病症。
溴区结构域抑制剂可用于治疗通过调节APO-A1的脂类代谢的疾病，例如高胆固醇血症、动脉粥样硬化症和阿尔茨海默氏症。
溴区结构域抑制剂可用于治疗纤维化病症，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢痕形成、硬皮病和心脏纤维化。
溴区结构域抑制剂可用于预防和治疗病毒感染，例如疱疹病毒、人类乳头状瘤病毒、腺病毒、痘病毒和其它DNA病毒。
溴区结构域抑制剂可用于治疗癌症，包括血液(例如白血病)、上皮包括肺、乳腺和结肠癌症、中线癌、间质、肝脏、肾脏和神经系统肿瘤。
溴区结构域抑制剂可用于治疗眼科适应症，例如干眼症。
在一个实施方式中，需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症选自与全身性炎症反应综合征相关的疾病，例如败血症、烧伤、胰腺炎、重大创伤、出血和局部缺血。在该实施方式中，溴区结构域抑制剂应在诊断地点给予以降低以下状况的发生率：SIRS、休克发作、多器官机能障碍综合征，其包括急性肺损伤发作、ARDS、急性肾脏、肝脏、心脏和胃肠损伤，和死亡。在另一实施方式中，溴区结构域抑制剂应在与败血症、出血、广泛组织损伤、SIRS或MODS的高度风险相关的外科手术或其他程序之前给予。在特别的实施方式中，需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症为败血症、败血症综合征、感染性休克和/或内毒素血症。在另一实施方式中，所述溴区结构域抑制剂需用于治疗急性或慢性胰腺炎。在另一实施方式中，所述溴区结构域是治疗烧伤所需要的。
在一个实施方式中，需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症选自单纯疱疹病毒感染和复发、感冒疮、带状疱疹病毒感染和复发、水痘、带状疱疹、人类乳头状瘤病毒、宫颈肿瘤、腺病毒感染包括急性呼吸道疾病、和痘病毒感染例如牛痘和天花、和非洲猪瘟病毒。在一个特别的实施方式中，溴区结构域抑制剂需用于治疗皮肤或宫颈上皮的人类乳头状瘤病毒感染。
术语“需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症”旨在包括任何或所有上述疾病状态。
当有可能用于治疗时，式(I)化合物以及其药学上可接受的盐可作为原始化学物质给予，活性成分作为药物组合物存在是普遍的。
因此，在进一步的方面，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
因此提供了用于治疗需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
用于这种药物组合物中的载体、稀释剂或赋形剂就与组合物的其它成分相容且对其接受者无害方面必须是可接受的。根据本发明的另一方面，还提供了制备药物组合物的方法，包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。所述药物组合物可用于治疗本文所述的任何病症。
因为式(I)化合物和其药学上可接受的盐旨在用于药物组合物中，应当容易地理解，它们各优选以基本纯的，例如至少60％纯，更适合的至少75％纯和优选至少85％纯，尤其是至少98％纯(重量计的重量％)的形式提供。
药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。优选的单位剂量组合物为含有日剂量或亚剂量、或其适当分数的活性成分的那些。因此，这种单位剂量可以一天给予一次以上。优选的单位剂量组合物为含有本文如上所述的日剂量或亚剂量(一天给予一次以上)、或其适当分数的活性成分的那些。
药物组合物可适合于通过任何适当的途径，例如通过口服(包括口腔和舌下)、直肠、吸入、鼻内、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给予。这种组合物可通过制药领域已知的任何方法，例如通过使活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合来制备。
在一个实施方式中，所述药物组合物适合于口服给药。
在一个实施方式中，所述药物组合物适合于胃肠外给药、尤其是静脉给药。
适合于胃肠外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。所述组合物可以在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中存在，并可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需就在使用前添加无菌液体载体，例如水，从而注射。即时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
适合于口服给药的药物组合物以离散单元例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用的泡沫或搅打泡沫(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药而言，活性药物成分可与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等结合。适合于加入片剂或胶囊中的粉末可通过将所述化合物减小至适合的细小尺寸(例如通过微粉化)并与类似制备的药用载体例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合而制备。也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
可通过制备如上所述的粉末混合物并填充形成的凝胶套而制备胶囊。可在填充操作之前将助流剂和润滑剂例如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇添加至粉末混合物中。也可在服用胶囊时添加崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高药物的利用度。
此外，当希望或需要时，也可将适合的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、崩解剂和着色剂加入该混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、斑脱土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或击压(slugging)、加入润滑剂和崩解剂并压制成片而配制。粉末混合物通过使适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质、并任选地与粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、缓溶剂(solutionretardant)例如石蜡、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如斑脱土、高岭土或磷酸二钙混合而制备。所述粉末混合物可通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液(acadia mucilage)或者纤维素或聚合材料的溶液润湿并迫使过筛来制粒。作为制粒的替代方案，可使所述粉末混合物运行通过制片机，结果是不完全成形的破碎成颗粒的片。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油的方式润滑颗粒以防止粘在片剂形成模具上。然后将润滑的混合物压制成片。本发明化合物也可与自由流动的惰性载体混合并直接压制成片剂而无需通过制粒或击压步骤。可提供透明或不透明的由虫胶密封涂层、糖或聚合材料涂层和蜡的抛光涂层组成的保护包衣。可将染料加入至这些涂层中以区分不同的单位计量。
可将口服液体例如溶液、糖浆和酏剂制成剂量单位形式以使给定的数量含有预定量的化合物。可通过将化合物溶解在适当矫味的水溶液中制备糖浆，而通过使用无毒醇类介质制备酏剂。可通过将化合物分散在无毒介质中配制悬浮液。也可加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
如果需要，可微包封用于口服给药的剂量单位组合物。也可制备延长或维持释放的制剂，例如通过包覆或将微粒材料嵌入聚合物、蜡等中。
也可以脂质体递送系统，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给予式(I)化合物和其药学上可接受的盐。可由多种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成脂质体。
适合于局部给药的药物组合物可配制成软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤，所述组合物优选以局部软膏或霜剂应用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡族或水可混溶的软膏基质一起使用。可选择地，活性成分可与水包油霜剂基质或油包水基质一起配制成霜剂。
适合于局部给药于眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮于合适的载体，尤其是水性溶剂中。
用于经鼻或吸入给药的剂型可方便地配制成气雾剂、溶液、混悬剂、凝胶剂或干粉剂。
对于适合的和/或适应于吸入给药的组合物，优选所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐为例如通过微粉化获得的粒径减小的形式。尺寸减小(例如微粉化的)的化合物或盐的优选粒径通过约0.5-约10微米的D50值定义(例如使用激光衍射测定)。
例如用于吸入给药的气雾剂可包含活性物质在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液。气雾剂可以单剂量或多剂量的无菌形式存在于密封容器中，其可采用药盒或再填充的形式用于与喷雾装置或吸入器一起使用。可选择地，该密封容器可为单一分配装置，例如单剂量鼻用吸入器或配备有计量阀的喷雾分配器(计量吸入器)，其在容器中的内容物被耗尽可被丢弃。
当剂型包含气溶胶分配器时，其优选含有适合的加压推进剂，例如压缩空气、二氧化碳或有机推进剂例如氢氟碳化物(HFC)。适合的HFC推进剂包括1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和1，1，1，2-四氟乙烷。气雾剂剂型也可采用泵喷雾器的形式。加压气雾剂可包含活性化合物的溶液或悬浮液。这可能需要加入额外的赋形剂，例如助溶剂和/或表面活性剂以提高混悬液制剂的分散特性和均质性。溶液制剂也可能需要添加助溶剂，例如乙醇。
对于适合的和/或适应于吸入给药的药物组合物，所述药物组合物可为干粉可吸入组合物。这种组合物可包含粉末基质，例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉、式(I)化合物或其药学上可接受的盐(优选以粒径减小的形式，例如以微粉化形式)、和任选的性能修饰剂例如L-亮氨酸或另一氨基酸和/或硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选地，所述干粉可吸入组合物包含乳糖例如乳糖一水合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的干粉混合物。可使用适合的设备例如DISKUS设备将这种组合物给予患者，所述设备由GlaxoSmithKline销售，其在例如GB2242134A中描述。
可将式(I)化合物和其药学上可接受的盐配制成液体制剂，以从液体分配器，例如具有分配喷嘴或分配口(通过它分配液体制剂的计量剂量)的液体分配器，在施加使用者的力量时递送至液体分配器的泵构造。这种液体分配器通常提供有液体制剂的多个计量剂量的储库，该剂量可经顺序泵致动递送。可将分配喷嘴或分配口设置为插入使用者的鼻孔内，以将液体制剂喷雾分配入鼻腔内。上述类型的液体分配器在WO2005/044354A1中描述并阐明。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将取决于许多因素，例如包括，动物的年龄和重量、需要治疗的准确病症和其严重程度、制剂性质和给药途径，并将最终由主治医生或兽医决定。在药物组合物中，用于口服或胃肠外给药的各剂量单位优选含有0.01-3000mg、更优选0.5-1000mg的式(I)化合物或其以游离碱计算的药学上可接受的盐。用于经鼻或吸入给药的各剂量单位优选含有0.001-50mg、更优选0.01-5mg的式(I)化合物或其以游离碱计算的药学上可接受的盐。
可以日剂量(对于成年患者)给予式(I)化合物和其药学上可接受的盐，例如，式(I)化合物或其以游离碱计算的药学上可接受的盐的0.01mg-3000mg每天或0.5-1000mg每天的口服或胃肠外剂量，或0.001-50mg每天或0.01-5mg每天的经鼻或吸入剂量。该量可每天以单剂量给药或更通常每天以多个(例如二、三、四、五或六个)亚剂量给药以使总日剂量相同。其药学上可接受的盐的有效量可以以式(I)化合物本身有效量的比例来确定。
因此提供了一种药物组合物，包含a)0.01-3000mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和b)0.1-2g的一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐可单独使用或与其他治疗剂联合使用。因此，本发明的联合疗法包括给予至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，并使用至少一种其他药学活性剂。优选地，本发明的联合疗法包括给予至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他药学活性剂。式(I)化合物和其药学上可接受的盐，和其他药学活性剂可以单一药物组合物一起给予或单独给予，且当单独给予时，这可同时发生或以任何顺序相继发生。将选择式(I)化合物和药学上可接受的盐及其他药学活性剂的量和给药的相对时间，以实现希望的组合治疗效果。因此，在进一步的方面，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其他药学活性剂的组合物。在一种实施方式中，提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他治疗活性剂的组合药物产品。
因此在一个方面，本发明式(I)化合物和药物组合物可与一种或多种其他治疗剂组合使用或包括一种或多种其他治疗剂，所述其他治疗剂例如选自抗生素、抗病毒剂、糖皮质激素、毒蕈碱拮抗剂和β-2激动剂。
应理解当式(I)化合物和其药学上可接受的盐与其他通常通过吸入、静脉内、口服或鼻内途径给药的治疗剂联合给药时，所得到的药物组合物可通过相同途径给药。可选择地，组合物的单个成分可通过不同途径给药。
本发明的一个实施方式包括了包含一种或两种其他治疗剂的组合物。
本领域技术人员应当清楚，如果需要，其他治疗成分可以盐(例如作为碱金属盐或铵盐或作为酸加成盐)、或前药、或酯(例如低级烷基酯)、或溶剂合物(例如水合物)的形式使用，以优化所述治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性，例如溶解性。还应当清楚的是，如果需要，所述治疗成分可以光学纯的形式使用。
以上所述的组合物可为了使用而方便地以药物组合物的形式存在，并因此包含如上所述的组合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的进一步方面。
可通过如下所述的方法或通过类似方法制备式(I)化合物。因此，以下中间体和实施例用以阐明式(I)化合物的制备，且不应被认为以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式
通用实验细节
涉及的所有温度均为℃。
缩写
LC/MS是指在两种仪器上进行的通过分析型HPLC的分析：
a)在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3μm，3.3cmx4.6mm ID)上，以0.1％HCO2H和0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)，和95％乙腈和0.05％HCO2H的水溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度0-0.7分钟0％B、0.7-4.2分钟0→100％B、4.2-5.3分钟100％B、5.3-5.5分钟100→0％B，流速为3mL/分钟。在Fisons VG Platform质谱仪上，使用电喷射正电离[(ES+ve以给出[M+H]+和[M+NH4]+分子离子]或电喷射负电离[(ES-ve以给出[M-H]-分子离子]模式记录质谱(MS)。来自该仪器的分析数据以下述格式给出：[M+H]+或[M-H]-。
b)在Chromolith Performance RP 18柱(100x4.6mm id)上，以0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)和100％乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-4分钟0→100％B、4-5分钟100％B，流速为5mL/分钟。在micromass Platform-LC质谱仪上，使用大气压化学正电离[AP+ve以给出MH+分子离子]或大气压化学负电离[AP-ve以给出(M-H)-分子离子]模式记录质谱(MS)。来自该仪器的分析数据以下述格式给出：以缩写APCI前置的[M+H]+或[M-H]-指明这两个质谱分析源。
LC/HRMS：分析型HPLC在Uptisphere-hsc柱(3μm 33x3mm id)上进行，以0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)和100％乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-0.5分钟5％B、0.5-3.75分钟5→100％B、3.75-4.5 100％B、4.5-5 100→5％B、5-5.5 5％B，流速为1.3mL/分钟。在micromass LCT质谱仪上，使用电喷射正电离[ES+ve以给出MH+分子离子]或电喷射负电离[ES-ve以给出(M-H)-分子离子]模式记录质谱(MS)。
质量定向自动制备HPLC是指物料通过高效液相色谱纯化的方法，所述高效液相色谱在HPLCABZ+5μm柱(5cmx10mm i.d.)上进行，使用0.1％HCO2H的水溶液和95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)，利用以下梯度洗脱条件：0-1.0分钟5％B、1.0-8.0分钟5→30％B、8.0-8.9分钟30％B、8.9-9.0分钟30→95％B、9.0-9.9分钟95％B、9.9-10分钟95→0％B，流速为8mL/分钟。通过VG Platform质谱仪检测到目标质量时触发Gilson202级分收集器。
质子NMR(1H NMR)谱在室温下在Bruker Avance 300DPX谱仪上记录，使用溶剂作为内标物，指示溶剂中的质子化学位移用ppm表示。以下缩写词用于NMR信号的多重态：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双二重峰，m＝多重峰。
TLC(薄层色谱)是指使用Merck销售的TLC板，所述板涂覆硅胶60F254。
实施例1：2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺
室温下向[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酸(制备参见中间体1)(16.0g，40mmol)的THF溶液加入DIEA(14mL，80mmol)，随后加入HATU(30.4g，80mmol)。该温度下搅拌该反应混合物3h并加入乙胺(40mL，2M的THF溶液，80mmol)。该混合物搅拌48h，随后减压浓缩。将该粗物料悬浮于水中，用DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。粗固体通过SiO2上的色谱(DCM/MeOH 95/5)纯化，将所得固体在MeCN中重结晶。然后将该固体溶解于DCM中，并用i-Pr2O沉淀以得到白色固体的标题化合物(8g，产率47％)。
Rf＝0.48(DCM/MeOH：90/10)。Mp＞140℃(变得胶粘)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.47(m，2H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.20(dd，J＝2.9和8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝2.9Hz，1H)，6.40(m，1H)，4.62(m，1H)，3.80(s，3H)，3.51(dd，J＝7.3和14.1Hz，1H)，3.46-3.21(m，3H)，2.62(s，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS：m/z 424[M(35Cl)+H]+，Rt 2.33分钟。
中间体1：[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酸
室温下向[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酸甲酯(制备参见中间体2)(28g，68mmol)的THF(450mL)溶液加入1N NaOH(136mL，136mmol)。该反应混合物在该温度下搅拌5h，随后冷却，并用1N HCl(136mL)淬灭。减压去除THF，水层用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。粗固体在CH3CN中重结晶以得到淡黄色粉末状标题化合物(23.9g，产率89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.48(m，2H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.22(dd，J＝2.9和8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.9Hz，1H)，4.59(dd，J＝6.9和6.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.70(dd，J＝6.9和25.7Hz，1H)，3.61(dd，J＝6.9和25.7Hz，1H)，2.63(s，3H)。LC/MS：m/z 397[M(35Cl)+H]+，Rt 2.11分钟。
中间体2：[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酸甲酯
室温下将粗制[(3S)-2-[(1Z)-2-乙酰肼基]-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-3H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯(制备参见中间体3)(34g，79mmol)悬浮于THF(200mL)中，并加入AcOH(200mL)。该反应混合物在该温度下搅拌过夜，随后浓缩至干。残余物悬浮于饱和NaHCO3，并用DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。粗固体通过SiO2上的色谱(DCM/MeOH：90/10)纯化以得到黄色粉末状标题化合物(28g，产率86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.47(m，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.22(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，4.61(dd，J＝6.4和7.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.66(dd，J＝7.8和16.9Hz，1H)，3.60(dd，J＝6.4和16.9Hz，1H)，2.62(s，3H)。LC/MS m/z 411[M(35Cl)+H]+，Rt 2.88分钟。
中间体3：[(3S)-2-[2-乙酰肼基]-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-3H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯
0℃下向[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯(制备参见中间体4)(30.2g，77.7mmol)在THF(800mL)中的悬浮液滴加肼一水合物(11.3mL，233mmol)。0-15℃下搅拌该反应混合物4h，随后冷却至0℃。然后缓慢加入Et3N(32.4mL，230mmol)，并滴加AcCl(16.3mL，230mmol)。将混合物升温至室温，搅拌1h，随后用水淬灭并减压浓缩。然后用DCM萃取所得水层，有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩以得到粗标题化合物(34g，产率100％)，该化合物不经进一步纯化而使用。LC/MS：m/z 429[M(35Cl)+H]+，Rt 2.83分钟。
中间体4：[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯
室温下搅拌P4S10(85.8g，190mmol)和Na2CO3(20.5g，190mmol)在1，2-DCE(1.5L)中的悬浮液1h，然后加入[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯(制备参见中间体5)(40g，107mmol)。所得混合物在65℃下搅拌4h，随后冷却并过滤。用DCM洗涤固体并用饱和NaHCO3洗涤滤液。有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。从DCM/i-Pr2O混合物中沉淀标题化合物并过滤。然后浓缩该滤液，并用快速色谱(DCM/MeOH：98/2)纯化以得到另一批产物。合并这两部分得到黄色粉末状标题化合物(30.2g，产率73％)。LC/MS：m/z 389[M(35Cl)+H]+，Rt 3.29分钟。
中间体5：[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯
向粗N1-[2-[(4-氯苯基)羰基]-4-(甲氧基)苯基]-N2-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬酰胺甲酯(制备参见中间体6)(假定0.2mol)的DCM(500mL)溶液加入Et3N(500mL，3.65mol)，所得混合物回流24h，然后浓缩。将所得粗胺溶于1，2-DCE(1.5L)中并小心加入AcOH(104mL，1.8mol)。然后在60℃下搅拌该反应混合物2h，随后真空浓缩并溶于DCM中。用1N HCl洗涤有机层并用DCM(x3)萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤两次，Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。粗固体在MeCN中重结晶，从而得到淡黄色固体的标题化合物(51g)。滤液可浓缩，并在MeCN中重结晶以得到另外10g的中间体9(总计：61g，基于回收的中间体12的产率为69％)。Rf＝0.34(DCM/MeOH：95/5)。LC/MS：m/z 373[M(35Cl)+H]+，Rt 2.76分钟。
中间体6：N1-[2-[(4-氯苯基)羰基]-4-(甲氧基)苯基]-N2-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬酰胺甲酯
60℃下搅拌甲基N-{[(9H-芴-9基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酰氯(由J.Org.Chem.1990，55，3068-3074和J.Chem.Soc.Perkin Trans.12001，1673-1695制备)(221g，0.57mol)和[2-氨基-5-(甲氧基)苯基](4-氯苯基)甲酮(制备参见中间体7)(133g，0.5mol)在CHCl3(410mL)中的混合物1.5h，随后冷却并减压浓缩，并不进行进一步纯化的情况下使用。LC/MS：m/z 613[M(35Cl)+H]+，Rt＝3.89分钟。
中间体7：[2-氨基-5-(甲氧基)苯基](4-氯苯基)甲酮
0℃下向2-甲基-6-(甲氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(制备参见中间体8)(40.0g，0.21mol)在甲苯(560mL)/乙醚(200mL)混合物中的溶液滴加4-氯苯基溴化镁溶液(170mL，1M于Et2O中，0.17mol)。使该反应混合物升温至室温，搅拌1h，随后用1N HCl淬灭。用EtOAc(3x)萃取水层，合并的有机物用盐水洗涤、Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。然后将粗化合物溶于EtOH(400mL)中，加入6N HCl(160mL)。回流反应混合物2h，然后减压浓缩。过滤所得固体，用醚洗涤两次，然后悬浮于EtOAc中，并用1N NaOH中和。用EtOAc(3x)萃取水层，合并的有机物用盐水洗涤、Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。获得黄色固体的标题化合物(39g，产率88％)，该化合物不进行进一步纯化而使用。
中间体8：2-甲基-6-(甲氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
使5-甲氧基邻氨基苯甲酸(7.8g，46.5mmol)的溶液于乙酸酐(60mL)中回流2h15，随后冷却并减压浓缩。然后在甲苯存在下浓缩所得粗残余物两次，随后过滤、用醚洗涤以得到米色固体的标题化合物(6.8g，产率77％)；LC/MS：m/z 192[M+H]+，Rt 1.69分钟。
生物实验所用参考化合物的制备
本文所涉LC-MS方法A和B的实验细节如下：
LC/MS(方法A)在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3μm，3.3cmx4.6mm ID)上进行，以0.1％HCO2H和0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)，和95％乙腈和0.05％HCO2H的水溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-0.7分钟0％B、0.7-4.2分钟0→100％B、4.2-5.3分钟100％B、5.3-5.5分钟100→0％B，流速为3mL/分钟。在Fisons VG Platform质谱仪上，使用电喷射正电离[(ES+ve以给出[M+H]+和[M+NH4]+分子离子]或电喷射负电离[(ES-ve以给出[M-H]-分子离子]模式记录质谱(MS)。来自该仪器的分析数据以下述格式给出：[M+H]+或[M-H]-。
LC/MS(方法B)在30摄氏度下在Sunfire C18柱(30mmx4.6mmi.d.3.5μm填充直径)上进行，以0.1％v/v三氟乙酸水溶液(溶剂A)和0.1％v/v三氟乙酸乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-0.1分钟3％B、0.1-4.2分钟3-100％B、4.2-4.8分钟100％B、4.8-4.9分钟100-3％B、4.9-5.0分钟3％B，流速为3mL/分钟。UV检测是波长210nm-350nm的平均信号，且在质谱仪上使用正电喷射电离记录质谱。电离数据四舍五入到最接近的整数。
LC/HRMS：分析型HPLC在Uptisphere-hsc柱(3μm 33x3mm id)上进行，以0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)和100％乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-0.5分钟5％B、0.5-3.75分钟5→100％B、3.75-4.5 100％B、4.5-5 100→5％B、5-5.5 5％B，流速为1.3mL/分钟。在micromass LCT质谱仪上，使用电喷射正电离[ES+ve以给出MH+分子离子]或电喷射负电离[ES-ve以给出(M-H)-分子离子]模式记录质谱(MS)。
TLC(薄层色谱)是指使用Merck销售的TLC板，所述板涂覆硅胶60F254。
二氧化硅色谱技术包括在预填充盒(SPE)或手工填充快速柱上的自动化(Flashmaster或Biotage SP4)技术或手工色谱。
参考化合物A：2-甲基-6-(甲氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
使5-甲氧基邻氨基苯甲酸(Lancaster)的溶液(41.8g，0.25mol)于乙酸酐(230mL)中回流3.5h，随后减压浓缩。然后在甲苯存在下浓缩粗化合物两次，随后过滤、醚洗涤两次以得到棕色固体的标题化合物(33.7g，产率71％)；LC/MS(方法A)：m/z 192[M+H]+，Rt 1.69分钟。
参考化合物B：[2-氨基-5-(甲氧基)苯基](4-氯苯基)甲酮
0℃下向2-甲基-6-(甲氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(制备参见参考化合物A)(40.0g，0.21mol)在甲苯/乙醚(2/1)混合物(760mL)中的溶液滴加4-氯苯基溴化镁溶液(170mL，1M于Et2O中，0.17mol)。将该反应混合物升温至室温，搅拌1h，随后用1N HCl(200mL)淬灭。用EtOAc(3x150mL)萃取水层，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。然后将粗化合物溶于EtOH(400mL)中，加入6N HCl(160mL)。回流反应混合物2h，然后浓缩至体积的三分之一。过滤所得固体，醚洗涤两次，然后悬浮于EtOAc中，并用1N NaOH中和。用EtOAc(3x150mL)萃取水层，合并的有机物用盐水(150mL)洗涤、Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。获得黄色固体的标题化合物(39g，产率88％)；LC/MS(方法A)：m/z 262[M+H]+，Rt 2.57分钟。
参考化合物C：N1-[2-[(4-氯苯基)羰基]-4-(甲氧基)苯基]-N2-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬酰胺甲酯
将甲基N-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬氨酰氯(Int.J.Peptide Protein Res.1992，40，13-18)(93g，0.24mol)溶于CHCl3(270mL)中，并加入[2-氨基-5-(甲氧基)苯基](4-氯苯基)甲酮(制备参见参考化合物B)(53g，0.2mol)。所得混合物在60℃下搅拌，随后冷却、浓缩至体积的60％。0℃下加入醚，过滤所得沉淀并丢弃。减压浓缩滤液，并不进行进一步纯化而使用。
参考化合物D：[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯
向N1-[2-[(4-氯苯基)羰基]-4-(甲氧基)苯基]-N2-{[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}-L-α-天冬酰胺甲酯(制备参见参考化合物C)(假定0.2mol)的DCM(500mL)溶液加入Et3N(500mL，3.65mol)，将所得混合物回流24h，然后浓缩。将所得粗胺溶于1，2-DCE(1.5L)中，小心加入AcOH(104mL，1.8mol)。然后将该反应混合物在60℃下搅拌2h，随后真空浓缩并溶于DCM中。用1N HCl洗涤有机层，用DCM(x3)萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤两次，Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。粗固体在MeCN中重结晶，从而得到淡黄色固体的标题化合物(51g)。滤液可浓缩，并在MeCN中重结晶以得到另外10g的所需产物。Rf＝0.34(DCM/MeOH：95/5)。C19H18 35ClN2O4的HRMS(M+H)+计算值为373.0955；实测值为373.0957。
参考化合物E：[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯
室温下搅拌P4S10(36.1g，81.1mmol)和Na2CO3(8.6g，81.1mmol)在1，2-DCE(700mL)中的悬浮液2h，然后加入[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯(制备参见参考化合物D)(16.8g，45.1mmol)。所得混合物在70℃下搅拌2h，随后冷却并过滤。用DCM洗涤固体两次，用饱和NaHCO3和盐水洗涤滤液。有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。用硅胶快速色谱(DCM/MeOH：99/1)纯化该粗产物以得到微黄色固体的标题化合物(17.2g，产率98％)。LC/MS(方法A)：m/z 389[M(35Cl)+H]+，Rt 2.64分钟。
C19H18 35ClN2O3S的HRMS(M+H)+计算值为389.0727；实测值为389.0714。
参考化合物F：[(3S)-2-[2-乙酰肼基]-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-3H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯
0℃下向[(3S)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯(制备参见参考化合物E)(9.0g，23.2mmol)在THF(300mL)中的悬浮液滴加肼一水合物(3.4mL，69.6mmol)。该反应混合物在5-15℃下搅拌5h，随后冷却至0℃。然后缓慢加入Et3N(9.7mL，69.6mmol)，并滴加乙酰氯(7.95mL，69.6mmol)。然后将混合物升温至室温16h，随后减压浓缩。将粗产物溶于DCM中并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩以得到粗标题化合物(9.7g，产率98％)，该粗化合物不经进一步纯化而使用。Rf＝0.49(DCM/MeOH：90/10)。
参考化合物G：[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酸甲酯
室温下将粗[(3S)-2-[(1Z)-2-乙酰肼基]-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基)-3H-1，4-苯并二氮杂-3-基]乙酸甲酯(制备参见参考化合物F)(假定9.7g)悬浮于THF(100mL)中，并加入AcOH(60mL)。该反应混合物在该温度下搅拌2天，随后减压浓缩。于i-Pr2O中研磨粗固体并过滤以得到灰白色固体的标题化合物(8.7g，三步骤的产率91％)。
C21H20ClN4O3的HRMS(M+H)+计算值为411.1229；实测值为411.1245。
参考化合物H：[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酸
室温下向[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酸甲酯(制备参见参考化合物G)(7.4g，18.1mmol)的THF(130mL)溶液加入1N NaOH(36.2mL，36.2mmol)。该反应混合物在该温度下搅拌5h，随后用1N HCl(36.2mL)淬灭并真空浓缩。然后加入水，水层用DCM(x3)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩以得到淡黄色固体的标题化合物(7g，产率98％)。
参考化合物I：[5-({[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酰基}氨基)戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
室温下搅拌[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酸(制备参见参考化合物H)(1.0g，2.5mmol)、HATU(1.9g，5mmol)和DIPEA(0.88ml，5mmol)的混合物80分钟，向其中加入(4-氨基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.05ml，5.0mmol，得自Aldrich)。该反应混合物在室温下搅拌2小时，随后浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，用1N HCl洗涤。水层用二氯甲烷萃取两次。有机层用1N氢氧化钠洗涤、随后用氯化钠饱和溶液洗涤、硫酸钠干燥并浓缩。利用使用二氯甲烷/甲醇95/5的硅胶快速色谱纯化残余物，以得到黄色固体的标题化合物(1.2g)。LC/MS(方法A)：rt＝3.04分钟。
参考化合物J：N-(5-氨基戊基)-2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酰胺三氟乙酸盐
0℃下向[5-({[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酰基}氨基)戊基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(制备参见参考化合物H)(0.2g，0.34mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加三氟乙酸(0.053ml，0.68mmol)。在0℃到室温下搅拌该反应混合物3h。将该反应混合物浓缩至干以得到吸湿黄色油状标题化合物(200mg)。
LC/MS(方法A)：rt＝2.33分钟。
C25H29ClN6O2的HRMS(M+H)+计算值为481.2119；实测值为481.2162。
参考化合物K：Alexa Fluor 488-N-(5-氨基戊基)-2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酰胺的5-和6-异构体的混合物
将N-(5-氨基戊基)-2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]乙酰胺三氟乙酸盐(制备参见参考化合物J)(7.65mg，0.013mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(300μl)中，并加入到Eppendorf离心管中的Alexa Fluor 488羧酸琥珀酰亚胺酯(5mg，7.77μmol，5和6异构体的混合物，得自Invitrogen，产品编号A-20100)中。加入Hunig碱(7.0μl，0.040mmol)，混合物涡旋混合过夜。18h后蒸发该反应混合物至干，残余物重新溶于DMSO/水(50％，总计＜1ml)中，应用于制备型Phenomenex Jupiter C18柱，以95％A∶5％B至100％B(A＝0.1％三氟乙酸的水溶液，B＝0.1％TFA/90％乙腈/10％水)的梯度洗脱150分钟，流速为10ml/分钟。合并不纯级分，并使用相同的系统再纯化。合并级分，并蒸发以得到作为所示两种位置异构体混合物的标题化合物(2.8mg)。
LC/MS(方法B)：MH+＝999，rt＝1.88分钟。
生物试验方法
荧光各向异性结合实验
使用荧光各向异性结合实验评估式(I)化合物与溴区结构域2、3和4的结合。
将溴区结构域蛋白、荧光配体(参见上述参考化合物K)和可变浓度的测试化合物在以下条件下共同温育以达到热力学平衡：在无测试化合物存在时使得荧光配体显著(＞50％)结合以及在足够浓度的有效抑制剂存在时未结合荧光配体的各向异性与结合值明显地不同。
所有数据相对于各个板上的16个高的和16个的低对照孔的平均值标准化。然后应用以下形式的四参数曲线拟合：
y＝a+(b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)
其中‘a’为最小值，‘b’为Hill斜率，‘c’为pIC50和‘d’为最大值。
在N-末端具有六个组氨酸标签的重组人溴区结构域(溴区结构域2(1-473)、溴区结构域3(1-435)和溴区结构域4(1-477))大肠杆菌细胞(在pET15b载体中)中表达。使用0.1mg/ml溶菌酶和声处理法从大肠杆菌细胞中提取该His-标记的溴区结构域。然后通过亲和色谱法纯化该溴区结构域，所述亲和色谱法在HisTRAP HP柱上进行，以线性10-500mM咪唑梯度洗脱，超过20个Cv。通过Superdex 200制备级分子排阻柱完成进一步纯化。纯化的蛋白质于-80℃下储存在20mM HEPES pH 7.5和100mM NaCl中。
溴区结构域2方案：将所有成分溶于50mM HEPES pH 7.4、150mmNaCl和0.5mM CHAPS的缓冲组合物中，其中溴区结构域2最终浓度为75nM、荧光配体为5nM。使用微分液器将10μl的该反应混合物添加至Greiner 384孔Black低体积微孔板的含100nl各种浓度的测试化合物或DMSO介质(1％最终)的孔中，并于黑暗中在室温下平衡60分钟。于Envision中读取荧光各向异性(λex＝485nm、λEM＝530nm；二色性-505nM)。
溴区结构域3方案：将所有成分溶于组成为50mM HEPES pH 7.4、150mm NaCl和0.5mM CHAPS的缓冲液中，其中溴区结构域3最终浓度为75nM、荧光配体为5nM。使用微分液器将10μl的该反应混合物添加至Greiner 384孔Black低体积微孔板的含100nl各种浓度的测试化合物或DMSO介质(1％最终)的孔中，并于黑暗中在室温下平衡60分钟。于Envision中读取荧光各向异性(λex＝485nm、λEM＝530nm；二色性-505nM)。
溴区结构域4方案：将所有成分溶于组成为50mM HEPES pH 7.4、150mm NaCl和0.5mM CHAPS的缓冲液中，其中溴区结构域4最终浓度为75nM、荧光配体为5nM。使用微分液器将10μl的该反应混合物添加至Greiner 384孔Black低体积微孔板的含100nl各种浓度的测试化合物或DMSO介质(1％最终)的孔中，并于黑暗中在室温下平衡60分钟。于Envision中读取荧光各向异性(λex＝485nm、λEM＝530nm；二色性-505nM)。
在以上所述的各个BRD2、BRD3和BRD4实验中，实施例1的pIC≥6.0。
LPS刺激的全血测量TNFα水平实验
通过Toll样受体激动剂例如细菌脂多糖(LPS)活化单核细胞导致关键炎症介质包括TNFα的产生。广泛认为这种途径对一系列自身免疫和炎性病症的病理生理学而言是主要的。
稀释待测试化合物以得到一系列合适浓度，并将1ul稀释原液添加至96孔板的孔中。加入全血(130ul)之后，将该板于37度(5％CO2)温育30分钟，然后加入10ul的2.8ug/ml LPS(稀释于完全RPMI 1640中(最终浓度＝200ng/ml))，以得到总体积为140ul每孔。在37度下进一步温育24小时之后，将140ul PBS加入至各孔中。密封该板，振摇10分钟，然后离心(2500rpmx10分钟)。移除100ul上清液，并立即或在-20度下储存之后通过免疫分析(典型地通过MesoScale Discovery技术)测定TNFα水平。由该数据产生每个化合物的剂量响应曲线，并计算IC50值。
在上述实验中发现实施例1的pIC50＞6.0。
这些数据表明上述实验中测试的实施例1抑制关键炎症介质TNFα的产生。这提示这种化合物具有强抗炎能力，其很可能转化成炎性病症的临床利益。
体内小鼠内毒素血症模型
给予动物高剂量的内毒素(细菌脂多糖)产生包括强炎性响应的深度休克综合征、心血管功能失调、器官衰竭和最终死亡。这种响应方式与人类败血症和感染性休克(其中身体对大量细菌感染的响应可类似地威胁生命)非常相似。
为了测试式(I)化合物和其药学上可接受的盐，通过腹膜内注射给予八只Balb/c雄性小鼠的组致死量的15mg/kg LPS。90分钟后，动物静脉内给予介质(20％环糊精1％乙醇于无热原水中)或化合物(10mg/kg)。监测动物的存活4天。
4天存活的动物数(多次重复实验的总计)
介质       4/66     (6％)
实施例1    24/56    (52％)
这些数据表明静脉内给予后上述模型中测试的实施例1显著提高了动物存活率。这表明式(I)化合物具有深度影响人类炎性响应的潜力。
本说明书中引用的全部公开(包括但不限于专利和专利申请)以引用方式合并于此，就像每个单独的公开具体地和单独地表明以引用方式合并于此，正如其全部列出于此。

Claims (11)

1.式(I)化合物，其为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺
或其盐。
2.式(I)化合物，其为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺
或其药学上可接受的盐。
3.式(I)化合物，其为2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]-N-乙基乙酰胺
4.药物组合物，其包含如权利要求2所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.药物组合物，其包含如权利要求3所定义的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.组合药物产品，其包含如权利要求2所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗活性剂。
7.如权利要求2所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述疾病或病症为慢性自身免疫性和/或炎性病症。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述疾病或病症为癌症。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述癌症为血液癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、中线癌、间质肿瘤、肝脏肿瘤、肾脏肿瘤和神经系统肿瘤。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述癌症为血液癌症为白血病。
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