MX2007005339A - Piridinureas de antranilamida como inhibidores de la quinasa receptora de vegf. - Google Patents

Piridinureas de antranilamida como inhibidores de la quinasa receptora de vegf.

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MX2007005339A
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Andreas Huth
Martin Haberey
Holger Hess-Stumpp
Stuart Ince
Karl-Heinz Thierauch
Martin Kruger
Andreas Reichel
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Abstract

La invencion se refiere a nuevas piridinureas de antranilamida como inhibidores de la quinasa receptora del VEGF, su produccion y su uso como agentes farmaceuticos para prevenir o tratar enfermedades desencadenadas por una angiogenesis persistente.

Description

PIRIDINUREAS DE ANTRANILAMIDA COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA RECEPTORA DE VEGF CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con nuevas piridinureas de antranilamida como inhibidores de la quinasa receptora del VEGF, con su producción y su uso como agentes farmacéuticos para prevenir o tratar estados de enfermedad desencadenados por una angiogénesis persistente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que muchas enfermedades están asociadas con la angiogénesis persistente, p.ej., enfermedades tales como el crecimiento de tumores o metástasis; la psoriasis; las artritis.tales como la artritis reumatoide, el hemangioma, la endometriosis, el angiofibroma; las enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética, el glaucoma neovascular; las enfermedades renales, tales como la glomerulonefritis.la nefropatía diabética, la nefrosclerosis maligna, el síndrome trombótico microangiopático, el rechazo de transplantes y la glomerulopatía; las enfermedades fibróticas,tales como la cirrosis hepática, las enfermedades proliferativas de las células mesangiales y la arteriosclerosis. La linfangiogénesis es un proceso que acompaña el crecimiento tumoral y la metástasis.
Es prominente en el linfedema, la linfangiectasia, el línfangioma y el linfangiosarcoma, y en enfermedades asmáticas, donde se sobreexpresan vasos linfáticos en el pulmón en forma crónica.
La angiogénesis persistente es inducida por el factor VEGF a través de sus receptores.
Con el fin de que el VEGF ejerza esta acción, es necesario que el VEGF se una al receptor.y que se induzca una fosforilación de tirosina. Puede usarse la inhibición directa o indirecta del receptor del VEGF para prevenir o tratar estas enfermedades, y otras condiciones de angiogénesís patológica y permabilidad vascular inducidas por el VEGF, tales como la vascularización tumoral. Por ejemplo, se sabe que puede inhibirse el crecimiento de tumores con receptores y anticuerpos solubles contra el VEGF, donde un ejemplo de esto último lo constituye el Avastín®, cuyo paradigma de tratamiento ha sido introducido en la terapia del cáncer humano En WO 00/27820 se han descripto amidas de ácido antranílico efectivas en la prevención o el tratamiento de la psoriasis, las artritis, tales como la artritis reumatoide, el hemangioma, la endometposis, el angiofibroma, las enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética, el glaucoma neovascular, las enfermedades renales, tales como la glomerulonefptis, la nefropatía diabética, la nefrosclerosis maligna, el síndrome trombótico microangiopático, el rechazo de transplantes y la glomerulopatía, las enfermedades fibróticas, tales como la cirrosis hepática, las enfermedades pro ferativas de las células mesangiales, la arteriesclerosis, las lesiones en el tejido nervioso, y en la inhibición de la re-oclusión de los vasos después de un tratamiento con catéter de balón, en la prostética vascular o después del uso de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tales como, por ejemplo, stents En WO 04/13102 también se han descripto amidas de ácido antranílico que son efectivas en la prevención o el tratamiento del crecimiento de tumores o metástasis, psopasis.sarcoma de Kaposi, restenosis, tal como, p ej .restenosis inducida por stent, endometposis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkín, leucemia, artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma, enfermedades oculares, tales como retmopatía diabética, glaucoma neovascular, enfermedades renales, tales como glomerulonefptis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndrome trómbico microangiopatico, rechazo de transplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas, tales como cirrosis hepática, enfermedades pro ferativas de las células mesangiales, arteriesclerosis, lesiones en el tejido nervioso, y en la inhibición de la re-oclusion de los vasos después de un tratamiento con catéter de balón, en la prostética vascular o después del uso de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos.tales como.p ej .stents, como agentes inmunosupresores para contribuir en la curación sin cicatrices, en la queratosis senil y en la dermatitis de contacto Sin embargo, existe el deseo de producir compuestos que sean tan eficaces como sea posible en un rango de indicaciones tan amplio como sea posible Es deseable el bloqueo constante de la transduccion de señales mediada por VEGF para reducir la angiogénesis y la linfangiogenesis persistente Los compuestos apropiados para el tratamiento a mas largo plazo deberían presentar un potencial de interacción entre drogas escaso o nulo. Las isoenzimas del citocromo P450 tienen una participación crítica en la degradación de agentes farmacéuticos. El problema también se complica debido al hecho de que los pacientes pueden expresar distintas cantidades relativas de las isoenzimas. Una inhibición de estas isoepzimas puede resultar en interacciones indeseables entre los agentes farmacéuticos, especialmente en el caso de los pacientes multimórbidos (pacientes con múltiples condiciones de enfermedad). Por ejemplo, la inhibición de las isoenzimas del citocromo P450 responsables de la metabolización del agente original podría conducir a concentraciones sistémicas tóxicas. Existe otro problema en la terapia de combinación con otras medicaciones, por el cual la inhibición de las isoenzimas del citocromo P450 responsables de la metabolización de las co-medicaciones podría conducir a concentraciones sistémicas tóxicas de la co-medicación. Este es especialmente el caso de los citostáticos coadministrados en el caso de la terapia del cáncer. Por consiguiente, recientemente se ha descubierto con sorpresa que los compuestos de fórmula general (I), como se los describirá más adelante, tienen propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas ventajosas, y previenen, por ejemplo, la fosforilación de tirosina, o detienen la angiogénesis persistente, y con ello el crecimiento y la propagación de tumores, por lo que se los distingue en particular por una inhibición potente de las quinasas receptoras del VEGF y un potencial reducido de interacciones entre drogas, específicamente una inhibición reducida de las isoenzimas de citocromo P450 2C9 y 2C19. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) son apropiados, p.ej., para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que resulta beneficiosa una inhibición de la angiogépesís y/o las quinasas receptoras del VEGF.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de píridinurea de antranilamida de fórmula (I): \ - ) donde: X es CH o N, preferiblemente CH; W es hidrógeno o flúor; preferiblemente hidrógeno; A, E y Q, independientemente uno de otro, son CH o N, donde el anillo contiene solamente un máximo de dos átomos de nitrógeno; preferiblemente A, E y Q son cada uno CH; R1 es arilo o heteroarilo, que puede estar opcíonalmente sustituido en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, C?-C12-alquilo, C2-C6-alquenilo, CrC^-alcoxilo, halo-C-Cß-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C,-C?2-alqu??o puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos - CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: preferiblemente heteroarilo sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, CrC^-alquílo, C2-C6-alquenilo, C?-C12-alcoxílo, halo-C C?-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C dz-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: más preferiblemente heteroarilo sustituido en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, C,C12-alquilo, C2-C6-alquenilo, d-C?2-alcoxilo, halo-d-Cß-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C,-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2: y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: aún más preferiblemente, R1 es donde R9 es hidrógeno, halógeno, d-C?2-alquilo, C1-C12-alcoxilo, halo-d-Cß-alquilo, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C,-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, y R10 es hidrógeno o halógeno; preferiblemente, R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno o halógeno, preferiblemente flúor; en particular más preferiblemente, R9 y R10 son ambos hidrógeno; en particular más preferiblemente, R1 es donde R9 es hidrógeno, halógeno, d-C^-alquilo, d-Ciralcoxilo, halo-d-C6-alquilo, -COR C02R o -NR 57QR8, donde el d-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR o -NR R ; en particular más preferiblemente, R9 es hidrógeno; R2 y R3, independientemente uno de otro, son d-C12 alquilo sustituido opcionalmente con -OR5; preferiblemente C1-C2 alquilo sustituido opcionalmente con -OR5; más preferiblemente d-C2 alquilo no sustituido; en particular más preferiblemente, ambos son -CH3; R4 es C?-C12-alquilo, C3-Ca-cicloalquilo, arilo o heteroarilo; preferiblemente d-C12-alqu¡lo; en particular más preferiblemente, -CH3; R es hidrógeno, d-C?2-alqu¡lo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alqu¡lo; preferiblemente -CH3 o hidrógeno; en particular más preferiblemente, hidrógeno; R6 es hidrógeno, CrC12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, halo-d-C6-alquilo, arílo o NR7R8; preferiblemente C?-C12-alquilo o NR7R8; en particular más preferiblemente, -CH3; R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -S02R6, -COR6, arílo, C3-C8-cicloalquilo, d-C?2-alquilo, halo-d-C12-alqu??o o d-dz-alcoxilo, donde el C?-C12-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también pueden seleccionarse de modo tal que se obtiene un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, con preferencia, un anillo de cicloalquilo de 4-7 miembros, y con mayor preferencia, un anillo de cicloalquílo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener otros heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar sustituido opcionalmente en una o más posiciones, de forma igual o diferente, con halógeno, ciano, d-C12-alquilo, d-C12-alcoxilo, halo-d-C6-alquilo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6; preferiblemente R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, COR6, -S02R6, d-C?2-alqu¡lo; más preferiblemente, hidrógeno o d-C12-alqu¡lo; en particular más preferiblemente, hidrógeno o -CH3, y así como isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, un diastereoísómero, un enantiómero, un tautómero o una sal de éste. En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, un diastereoisómero, un enantiómero, un tautómero o una sal de éste, y al menos un vehículo, un diluyente o un excipiente aceptable para el uso farmacéutico. En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, un diastereoisómero, un enantiómero, un tautómero o una sal de éste, para usar en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogénesis persistente y/o enfermedades asociadas con una linfangiogénesis excesiva.
En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (l),o un isómero, un diastereoisómero, un enantiómero, un tautómero o una sal de éste, para usar en la prevención o el tratamiento del crecimiento de tumores o metástasis; psoriasis, sarcoma de Kaposi; restenosis, incluyendo restenosis inducida por stent; enfermedad de Crohn; enfermedad de Hodgkin; leucemia; artritis, incluyendo artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; endometriosis; enfermedades oculares, incluyendo retinopatía diabética, glaucoma neovascular; transplantes de córnea; enfermedades renales, incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndrome trombótico microangiopático, rechazo de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, ¡ncluyendo cirrosis hepática; enfermedades proliferativas de las células mesangiales; arteriosclerosis; lesiones en el tejido nervioso; y en la inhibición de la re-oclusión de los vasos después de un tratamiento con catéter de balón.en la prostética vascular o después del uso de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos;como agente ¡nmunosupresor para contribuir en la curación sin cicatrices; en la dermatitis de contacto y el asma. En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, un diastereoisómero, un enaptiómero, un tautómero o una sal de éste, para usar como inhibidor de la lipfangiogénesis provocada por quinasas receptoras de VEGF 3. En un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, un diastereoisómero, un enantiómero, un tautómero o una sal de éste, para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal. En un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, un diastereoisómero, un enantiómero, un tautómero o una sal de éste, para usar en la preparación de un producto farmacéutico para la prevención o el tratamiento de una enfermedad para la que resulta beneficiosa la inhibición de la angiogénesis y/o la linfangiogénesis y/o la quinasa receptora del VEGF.
En un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero, un diastereoisómero, un enantiómero, un tautómero o una sal de éste, para usar como un inhibidor de las tirosin quinasas VEGFR-1 y VEGFR-2. En un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (lll) donde A, E, Q, W, X, R y R , son como se los definió en la fórmula (I) supra, y Ry es H o C,-Cß-alquilo, como intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, Ry es H o d-C2-alquilo, W es hidrógeno y X es CH; más preferiblemente, Ry es H o -CH3, W es hidrógeno y X es CH. En un undécimo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (lll), donde A, E, Q, W, X, R2 y R3 son como se los definió en la fórmula (I) supra, y Ry es H o d-C6-alquilo, como intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I). En un duodécimo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), donde todos los sustituyentes son como se los describe en la reivindicación 1 , donde se hace reaccionar un compuesto de fórmula (lll), donde A, E, Q, W, X, R2 y R3 son como se los define en la reivindicación 1 , y Ry es H o C1-C6-alquilo, con una amina de fórmula R1NH2, donde R1 es como se define en la reivindicación 1. En un decimotercer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), donde todos los sustituyentes son como se los describe en la reivindicación 1 , donde un compuesto de fórmula (II) l, .' O donde A, E, Q, W, X, y R1 son como se los define en la reivindicación 1 y M designa halógeno: (i) primero se convierte en una amina y subsiguientemente se convierte en un compuesto de fórmula (I) a través de una reacción con un cloruro de carbamilo de fórmula CICONR2R3, donde R2 y R3 son como se los define en la reivindicación 1 ; o como alternativa, (ii) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula H2NCONR2R3, donde R2 y R3 son como se los define en la reivindicación 1 , o como alternativa, (¡ii) primero se convierte en una amina y subsiguientemente se convierte en un compuesto de fórmula (I), primero haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula CIC02Ph y luego haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula HNR2R3, donde R2 y R3 son como se los define en la reivindicación 1. Preferiblemente, un compuesto de fórmula (I) se prepara usando el proceso (ii). Como se lo usa en la presente documentación, el término "alquilo" se define en cada caso como un radical alquilo de cadena recta o ramificado, sustituido o no sustituido, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, o dodecilo. Como se lo usa en la presente documentación, el término "alcoxilo" se define en cada caso como un radical alcoxilo de cadena recta o ramificado, tal como, p.ej., metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, ter-butiloxilo, pentíloxilo, isopentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noníloxilo, deciloxilo, undeciloxilo o dodeciloxilo. Como se lo usa en la presente documentación, el término "cicloalquilo" se define como un radical alquilo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, y también como anillos bicíclicos o tricíclicos, tal como, por ejemplo, adamantanilo. El radical cicloalquilo también puede contener uno o más heteroátomos, tales como oxígeno, azufre y/o nitrógeno, con el fin de formar un anillo de heterocicloalquilo. Como se lo usa en la presente documentación, el término "halógeno" se define en cada caso como flúor, cloro, bromo o iodo, donde se prefiere el flúor para los compuestos de fórmula (I), y se prefiere el cloro y el bromo como sustituyente M en los compuestos de fórmula (II). Como se lo usa en la presente documentación, el término "halo-d-C6-alqu¡lo" se define como un grupo d-C6 alquilo, donde algunos o la totalidad de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógenos, preferiblemente reemplazados por átomos de flúor. Se prefiere el grupo CF3. Como se lo usa en la presente documentación, el término "alquenilo" se define en cada caso como un radical alquenilo de cadena recta o ramificado que contiene 2-6, preferiblemente 2-4 átomos de carbono. Por ejemplo, pueden mencionarse los siguientes radicales: vinilo, propen-1 -ilo, propen-2-ilo, but-1 -en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-1 -en-3-ilo, but-3-en-1-ilo, y alilo. Como se lo usa en la presente documentación, el término "arilo" se define en cada caso como poseedor de 6-12 átomos de carbono, tal como, p.ej., ciclopropenilo, ciclopentadienilo, fenilo, tropilo, ciclooctadienilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo, etc., entre los cuales se prefiere el fenilo. Como se lo usa en la presente documentación, el término "d-C12", como se lo usa en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "d-C12-alquilo" y "d-C12-alcoxilo", designa un grupo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y 12, es decir, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 ó 12 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicho término "d-C?2" comprende cualquier subconjunto contenido en él, por ejemplo, C C?2, C2-Cn, C3-C?o, d-C9, C5-Cß, C6-C2, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, Ci-Cß, C1-C7, d-Cß, C1-C9, d-C-io, C1-C1 1; preferiblemente, C?-C2, C1-C3, d-d, d-C5, d-C6; más preferiblemente, d-C3 De forma similar, como se lo usa en la presente documentación, el término "C2-C6", como se lo usa en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "C2-C6-alquenilio", designa un grupo alquenilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 2 y 6, es decir, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicho término "C2-C6" comprende cualquier subconjunto contenido en él, por ejemplo, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; preferiblemente C2-C3. Además, como se lo usa en la presente documentación, el término "d-C6", como se lo usa en este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "halo-Ci-Cß-alquilo", designa un grupo alquenilo que tiene una cantidad finita de átomos de carbono de entre 1 y 6, es decir, I, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Además, debe comprenderse que dicho término "d-C6" comprende cualquier subconjunto contenido en él, p.ej., 0,-06, C2-C5, C3-C4, C?-C2, 0,-03, C , C^Cs, d-C6; más preferiblemente 0,-03. Como se lo usa en la presente documentación, el término "heteroarilo", como se lo define en cada caso, designa un sistema de anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo, que pueden ser idénticos o diferentes, y que comprenden 3-16 átomos en el anillo, preferiblemente 5 ó 6 átomos, más preferiblemente 9 ó 10 átomos en el anillo, donde dicho heteroátomo en el anillo es, p.ej., de oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y además, en cada caso, puede estar benzocondensado. Preferiblemente, el heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc., y benzo derivados de éstos, tales como, p.ej., benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolílo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzo derivados de éstos, tales como, p.ej., quinolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzo derivados de éstos, o cinolinilo, ftalazinílo, quinazolínilo, quínoxalinilo, naftopiridinilo, pteridinílo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinílo, etc.. Más preferiblemente, el heteroarilo se selecciona entre indazolilo, benzinidazolilo, quinolinilo, isoquínolinilo, benzotríazolílo. En particular preferiblemente, el heteroarilo es indazolilo. En cada caso, el radical arilo y el radical heteroarilo pueden estar sustituidos de forma igual o diferente en una o más posiciones con halógeno, hidroxilo, C,-C12-alquilo, C2-C6-alquenilo, d-C12-alcoxilo, halo-C?-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C,- C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8. Se comprende que la sustitución en el radical arilo y el radical heteroarilo puede tener lugar en cualquiera de los átomos de carbono del radical, y/o en cualquiera de los heteroátomos. Preferiblemente, el radical arilo y el radical heteroarilo están sustituidos en una o dos posiciones. Si se incluye un grupo ácido, las sales de bases orgánicas e inorgánicas compatibles con el uso fisiológico son apropiadas como sales, tales como, por ejemplo, las sales alcalinas y las sales alcalinas terreas fácilmente solubles, así como N-metil-glucamina, dímetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1 ,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, aminopropandiol, base de Sovak y 1-amino-2,3,4-butantriol. Si se incluye un grupo básico, las sales de ácidos orgánicos e inorgánicos compatibles con el uso fisiológico son apropiadas como sales, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido sucínico, ácido fumárico, etc.. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención también contienen las formas tautoméricas posibles, y comprenden los isómeros E o los isómeros Z, o, si hay uno o más centros estereogénicos presentes, racematos y/o enantiómeros y/o diastereoisómeros. Por consiguiente, una molécula con un único centro estereogénico puede ser una mezcla de enantiómeros (R,S), o puede ser un enantiómero (R) o (S) individual. Una molécula con más de un centro estereogénico puede ser una mezcla de diastereoisómeros, o puede ser un único diastereoisómero, por lo que los diastereoisómeros también pueden existir como mezclas de enantiómeros o enantiómeros individuales. Una realización de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) donde X es CH. En una realización, W es hidrógeno. En una realización, A, E y Q son cada uno CH. En una realización, X es CH, W es hidrógeno, y A, E y Q son cada uno CH. En una realización, R1 es heteroarilo sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, d-C12-alquilo, C2-C6-alquenilo, d-C12 -alcoxilo, halo-d-Cß-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C^-alquilo puede estar sustituido con -OR o -NR7R , teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: ^--J, ^A En otra realización, R es heteroarilo sustituido en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxílo, d-C12-alqu¡lo, C2-C6-alquenilo, d-C^-alcoxílo, halo-d-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: En una realización preferida, R1 es donde R9 es hidrógeno, halógeno, d-C?2-alquilo, C?-Ci2-alcoxilo, halo-d-C6-alqu¡lo, -COR6, -C02R6 o NR7R8, donde el C,-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, y R10 es hidrógeno o halógeno. En una realización más preferida, R1 es X> yc/-aH- donde R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno o halógeno. En una realización aún más preferida, R1 es donde R9 es hidrógeno, halógeno, CrC^-alquilo, CrC^-alcoxilo, halo-d-C6-alquilo, -COR6, C02R6 o NR7R8, donde el d-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8; En una realización más particularmente preferida, R1 es donde R9 es hidrógeno. En una realización, R2 y R3, independientemente uno de otro, son d-C2 alquilo sustituido opcionalmente con -OR5. En una realización preferida, R2 y R3, independientemente uno de otro.son C^d alquilo no sustituido. En una realización particularmente más preferida, R2 y R3 son ambos -CH3. En una realización, R4 es d-C12-alquilo. En una realización preferida, R4 es -CH3. En una realización, R5 es -CH3 o hidrógeno. En una realización preferida, R5 es hidrógeno.
En una realización, R6 es d-C12-alquilo o NR7R8. En una realización preferida, R6 es d-C12-alquilo. En una realización más preferida, R6 es -CH3 En una realización, R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, COR6, S02R6, d-C12-alquilo. En una realización preferida, R7 y R8, independientemente uno de otro son hidrógeno o -CH3. En una realización: X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es heteroarilo sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, d-C12-alqu¡lo, C2-C6-alquenilo, d-C12-alcoxilo, halo-C C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: "^ R2 y R3, independientemente uno de otro, son d-C alquilo sustituido opcionalmente con -OR5, R4 es C?-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, arilo o heteroarilo, R5 es hidrógeno, d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alquilo, R6 es hidrógeno, C,-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, halo-d-C6-alquilo, arilo o NR7R8, R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -S02R6, -COR6, arilo, C3-C8-cicloalquilo, d-C12-alquilo, halo-d-d.-alquilo o C,-d2-alcoxilo, donde el d-C12-alqu¡lo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también pueden seleccionarse de modo tal que se obtiene un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, con preferencia, un anillo de cicloalquilo de 4-7 miembros, y con mayor preferencia, un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener otros heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, ciano, d-C12-alquilo, C,-C12-alcoxilo, halo-d-C6-alquilo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6, y también isómeros, díastereoisómeros, enantíómeros, tautómeros y sales de éstos. En una realización preferida: X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es heteroarilo sustituido en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, C,-C?2-alquilo, C2-C6-alquenilo, C?-C12-alcoxilo, halo-C?-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: R2 y R3, independientemente uno de otro, son C1-C2 alquilo sustituido opcionalmente con - 0R° R4 es d-C^-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, arilo o heteroarilo, R5 es hidrógeno, d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alqu¡lo, R6 es hidrógeno, d-C^-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, halo-d-C6-alquilo, arilo o NR7R8, R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -S02R6, -COR6, arilo, C3-C8-cicloalquilo, C?-C12-alquilo, halo-d-C12-alqu¡lo o d-Ci?-alcoxilo, donde el d-C12-alqu¡lo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también pueden seleccionarse de modo tal que se obtiene un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, con preferencia, un anillo de cicloalquilo de 4-7 miembros, y con mayor preferencia, un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener otros heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, ciano, d-C12-alquilo, d-C?2-alcoxilo, halo-C C6-alquilo, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. En otra realización preferida: X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es donde R9 es hidrógeno, halógeno, d-C12-alquilo, d-C12-alcoxilo, halo-d-C6-alquilo, -COR6, -COR6 o -NR7R8, donde el C,-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, y R10 es hidrógeno o halógeno; R2 y R3, independientemente uno de otro, son C C2 alquilo sustituido opcionalmente con -OR5, R4 es Crdralquilo, C3-C8-cicloalquilo, arilo o heteroarilo, R5 es hidrógeno, d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alquilo, R6 es hidrógeno, C?-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, halo-d-C6-alquilo, arilo o NR7R8, R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -S02R6, -COR6, arilo, C3-C8-cicloalquílo, d-C?2-alquilo, halo-C?-C12-alquilo o d-C12-alcoxilo, donde el C?-C12-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también pueden seleccionarse de modo tal que se obtiene un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, con preferencia, un anillo de cicloalquilo de 4-7 miembros, y con mayor preferencia, un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener otros heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, ciano, C?-C12-alquilo, d-C12-alcoxilo, halo-d-C6-alquilo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6, y también isómeros, diastereoísómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. En una realización más preferida: X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es donde R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno o halógeno; R2 y R3, independientemente uno de otro, son C C2 alquilo sustituido opcionalmente con OR5, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. En una realización aún más preferida: X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es donde R9 es hidrógeno, halógeno, d-C12-alquilo, d-d?-alcoxilo, halo-d-C6-alquílo, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C12-alqu¡lo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, R2 y R3, independientemente uno de otro, son d-C2alqu¡lo no sustituido, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. En una realización más particularmente preferida: X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es donde R es hidrógeno, Rz y R3 son ambos d-C2 alquilo no sustituido, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. Se comprenderá que, en el contexto de la presente ¡nvención, es posible cualquier combinación de las definiciones proporcionadas en las realizaciones mencionadas previamente. Algunos ejemplos de compuestos específicos de la presente invención incluyen los siguientes: 2-{t2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amíno}-N-(2-metil-2H-¡ndazol-6-il)-benzam¡da 2-{[2-(3,3-dietil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida 2-({2-[3-(2-h?drox?-et?l)-3-met?l-ure?do]-p?r?d?n-4-?lmet?l}-am?no)-N-(2-met?l-2H-?ndazol-6-?l)-benzamida 2-({2-[3-(2-metox?-et?l)-3-met?l-ure?do]-p?r?d?n-4-?lmet?l)-am?no)-N-(2-met?l -2H-?ndazol-6-?l)-benzamida 2-{[2-(3-et?l-3-met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(2-met?l-2H-?ndazol-6 -?l)-benzam?da 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no} -N-(4-fluoro-2-met?l-2H-?ndazol-6-?l)-benzamida 2-{[2-(3,3-d met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(7-metox?-?soqu?nol?n-3-?l)-benzam?da metil ester de acido 6-(2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?pd?n-4-?lmet?l]-am?no}-benzo?lam?no)-2-met?l-2H-?ndazol-3-carbox?l?co 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(2-met?l-2H-benzotr?azol-5 -?l)-benzamida 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?pd?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(1-met?l-2-oxo-1 ,2-d?h?dro-qu?nol?n-6-?l)-benzamida 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?pd?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(2-met?l-2H-?ndazol-7-?l)-benzam?da 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(1-met?l-3a,7a-d?h?dro-1 H-?ndazol-4-?l)-benzamida 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?pd?n 4-?lmet?l]-am?no}-N-(5-fluoro-2-met?l-2H-?ndazol-4-?l)-benzamida 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(6-fluoro-2-met?l-2H-?ndazol-7-?l)-benzamida metil ester de ac?do6-(2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?pd?n-4-?lmet?l]-am?no}-benzo?lam?no)-1-met?l-1 H-?ndazol-3-carbox?l?co 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(3-h?drox?met?l-1-met?l-1H-?ndazol-6-?l)-benzamida N-(3,6-d?fluoro-qu?nol?n-2-?l)-2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-benzam?da 2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-N-(3-sulfam?l-fen?l)-benzam?da N-(2,3-d?met?l-2H-?ndazol-6-?l)-2-{[2-(3,3-d?met?l-ure?do)-p?r?d?n-4-?lmet?l]-am?no}-benzam?da 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetíl]-amino}-N-(3-metoximetil-2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-metoximetil-1 -metil-1 H-indazol-6-il)-benzamida metilamida de ácido 6-(2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-benzoilamino)-1-metil-1 H-indazol-3-carboxílico 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(6-fluoro-1 -metil-1 H -indazol-5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]amino}-N-(6-fluoro-2-metil-2H-¡ndazol-5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ílmetil]-amino}-N-(5-fluoro-1-metil-l H -indazol-4-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-pirid¡n-4-¡lmet¡l]-amino}-N-quinolin-3-il-benzamída 2-{[2-(3,3-dimetíl-ureido)-piridín-4-ilmetil]-amino}-N-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-2-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-metil-3H-benzoímidazol-5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(1 -metil-1 H-benzoimidazol -5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-metanesulfonil-fenil)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ílmetil]-amino}-6-fluoro-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse como agentes farmacéuticos sobre la base de su actividad de inhibición respecto de la fosforilación de los receptores de VEGF. Sobre la base de su perfil de acción, los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para prevenir o tratar las enfermedades que son causadas o promovidas por una angiogénesis persistente. Como los compuestos de fórmula (I) se identifican como inhibidores de las tirosin quinasas VEGFR-1 y VEGFR-2, son particularmente apropiados para prevenir o tratar aquellas enfermedades que son causadas o promovidas por una angiogénesis persistente, la cual es desencadenada por el receptor de VEGF o por un incremento en la permeabilidad vascular. En la presente invención también se provee el uso de los compuestos de fórmula (1 ) como inhibidores de las tirosin quinasas VEGFR-1 y VEGFR-2, o KDR y FLT. El término "enfermedades que son causadas o promovidas por una angiogénesis persistente" se relaciona especialmente con enfermedades tales como el crecimiento de tumores o metástasis, la psoriasis, el sarcoma de Kaposi, las restenosís, tales como, por ejemplo, la restenosis inducida por stent, la endometriosis, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Hodgkin, la leucemia, las artritis, tales como la artritis reumatoide, el hemangioma, el angiofibroma; las enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética, el glaucoma neovascular; los transplantes de córnea; las enfermedades renales, tales como la glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefrosclerosis maligna, el síndrome trómbico microangiopátíco, el rechazo de transplantes y la glomerulopatía; las enfermedades fíbróticas, tales como la cirrosis hepática, las enfermedades proliferativas de las células mesangíales, la arteriosclerosís, las lesiones en el tejido nervioso, y la inhibición de la re-oclusión de los vasos después de un tratamiento con catéter de balón, en prostética vascular o después del uso de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tales como, por ejemplo, stents, como agentes inmunosupresores para contribuir en la curación sin cicatrices, en la queratosis senil, en la dermatitis de contacto, y en el asma. En el tratamiento de lesiones en el tejido nervioso, puede prevenirse la formación rápida de cicatrices en los sitios en que hay lesiones con los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, se previene que ocurra la formación de cicatrices antes de reconectar los axones. Por consiguiente, se facilita la reconstrucción de los compuestos nerviosos. También puede suprimirse la formación de ascites en pacientes, especialmente en pacientes que sufren de tumores causados por metástasis, con los compuestos de acuerdo con la invención. También pueden suprimirse los edemas inducidos por VEGF. Con un tratamiento con los compuestos de fórmula (I), no solamente se logra una reducción del tamaño de las metástasis, sino también una reducción de la cantidad de metástasis.
La linfangiogénesis tiene una función importante en las metástasis linfogénicas (Karpanen, T. et al., Cáncer Res. 2001 Mar 1 , 61(5): 1786-90, Veikkola, T., et al., EMBO J. 2001 , Mar 15; 20 (6): 1223-31). Los compuestos de fórmula (I) también presentan una acción excelente como inhibidores de VEGFR quinasa 3, y por consiguiente, también son apropiados como inhibidores efectivos de la linfangiogénesis. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) son efectivos en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con una linfangiogénesis excesiva, tales como el linfedema, la linfangiectasia, el linfangioma y el linfangiosarcoma, pero también el asma. El crecimiento linfático alrededor de los tumores puede facilitar la dispersión metastásica de células malignas, que finalmente pueden matar al paciente. Este proceso puede ser impedido efectivamente por los compuestos de esta invención. Por consiguiente.los compuestos no solamente son efectivos para inhibir el crecimiento de metástasis, sino que también son efectivos para reducir la cantidad de metástasis. Esta invención también provee el uso de los compuestos de fórmula (1) como inhibidores de la tirosin quinasa VEGFR-3 (FLT-4). Otro objeto de esta ¡nvención también es un agente farmacéutico para prevenir o tratar enfermedades asociadas con una linfangiogénesis excesiva, tales como el crecimiento de metástasis, el linfedema, la linfangíectasia, el linfangioma y el linfangiosarcoma, pero también el asma. Además, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula general (I) para la preparación de un agente farmacéutico para usar en la prevención o el tratamiento del crecimiento de tumores o metástasis, la psoriasis, el sarcoma de Kaposi, las restenosis, tales como, por ejemplo, la restenosis inducida por stent, la endometriosis, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Hodgkin, la leucemia; las artritis, tales como la artritis reumatoide, el hemangioma, el angiofibroma; las enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética, el glaucoma neovascular; los transplantes de córnea; las enfermedades renales, tales como la glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefrosclerosis maligna, el síndrome trómbico microangíopático, el rechazo de transplantes y la glomerulopatía; las enfermedades fibróticas, tales como la cirrosis hepática, las enfermedades proliferativas de las células mesangiales, la arteriosclerosis, las lesiones en el tejido nervioso, y en la inhibición de la re-oclusión de los vasos después de un tratamiento con catéter de balón, en prostética vascular o después del uso de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tales como, por ejemplo, stents; como agente inmunosupresor para contribuir en la curación sin cicatrices; en la queratosís senil; en la dermatitis de contacto; y también en el asma. Para usar los compuestos de fórmula (I) como agentes farmacéuticos, a estos últimos se les da la forma de una preparación farmacéutica, que, además del ingrediente activo para administración entérica o parenteral, contiene materiales vehículo orgánicos o inertes apropiados para el uso farmacéutico, tales como, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábica, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etc.. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar presentes en forma sólida, por ejemplo, como tabletas, tabletas recubíertas, supositorios, cápsulas o en forma líquida, por ejemplo, como soluciones, suspensiones o emulsiones. Más aún, también pueden contener coadyuvantes, tales como preservantes, estabilizadores, agentes humectantes o emulsificantes, sales para cambiar la presión osmótica o amortiguadores. Para la administración parenteral, son especialmente apropiadas las soluciones o las suspensiones de inyección, especialmente las soluciones de los compuestos activos en aceite de castor polihidroxietoxilado. Como sistemas vehículo, también pueden usarse coadyuvantes activos en superficie, tales como sales de ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales, pero también mezclas de éstos, así como líposomas o componentes de éstos. Las tabletas, las tabletas recubiertas o las cápsulas con talco y/o vehículos o aglutinantes de hidrocarburos, tales como, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o almidón de papa, son especialmente apropiadas para la administración oral. También puede realizarse la administración en forma líquida, tal como, por ejemplo, como jugo, al cual puede agregarse opcionalmente un edulcorante, o, de ser necesario, una o más sustancias saborizantes. La dosificación de los ingredientes activos puede variar dependiendo del método de administración, la edad y el peso de los paciente, el tipo y la severidad de la enfermedad a tratar, y factores similares. La dosificación diaria es de 0,5-1000 mg, preferiblemente 50-200 mg, donde la dosis puede administrarse como una dosificación individual, que se administra una vez o puede dividirse en 2 o más dosis diarias. Por consiguiente, otro objeto de esta invención es un agente farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con al menos un vehículo o un excipiente aceptable para el uso farmacéutico. Los compuestos de fórmula (I) se obtienen empleando un compuesto de fórmula general (II) ( II ). donde A, E, Q, W, X y R1 se definen supra como en la fórmula general (I), y M designa halógeno, que (i) primero se convierte en una amina y luego, a través de una reacción con un cloruro de carbamilo de fórmula CICONR2R3, donde R2 y R3 se definen supra como en la fórmula general (I), se convierte en una urea de fórmula general (I), o (ii) se hace reaccionar con una urea de fórmula general H2NCONR2R3, donde R2 y R3 se definen como en la fórmula general (I), o (iii) primero se convierte en una amina, luego se convierte en un compuesto de fórmula (I), primero haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula CIC02Ph y luego haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula HNR2R3, donde R2 y R3 se definen supra como en la fórmula general (I); o un compuesto de fórmula general (lll), donde A, E, Q, W, X, R2 y R3 se definen supra como en la fórmula general (I), y Ry designa H o d-C6-alqu¡lo, que se hace reaccionar con una amina de fórmula general R1NH2 donde R1 se define supra como en la fórmula general (I) { ?s? ¡ Hay muchos métodos conocidos en la literatura para la formación de amidas. Por ejemplo, es posible comenzar con el éster correspondiente. El éster puede hacerse reaccionar de acuerdo con J. Org. Chem. 1995, 8414, con trimetilaluminío y la amina correspondiente, en solventes tales como tolueno o 1 ,2-dicloroetano, a temperaturas de entre 0°C y el punto de fusión del solvente. Si la molécula contiene dos grupos éster, ambos se convierten en la misma amida. En lugar de trimetilaluminio, también puede usarse hexametildisilazída de sodio. Sin embargo, también están disponibles todos los procesos conocidos de la química de péptidos para la formación de amidas. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar el ácido correspondiente, obtenido a partir del éster correspondiente por saponificación, con la amina, en solventes polares apróticos, tales como por ejemplo, dimetilformamida, a través de un derivado de ácido activado, que puede obtenerse, por ejemplo, con hídroxibenzotriazol y una carbodiimida, tal como, por ejemplo, diisopropilcarbodiímida, a temperaturas de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferiblemente a 80°C, o con reactivos formados con anterioridad, tales como, por ejemplo, HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio) (Chem. Comm. 1994, 201), a temperaturas de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferiblemente a temperatura ambiente. Es necesaria la adición de una base, tal como N-metilmorfolina, por ejemplo. La formación de amidas también puede efectuarse mediante la adición de un ácido, un anhídrido ácido mixto, una ¡midazolida o una azida. Pueden prepararse ureas de aril o heteroaril aminas con una variedad de métodos conocidos en la literatura y por el experto. Por ej., puede preparárselas haciendo reaccionar aril o heteroaril aminas con isocianatos, haciendo reaccionar aminas con aril o heteroaril-carbamatos, tales como aril o heteroaril-fenoxicarbamatos,o haciendo reaccionar aril o heteroaril aminas con cloruros de carbamilo sustituidos apropiadamente, o haciendo reaccionar una aril o heteroaril-haluro con ureas, bajo la influencia de catalizadores metálicos. Por ejemplo, pueden prepararse ureas de aminopiridinas haciendo reaccionar una urea con halopiridinas, donde se prefieren las cloro y las bromopiridinas, bajo la influencia catalítica de complejos metálicos, por ejemplo, complejos de paladio o cobre. En el caso de los complejos de cobre, el uso de cantidades estequiométricas de complejos de cobre puede ser ventajoso para el resultado de la reacción. Las sales de cobre apropiadas para la reacción son las sales de cobre (I) o cobre (II), donde se prefieren las sales de cobre (I), tales como, por ejemplo, el óxido de cobre (I) o el ioduro de cobre (I). En el caso del ioduro de cobre (I), es necesaria la adición de un aditivo, tal como, p.ej., etilendiamina. Los solventes apropiadas para esta unión promovida por cobre son el dioxano o la dimetilformamida, a temperaturas de hasta el punto de ebullición de los solventes, proteína 120°C. También es necesaria la adición de una base, tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio.En el caso de la catálisis con paladio, pueden emplearse complejos de paladío, tales como tris-(dibencilidenace-tona)-dipaladio (0). Los solventes apropiados para la reacción son el tolueno, el dioxano o la dimetilformamida, don-de las mezclas de solventes también pueden ser ventajosas para la reacción, a temperaturas entre la temperatura ambiente y los puntos de ebullición de los solventes, preferiblemente 110°C. También se emplea un co-ligando,tal como BINAP, DPPF o xantphos. También se necesita una base, donde las bases apropiadas para la reacción, p.ej., son el carbonato de cesio, el fosfato de potasio o el ter-butóxído de sodio. A su vez, los materiales iniciales de urea necesarios para la unión promovida por cobre o paladio mencionada anteriormente pueden prepararse haciendo reaccionar las aminas correspondientes con los isocianatos correspondientes. Pueden usarse solvente, tales como por ejemplo, diclorometano o alcohol ¡sopropílico, a temperaturas de entre 0°C y los puntos de ebullición de los solventes, donde se prefiere la temperatura ambiente. Los métodos para preparar 6-amínoindazoles sustituidos o no sustituidos son bien conocidos en la literatura. Puede obtenérselos a partir de la reducción de los nitroindazoles correspondientes por hidrogenación catalítica, o a través de otros métodos de reducción bien conocidos. Puede efectuarse la N-alquilación de los nitroindazoles sustituidos con una variedad de agentes alquilantes conocidos en la literatura. Por ejemplo, puede efectuarse la metilacíón de N-1 o N-2 de un 6-nitroindazol funcionalizado apropiadamente, por ejemplo, a través de un tratamiento con una base, preferiblemente Cs2CO o NaH, y un haluro de metilo, preferiblemente ¡oduro de metilo, en un solvente apropiado, tal como N,N-dimet¡lformam¡da, a temperaturas que varían entre 0°C y 50°C, preferiblemente 50°C. Pueden prepararse 6-nitroindazoles 3-sustituidos empleando una variedad de métodos. Por ejemplo, pueden introducirse sustituyentes de alquilo en la posición 3 con reacciones de Suzuki convencionales entre un 3-haloindazol apropiado, donde se prefieren los 3-iodoindazoles apropiados, y un ácido alquil borónico, donde también pueden emplearse trialquilboraxinas. La N-protección del indazol puede ser ventajosa para la reacción. El ácido 6-nitroindazol-3-carboxílíco provee un material inicial apropiado para la sustitución con éster, amida, hidroximetilo y alcoximetilo en la posición 3 del 6-nitroindazol, a través de transformaciones bien conocidas, tales como transesterificación, unión de amidas, reducción o reducción seguida por alquilación. El 6-nitroindazol-3-carbaldehído (preparado mediante la reacción de 6-nitroindol comercial con NaN02 en presencia de ácido clorhídrico diluido de acuerdo con J. Med. Chem. 2001 , 44, 7, 1021) provee un precursor útil para el ácido 6-nitroíndazol-3-carboxílíco, a través de métodos de oxidación bien conocidos. A su vez, el 6-nitroindazol-3-carbaldehído también puede convertirse en derivados de 3-hídroximetil-6-nitroindazol, 3-alcoximetil-6-nitroindazol o 3-aminometíl-6-nitroindazol con transformaciones igualmente conocidas.tales como reducción seguida por alquilación, o aminación reductiva. Estas transformaciones convencionales también pueden aplicarse a la síntesis de otros aminoindazoles sustituidos. Existe una variedad de nitroindazoles sustituidos disponibles comercialmente. Sin embargo.puede sintetizárselos fácilmente a través de la reacción de un derivado de 2-amino-nitrotolueno apropiado,p.ej.,con NaN02 y ácido clorhídrico acuoso. De ser necesario, puede introducirse el grupo nitro después de la reacción de ciclado de un derivado de 2-aminotolueno apropiado, a través de una química de nitración convencional. Puede efectuarse la preparación de aminobenzimidazoles N-alquilados a partir de los nitrobenzimidazoles N-alquilados correspondientes, con una química de reducción convencional. La alquilación de un nitrobenzimidazol funcionalizado apropiadamente, p.ej., con un haluro de alquilo y una base, proporciona nitrobenzimidazoles N1 y N3-alquilados, que pueden separarse y aislarse en forma pura con procedimientos de purificación convencionales. Por ejemplo, puede producirse 6-amino-1-metil-benzimidazol haciendo reaccionar 5-nitrobenzimidazol comercial con Mel y CS2C03 en DMF, a lo que sigue la purificación (de la mezcla resultante de 5 y 6-nitro-1-metil-benzimidazoles) y la hidrogenación en presencia de Pd al 10% en carbón. De forma similar, también puede efectuarse la preparación de aminobenzotriazoles N-alquilados a partir de los nitrobenzotriazoles correspondientes. La alquilación de un nitrobenzotriazol funcíonalizado apropiadamente, p.ej., con un haluro de alquilo y una base, proporciona nitrobenzotriazoles N1 , N2 y N3-alquilados, que pueden separarse y aislarse en forma pura con procedimientos de purificación convencionales. La química de reducción convencional proporciona los aminobenzotriazoles correspondientes. Por ej., puede prepararse 5-amíno-2-metil-benzotriazol de acuerdo con un procedimiento descripto en la literatura(Eur.J.Med.Chem.1992, 27,161-166). Puede efectuarse la preparación de 3-aminoisoquinolinas sustituidas en la posición 7 a partir de la isoquinolina 3-amino-1-bromo-7-sustituida correspondiente, por medio de deshalogenoación reductiva. A su vez, las isoquinolinas 3-amino-1-bromo-7-sustituidas pueden prepararse medíante la reacción de un bencenacetonitrilo 2-ciano-4-sustituido apropiado con HBr en ácido acético. Por ejemplo, puede prepararse 3-amino-7-metoxiisoquinolína en dos pasos (ciclado mediado por HBr, seguido por deshalogenación reductiva) a partir de 2-ciano-4-metox¡-bencenacetonitrilo, que puede prepararse de acuerdo con un procedimiento descripto en la literatura(Bull.Chem.Soc.Jpn.1980, 53, 10, 2885-2890). Las 1-alquil-6-amino-quinolin-2-onas pueden prepararse empleando métodos conocidos.
Por ejemplo, puede prepararse 6-amino-2-metil-quinolin-2-ona de acuerdo con un procedimiento descripto en la literatura (J. Chem. Research, Synopses, 1997, 310-311). Las quinolinas 2-amino-3,6-disustituídas pueden prepararse empleando una cantidad de procedimientos. Por ejemplo, la reacción de la sal de litio (generada con una base, tal como diisopropilamida de litio) de un cianometil-dialquilfosfonato sustituido apropiadamente con un derivado de 2-nítrobenzaldehído sustituido apropiadamente en un solvente apropiado, tal como THF, proporciona un derivado de acrilonitrilo apropiado, que puede ciclarse para dar la quinolína 2-amíno-3,6-disustituida apropiada, por medio de un tratamiento con un agente reductor apropiado, tal como hierro en ácido acético. Los compuestos de las fórmulas generales II y I I J h 1 ° donde A, E, Q, W, R1, R2 y R3 son como se los define del mismo modo en la fórmula general (I), M es halógeno y Ry es H o d-C6-alqu¡lo, proporcionan intermediarios valiosos para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) de la invención, y por consiguiente, también son objetos de la invención. El uso de los compuestos de fórmula (II) y (lll) en la producción de un compuesto de fórmula (I), y el proceso descripto previamente para usar estos compuestos en la producción de un I 5 compuesto de fórmula (I) también constituyen objetos de la ¡nvención. EJEMPLOS Producción de los compuestos de acuerdo con la invención En los siguientes ejemplos se explica la producción de los compuestos de acuerdo con la invención, sin que el alcance de los compuestos reivindicados se vea limitado por estos ejemplos. 0 Abreviaturas Las siguientes abreviaturas usadas en la invención tienen los siguientes significados: Solución salina Solución acuosa saturada de cloruro de sodio CI+ Ionización química (NH3) DCE 1 ,2-dicloroetano 5 DMF NN-dimetil formamida D6-DMSO d6-dimetilsulfóxido d Doblete dd Doblete de dobletes ES+ Ionización de electrorrocío en modo positivo EtOAc Acetato de etilo EtOH etanol 1 H-NMR Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón Hex n-hexano LC-ES+ Cromatografía líquida/Ionización de electrorrocío en modo positivo LDA Diisopropilamida de litio MeOH Metanol m Multiplete Mp. Punto de fusión MS Espectrometría de masa m/z Relación masa/carga Pd2dba3 Complejo de tris-(dibencilideneacetona)-dipaladio (O)-cloroformo rt Temperatura ambiente RT Tiempo de retención (LC) s singulete THF tetrahidrofurano t Triplete Xantphos 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno Ejemplo 1.0 Preparación de 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(2-metil -2H-indazol-6-il)-benzamida Se suspendió 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(2-metil-2H-ipdazol-6-il)-benzamida (110 mg, 0,25 mmol, preparada como se detalla infra en el Ejemplo 4A) y 1 ,1-dimetilurea (114 mg, 1 ,3 mmol) en dioxano (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, y realizó un tratamiento consecutivo con DMF (1 ml), carbonato de cesio (98 mg, 0,3 mmol), Pd2dba3 (5 mg, 0,005 mmol) y Xantphos (9 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se insufló brevemente con nitrógeno y se calentó durante 5 horas a 110°C (temperatura del baño). Después del enfriamiento, se concentró la reacción al 5 vacío. El residuo se partícionó entre CH2CI2 y agua. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó medíante cromatografía en gel de sílice Isolute® Flash (Separtis) (Gradiente de elución: CH2CI2 al 100% a CH2CI2/EtOH 95:5) para dar 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino)-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida (79 mg, 71%) como sólido; 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) -10,15 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,13 C (1 H, d), 8,10 (1 H, s), 7,95 (1H, t), 7,82 (1 H, s), 7,72 (1 H, d), 7,63 (1H, d), 7,22-7,32 (2H, m), 6,95 (1 H, d), 6,68 (1 H, t), 6,54 (1 H, d), 4,45 (2H, d), 4,13 (3H, s), 2,91 (6H, s); m/z (ES+) 444 [M+HjJ 223; mp. 184 °C. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga, con 2-[(2-bromo-piridin-4- ilmetil)-amino]-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida y la urea correspondiente: Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga, a partir del intermediario 2-bromopiridina correspondiente y 1 ,1-dimetilurea: Ejemplo 2.0 Preparación de metil éster de ácido 6-(2-{[2-(3,3-dimetil-ure¡do)-pir¡din-4-¡lmetil]-amino}-benzoilamino)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico Se suspendió ácido 2-{[2-(3,3-d¡metil-ureido)-piridin-4-ilmetilj-amino}-benzoico (112 mg, 0,35 mmol), metil éster de ácido 6-amino-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico (62 mg, 0,3mmol), N-metilmorfolina (0,09 ml, 0,82 mmol) y HATU (152 mg, 0,4 mmol) en DMF seco (3 ml), y se mezcló a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se particionó en diclorometano. La fase orgánica se lavó consecutivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílica:gel Isolute® Flash (Separtis) (Gradiente de elución: CH2CI2 al 100% a CH2CI2/EtOH 9:1 ) para dar metil éster de ácido 6-(2-{[2-(3,3-dimetil- ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-benzoilamino)-2-metil-2H-indazol-3-carboxíl¡co (53 mg, 35%) como sólido; 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,30 (1 H, s), 8,79 (1 H, s), 8,30 (1H, m), 8,15 (14, d), 7,92- 7,99 (2H, m), 7,82 (1 H, s), 7,75 (1 H, dd), 7,62 (1H, dd), 7,25-7.29 (1 H, m), 6,93-6,96 (1 H, m), 6,68 (1 H, t), 6,55 (1 H, d), 4,45(2H, d), 4,41 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,92 (6H, s); m/z (ES+) 502 [M+HJJ Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga, a partir de ácido 2-{[2-(3,3- dimetil-ureido) -píridin-4-ilmetil]-amino}-benzoico y la amina correspondiente: Ejemplo 3.0 Preparación de N-(2,3-d¡metil-2H-indazol-6-il)-2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-p¡ridin -4-ilmetil]- amino}-benzamida A una solución agitada de 2,3-dimetil-2H-indazol-6-ilamina (60 mg, 0,34 mmol) en DCE (1 ,5 ml) a 0°C bajo nitrógeno, se agregó trimetilaluminio (2 M en tolueno, 0,35 ml, 0,7 mmol), seguido de una solución de metil éster de ácido 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmet¡l]-amino}-benzoico (111 mg, 0,34 mmol) en DCE (1 ,5 ml). La reacción se calentó a 100°C (temperatura del baño) durante 5 horas. Después del enfriamiento, se agregó la reacción a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se diluyó con díclorometano. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de filtrarla a través de Celite®. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía repetida sobre gel de sílice Isolute® Flash (Separtis) (Gradiente de elución: CH2CI2 al 100% a CH2CI2/EtOH 95:5) para dar N- (2,3 -dimetil-2H-indazol-6-il)-2-{[2-(3,3-(dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino)-benzamida (23 mg, 15%) como sólido; 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,10 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,00 (1 H, s), 7,95 (1 H, t), 7,82 (1 H, s), 7,70-7,73 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,22-7,29 (2H, m), 6,93-6,95 (1H, m), 6,67 (1 H, t), 6,53 (1 H, d), -4,45 (2H, d), 4,01 (3H, s), 2,91 (6H, s), 2,59 (3H, s); m/z (ES+) 458 [M+H]+, 230. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga, a partir de metil éster de ácido 2-{[2-(3,3-dimetil-ure¡do)-piridin-4-ilmet¡l]-amino}-benzo¡co y la amina correspondiente: Preparación de 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-pirid¡n-4-ilmetil]-am¡no}-6-fluoro-N-(2-metil-2H- indazol-6-il)-benzamida Se suspendió 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-6-fluoro-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida (227 mg, 0,5 mmol) en dioxano (4 ml), y se trató de manera consecutiva con DMF (1 ,6 ml), Pd2dba3 (13mg, 0,013 mmol), Xantphos (18mg, 0,031 mmol), carbonato de cesio (193 mg, 0,59 mmol) y 1 ,1-dimetílurea (232 mg, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de argón y se calentó durante 3 horas a 110°C (temperatura del baño). Después del enfriamiento, la reacción se particionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice Isolute® Flash (Separtis) (Gradiente de elución: CH2CI2 al 100% a CH2CI2/EtOH 9: 1 ) para dar 2-{[2-(3,3-dimetil-ure¡do)-pirid¡n-4-ilmetil]-amipo}-6-fluoro-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida (93 mg, 40%) como resina. Se llevó a cabo una purificación adicional mediante HPLC preparativa en fase reversa [Columna: Kromasil C8 5µ, 125x20mm. Eluyente: CH3CN al 38% en H20 (que contiene 0,2% de NH3) a CH3CN al 95% en H20 (que contiene 0,2% de NH3)]; 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,43 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,13 (1 H, d), 7,80 (1 H, s), 7,64 (1 H, d), 7, 13-7,25 (2H, m), 6,93 (1 H, d), 6,73 (1 H, t), 6,48 (1 H, t), 6,29 (1 H, d), 4,40 (2H, d), 4, 14 (3H, s), 2,92 (6H, s); m/z (ES+) 462 [M+H]+. Purificación de los Compuestos de Partida e Intermediarios Si no se describe la producción de los compuestos intermediarios, la misma es conocida, está disponible comercialmente, o puede realizarse de manera análoga a compuestos o procesos conocidos, que se describen en la presente documentación o en WO2004/013102. En particular, el compuesto intermediario 2-[(2-bromopiridin-4-il-metil)-amíno]-N-(2-metil-2H-indazol-6-¡l)-benzamida se prepara como está publicado en WO 2004/013102, la cual se reitera en la presente documentación como Ejemplo 4a: Ejemplo 4A Paso 1 : Producción de metil éster de ácido 2-[(2-bromo-piridin-4ilmetil)-amino]-benzoico Se mezclan 6,04 g (40 mmol) de metil éster de ácido antranílico en 600 ml de metanol con 3,2 ml de ácido acético y 7,4 g (40 mmol) de 2-bromopiridin-4-carbaldehído y se agitan durante toda la noche a 40°C. Se agregan 3,8 g (60 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agita durante toda la noche a 40°C. Se agregan otra vez 3,8 g (60 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agita durante todo el fin de semana a 40°C. Se mezcla con agua y se concentra mucho mediante evaporación. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran medíante evaporación. El producto crudo se analiza por cromatografía en gel de sílice con un gradiente que consiste en hexano y hexano/acetato de etilo 1 :3 y hexano/acetato de etilo 1 : 1 como eluyente. Se obtienen 10,0 g (78% de lo teórico) de metíl éster de ácido 2-[(2-bromo-piridin-4-¡lmetíl)-amino]-benzoico en forma de aceite incoloro. Paso 2: Producción de ácido 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amlno]-benzoico Se disuelven 10,0 g (31 ,2 mmol) de metil éster de ácido 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-aminoj-benzoico en 290 ml de etanol y se mezclan con 31 ,2 ml de solución de hidróxído de sodio 2 M. Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se retira el etanol, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado que se forma se retira por succión y se seca. Se acumulan 5,93 g (62%) de ácido 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzoico en forma de un sólido blanco.
Paso 3: Producción de 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-? -(2-metil-2H-indazol-S-il)-benzamida Se agitan 0,500 g (1 ,6 mmol) de ácido 2-[(2-bromo-pirídin-4-ilmetil)-amino]-benzoico, 0,471 g (3,2 mmol) de 2-metil-2H-indazol-6-ilamina, 0,4 ml (3,68 mmol) de N-metilmorfolina y 0,729 g (1 ,92 mmol) de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1 ,1 ,3,3 -tetrametiluronío (HATU) en 25 ml de dimetilformamida durante 16 horas a temperatura ambiente. La dimetilformamida se elimina en solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran mediante evaporación. El residuo se analiza por cromatografía en gel de sílice con un gradiente que consiste en hexano: acetona = 100:0 a 50:50 como eluyente. Se obtienen 0,669 g (96% de lo teórico) de 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]- V-(2-metil-2H-índazol-6-il)-benzam¡da en forma de una espuma beige. Ejemplo 5.0 Preparación de 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-/V-(4-fluoro-2-metil-2H-indazol-7-il)-benzamida Se preparó 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(4-fluoro-2-metil-2H-indazol-7-il)-benzamida a partir de metil éster de ácido 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzoico y 7-amino-4-fluoro-2-metil-2H-indazol de manera análoga a los procedimientos que se detallan en el Ejemplo 4A; 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9,86 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,32 (1 H, d), 8,13 (1H, t), 7,83 (1 H, d), 7,58-7,61 (2H, m), 7,42 (1 H, d), 7,30 (1 H, t), 6,82 (1H, dd), 6,72 (1 H, t), 6,59 (1 H, d), 4,52 (2H, d), 4,22 (3H, s); m/z (ES+) 454,456 [M+H, isótopos de Br]+. Ejemplo 6.0 Preparación de 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(7-metoxi-isoquinolin-3-il)-benzamida Se preparó 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(7-metoxi-isoquinolin-3-il)-benzamida a partir de metil éster de ácido 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-am¡no]-benzoico y 3-amino-7-metoxiisoquínolina de manera análoga a los procedimientos que se detallan en el Ejemplo 4A; IH -NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,62 (1 H, s), 9,10 (1H, s), 8,51 (1 H, s), 8,32 (1H, d), 8,11 (1 H, t), 7,83-7,90 (2H, m), 7,60 (1 H, s), 7,50 (1H, m), 7,38-7.41 (2H, m), 7,27 (1H, t), 6,66 (1 H, t), 6,55 (1H, d), 4,54(2H, d), 3.91 (3H, s). Ejemplo 7.0 Preparación de 2-[(2-bromo-piridln-4-ilmetil)-amino]-6-fluoro-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida Se preparó 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil)-amino]-6-fluoro-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida a partir de 2-amino-6-fluorobenzoato de metil, de manera análoga a los procedimientos que se detallan en el Ejemplo 4A; 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,51 (1 H, s), 8,31 (1 H, d), 8,26- 8.28 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,59 (1H, s), 7,40 (1 H, d), 7,13-7,25 (2H, m), 6,73 (1 H, t), 6,50 (1 H, t), 6.29 (1H, d), 4,47 (2H, d), 4,13 (3H, s).
Ejemplo 8.0 Preparación de 1-(2-metoxi-etil)-1-metil-urea Orf A una solución de N-(2-metoxietíl)-metilamina (1g, 11 ,21 mmol) en ¡sopropanol (30 ml) agitada a temperatura ambiente se agregó trimetilsililisocianato (2,2 ml, 15,5 mmol), y la solución resultante se agitó durante toda la noche. La reacción se concentró al vacío para dar 1-(2-metox¡-etil)-1-metil-urea (1 ,69 g, cuant.); 1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5,75 (2H, s), 3,27 -3,43 (4H, m), 3,25 (3H, s), 2,79 (3H, s). Los siguientes Ejemplos detallan la actividad biológica de los compuestos de la invención, sin limitar el alcance de los compuestos reivindicados a estos ejemplos. Inhibición de KDR quinasa La actividad de quinasa se midió con una construcción de fusión GST-dominio quinasa de la quinasa KDR de acuerdo con el siguiente protocolo, para obtener curvas de respuesta a la concentración. Los componentes se agregaron en una placa de microtitulación en la siguiente secuencia: 10 µl de inhibidor al triple de la concentración final [3% de DMSO en amortiguador (TrisCI 40 mM, pH 7,5; DTT 1 mM, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, de Polietilenglicol 20000 Promille 2,5)] y 10 µl de mezcla de sustrato [ATP 24 µM, 24 µg/ml de poli(Glu4Tyr) en amortiguador, 32P?-TATP con una actividad específica aproximada de 500 cpm/pmol]. La reacción se comenzó agregando 10 µl de la preparación enzimática, diluida apropiadamente en un amortiguador que contenía vanadato 10 µM. Después de incubar durante exactamente 10 minutos, la reacción de detuvo mediante agregado de 10 µl de solución de detención (EDTA 250 mM). Se transfirieron 10 µl de la mezcla de reacción a filtros de fosfocelulosa. Los filtros se lavaron en ácido fosfórico al 0,1%, se secaron antes de aplicar meltilex centelladora (Wallac, Perkín-Elmer) y de contar la radiactividad. Autofosforilación VEGFR-3 Se plaquearon MVECs (1 ,5x106/ fosa) con una cantidad baja de pasajes, en placas de 48 cavidades recubiertas de colágeno G en medio EBM completo (que incluye EGM-2, BD-Clonetech). 5 horas mas tarde, se cambió el medio por EBM-2 sin EGM-2 pero con 0,2% de BSA (escasez de EBM). 12 horas mas tarde, se sacó el medio, se agregaron 250 µl de EBM-2 escaso y las respectivas diluciones de compuesto en 50 µl de EBM-2 escaso. Las soluciones se mezclaron cuidadosamente y se dejaron en reposo durante 5 minutos a 4°C, antes de agregar 200 µl de EBM-2 escaso que contenía VEGF-C (la concentración final en el ensayo es 5 nM; Reliatech, Braunschweig). La solución se mezcló luego cuidadosamente y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se eliminó el medio y las células se lavaron dos veces con PBS/vanadato 2mM frío. Luego se usaron las células con 100 µl de amortiguador Duschl [Hepes 50 mM, pH 7,2; NaCI 150 mM; MgCI2 1 mM; 1 ,5% de Tritón X-100; Pirofosfato de Na 10 mM; Fluoruro de Na 100 mM; 10% de glicerol + (agregado fresco antes del experimento) Ortovanadato 2 mM y 1 tableta completa de 50 ml (Roche # 1836145)]. Para el ELISA, se recubrieron placas Fluoronic MaxiSorp-MTP (#3204006 Zinser) durante toda la noche a 4°C con anticuerpo Flt-4 (Flt -4 (C-20) # sc-321 Santa Cruz); 1 µg/ml en amortiguador de recubrimiento: Na2C03 pH 9,6 10Oµl/cavidad. Después de 3 lavados con amortiguador de lavado (0,1% de Tween 20 en Na2HP04, pH 7,4) las cavidades se incubaron con 250 µl de amortiguador de bloqueo (Roti Block 1/10 de Roth, Karisruhe durante 1 hora a temperatura ambiente). Los 3 lavados con amortiguador de lavado se continuaron con el agregado de los lisados celulares e incubación durante toda la noche a 4°C. Después se lavaron las ca-vidades 3 veces, se agregó anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado a HRP (16-105; UPSTATE; dilución 1/20000 en TBST+3% Top Block #37766, Fluka) y se incubó durante toda la noche a 4°C: El lavado con amortiguador de lavado (6x) precedió el agregado de reactivo para ELISA de quimioluminiscencia BM #1582950 (Roche) y la medida de luminiscencia. Inhibición del citocromo P450 Se llevó a cabo la inhibición de la isoenzima Citocromo P450 de acuerdo a la publicación de Crespi et al. (Anal. Biochem., 1997, 248, 188-190) con el uso de las isoenzimas de citocromo P450 humanas expresadas en baculovirus/células de insecto (2C9 y 2C19). En la siguiente Tabla se presentan resultados seleccionados: Las ventajas de los compuestos de la invención, en comparación con compuestos conocidos, pueden demostrarse fácilmente mediante los estudios anteriores.

Claims (1)

R E I V I N D I C AC I O N E S 1. Un compuesto que responde a la fórmula (I) N-;??v** il , H -??y o en el que X es CH o N; W es hidrógeno o flúor; A, E y Q, independientemente uno de otro, son CH o N, donde el anillo contiene solamente un máximo de dos átomos de nitrógeno; R' es arilo o heteroarilo, que puede estar opcíonalmente sustituido en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, C?-C?2-alquilo, C2-C6-alquenilo, CrC12-alcoxilo, halo-C,-C6-alqu?lo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C^C^-alquílo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos - CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: R2 y R 3, independientemente uno de otro, son C C12 alquilo sustituido opcionalmente con -OR5; R4 es C3-C8-c?cloalquilo, arilo o heteroarilo; R5 es hidrógeno, CrC12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o halo-CrC6-alquilo; R6 es hidrógeno, CrC12-alqu?lo, C3-C8-cicloalquilo, halo-C1-C6-alquilo, arilo o -NR7R 8, R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -S02R 6, -COR6, arilo, C3-C8-cicloalquilo, CrC^-alquilo, halo-C?-C12-alquilo o C?-C12-alcoxilo, donde el C,-C12-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también pueden seleccionarse de modo tal que se obtiene un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, con preferencia, un anillo de cicloalquilo de 4-7 miembros, y con mayor preferencia, un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener otros heteroátomos, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, ciano, Cí-C^-alquilo, C C?2-alcoxilo, halo-C?-C6 -alquilo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6; y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. 2. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 , en el que X es CH. 3. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que W es hidrógeno. 4. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que cada A, E y Q es CH. 5. Un compuesto como se indica en la reivindicación I, en el que X es CH, W es hidrógeno, y cada A, E y Q es CH. 6. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es heteroarilo sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, C^C^-alquilo, C2-C6-alquenílo, CrC^-alcoxilo, halo-CrCß-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C?-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: OH, 7. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es heteroarilo sustituido en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, C,-C12-alquilo, C2-C6-alquenilo, CrC12-alcoxilo, halo-C Ce-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el C,-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5o-NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: 8. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Rl es donde R9 es hidrógeno, halógeno, C?-C12-alquilo, C Ci?-alcoxilo, halo-C Cß-alquilo, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C^-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, y R10 es hidrógeno o halógeno; 9. Un compuesto como se indica en la reivindicación 8, en el que R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno o halógeno. 10. Un compuesto como se indica en la reivindicación 8, en el que R9 y R10 son ambos hidrógeno. 11. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es donde R es hidrógeno, halógeno, CrC^-alquilo, C?-C12-alcoxilo, halo-C Cß-alquilo, -COR , -C02R6 o -NR7R8, donde el C C?2-alquilo puede estar sustituido con -OR5o-NR7R8; 12. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es donde R9 es hidrógeno. 13. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R2 y R3, independientemente uno de otro, son C C12 alquilo sustituido opcionalmente con -OR5. 14. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R2 y R3, independientemente uno de otro, son C C2 alquilo sustituido opcionalmente con -OR5. 15. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R2 y R3 son ambos -CH3. 16. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R4 es d-C^-alquilo. 17. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R4 es -CH3. 18. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R5 es -CH3 o hidrógeno. 19. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R5 es hidrógeno. 20. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R6 es d-C^-alquilo o -NR7R8. 21. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R6 es d-C^-alquilo. 22. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , en el que R6 es -CH3. 23. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , en el que R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -COR6, -S02R6, o CrC?2-alquilo. 24. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones I-2I, en el que R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno o d-C^-alquilo. 25. Un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , en el que R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno o -CH3. 26. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 , en el que X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es heteroarilo sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, d-C?2-alquilo, C -C6-alquenilo, C?-C12-alcoxilo, halo-Ci-Ce-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o - NR7Rß, donde el d-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: R2 y R3, independientemente uno de otro, son d-C2 alquilo sustituido opcionalmente con - ORb R4 es d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, arilo o heteroarilo, R5 es hidrógeno, d-Ci?-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alquilo, R6 es hidrógeno, C,-C12-alquilo, C3-C8-cícloalquilo, halo-d-C6-alqu¡lo, arilo o -NR7R8, R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -S02R6, -COR6, arilo, C3-C8-cicloalquilo, d-Ci2-alquilo, halo-CrC12-alquilo o d-C12-alcox??o, donde el C1-C12-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también pueden seleccionarse de modo tal que se obtiene un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, , con preferencia, un anillo de cicloalquilo de 4-7 miembros, y con mayor preferencia, un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener otros heteroátomos, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, ciano, d-C12-alqu¡lo, d-C12-alcoxilo, halo-d-Ce -alquilo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. 27. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 , en el que X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es heteroarilo sustituido en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, hidroxilo, d-C12-alqu¡lo, C2-C6-alquenilo, d-C^-alcoxilo, halo-d-C6-alquilo, =0, -S02R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -C02R6 o -NR7R8; donde el d-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, teniendo en cuenta que, cuando R2 y R3 son ambos -CH3, R1 no es ninguno de los siguientes: R2 y R3, independientemente uno de otro, son d-C2 alquilo sustituido opcionalmente con -OR5; R4 es d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, arílo o heteroarilo, R5 es hidrógeno, d-C?2-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alquilo, R6 es hidrógeno, d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, halo-C?-C6-alquilo, arilo o NR7R8, R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -S02R6, -COR6, arilo, C3-C8-cicloalquilo, CrC12-alquilo, halo-d-d2-alqu¡lo o C?-C?2-alcoxilo, donde el d-C12-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también pueden seleccionarse de modo tal que se obtiene un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, con preferencia, un anillo de cicloalquilo de 4-7 miembros, y con mayor preferencia, un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener otros heteroátomos, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, ciano, C?-C12-alquilo, d-C12-alcox¡lo, halo-C,-C6-alquílo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. 28. Un compuesto como se indica en la reivindicación I, en el que X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R' es donde R9 es hidrógeno, halógeno, C,-C12-alquilo, d-C?2-alcoxilo, halo-d-C6-alquilo, -COR6, -C02R6 o -NR7R8, donde el d-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, y R10 es hidrógeno o halógeno; R2 y R3, independientemente uno de otro, son d-C2 alquilo sustituido opcionalmente con - OR5 R4 es d-C12-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, arilo o heteroarilo, R5 es hidrógeno, d-Ci2-alqu¡lo, C3-C8-cicloalquilo o halo-d-C6-alquilo, R6 es hidrógeno, d-d2-alqu¡lo, C3-C8-cicloalquilo, halo-d-C6-alquilo, arilo o -NR7R8, R7 y R8, independientemente uno de otro, son hidrógeno, -S02R6, -COR6, arilo, C3-C8-cicloalquilo, d-C12-alquilo, halo-d-C12-alquilo o d-C12-alcoxilo, donde el C?-C12-alquilo puede estar sustituido opcionalmente con -OR5 o -N(CH3)2, o R7 y R8 también pueden seleccionarse de modo tal que se obtiene un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, con preferencia, un anillo de cicloalquilo de 4-7 miembros, y con mayor preferencia, un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros, que opcionalmente puede contener otros heteroátomos, y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares, de forma igual o diferente, con halógeno, ciano, d-C?2-alquilo, C?-C12-alcoxilo, halo-d-C6-alqu¡lo, =0, -OR5, COR6, -SR4, -SOR4 o -S02R6, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. 29. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 , en el que X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es donde R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno o halógeno, R2 y R3, independientemente uno de otro, son CrC2 alquilo sustituido opcionalmente con OR5, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. 30. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 , en el que X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R1 es donde R es hidrógeno, halógeno, d-C12-alquilo, C C?2-alcoxilo, halo-d-C6-alquilo, -COR6, C02R6 o -NR7R8 donde el C,-C12-alquilo puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8, R2 y R3, independientemente uno de otro son d-C2 alquilo no sustituido, y también isómeros, díastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. 31. Un compuesto como se indica en la reivindicación I, en el que X es CH, W es hidrógeno, A, E y Q son cada uno CH, R es donde R9 es hidrógeno, R2 y R3 son ambos d-C2 alquilo no sustituido, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. 32. Un compuesto como se indica en la reivindicación 1 , en el que se selecciona del grupo que consiste en: 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dietil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida 2-({2-[3-(2-hidroxi-etil)-3-metil-ureidol-piridin-4-ílmetil)-amino)-N-(2-met¡l-2H-indazol-6-il)-benzamida 2-({2-[3-(2-metox¡-etil)-3-metil-ureído]-piridin-4-ilmetil}-amino)-N-(2-metil-2H-indazoi-6-il)-benzamida 2-{[2-(3-etil-3-met¡l-ureido)-piridin-4-ilmetil}-amino)-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-pirid¡n-4-ilmetil]-amino}-N-(4-fluoro-2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetíl-ureido)-pirid¡n-4-ilmet¡l]-amino}-N-(7-metoxi-isoqu¡nolin-3-il)-benzamida metil éster de ácido 6-(2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-p¡r¡d¡n-4-ilmetil]-amino}-benzoilamino)-2-metil-2H-indazol-3-carboxílico 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino} -N-(2-metil-2H-benzotriazol-5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(1-metil-2-oxo-1 ,2 -dihidro-quínolin-6-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimet¡l-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino)-N-(2-metil-2H-indazol-7-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(1-metil-3a,7a-díhidro-1 H-indazol-4-¡l)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(5-fluoro-2-metil-2H-indazol-4-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dirnetil-ureido)-piridin-4-ilmetíl]-amino}-N-(6-fluoro-2-metil-2H-indazol-7-il)-benzamida metil éster de ácido 6-(2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-p¡ridin-4-ilmetil]-amino}-benzoilamino)-1-metil-1 H-indazol-3-carboxílico 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-¡lmetil]-amino}-N-(3-hidroximetil-1-metil-1H-indazol-6-il)-benzamida N-(3,6-difluoro-quinolin-2-il)-2-{[2-(3,3-d¡metil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-am¡no}-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-sulfamil-fenil)-benzamida N-(2,3-dimet¡l-2H-indazol-6-il)-2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil] -amino}-benzamida 2-{[2-(3,3-d¡metil-ureido)-piridin-4-ilmetíl]-amino}-N-(3-metoximet¡l-2-metil-2H-indazol-6-¡l)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-metoximetil-1-metil-1 H-indazol-6-il)-benzamida metilamida de ácido 6-(2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmet¡l]-amino}-benzoilam¡no)-1-metil-1 H-indazol-3-carboxílico 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(6-fluoro-1 -metíl-1 H-índazol-5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetii]-amino}-N-(6-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-?iridin-4-ilmet¡l]-amino}-N-(5-fluoro-1 -metil-1 H-indazol-4-íl)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-quinolin-3-il-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-fluoro-6-metoxi-quinol¡n-2-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(3-metil-3H-benzoim¡dazol-5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-N-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimet¡l-ureido)-piridin-4-¡lmetil]-amino}-N-(3-metansulfonil-fenil)-benzamida 2-{[2-(3,3-dimetil-ureido)-piridin-4-ilmetil]-amino}-6-fluoro-N-(2-metil-2H-indazol-6-il)-benzamida, y también isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de éstos. 33. Un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32. 34. Un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y al menos un vehículo aceptable para el uso farmacéutico. 35. Un agente farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones 33 ó 34 para usar en la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas con una angiogénesis persistente y/o enfermedades asociadas con una linfangiogénesis excesiva. 36. Un agente farmacéutico de acuerdo con las reivindicaciones 33 ó 34, para usar en la prevención o el tratamiento del crecimiento de tumores o metástasis; la psoriasis; el sarcoma de Kaposi; las restenosis, incluyendo la restenosis inducida por stent; la endometriosis; la enfermedad de Crohn; la enfermedad de Hodgkin; la leucemia; las artritis, incluyendo la artritis reumatoide, el hemangioma, el angiofibroma; la endometriosis; las enfermedades oculares, incluyendo la retinopatía diabética, el glaucoma neovascular; los transplantes de córnea; las enfermedades renales, incluyendo la glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefrosclerosis maligna, el síndrome trómbico microangíopático, el rechazo de transplantes y la glomerulopatía; las enfermedades fibróticas, incluyendo la cirrosis hepática; las enfermedades proliferativas de las células mesangiales; la arteriosclerosis; las lesiones en el tejido nervioso, y en la inhibición de la reoclusión de los vasos después de un tratamiento con catéter de balón; en prostética vascular o después del uso de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos.como agente inmunosupresor para contribuir en la curación sin cicatrices; en la queratosis senil;la dermatitis de contacto; y el asma. 37. Un agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 33 ó 34 para usar como inhibidor de la linfangiogénesis provocada por la quinasa receptora del VEGF 3. 38. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal. 39. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para usar en la preparación de un producto farmacéutico para la prevención o el tratamiento de una enfermedad para la cual es beneficiosa la inhibición de la angiogénesis y/o la linfangiogénesis y/o las quinasas receptoras del VEGF. 40. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para usar como un inhibidor de las tirosin quinasas VEGFR-1 y VEGFR-2. 41. Un compuesto que responde a la fórmula general (lll) f tfl i en el que A, E, Q, W, X, R2 y R3 son como se los definió en la fórmula (I), y Ry es H o C C6-alquilo, como intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I). 42. Un compuesto como se indica en la reivindicación 41 , en el que Ry es H o Cid-alquilo. 43. El uso de un compuesto como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42 como intermediario para la preparación de un compuesto de fórmula (I). 44. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) ! , ^ 1 I f- _ N ¡i donde todos los sustituyentes son como se los define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (lll) ( m ), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, con una amina de fórmula R1NH2, donde R1 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30. 45. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) 0 i | H J ) donde todos los sustituyentes son como se los define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en el que un compuesto de fórmula (II) donde A, E, Q, W, X y R1 son como se los define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, y M designa halógeno: (i) primero se convierte en una amina y subsiguientemente se convierte en un compuesto de fórmula (I), a través de una reacción con un cloruro de carbamilo de fórmula CICONR2R3, donde R2 y R3 son como se los define en la reivindicación 1 ; o como alternativa, (¡i) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula H2NCONR2R3, donde R2 y R3 son como se los define en la reivindicación 1 ; o como alternativa, (iii) primero se convierte en una amina, luego se convierte en un compuesto de fórmula (I) haciéndolo reaccionar primero con un compuesto de fórmula CIC02Ph y luego con un compuesto de fórmula HNR2R3, donde R2 y R3 son como se los define en la reivindicación
1. 46. Un proceso como se indica en la reivindicación 45, en el que el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula H2NCONR2R3, donde R2 y R3 son como se los define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30.
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