JP2022510947A - 1,2-ジヒドロピリジン化合物の水性医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年12月14日に出願された米国仮特許出願第62/779,620号明細書の利益を主張する。その出願は、本明細書に完全に書き直されているかのように参照により組み込まれる。
(式中、QはOであり、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す)を含む医薬製剤を報告する。化合物及び可溶化剤は、水性媒体への製剤の希釈が過飽和溶液中の化合物を与える比で存在し得る。これは、例えば、凍結乾燥された調合物からの再構成の後で起こり得る。少なくとも1つの実施形態において、製剤は、約0.5~約24ミリグラムの前記化合物を、非経口で、例えば静脈内に送達することが可能である。
(式中、QはOを示し、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す)を含む水性媒体中の医薬製剤を調製するプロセスであって
a)化合物を酸性pHで可溶化剤に可溶化させる工程及び
b)希釈剤の添加によりpHを6~8に調整する工程
を含むプロセスを提供し得る。
(式中、QはOを示し、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す)を含む水性媒体中の医薬製剤により治療する方法であって、
a)それを必要とする患者を特定する工程及び
b)治療上有効な量の水性媒体中の前記医薬製剤を投与する工程
を含む方法を提供する。
(式中、QはOであり、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す)。
。
ペランパネルは、水溶性に乏しい塩基性薬物である。ペランパネルの1つの源は、東京のエーザイ株式会社から得られるフィコンパである。22℃での水溶解度は、pH2での30μg/mLからpH7でのおよそ1μg/mLに減少する。溶解度試験は、有機共溶媒、界面活性剤、アミノ酸、錯化剤、及びシクロデキストリンにわたる多くの異なる可溶化剤を調査した。さらなる溶解度試験を、pHの関数として、4種の選択された可溶化剤と共に2~6のpH範囲で実施した。全4種の可溶化剤による溶解度は、pHが2から6に増加するにつれて減少した(図2参照)。
pH2の30%及び40%SBE-β-CDを含むペランパネルの製剤(0.48mg/mL)を調製し、注射用水(WFI)か7.5%炭酸水素ナトリウム注射液のいずれかで希釈した。希釈製剤中のペランパネル濃度は0.12mg/mLであった。図4は、室温での29時間保存にわたる希釈溶液に対する、時間を決めたHPLCアッセイ結果を示す。この期間にわたり、アッセイ値の変化も、5日後の希釈溶液の目視による透明性の変化も全くなかったが、これは、溶液が投与のための適切な物理的安定性を有することを示す。
pH2製剤を製造する一般的プロセスは、薬物を酸性SBE-β-CD溶液(pH1.8~2.0)に可溶化させ、注射用水(WFI)を加えてバッチ体積をつくり、0.22μmフィルターに通して濾過することである。pH7製剤を製造するプロセスは、薬物を酸性SBE-β-CD溶液に可溶化させ、pHを7に調整し、WFIを加えてバッチ体積をつくり、0.22μmフィルターに通して濾過することである。
(A)40%SBE-β-CD中の0.8mg/mLペランパネル溶液
(B)30%SBE-β-CD中の0.6mg/mLペランパネル溶液
pH2及びpH7の40%SBE-β-CD中の0.8~1.0mg/mLペランパネルの凍結乾燥溶液の実現可能性を評価した。凍結乾燥は、10mLの1型ガラスバイアル内で、各バイアル内に4mgペランパネルで実施した。凍結乾燥されたケーキは良好な構造を有し、撹拌なしで15~20分の再構成時間を有した。pH2及びpH7の再構成された溶液は透明で、粒子状物質がなかった。pH7の再構成された溶液は、時間がたっても良好な物理的安定性を示した。薬物の沈殿は、2~8℃での3か月保存の後ですら、pH7の再構成された1mg/mL製剤において全く観察されなかった。
40%SBE-β-CDの基剤を有するプロトタイプ製剤を製造した。製剤pHを、2.0、4.5、及び7.0で変化させた。pH2で、0.8mg/mLペランパネルを有する液体製剤と凍結乾燥製剤の両方を製造した。pH4.5で、0.8mg/mLの凍結乾燥製剤を製造した。pH7で、ペランパネルの物理的及び化学的安定性に対する比の効果を理解するために、0.8mg/mL(SBE-β-CD:ペランパネル比=81)及び1.0mg/ml(SBE-β-CD:ペランパネル比=65)の凍結乾燥製剤を製造した。これら5種の製剤の成分の説明を表2に与える。
液体:溶液は、透明で無色であり、1か月まで試験した試料に、目に見える粒子状物質は全く観察されなかった。
試験した凍結乾燥試料の再構成時間は、11分~23分であった。
再構成された全溶液は透明で無色であった。1か月まで試験した試料に、目に見える粒子状物質は全く観察されなかった。結果を表3に示す。
1か月まで製剤のpHに感知できる変化は全くなかった(0.2pH単位以下)。結果を表4に示す。
最初の時点での製剤中の粒子状物質は、粒子/容器のUSP<788>限度内であった。結果を表5に示す。
凍結乾燥製剤中の含水量は0.6%~2.1%であった。1か月保存後の含水量の最大の増加は、40℃/75%RHでのpH7凍結乾燥製剤で1%であった。結果を表6に示す。
1か月まで製剤のアッセイに感知できる変化は全くなかった。見られた効力の最大の低下は、40℃/75%RHでのpH2液体製剤で1.1%であった。結果を表7に示す。
保存条件のいずれでも、1か月後に凍結乾燥製剤の総不純物量(0.06~0.07%)の変化は全くなかった。見られた唯一の不純物の増加はpH2液体製剤によるものであり、0.06%から、40℃/75%RHで1か月保存後に0.17%になった。1か月保存測定の結果を表8に示す。
一実施形態において、凍結乾燥された医薬品は、再構成を受け、静脈内輸液バッグ中で希釈され、輸液セット及びカテーテルシステムに通される。
投与の間、再構成された医薬品は、静脈内輸液と混合される前に、シリンジ内に引かれ得る。したがって、再構成された医薬品の物理的安定性及びポリプロピレン(PE)シリンジとの適合性を評価した。製剤を、室温で24時間シリンジと接触したままにすると同時に、対照溶液をガラスバイアル内に保った。表12は、シリンジと対照試料との間のペランパネルアッセイに差異がなかったことを示し、医薬品が、24時間までシリンジと接触した時に物理的に安定であり適合性があることを示す。
誘導時間試験を実施して、室温及び5mLの体積中の、40%SBE-β-CD、pH7での種々の濃度のペランパネルの結晶形成の前に経過する時間を決定した。測定した試験溶液の濃度は、1.16、1.64、及び1.97(mg/mL)であった。沈殿時間データを、Zaitseva et.al.J.Crystal Growth,148(1995)276-282で使用されている方法に従って分析した。これらのデータから、0.8mg/mL溶液の誘導時間(ln時間(秒)対1/Ln(S)^2グラフのx=0.599に同等である)を、3.3年であると予測した(95%信頼区間は、下端で1.3年であり、上端で7.9年であった)。この予測をするために使用したデータ分析を図6に与えるが、Sは過飽和度に相当し、S=X/Xoであり、Xoは溶解度である。医薬品の再構成されたバイアルが微粒子のない状態である必要があるのは最長で数日だけなので、予測された誘導時間は、40%SBE-β-CD、pH7製剤の実現可能性を支持する。
様々な濃度のペランパネルを含むSBE-β-CD系ペランパネル製剤に対する準安定領域幅試験を実施して、pH7で40%SBE-β-CDを含む製剤の準安定領域を推定した。凍結乾燥は長期保存を与えるが、使用前に再構成が必要である。凍結乾燥製剤が再構成される場合、溶液は準安定な過飽和状態である。準安定領域幅分析は、製剤が準安定状態境界にどのくらい近いかの推定を与える。
本明細書に開示のペランパネルの製剤は、そのような治療を必要とする患者に静脈内投与される。治療は、必要に応じて、治療にあたる医師により適切であると判断される通りに繰り返される。
1.可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物又は化合物の水和物を含む医薬製剤であって
(式中、QはOを示し、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す);
前記化合物及び前記可溶化剤が、水性媒体への前記製剤の希釈が過飽和水溶液中の化合物を提供する比で存在する、医薬製剤。
(式中、QはOを示し、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す)
a)化合物を酸性pHで可溶化剤に可溶化させる工程及び
b)希釈剤の添加によりpHを6~8に調整する工程
を含むプロセス。
(式中、QはOを示し、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す)
a)それを必要とする患者を特定する工程及び
b)治療上有効な量の水性媒体中の前記医薬製剤を投与すること
を含む方法。
Claims (36)
- 可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物又は化合物の水和物を含む医薬製剤であって
(式中、QはOを示し、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す);
前記化合物及び前記可溶化剤が、水性媒体への前記製剤の希釈が過飽和水溶液中の前記化合物を提供する比で存在する、医薬製剤。 - 前記化合物及び前記可溶化剤が、化合物のモルに対して60~110モルの可溶化剤のモル比で存在する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記可溶化剤がシクロデキストリンである、請求項1又は2に記載の医薬製剤。
- 前記可溶化剤が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、及び2種以上の異なるシクロデキストリンの混合物からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウムである、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記化合物がペランパネル又はその水和物である、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンとペランパネルのモル比が28~108である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記化合物が非晶相である、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が溶解状態である、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が水溶液中にある、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が凍結乾燥されている、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 過飽和のペランパネル水溶液及びスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンを含む、静脈内投与用の貯蔵安定な水性医薬製剤。
- 前記ペランパネル及び前記スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンのモルとペランパネルのモルの60~110のモル比で存在する、請求項13に記載の医薬製剤。
- 前記過飽和のペランパネル水溶液が2.5~9のpHを有する、請求項13又は14に記載の医薬製剤。
- 前記過飽和のペランパネル水溶液が6~8のpHを有する、請求項13又は14に記載の医薬製剤。
- 重量基準の可溶化剤の量が0.005%~60%である、請求項13~16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 重量基準の可溶化剤の量が3%~9.5%である、請求項13~16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が0℃以上の温度である、請求項13~16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が10℃以上の温度である、請求項13~16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物を含む水性媒体中の医薬製剤を調製するプロセスであって
(式中、QはOを示し、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す)
a)前記化合物を酸性pHで可溶化剤に可溶化させる工程及び
b)希釈剤の添加によりpHを6~8に調整する工程
を含むプロセス。 - 前記可溶化剤が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項21に記載のプロセス。
- 前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウムである、請求項21又は22に記載のプロセス。
- 前記化合物がペランパネル又はその水和物である、請求項21~23のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記医薬製剤を凍結乾燥させることをさらに含む、請求項21~24のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記凍結乾燥工程が、化合物が前記水性媒体中で過飽和である化合物の濃度より低い化合物の濃度で起こる、請求項21~25のいずれか一項に記載のプロセス。
- 神経変性疾患を、可溶化剤及び治療上有効な量の以下の式により表される化合物又はその水和物を含む水性媒体中の医薬製剤により治療する方法であって
(式中、QはOを示し、R3及びR5は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、水素原子又はC1~6アルキル基を示し;R1は、それぞれ置換されていてよいC3~8シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示し、R2及びR4は同じ又は互いに異なっており、それぞれ、式-X-Aにより表される基を示し、式中、Xは単結合を示し、Aは、それぞれ置換されていてよいC3~6シクロアルキル基、5~14員非芳香族複素環基、C6~14芳香族炭化水素環基、又は5~14員芳香族複素環基を示す)
a)それを必要とする患者を特定する工程及び
b)治療上有効な量の水性媒体中の前記医薬製剤を投与する工程
を含む方法。 - 前記可溶化剤が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、及び/又は2種以上の異なるシクロデキストリンの混合物からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記可溶化剤がスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウムを含む、請求項27又は28に記載の方法。
- 前記化合物がペランパネル又はその水和物である、請求項27~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与工程が、ポリ塩化ビニル(PVC)製ではない材料中で起こる、請求項27~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬製剤のpHが6~8である、請求項27~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、2~6mgのペランパネル及び1500~2500mgのSBE-β-CDを含む凍結乾燥されたマトリックス中のペランパネルであり、水により再構成されると、pH5~9の溶液を提供する、請求項27~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、2~6mgのペランパネル及び1500~2500mgのSBE-β-CDを含む凍結乾燥されたマトリックス中のペランパネルであり、水により再構成されると、pH6~8の溶液を提供する、請求項27~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、3~5mgのペランパネル及び1900~2100mgのSBE-β-CDを含む凍結乾燥されたマトリックス中のペランパネルであり、水により再構成されると、pH6~8の溶液を提供する、請求項27~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、4mgのペランパネル及び2000mgのSBE-β-CDを含む凍結乾燥されたマトリックス中のペランパネルであり、水により再構成されると、pH6~8の溶液を提供する、請求項27~32のいずれか一項に記載の方法。
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