TW200539880A - Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease - Google Patents

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TW200539880A
TW200539880A TW094111190A TW94111190A TW200539880A TW 200539880 A TW200539880 A TW 200539880A TW 094111190 A TW094111190 A TW 094111190A TW 94111190 A TW94111190 A TW 94111190A TW 200539880 A TW200539880 A TW 200539880A
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Michael E Hepperle
Julie Fields Liu
Francois Soucy
Prakash Raman
Jeremy D Little
Paul E Fleming
Dominic Reynolds
Geraldine C B Harriman
Yingchun Ye
Robert S Murray
Hormoz Mazdiyasni
Alfredo Castro
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Description

200539880 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於疹咔啉化合物，其醫藥組合物，及使用此 等組合物治療疾病之方法。此等化合物特別可用於治療炎 性疾病與癌症。 【先前技術】 轉錄（核）因子NF-zcB為Rel蛋白質族群之一個成員，且典 • 型上為由p50與p65亞單位所組成之異種二聚體。NF- /cB係於 構成上存在於細胞溶質中，並藉由其與抑制劑之I 族群之 一締合而失活。Palombella等人，WO 95/25533，陳述泛素·蛋白 質降解體途徑係在NF- /cB活性之調節上扮演一個必要角 色，負責pl〇5之處理成P50，及抑制劑蛋白質以匕^；之降解。 Chen等人，Cell84: 853 (1996)，陳述在降解之前，係在 絲胺酸殘基32與36處，遭受藉由多亞單位j他激酶複合物 (ικκ)之選擇性磷醯化作用。I/cB_a係藉由ΙΚΚ磷醯基化，該 • 虹具有兩個催化亞單位，IKK_l(I/cB激酶α或虹-α)與 IKK-2(UB激酶AiUKKj)。一旦經磷醯基化，UB便成被 26S蛋白質降解體泛素化與降解之標的，允許勝也之移位 至核中，其係於其中結合至標的基因之啟動子中之專一 DNA順序，並刺激其轉錄。虹之抑制劑可阻斷⑽之鱗酿 化作用及其進-步下游作用，特別是與抓⑼轉錄因子有 關聯者。 包括細胞活 其係媒介細 於NF_/cB調節控制下之基因之蛋白質產与 素、化學細胞活素、細胞黏連分子及蛋白， 100880 ⑧ 200539880 胞生長與控制。重要的是，許多此等預發炎蛋白質亦能夠 發生作用，無論是以自分泌或副分泌方式，以進一步刺激 NF-zcB活化作用。此外，係在正常與惡性細胞之生長 上扮决一項角色。再者，為異種二聚體轉錄因子， 其可使大數目之基因活化，尤其是使預發炎細胞活素譬如 IL 1 IL 2、TNF α或IL-6編碼之基因。係存在於細胞 之細胞溶質中，建立與其天然生成之抑制劑〗祁之複合物。 • 細胞藉由例如細胞活素之刺激，會導致I/cB之磷醯化作用及 後續之蛋白分解性降解。此蛋白分解性降解會導致⑽^他 之活化作用，其隨後會潛移至細胞之核中，並使大數目之 預發炎基因活化。
Rinehart等人，美國專利4,631，149(1986)，揭示可作為抗病 毒、抗細菌及抗腫瘤劑使用之尽咔啉化合物。
Ritzeler等人，WO 01/68648，揭示具有i/cB激酶抑制活性之 尽咔啉化合物，其係用於治療炎性病症（例如風濕性關節 • 炎）、骨關節炎、氣喘、心梗塞、阿耳滋海默氏疾病、癌性 病症（細胞毒性療法之增強作用）及動脈粥瘤硬化。 提供具有良好治療性質之新穎IKK抑制劑是有利益的， 尤其是用於治療炎性疾病與癌症。 【發明内容】 本發明化合物之一般描述： 本發明係知:供ΙΚΚ-2抑制劑之化合物，且因此可用於治療 炎性疾病與癌症。本發明化合物係以式I表示： 100880 200539880
或其藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自包括：
⑻吡啶基或嘧啶基環，其係被以下取代，（i)-CH2C(0)-G 與(Μ個R6a，或⑻1-2個R6a，與 (b)嗎福淋基、六氫p比α定基、六氫？比p井基、四氳p比U各基、 喊喃基、四氫呋喃基、環己基、環戊基或硫代嗎福啉基環， 其係被以下取代，（i) -C(R9)3、-W_G或-G，⑻(Μ個R6b，及 (ni) 0-1個酮基在環碳上，或〇_2個酮基在環硫上； 各R6a係獨立選自脂族、鹵基、Cl_6烷氧基或胺基； 各R係獨立選自Q _3脂族或_n(R7 )2，且在相同碳上或相 鄰碳上之兩個R6b，視情況與插入之碳一起採用，以形成孓6 員環’具有1-2個選自N、〇或S之環雜原子； w 為-Q-、-Q-C(O)-、-C(R9)2 _C(R9)(Rl 2)或-C(r9)2 _[c(r9)(Rl 2几 Q 為-C(R9 )2 -或-C(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-OH、视¥、_n(r9)c〇nr4r5、_n(r9)s〇2(Ci」脂族）、 -n(r9)COCF3、-N(R9)C0(Ci_0 脂族）、_N(R9)c〇(雜環基）、 -N(R9)CO(雜芳基）、-N(r9)co(芳基）、員單環狀或雙環狀 雜環基環或5-6員雜芳基環，其中G之每一個雜芳基、芳美 及雜環基部份基團，係視情況被M個Rl 〇取代； 土
R1為氫、函基、Cl-3脂族、胺基、氰基、(Cm炫基U 100880 200539880 基、cv3烧氧基、_C0NH2、-nhc〇cf^_ch2nh2 · R2為氫、鹵基、Ch脂族、Ch燒氧基或Ci2鹵烷基； R為氫、鹵基'C^6鹵烷基、羥基、胺基、氰基，或視 情況經取代之基團，選自Cl4脂族、^^烷氧基、（〇16烷 基）卜2胺基、C卜6硫基烷基、嗎福啉基、六氫吡啡基、六氫 吡啶基或四氫吡咯基； R4為氫、3-7員雜環基或Cl-6脂族； R5為：a)氫； b) 視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 c) C卜6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 _c〇2R7、_N(R7)2、_C(0)N(R7)2、_N(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8 、 -so2n(r7)2 、 -nr7so2r7 、 -N(R7)C(0)N(R7)2或芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基，其係視情況進一步被c16脂族、_CF3、_基、 -OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(〇)R7、-C〇2r7、 -N(R7)2 - -C(0)N(R7)2 > .N(R7)C(0)R7 ' -N(R7)C02R8 ^ -S〇2N(R7)2、-NR7S〇2R7、-N(R7)C⑼N(R7)2 取代； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之Ci 脂族，或在相 同氮原子上之兩個W係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環； 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自Ci 、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 100880 -10- 200539880 = 基氮環起採…形成視情況經取⑽ 各R係獨立為視情況經取代之q _4脂族； 各R係獨立為視情況經取代之基團，選自U旨族、芳 基、雜芳基、雜環基或碳環基； 各R9係獨立選自氫或Ci 3脂族；
在之t ’與彼等所結合之原子-起採用，形成視情況經取 =之單％狀或雙& m員芳基、雜芳基、雜環基或碳環基 環； 係獨立選自-CF3、鹵基、_〇R7a、-CN、-SR8a、-S(0)2R8a、 ()R C〇2R 、-N(R7a)2、-C(0)N(R7a)2、_N(R7)C(〇)R7a、 (R )C02R . -S02N(R7a)2 , -N(R7)S02R7a . -N(R7 )C(0)N(R7 a )2 , ^見情況經取代之基團，選自U旨族、芳基、雜芳基雜 環基或碳環基； τ為直鏈或分枝狀Ci4次烷基鏈； V 為-0-、_N(R7>、-s、 R12為氫或胺基酸側鏈 於另一項具體貫施例中 且 -S(o)-、_s(0)2_、_(3(〇>或（〇2-; 0 ，本發明化合物係以式I表示
或其藥學上可接受之鹽，其中·· 100880 -11 - 200539880 環A係選自包括： ⑻吡啶基或嘧啶基環，其係被以下取代，（i) -CH2C(0)-G 與 0-1 個 R6a，或個 R6a，與 (b)嗎福琳基、六氫p比唆基、六氫p比喷基、四氫p比π各基、 喊喃基、四氳呋喃基、環己基、環戊基或硫代嗎福啉基環， 其係被以下取代（i) _C(R9)3、-W-G或-G，⑻0-4個R6b，及（iii) 0-1 個酮基在環碳上，或〇_2個酮基在環硫上； φ 各R6a係獨立選自C!-6脂族、鹵基、Cu烷氧基或胺基； 各R係猶·立選自q _ 3脂族或-N(R7 )2，且在相同或相鄰碳 上之兩個R6b，視情況與插入之碳一起採用，以形成孓6員 環，具有1-2個選自N、Ο或S之環雜原子； W 為-Q-、-Q-C(0)-、-C(R9 )2-C(R9 XR12 )-或-C(R9 )2-[C(R9 XR12 )]2 ; Q 為-C(R9 )2 -或-C(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-OH、-NR4R5、-N(R9)c〇NR4R5、-N(r9)s〇2(Ci 3 脂族）、 N(R )COCF3、·Ν(Κ9ΧΌ((^_6 脂族）、_n(R9)c〇(雜環基）、 籲_N(R9)C0(雜芳基）、罐9)C0(芳基）、3-7員雜環基環或5_6員 雜芳基，其中G之每一個雜芳基、芳基及雜環基部份基圏， 係視情況被1-3個R1 G取代； R1為氫、鹵基、Cl-3脂族、胺基、氰基、(Ci3烷基“胺 基、（：卜3 烧氧基、-CONH2、-NHCOCF3 或-CH2NH2 ; R2為氫、鹵基、Ci-3脂族、-CF3 ; R3為氫、i基、Cl.6脂族、U烧基、Ci_6烧氧基、經 基、胺基、氰基或（(^_6烷基）卜2胺基； R4為氫、3-7員雜環基或Ci 6脂族； 100880 ⑧ 200539880 R5為氫、Cy脂族基團，或π員雜環，具有丨_2個選自n、 〇或S之環雜原子，其中R5係視情況被鹵基、_〇R7、、 _SR8、部)2R8、-S(0)2N(R7)2、-C(0)R7、-C〇2R7、_N(R7)2、 -C(0)N(R7)2 . -N(R^)C(〇)R^ . -N(R7)C02R8^-N(R7)C(0)N(R7)2^ 代； 各R7係獨立選自氫或。4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮一起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； φ 各R8係獨立選自Cl 4脂族； 各R9係獨立選自氫或Ci 3脂族； 各R1 G係獨立選自酮基、_R1 1、_T-R1 1或·v_T_Rl !; 各R係獨立選自Ci-6脂族、鹵基、-S(0)2N(R7)2、、 -CN > -SR8 ^ -S(0)2R8 . _C(0)R^ . -C02R7 ^ -N(R7)2 ^ -C(0)N(R7)2 . -N(R7)C(0)R7、_n(R7)C02R7 或娜7)。卿 τ為直鏈或分枝狀(314次烷基鏈； V 為-0-、-N(R7)-、-S …部)〜s(〇)2、（(〇)或（0^ φ R12為氫或胺基酸侧鏈。 2·化合物與定義·· 本發明化合物包括上文一般性描述者，及藉由本文中所 揭不之種類、亞種及物種進一步說明者。於本文中使用時， 下述定義將適用，除非另有指出。對本發明之目的而言， 化學兀素係根據兀素週期表，CAS版本，化學與物理手冊，第 75版確^此外，有機化學之一般原則係描述於"有機化學' Thomas Sorrell，大學科學圖書公司，Sausalit〇 ••觸，與"氏 高等有機化學”，第5版：Smith，M B與施她j.，偷職乂 &⑽ 100880 -13- 200539880
New York : 2001 中。 於本文中使用之n脂族"一詞，係意謂直鏈、分枝狀或環 狀心-心2烴類，其係為完全飽和，或其含有一或多個不飽 和單位，但其並非芳族。例如，適當脂族基團包括經取代 或未經取代之線性、分枝狀或環狀烷基、烯基、炔基，及 混合基團，譬如（環烷基）烷基、（環烯基)烷基或（環烷基）烯基。 ’’烷基"、”烷氧基"、”羥烷基”、”烷氧烷基"及”烷氧羰基，， φ 術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，係包括含 有一至十二個碳原子之直鏈與分枝狀鏈。”烯基”與”炔基，， 術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，係包括含 有二至十二個碳原子之直鏈與分枝狀鏈兩者。"環烷基，，一 詞’單獨使用或作為較大部份基團之一部份，係包括環狀 c3-Cl2烴類，其為完全飽和，或其含有—或多個不飽和單 位，但其並非芳族。 ΰ院基自烯基，，及，，齒烧氧基π術語，係意謂烧基、 烯基或燒氧基，視情況被—或多個i原子取代一 詞係意謂F、Cl、Br或I。 ’' 丨—-么匕何軋興硯之任何 式，及任何驗性氮之四級化形式。"氮"-詞亦包括 ^衫可取代氮。以下述作為實例，在具有〇·3個選自氧、 硫或氮之雜原子之飽和或 ^ ^不飽和壤中’氮可為Ν(譬如 在3,4-一風-2-吡咯基中） ^ (譬在四氫咐咯基中）或 NR(S如在N_取代之四氯心各基中）。 於本文中使用之”碳環ff、 班 ^ %基、"碳環并，，或”碳環 100880 -14- 200539880 :"術浯，係意謂具有三至十四個成員之脂族環系統。"碳 二、石厌J衣基"、"碳環并"或”碳環族"術語，無論是飽和 或部份不飽和，亦指視情況經取代之環。"碳環"、,，碳環基,， y碳環并，，或"碳環族”術語，亦包括經稠合至一或多個芳 2或非芳族環之脂族環，譬如在十氫茶基或四氫審基中， 其中連接之基團或點係在脂族環上。橋接環系統亦被包含 在術从語”碳環"、”碳環基"、"碳環并"或"碳環族"之範圍内。 方基"一詞單獨使用或作為較大部份基團之一部份，譬 如在"芳烧基”、"芳院氧基"或"芳氧基烧基"中，係指具有 五至十四個成員之芳族環基團，譬如苯基、爷基、苯乙基、 ^基、2-茶基、r蒽基及2_蒽基。，，芳基"一詞亦指視情況 取代，之環。"芳基”―詞可與"芳基環”―詞交換地使用。 丨丨芳基"亦包括經稠合之多瑷壯靟 夕衣狀方無裱糸統，其中芳族環係 稍合至-4多個環。實例包括4基、^基、b蒽基及2_ 蒽基0亦包含在丨丨芳某丨丨一士沿少宝斤
方I 3之祀圍内者，當其在本文中使 用寺係A _基團，其中芳族環係稠合至一或多個非芳 族環，譬如在氫雖基、啡咬基或四氫茶基中，其中連接之 基團或點係在芳族環上。 於本文中使用之"雜Jf丨，、”描：# 雜衣 雜J畏基，，或”雜環族"術語，係 包括非芳族環系統，具有三至十四個成員，較佳為五至十 個其中《夕個ί衣碳，較佳為—至四個，係各被譬如N、 0或S之雜原子置換。雜環之實例，包括遂苯并味H 酮、（1-取代)-2-嗣基-苯并味唾基、2_四氣咬η南基、3•四氫 呋味基、2-四氫哌喃基、3_四氫哌喃基、木四氫哌味基、口，3]_ 100880 -15- 200539880 二氧伍圜基、[1，3]-二硫伍圜基、叫二氧陸圜基、2_四氮硫 苯基、3-四氫硫苯基、2_嗎福啉基、3_嗎福啉基、4-嗎福啉 基、2-硫代嗎福#基、3_硫代嗎福琳基、4•硫代嗎福淋基、 1-四氳吡咯基、2-四氫吡咯基、3_四氫吡咯基、丨·六氫吡畊 基、2-六氫吡畊基、丨_六氫吡啶基、2_六氫吡啶基、3_六氫 吡啶基、4-六氫吡啶基、4_p塞唑啶基、二唑酮基、n_取代之 二唾_基、1_料胺甲内醯胺基、苯并氧陸圜基、苯并四 氫峨略基、苯并六氫❹基、苯并氧伍圜基、苯并硫伍園 基及苯并硫陸Μ基。亦包含在”雜環π,雜環族”之術語 範圍内者’當其在本文巾使用時，係為—種基團，其中非 方族含雜原子環係稠合至一或多個芳族或非芳族環，譬如 在一氫啕哚基、咣基，色原烷基、啡啶基或四氫喳啉基中， 其中連接之基團或點係在非芳族含雜原子環上。橋接環系 統亦被包含在"雜環基"或"雜環族"範圍内。"雜環"、"雜 環基"或"雜環族"術語，無論是飽和或部份不飽和’亦指視 情況經取代之環。 "雜芳基”一詞，單獨使用或作為較大部份基團之一部 份，譬如在”雜芳烷基”或”雜芳基烷氧基”中，係指雜芳族 環基團，具有五至十四個成員。雜芳基環之實例，包括^ 呋喃基、3-呋喃基、3_呋咕基、Ν-咪唑基、2_咪唑基、4_咪唑 基、5-咪唑基、3-異呤唑基、4-異噚唑基、孓異呤唑基、2_ 呤二唑基' 5-喝二唑基、2·崎唑基、扣号唑基、孓噚唑基、^ 吡咯基、2-峨咯基、3_被咯基、丨—峨σ坐基、2_被唑基、>比唑 基、2-吡啶基、3_吡啶基、4·吡啶基、厶嘧啶基、‘嘧啶基' 100880 -16- 200539880 5-喊σ定基、3-塔p井基、2-p塞嗤基、4-0塞σ坐基、5-p塞σ坐基、5-四 σ坐基、2-二唾基、5-三σ坐基、2-ρ塞吩基、3-ρ塞吩基、叶嗤基、 苯并咪唑基、苯并嘧吩基、苯并呋喃基、啕哚基、喳啉基、 苯并三唑基、苯并嘧唑基、苯并嘮唑基、苯并咪唑基、異 喳啉基、蚓唑基、異峭哚基、吖啶基或苯并異嘮唑基。亦 包含在”雜芳基”術語之範圍内者，當其在本文中使用時， 係為一種基團，其中雜原子環係稠合至一或多個芳族或非 0 芳族環，其中連接之基團或點係在雜芳族環上。實例包括 四氫喹啉基-、四氫異喹啉基及吡啶并[3,4-d]嘧啶基。’’雜芳 基’’ 一詞亦指視情況經取代之環。”雜芳基”一詞可與”雜芳 基環” 一詞或”雜芳族’’ 一詞交換使用。 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等）或雜芳基 (包括雜芳烷基與雜芳基烷氧基等），可含有一或多個取代 基。除非另有述及，否則在芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳 烷基之不飽和碳原子上之適當取代基實例係一般性地包括 φ 鹵素、-R°、-〇R°、-SR°、1，2-亞甲基-二氧基、1，2-次乙二氧基、 經保護之OH (譬如醯氧基）、苯基（Ph)、經取代之Ph、-O(Ph)、 經取代之-〇(Ph)、-CH2 (Ph)、經取代之-CH2 (Ph)、-CH2 CH2 (Ph)、 經取代之-CH2CH2(Ph)、-N02、-CN、_N(R°)2、_NR°C(0)R。、 -NR°C(0)N(R°)2 、 -NR°C02R° 、 -NR°NR°C(0)R° 、 -NR0NR°C(0)N(R°)2 、 -NR0NR°C02R0 、 -C(0)C(0)R° 、 -C(0)CH2C(0)Ro^ -C02Ro^ -C(0)R° ^ -C(0)N(R°)2 ^ -0C(0)N(R°)2 ^ -S(0)2R0、-S02N(R0)2、-S(0)R0、-NR0S02N(R0)2、-NR0S02R0、 -C(=S)N(R°)2 、 -C(=NH)-N(R°)2 、 -(CH2)yNHC(0)R° 、 ⑧ 100880 -17- 200539880 _(CH2)yNHC(0)CH(V-R〇)(R。）；其中各R。係獨立選自氫、經取代 或未經取代之脂族基團、未經取代之雜芳基或雜環、苯基 (Ph)、經取代之Ph、-〇(Ph)、經取代之-O(Ph)、-CH2(Ph)或經 取代之-CHdPh)，或兩個獨立存在之R。，與彼等之插入原子 一起採用，形成視情況經取代之3-12-員飽和、部份不飽和 或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有〇-4個獨立選自氮、 氧或硫之雜原子；y為0-6;且V為連結基。除非另有述及， φ 否則在R°之脂族基團或苯環上之取代基實例，係一般性地 包括胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、鹵素、烷基、 烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷胺基羰基氧基、二烷胺基 羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷羰 基、羥基、函烷氧基或鹵烷基。 脂族基團或非芳族雜環可含有一或多個取代基。除非另 有述及’否則在脂族基團或非芳族雜環之飽和碳上之適當 取代基實例係一般性地包括上文關於芳基或雜芳基之不飽 Φ 和石反所列示者，及下列：=0、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、、 -NNHC(0)R*、=nnHC〇2说基）、=NNHS〇2(烧基）或 =NR* ，其 中各R*係獨立選自氫、未經取代之脂族基團或經取代之脂 族基團。於脂族基團上之取代基實例，包括胺基、烷胺基、 一烷胺基、胺基羰基、齒素、烷基、烷胺基羰基、二烷胺 基％基、烷胺基羰基氧基、二烷胺基羰基氧基、烷氧基、 硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羥基、_烷氧基 或_烧基。 除非另有述及，否則非芳族雜環氮上之適當取代基，係 100880 -18- ⑧— 200539880
一般性地包括-R+、-N(R+)2、-C(0)R+、-C02R+、-C(0)C(；C〇R+、 -C(0)CH2 C(0)R+、-S〇2 R+、-S〇2 N(R+ )2、-C(=S)N(R+ )2、 -C(=NH)-N(R+)2及-NR+S02R+ ;其中各R+係獨立選自氫、脂族 基團、經取代之脂族基團、苯基（Ph)、經取代之ph、-〇(ph)、 經取代之-O(Ph)、CHdPh)、經取代之CH2(Ph)或未經取代之 雜务基或雜環’或兩個獨立存在之R+，與彼等之插入原子 一起採用，形成視情況經取代之3_12-員飽和、部份不飽和 或完全不飽和單環狀或雙環狀環，具有〇_4個獨立選自氮、 氧或硫之雜原子。除非另有述及，否則於脂族基團或苯環 上之取代基實例，係一般性地包括胺基、烷胺基、二烷胺 基、胺基羰基、齒素、烷基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、 烷胺基幾基^基、r烧胺基幾基氧基、絲基、硕基、氰 基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羥基、鹵烷氧基或鹵烷基。 〇如上+文所詳述，於一些具體實施例中，兩個獨立存在之 R (或R ’或在本文專利說明書與請求項中以類似方式定義 之任何其他變數），係與彼等插入之原子一起採用，以形成 視情況經取代之3_12員飽和、部份不飽和或完全不飽和單 環狀或雙環狀環’具有個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。 當兩個獨立存在之R。（或R+，或在本文專利說明書與 項中以類似方歧義之任何其他變數），係與彼等之插入々 子一起採用時所形成之環，复與 衣具舉例包括但不限於下列： 兩個獨立存在之汉〇(或R+，峩扃 ^ 或在本文專利說明書與請求項中 並與該原子-起_，J其躲合至相同原子， ’例如罐。)2，其中兩個存 100880 •19· 200539880 在之R。係與氮原子一起採用以形成六氫吡啶小基、 ^井+基或嗎財冰基，·與b)兩個獨立存在之尺。（或R+ = 在本文專利說明書與請求項中以類似方歧義之任何其他 變數），其係結合至不同原子，並與此兩㈣子—起採用， ，例如其中苯基係被兩個存在之OR。取代
V 、0R0 此兩個存在之R。係與彼等所結合之氧原子一起
採用，以形成稠合6-員含氧環：X…、0、應明瞭的是， 當兩個獨立存在之R。（或R+’或在本文專利說明書與請求項 中以類似方式定義之任何其他變數）係與彼等之插入原子 起私用％，可形成多種其他環（例如亦為螺與橋接環）， 且上文詳述之實例並非意欲成為限制。 除非另有述及，否則”連結基團”或”連結基"術語，係意 謂連接化合物兩個部份之有機部份基團。連結基典型上包 含一個原子，譬如氧或硫，一個單位，譬如_nh_、_、 -c(0)-、-C(0)NH-，或原子鏈，譬如亞烷基鏈。連結基之分 子質量典型上係在約14至200之範圍内，較佳係在14至％之 範圍内，具有長度至高約六個原子。連結基之實例包括飽 和或不飽和q — 6亞烷基鏈，其係視情況經取代，且其中該 鏈之一或兩個飽和碳係視情況被^⑼·、七⑼^⑼.、 、彻祕、-C〇2-、_OC(〇)…姻％、·〇、 -NHCONH-、-0C(0)NH-、-ΝΗΝΗ-、-NHCO-、各、·δα、、 -ΝΗ-、-S02NH-或-NHSCV 置換。 亞烷基鏈”或，，次烷基鏈”術語，係指視情況經取代之直 100880 -20- 200539880 鏈或分枝狀碳鏈，其可為完全飽和，或具有一或多個不飽 和單位。選用取代基係如上文關於脂族基團所述。 取代基或變數之組合，只有在此種組合會造成安定或化 予上可行化合物下才允許。安定化合物或化學上可行之化 合物，係為當被保持在4(rc或較低，較佳為乃^或較低之溫 度下’於水份或其他化學反應條件不存在下，歷經至少一 週時，其中化學結構不會實質上被改變者。 除非另有述及，否則本文中所描緣之結構，#意欲包括 此結構之所有立體化學形式；意即各不對稱中心之尺與；5組 怨。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及對掌 異構物與非對映異構物混合物，均在本發明之範圍内。除 非另有述及’否則本文中所描綠之結構亦意欲包括其差異 只在於有-或多種同位素上富含之原子存在下之化合物。 例如，具有本發明結構，惟一個氫原子被気或氣置換，或 -個碳被％或％富含之碳置換之化合物，係、在本發明 之範圍内。 3·舉例化合物之描述： 於式！化合物之一項具體實施例中，環A係選自峨咬基或 嘧咬基環，其係被卜2個R“基團取代。於此項具體實施例 + ’較佳環A包括3+定基或5_㈣基環’個別藉由式Μ 與II-B化合物示於下文。 UA史星厶心比啶 100880 ⑧ 200539880
ΙΙ·Α
ΙΙ-Β
6a較佳係選自鹵基或Ci6脂族，譬如氣基或甲基。當R6a 為脂族基團’譬如甲基時，對R6a之有利位置係在吡啶基環
之2-位置或嘴啶基環之4_位置，如上文Π-(：中所示。特定環 A部份基團為2-甲基；吡啶基與孓曱基净嘧啶基。已發現其 中R6a為曱基之式II-C化合物係在IKK抑制之生物學測試 中’更令人驚訝地有效，相較於具有未經取代環A吡啶之 類似化合物’譬如前文所提及之等人pCT申請案 WO01/68648在中所述者。 於一些具體實施例中，Ri為氫、_基、Ci2烷基胺基或 (C〗-2烷基）胺基。較佳Rl基團為小基團，譬如氫、甲基、 胺基及氣基。 較佳R2基團包括氫與_基。氯基為較佳R2 _基。 較佳R3基團包括氫、鹵基（尤其是氣基）及烷氧基。適當 烧氧基之實例包括（^_4烷氧基，譬如甲氧基、乙氧基、丙 氧基及環丙基甲氧基。 於另一項具體實施例中，環A係選自5-6員非芳族環，具 有0-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。此等係被一般性地指 稱為式III化合物。非芳族環A基團之實例，包括嗎福琳基、 六氫吡啶基、六氳吡畊基、四氫吡咯基、哌喃基、四氣咬 喃基、環己基、環戊基及硫代嗎福p林基環。此種非芳族環 100880 -22· 200539880 較佳係被以下取代，①_C(r9)3或-W_G，⑼〇-4個R6b，及（邱Ο·1 個晒基在環碳上’或個_基在ί哀硫上。此種非芳族環更 佳係被以下取代，⑴-W-G，（ii)〇-2個R6b，及（iii)〇_l個酮基在 環碳上，或0-2個酮基在環硫上。 較佳G為-NR4 R5或3_7員雜環基環。G較佳為-nr4 r5或5-6 員雜環基環，其中G係被Μ個R1G取代。G更佳為_NR4R5或 5-6員雜環基環，其中G係被1-2個R10取代。
較佳R4為氫、5-6員雜環基環或Cu脂族，更佳為氯戍^ 脂族。R4亦可為烷氧基。 較佳R5為氫、視情況經取代之5_6員芳基、雜芳基、碳環 基或雜環基環或視情況經取代之Ci0脂族，更佳為氫或: 情況經取代之Cl_6脂族。於其他較佳具體實施例中，^為 氫5_6員雜裱基環或Cm脂族，更佳為氫或 、 其中環A為非芳族環之各種式ΙΠ化合物，係示6於曰二。 為：易於觀看，在一些情況中，並未顯示此等非芳族产: 化合物上之取代基，惟酮基除外。 、衣
H1Q 100880 23 ⑧ 200539880
A m-D
ffl-F
III-H
A O ΙΠ-L
III-J
A
III-M 當9環A為非芳族六M雜環族環時，對環A上之挪與 -C(R9)3取代基之有利位置’係為其中連接外林部份之位置 之鄰位例如’在化合物ΠΙ_Α、In B H U j 及III-M中’對κ^#9)3連接之較佳位置，係在環a氮 上’或於化合物III_F之情況中，在N-1上。 W 較佳為 _Q- 、-Q-C(O)- 、-C(R9)2-C(R9XR12)-或 -C(R9)2-[C(R9)(R12)]2_，其中 R9為氫。W 更佳為-Q-、-QC(〇)· 或-C(R9)2_C(R9)(R12>·。R12為氫、Ch脂族、經取代或未經取 代之苯基、經取代或未經取代之苄基或胺基酸側鏈，特另,j 100880 -24- 200539880 疋天然胺基酸之側鏈。特定天然胺基酸側鏈之實例，包括 丙胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、 絡胺酸、天門冬胺酸及麩胺酸之側鏈。 於一項具體實施例中，W為Q_C(0>。於此項具體實施例 中’較佳Q為-CH2-或-CH2-CH2_，更佳為_ch2-。 於另一項具體實施例中，環A係被0-2個R6b取代。較佳R6b 基團為甲基。當環A為非芳族六員環時，一項具體實施例 _ 係提供式111化合物，其中有兩個曱基在環A位置上，對其 中連接分卡I部份之位置為對位。此項具體實施例之實例為 其中環A為6,6-二甲基-嗎福啉基環之化合物。此種化合物較 佳係進一步被如上述之取代。 當環A為嗎福啉基環時，已發現具有”s"立體化學在嗎福 琳環位置3處之化合物係為較佳，如由下文式（s)_ln_A化合 物所示者。
(R6b)n (5)-ΙΙΙ-Α 其中11為0-4，且尺1，112，汉3，覃(3及以615均如上文定義。由此類 推，預期"S"立體化學對其他式ΙΠ六員非芳族環a化合物亦 為較佳。 式I化合物之一項具體實施例係關於式m_A或（s)_in_At 100880 -25- 200539880 合物，其中：
Ri為氮、ώ基、曱基或胺基， R2為氫、甲基或鹵基； R3為氫、鹵基、烧氧基或- 6脂族）2胺基； 環A係被0-2個R6b取代； R6 b為Ci _ 3脂族；
W 為-Q_、-Q-C(0)- '-C^VC^XRi、或·c(r9)2_[c(r9)(r12)]2_; Q 為-C(R9 )2 -或-C(R9 )2 C(R9 )2 -; g 為-nr4r5、-n(r9)conr4r5、-N(r9)s〇2(Ci 3 脂族）、 -N(R9)COCF3、_n(r9)c〇((V6 脂族）、_n(r9)c〇(雜環基）、 -N(R9)C0(雜芳基）…N(R9)c〇(芳基）、3_1〇員單環狀或雙環狀 雜環基環或5-6員雜芳基環，其中G之每一個雜芳基、芳基 及雜環基部份基團，係視情況被1_4個ri 〇取代； R4為氫或Cu脂族； R5為：a)氫； b) 視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 c) C! _ 6知無基團’其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(〇)R7、 -C02R^ > -N(R7)2 ^ -C(0)N(R^)2 . .N(R^)C(0)R^ . _N(R7)C〇2r8、_s〇2N(r7)2、视7s〇2r7、 -N(H7)C(〇)N(R7)2或芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基，其係視情況進一步被。·6脂族、_CF3、_基、 -OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、（(〇瓜7、七〇2R7、 100880 -26- ⑧ 200539880 -N(R7)2、_C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、_n(r7)co2r8、 -S02N(R7)2、-NR7S〇2R7、-N(R7)C(p)N(R7)2取代； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ci 4脂族，或在相 同氮原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自q 脂 族、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子上 Φ 之兩個R係與氮一起採用，以形成視情況經取代之3-6員 雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立為視情況經取代之Ci4脂族； 各R8a係獨立為視情況經取代之基團，選自Ci 4脂族、芳 基、雜芳基、雜環基或碳環基； R9為氫； 各W係獨立選自綱基、_Rl i、_T_R1 i或_v_T_Rl !，或兩個存 在之R1G ’與彼等所結合之料—起採用，形成視情況經取 籲代之單環狀或雙環狀3-8_員芳基、雜芳基、雜環基或碳環基 各R 係獨立選自 _Cf3、鹵基、_〇R7a、_CN、观83、·8(〇)2^、 -W3 ^ -C〇2R7a . „N(R7a)2 ^ .C(〇)N(R7a)2 ^ _N(R7)C(〇)R7a ^ -N(R7)C02R7a , -S02N(R^)2 > -N(R7)S02R7a . .Ν(^ )C(〇)N(R7 a )2 , 或視It况M取代之基團，選自U旨族、芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基； T為直鍵或分枝狀次烷基鏈； 、-C(O)-或-C02 -;且 V 為-0-、_N(R7)_、_s_、_s(〇)、_s(〇)2_ 100880 200539880 R12為氫、C^6脂族、經取代或未經取代之苯基或經取代 或未經取代之苄基。 式1化合物之另一項具體實施例係關於式III-A或（S)-III-A 化合物，其中： R1為氫、_基、甲基或胺基； R2為氫、甲基或鹵基； R3為氫、鹵基、烷氧基或（q_6脂族）2胺基； 環A係被0-2個R6b取代； «^為匸^脂族； W 為-Q-、_Q-C(〇)…C(R9 )2 <(Κ9 )(Rl 2 )_ 或<(於)2 _[c(r9 )(Rl 2 )]2 _; Q 為-C(R9 )r 或 _c(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-NR4R5、_n(R9)c(〇)nr4r5、n(r9)s〇2(Ci 3 脂族）、 _n(r9)c(o)cf3、-N(R9)C0(Ci-6 脂族）與 _n(r9)c〇(雜環基）、 -N(R9)C〇(雜芳基）、_n(r9)c〇(芳基）、5_6員雜環基環或5_6員 雜芳基，其中G之每一個雜芳基、芳基及雜環基部份基團， 係視情況被1-3個R1 G取代； R4為氫或Cm脂族； R5為氫或脂族基團，其係視情況被鹵基、_〇R7、_CN、 SR -S(〇)2r8、-S(0)2N(R7)2、-C(0)R7、-C02R7、-N(R7)2、 C(0)N(R )2、-N(R7)C(0)R7、-N(R7)C02R8 或-N(R7)C(0)N(R7)2 取 代； 各R係獨立選自氫或Cl 4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R係與氮一起採用，以形成5_6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立選自c卜4脂族； 100880 -28 - ⑧ 200539880 R9為氫； 各R1G係獨立選自酮基、R11、T-R11或V-T-R11 ; 各R11係獨立選自Cp6脂族、鹵基、-S(0)2N(R7)2、-OR7、 -CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、 _n(r7)c(o)r7、-N(R7)C02R7 或-n(r7)c(o)n(r7)2 ; τ為直鏈或分枝狀Cl_4次烷基鏈； V 為-ο-、-N(R7)_、_s_、_s(0)-、_s(0)2-、_c(0)_4_c〇2·;且 R12為氫、Ci-6脂族、經取代或未經取代之苯基或經取代 或未經取代之芊基。 另一項具體實施例係關於式III-A或（S)-III-A化合物，其 中： R1為氫、曱基、氟基或胺基； R2為氣基； R3為氫或烧氧基； 環A係被-W-G與0-2個R6b取代； 甲基； W 為、-Q-C(O)•或-C(R9 )2 -C(R9 XR12)-; Q 為-C(R9 )2 -或-C(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-NR4R5、-N(R9)C(0)NR4R5、-N(R9)C(0)CF3、-N(R9 )〇)((：" 脂族）與-N(R9 )CO(雜環基）、-N(R9 )c〇(雜芳基）、3_1〇員單環狀 或雙環狀雜環基環或5-6員雜芳基環，其中G之每一個雜芳 基與雜環基部份基團，係視情況被"個尺⑼取代； R4為氫或(^_6脂族； R5為：a)氫； 100880 -29- 200539880 b)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 幻<^_6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 _C〇2r7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8 、 -so2n(r7)2 、 -nr7so2r7 、
_n(r7)c(〇)n(r7)2或芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基’其係視情況進一步被Cp6脂族、-CF3、_基、 OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、 N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、-N(R7)C02R8、 •S〇2N(R7)2、-NR7S〇2R7、_n(R7)c(〇)n(r7)2 取代； &各R係獨立選自氫或視情況經取代之Ch脂族，或在相 :氮原子上之兩個&7係與氮―起採用，以形成視情況經取 代之3_6員雜芳基或雜環基環； 各係獨立選自氫或視情況經取代之基®，選自Cl_4脂 族、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子上 Λ R係與氮一起採用，以形成視情況經取代之3_6員 雜芳基或雜環基環； 各R係獨立為視情況經取代之q ·4脂族； 各R8a係獨立為視情況經取代之基團，選自Ch脂族 基、雜芳基、雜環基或碳環基； R9為氫； 各-係獨立選自喊、，、观U_V_T_R1 在之R10，盥牯笙&从入瓜1 次兩個存 況經取 一彼4所結合之原子一起採用，形成視情
100880 -30- 200539880 代之單環狀或雙環狀3-8-員芳基、雜芳基、雜環基或碳環基 環； 各 R11 係獨立選自-CF3、鹵基、-ORh、-CN、_SR8a、-S(0)2R8a、 C(〇)R7a、-C〇2R?a、_N(R7a)2、_c(〇)N(R7a)2、-N(R7)C(0)R7a、 -N(R7)C02R7a、-S02N(R7a)2、-N(R7)S02R7a、-N(R7)C(0)N(R7a)2， 或視情況經取代之基團，選自Ci 6脂族、芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基； τ為直鏈或分枝狀心^次烷基鏈； V 為-〇-、_N(R7)…_s-、_s(〇)_、-S(〇)2 _、-C(〇)或 _c〇2 ;且 R12為氫、Cl 6脂族、苯基或苄基。 又另一項具體實施例係關於式III-A或（S)-III-A化合物，其 中： R1為氫、甲基、氟基或胺基； R2為氯基； R3為氫或烷氧基； 環A係被-W-G與0-2個R6 b取代； R6b為甲基； w 為-Q·、-Q-c(o)-或-c(r9 vcxWxr1 2 >·; Q 為-C(R9 )2 -或-C(R9 )2 C(R9 )2 G 為-NR4R5、-N(R9)C(0)NR4r5、_N(R9)C(0)Cf3、_N(R9)C0(Cl-6 脂族）與-n(r9)co(雜環基）、-N(R9)c〇(雜芳基）、5_6員雜環基 %或5-6員雜芳基，其中G之每一個雜芳基與雜環基部份基 團’係視情況被1-3個R1 0取代； R為氫或C! - 6脂族； 100880 -31 - ⑧ 200539880 R5為氫或Cl-6脂族； 個R7係:、獨：選氫或CW脂族，或在相同氮原子上之兩 :、1起才木用，以形成5_6員雜芳基或雜環基環； 各R係獨立選自Ci‘t族； R9為氫； 各R係獨立選自基、R11、T-R11或V-T-R11 ; 各11係獨立選自€卜6脂族、鹵基、-S(0)2N(R7)2、-OR7、
CN、-SR8、-S(0)2R8、_c(〇)R7、_c〇2r7、n(r7)2、_c(〇)n(r7)2、 -N(R7 )C(0)R7 -、-N(R7 )c〇2 r7 或-N(R7 )c(〇)N(R7 l τ為直鏈或分枝狀〇14次烷基鏈； V 為 _〇-、_N(R7)-、各、-s(0)_、-S(0)2·、-C(O)-或-C02_;且 R12為氫、Ci-6脂族、苯基或芊基。 較佳式III-A化合物為式⑼jII-A，化合物：
(5)-III-A， 其中R^R^R^W及G均如上文關於（S)-III-A之定義 另一項具體實施例係關於式in-A_a化合物：
III-A-a ⑧ 100880 -32- 200539880 或其藥學上可接受之鹽，其中： Q 為-CH2 …CH(R9 )·或 _c(r9 )2 _ ; G為_NR4R5或3·7員雜 個Rl〇取代；基或雜方基環，其係視情況被“ ::氮二基、Ci_3脂族、胺基、氣基、(ci_3·^
土 Η烷乳基、(Cl_3脂族剛…(CM 脂族）-C(0)NH_ ; 2
R2為氫、鹵基、C卜3脂族、c ^ ^ Ml 1 3¾鉍烷虱基、C卜3鹵烷氧基或
Cb3鹵烷基；· R3為氫、i基、Cl.6脂族、U烧基、CM氧基、經 基、胺基、氰基或（Cl-6烷基）卜2胺基； R4為氫或Cu脂族； R5為： a) 視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 b) C! _6爿曰知基團’其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-n(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8 、-S02N(R7)2 、-nr7so2r7 、 -N(R7)C(0)N(R7)2或芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基，其係視情況進一步被Ci _6脂族、-CF3、鹵基、 OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(〇)R7、-C02R7、 -N(R7)2、-c(o)n(r7)2、-n(r7)c(o)r7、-N(R7)C02R8、 -S02N(R7)2、-NR7S02R7、-n(r7)c(o)n(r7)2 取代； 100880 -33- 200539880 環A係被〇_4個R6fe取代； 各R6b係獨立選自C卜6脂族基團； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ci_4脂族，或在相 同氮原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環； 各R "係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Ci4脂 、芳基雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子上 鲁之兩個R7a係與氮一起採用，以形成視情況經取代之3_6員 雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立為視情況經取代之Ci 4脂族； 各R8a係獨立為視情況經取代之基團，選自c14脂族、芳 基、雜芳基、雜環基或碳環基； 各R9係獨立選自Ci 3脂族； 各^係獨立選自酮基、-R11、-Τ-R"或-WT-R11，或兩個存 在之=，與彼等所結合之原子一起採用，形成視情況經取 代之單衣狀或雙裱狀3_8•員芳基、雜芳基、雜環基或碳環基 環； 各 R 係獨立選自 _CF3、_ 基、-〇R7a、_CN、-SR8a、_s(〇)〗R8a、 C(〇jR (〇2R7a、_N(R7a)2、-C(0)N(R7a)2、_N(R7)c(〇)R7a、 N(R )C02R , -S02N(R7a)2 > -N(R7)S02R7a . «N(R7 )C(0)N(R7 a )2 ? 或視隋况經取代之基團，選自Cl-6脂族、芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基； T為直鏈或分枝狀cw次烷基鏈；且 為 0、-N(R7)-、|、-s(0)_、部)2 ·、（(〇)或 _c〇2 … 100880 -34-
(D 200539880 又再另一項具體實施例係關於式ΙΠ-Α^化合物··
III-A-a 或其藥學上可接受之鹽，其中： Q 為-CH2-、-CH(R9)-或-c(R9)2-; G為-NR4R5或3_7員雜環基或雜芳基環，其係視情況被卜2 個R1G取代； R1為氫、i基、Cl.3脂族、胺基、氰基、（Ci 3烧基）12胺 基、CV3烧氧基、（Cl-3脂族>c(〇)…（Ci6脂族）_c〇2 脂族 >CCC〇NH-; R2為氫、函基、Cl-3脂族、Ci-3烧氧基、U烧氧基或 Q-3鹵烷基； R3為虱、i基、Q_6脂族、U烷基、Cu烧氧基、羥 基、胺基、氰基或（c1-6烷基）12胺基； R4為氫或Cu脂族； R為c! -6月曰知基團’其係視情況被鹵基、_〇r7、_cn、_张8、 -S(〇)2R8 ^ -C(〇)R7 . .C〇2R7 . _N(r7)2 ^ _C(〇)N(R7)2 , .N(R7)C(〇)r7 λ -N(R7 )C02 圮或·n(r7 )c(〇)n(r7 )2 取代； 環A係被0-4個r6 b取代； 各R6b係獨立選自（3卜6脂族基團； 各R7係獨立選自氫或^ 4脂族，或在相同氮原子上之兩
100880 -35- (D 200539880 個R7係與氮一起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立選自Cl_4脂族； 各R9係獨立選自Cl_3脂族； 各反10係獨立選自Rii、Τ-R11或V-T-R11 ; 各R11係獨立選自（：卜6脂族、鹵基、_〇R7、-CN、_SR8、 eS(0)2R8、-c(〇)R7、-co2R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、 -N(R7 )C02 R7 或-N(R7 )C(0)N(R7 )2 ; τ為直鏈或分枝KC14次烷基鏈；且 V 為-ο-、，N(R7)_、-s_、_s(o)-、_s(o)2-、_c(o)-或-co2_。 一項具體實施例係關於式III-A-a化合物，其中： Q 為-CH2-或-CH(R9)-; G為-NR4 R5或5-6員雜環基或雜芳基環，其係視情況被1-4 個R1G取代； R為鼠、鹵基、Ci-2烧基、胺基或（q _ 2烧基）i _ 2胺基； R2為氫、i基、C^2脂族、烷氧基或(^_2齒烷基； R3為氫、ii基、脂族、（^_2烷氧基或(^-2齒烷基； R4為氫或CV6脂族； R5為： a)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 妁(^_6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(〇)R7、 -C02R7、雕7)2、_c⑼n(r7)2 …n(r7)c(〇)R7、 -N(R7)C〇2R8 、 -S02N(R7)2 、 -NR7S02R7 、 100880 -36-
200539880 -N(R7)C(0)N(R )2或芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基，其係視情況進一步被〇^6脂族、_〇ρ3、鹵基、 -OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、_c(〇)r7、_c〇2R7、 -N(R7)2 > -C(0)N(R7)2 . -N(R7)C(0)R7 ^ -N(R7)C〇2R8 . -S02N(R7)2、-NR7S02R7、娜7)c(0)n(r7)2 取代,· 環A係被0-2個R6b取代； 各R6b係獨立選自c卜3脂族基團；
各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ciy脂族，或在相 同氮原子上之兩個R?係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環； ^各R7a係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Ο·*脂 無、方基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子上 #個R係與氮—起採用，以形成視情況經取代之3-6員 雜芳基或雜環基環； 各R係獨立為視情況經取代之脂族； 各’係獨立為視情況經取代之基團，選自Ch脂族、芳 土、雜芳基、雜環基或碳環基； R9係獨立選自C卜3脂族； 在之R1。係：立選自_基、-R"、_T_R"或·ν·Τ_Κ"，或兩個存 代之單環狀、Γ雙等之Λ子一㈣用’形成視情況經取 環； —衣…員芳基、雜芳基、雜環基或碳環基 &R11係獨立選自 -C(0)R7a、_c〇2R7a、 -Cp3、i 基、-OR7 a、-CN、-SR8 a、-S(〇)2R8 a、 啊R7a)2、-C(〇)N(R7a)2、-N(R7)C(〇)R7a、
100880 -37- 200539880 N(R7)C02R7a、-S02N(R7a)2、-N(R7)S02R7a、-N(R7)C(0)N(R7a)2 或視情況經取代之基團，選自q _ 6脂族、芳基、雜芳基、 雜$哀基或碳核基； T為直鏈或分枝狀Cl_4次烷基鏈；且 V 為-〇、-N(R7)-、-s_、_S(0)…_s(0)2_、_c(〇)K〇2·。 另一項具體實施例係關於式III-A-a化合物，其中·· Q 為-CH2-或-CH(R9)-; φ G為"^R4115或5_6員雜環基或雜芳基環，其係視情況被1-2 個R1G取代卜 R1為氫、鹵基、Cm烷基、胺基或（Cl_2烷基）12胺基； R2為氫、鹵基、Cl_2脂族、Ci2烷氧基或〇12齒烷基； R3為氫、鹵基、Cl_2脂族、Cl_2烷氧基或Cl-2鹵烷基； R4為氫或Cy脂族； R5為c卜6脂族基團，其係視情況被函基、·〇R7、_CN、-srS、 -S(0)2r8 . -C(0)R7 . -C02R7 ^ -N(R7)2 > -C(0)N(R7)2 > -N(R7)C(0)R7 -• _N(R7 )C02 R8 或 _N(R7 )C(0)N(R7 )2 取代； 環A係被〇_2個R6b取代； 各R6b係獨立選自c卜3脂族基團； 各117係獨立選自氫或Ci-4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮一起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； R8為Cl-4脂族； R9係獨立選自C13脂族； 各r1 G係獨立選自RU、T-R11或V-T-R11 ; 各R 1係獨立選自Ci ·6脂族、鹵基、-OR7、-CN、_SR8、 100880 -38- 200539880 -S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、-N(R7)2、-c(o)n(r7)2、-n(r7)c(o)r7、 -N(R7 )C02 R7 或-N(R7 )C(0)N(R7 )2 ; T為直鏈或分枝狀Ci_4次烷基鏈；且 V 為-〇-、-NCR?)-、、-S(O)-、-S(0)2 _、-C(O)-或-C〇2 _。 另一項具體實施例係關於式ΠΙ-Α-a化合物，其中： Q 為-CH2-OR-CH(R9)-; G為-NR4 R5或5-6員雜環基環，具有1-2個選自氧或氮之環 雜原子，其係視情況被1-4個R1G取代； R1為氫、痛基、甲基、胺基或（(^_2烷基）κ胺基； R2為氫、鹵基、Ck脂族或Cm鹵烷基； R3為氫、鹵基或Ci 2脂族； R4為氫或Ci 6脂族； R5為： a)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 ΐ〇(^_6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8 、 -so2n(r7)2 、 -nr7so2r7 、 -n(r7)c(o)n(r7)2或芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基，其係視情況進一步被(：卜6脂族、-CF3、鹵基、 -OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、 -N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、-N(R7)C02R8、 -S02N(R7)2、-NR7S02R7、-N(R7)C(0)N(R7)2 取代； 100880 -39- 200539880 環A係被0-2個R6b取代； 各—係獨立選自脂族基團； 之Ci _4脂族，或在相 ’以形成視情況經取 _各R係獨立選自氫或視情況經取代 同氮原子上之兩個R7係與氮—起採用 代之36員雜芳基或雜環基環； „立，自氣或視情況經取代之基團，選自eh脂 、方土雜芳基、雜環基或碳環基，或在
之兩個R7a伤盥备 & p 紙界卞上 ^ 米用，以形成視情況經取代 雜芳基或雜環基環； 貝 各R係獨立為視情況經取代之Ch脂族，· 各R8:係獨立為視情況經取代之基團，選自Ch脂族、芳 基雜芳基、雜環基或碳環基； R9係獨立選自Ch脂族； 各R係獨立選自_基 在之R1G，與彼等所結合 代之單環狀或雙環狀3-8-環； 、-R11、-T-R11 或-V-T-R11，或兩個存 之原子一起採用，形成視情況經取 員芳基、雜芳基、雜環基或碳環基 各 R11 係獨立選自 _CF3、_ 基、_〇r7 a、_CN、-sr8 a、_s(〇)2 r8 a ^ C〇2R a、-N(R7a)2、-C(0)N(R7a)2、_N(R7)C(〇)R7a、 -N(R )C〇2R7a . _S〇2N(R7a)2 , .N(R7)S〇2R7a , .N(R7 )C(〇)N(R7 a ^ , 或視情況經取代之基團’選自Ch脂族、芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基； τ為直鏈或分枝狀找基鍵；且 為0 娜^、-s_、_s(〇)-、_s(〇)r、_c(o)_ 或·〇)2-。
100880 -40- 200539880 又再另一項具體實施例係關於式III-A-a化合物，其中： Q 為-CH2 -〇R_CH(R9 )-; G為-NR4R5或5_6員雜環基環，具有μ2個選自氧或氮之環 雜原子’其係視情況被1-2個R1 G取代； R1為氫、i基、甲基、胺基或（Ci 2烷基）12胺基； R2為氫、鹵基、Cl_2脂族或c1-2鹵烷基； R3為氫、鹵基或c1-2脂族； R4為鼠或c1-6脂族； 反5為Cu脂族基團，其係視情況被鹵基、-〇R7、-CN、_SRS、 -S(0)2R8 λ -C(〇)R^ > -C02R7 > -N(R7)2 ^ -C(0)N(R7)2 ^ -N(R7)C(0)R7 > -N(R7 )C02 R8 或 _N(R7 )c(〇)n(r7 h 取代； 環A係被零或兩個p6b取代； 各R6b係獨立選自c卜3脂族基團； 各R7係獨立選自氫4Ci_4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R係與氮一起採用，以形成5_6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立為c卜4脂族； 各R9係獨立選自c卜3脂族； 各Rl 0係獨立選自R11、T-Ru或V-T-R11 ; 各R係獨立逵自Q _ 6脂族、鹵基、_〇r7、、_sr8、 -S(0)2RS , -C(〇)R7 , -C02R7 ^ -N(R7)2 ^ -C(0)N(R7)2 > -N(R7)C(〇)R7 , -N(R7 )C〇2 R7 或-N(R7 )C(0)N(R7 )2 ; 丁為直鏈或分枝狀Cl4次烷基鏈；且 V 為-〇、、-N(r7>、各、_s(0)、_s(〇)2、-C 叫或⑺2_。 在較佳式III-A-a化合物中，Q為（Η2—; 〇係選自視情況經
100880 -41 - 200539880 取代之六氫卩比唆基、丄34 4 < /、虱吡井基、嗎福啉基、四氫吡咯其 或-NR4R5 ; R4為氫或r ^ L比各暴 勹辽次Cb6脂族；且^為。^脂族、5_6 基或Cl·6㈣基。在其他較佳式ιιι_α_μ合物中 -ch2-;g係選自視情況經取代之六氳㈣基、六氫㈣基:
嗎福啉基、四氫，比洛基或视4r5; r4為氯或U旨族；W 為Q_6脂族、5·6Μ雜環基、Ci6㈣基、胺基院基或單”戈 二烷胺基烷基。在較佳式ΠΙ-Α_α化合物中，G為未經取代， 或被M個基團取代，取代基獨立選自：烷基、_0H、
CH2OH •COCXCw烧基）、_ch(CH3)2OH、=0、F、_conhch3、 〇(Ch 烧基）、_C0Nh2、_NHC00(Ch烷基）、Cf3、_C0N(Ci 3 烷基）2、_CE c-、-S02CH3、-CH2COOH、-NHS02CH3或苯基。 更佳者為以下化合物，其中G為未經取代，或被i_2個基團 取代’取代基獨立選自包括：C1-3烷基、HO-烷基、烷氧羰 基、單-或二烷胺基羰基與H〇2c_烷基。於各上述具體實施 例中，對於式III-A-a化合物，（s)立體化學在嗎福啉3-位置處 為較佳。 另一項具體實施例係關於式III-A-aa化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中 Q 為-ch2-or-ch(r9)-;
100880 -42- 200539880 G為-NR4 R5或3-10員單環狀或雙環狀雜環基環，其係視情 況被1-4個R1G取代； R1為氫、鹵基、Ch烷基、胺基或（Ci 2烷基）ι 2胺基； R2為氫、i基、脂族、Ci_2烷氧基或Cl2函烷基； R3為氫、鹵基、Cm脂族、（^-2烷氧基或Cl 2豳烷基； R4為氳或視情況經取代之(：卜6脂族； R5為： Φ a)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 b) C卜6脂族基團’其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -co2r7、-n(r7)2、-C(0)n(r7)2 …n(r7)c(〇)r7、 -n(r7)c〇2R8、_s〇2N(R7)2、_NR7S02R7、 -N(R7)C(0)N(R7)2或芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基，其係視情況進一步被C16脂族、_CF3、鹵基、 修 -OR7、-CN、-SR8、-s(〇)2R8、_C(P)R7、_c〇2R7、 _N(R7)2、-C(0)N(R7)2、_N(R7)c(〇)R7、_n(R7)c〇2r8、 _S02N(R7)2、-NR7S02R7、_N(R7)c(0)N(R7)2取代 ； 各R6b係獨立選自氫或Cl_6脂族； jR7係獨立選自氫或視情況經取代之脂族，或在相 :氮原子上之兩個R7係與氮_起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環； 族t係獨立選自氯或視情況經取代之基團，選自C1-4脂 方基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子上 100880 200539880 之兩個R7a係盥高 ^ ”虱一起採用，以形成 雜芳基或雜環基環； 成視偽況經取代之3-6員 各R係獨立為彳 視N况經取代之c 各R8a係獨立為葙# 4曰方矢， 基、雜芸其池 取代之基團，選自脂族、芳 丞雜方基、雜環基或碳環基’· 方 R9係獨立選自Ci 3脂族； 各R1 G係獨立選自〇
^Rl0 ^k自〇、R 、T_RU或V^11，或兩個存在 ’，、彼等所結合之原子-起採用，形成視情況經取代 之早環1 狀或雙環狀3各員芳基、雜芳基、雜環基或碳環基環； 各 R 係獨立選自 _CF3、鹵基、-〇R7a、-CN、-SR8a、-S(0)2R8a、 C(〇)R ' -C02R?a , -N(R7a)2 X -C(0)N(R7a)2 ^ -N(R7 )C(0)R7 a > -N(R7)C〇2R7a Λ .S〇2N(R7a)2 . -N(R7)S02R7a ^ -N(R7 )C(0)N(R7 a )2 , 或視情況經取代之基團，選自Ci6脂族、芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基； 丁為直鏈或分枝狀Ci_4次烧基鏈；且 V 為-0-、-N(R7)-、_s-、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-或-C02-。 又另一項具體實施例係關於式ΙΠ-Α-aa化合物··
或其藥學上可接受之鹽，其中 Q 為-CH2_ 或-CH(R9)-; 100880 -44 - 200539880 為NR R或3-7員雜環基環，其係視情況被M個Rl0取 代； R2為氣、幽基、Cl_2院基、胺基或（Ch烧基）卜2胺基； 3為氣-基、Cl_2脂族、Cl-2烧氧基或(^_2鹵烷基； R為氣、_基、Cl_2脂族、C卜2烧氧基或Cl-2鹵烧基； R4為氫或c1-6脂族； R為Cm脂族基團，其係視情況被鹵基、_〇R7、_cn、_srS、 # S^2R "C(0)R7 ^ -C02R7 > -N(R7)2 . -C(0)N(R7)2 - -N(R7)C(0)R7 > 娜17 )C〇2 R8 或 _N(R7 )C(0)N(R7 )2 取代； 各R6b係獨立選自氳或Cp6脂族； 各R係獨立選自氫或Cl·4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R係與氮一起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； R8為Cl-4脂族； R9為Ci-3脂族； 各 R 〇 係獨立選自=0、R11、T-R11 或 V-T-R11 ; • 各汉11係獨立選自Ci_6脂族、-CF3、鹵基、-OR7、-CN、-SR8、 -S(0)2R8 > -C(〇)R7 > -C02R7 ^ -N(R7)2 ^ -C(0)N(R7)2 ^ -N(R7)C(0)R7 ^ -N(R7 )C02 R7 或 _N(R7 )C(〇)N(R7 )2 ; 丁為直鏈或分枝狀c1-4次烷基鏈；且 V 為-Ο-、_N(R7)-、_s-、_s(o)-、_s(0)2_、_C(0)-或-C〇2- 〇 又再另一項具體實施例係關於式HPA—aa化合物：
100880 -45- 200539880
III-A-aa 或其藥學上可接受之鹽，其中 Q 為-CH2-或-CH(R9)-; G為-NR4 R5或3-7員雜環基環，其係視情況被1·2個R10取 代；
Rl為氫、Λ基、Ch烷基、胺基或（Cl_2烷基）1-2胺基； R2為氫、_基、cle2脂族、Cl 2烷氧基或Cl-2鹵烷基； R為氯、_基、cle2脂族、Cl 2烷氧基或Gy邊烷基； R4為氫或脂族；
為Cl -6脂族基團，其係視情況被鹵基、-OR7、_CN、-SR8、 S(〇)2R > -C(〇)R7 . .c〇2R7 ^ n(r7)^ ^ ^c(〇)n(r7)2 ^ .N(R7)C(〇)R7 . _N(R7 )C〇2 R8 或-N(R7 )C(0)N(R7 )2 取代； 各R6b係獨立選自氫或Ci6脂族； 各R7係獨1、s & 、 個R7係與〒&自氫或Cl_4脂族，或在相同氮原子上之兩 兔=、虱一起採用，以形成5_6員雜芳基或雜環基環； K ^Cl-4脂族； R9係:蜀立選自Ci 3脂族； 係獨立選自R11、τ-R"或v_T_Ru ; 係獨立選自C卜6脂族、鹵基、-OR7、_CN、_sr8、
100880 -46- 200539880 -S(0)2R8 ^ -C(0)R7 ^ -C02R7 ^ -N(R7)2 ' -C(0)N(R7)2 > -N(R7)C(0)R7 ^ -N(R7 )C02 R7 或-N(R7 )C(0)N(R7 )2 ; T為直鏈或分枝狀Cij次烷基鏈；且 V 為-a、-N(R7)-、-s-、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-或-C02-。 又另一項具體實施例係關於式III-A-aa化合物，其中： Q 為-ch2-; G為-NR4R5或5-6員雜環基環，其係視情況被1-4個R10取 φ 代； R1為氫、邊基或甲基； R2為氫、鹵基、（^4脂族、Ci_2烷氧基或(^_2鹵烷基； R3為氫； R4為氫或Cu脂族； R5為： a) 視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或
b) C^_6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -C02R7、-N(R7)2、_C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8 、-S02N(R7)2 、 -NR7S02R7 、 -n(r7)c(o)n(r7)2或芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基，其係視情況進一步被CVg脂族、-CF3、鹵基、 -OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、 -N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、-N(R7)C02R8、 -S02N(R7)2、_NR7S02R7、-N(R7)C(0)N(R7)2取代； 100880 -47- 200539880 各二係獨立選自氫或k脂族； 同ί::!立選自氫或視情況經取代之Ch脂族，或在相 代之36。之兩㈣係與氮—起㈣，以形成視情況經取 代之3-6貝雜芳基或雜環基環； 各^係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Cl.4脂 :、、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子上
Z個^係與氮—起採用，以形成視情況經取代之3_6員 雜芳基或雜環基環； 各R係獨立為視情況經取代之Ch脂族； 各汉係獨立為視情況經取代之基團，選自h脂族、芳 雜芳基、雜環基或碳環基； 係獨立選自=Q、R11、T_Rll或观n，或兩個存在 之R:?與彼等所結合之原子一起採用，形成視情況經取代 之單％狀或雙％狀3各員芳基、雜芳基、雜環基或碳環基環； 各R係獨立選自_CF3、鹵基、_〇R7a、_CN、_SR8a、-柳^❿、 (〇)R C02R ^ . «N(R7a)2 x -C(0)N(R7a)2 . -N(R7)C(0)R7a ^ N(R )C02R ^ -S02N(R7a)2 > -N(R7)S02R7^ . -N(R7 )C(0)N(R7 a )2 , 或視情況經取代之基團，選自Ch脂族、芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基； T為直鏈或分枝狀^彳次烷基鏈；且 V 為-〇 …-N(R7)-、各、_.、.s(〇)2_ 七(〇>或 c〇2·。 另一項具體實施例係關於式m-A_aa化合物，其中： Q 為-CH2-; G為-NR R5或5-6員雜環基環，其係視情況被丨_2個Rl 〇取 100880 -48-
200539880 代； R1為氫、鹵基或甲基；
R為鼠、函基、C 卜2月曰知、Cw燒氧基或u烷基； R3為氫； R4為氫或Ci-6脂族； 為1-6月曰私基團，其係視情況被鹵基、-OR7、-CN、-SR8、 ()2 C(〇)R > -C〇2R7 > -N(R7)2 . -C(0)N(R7)2 ^ -N(R7)C(0)R7 , • -N(R7 )C〇2 R8 或·N(R7 )C(0)N(R7 )2 取代； 各R6b係攝立選自氫或Ch脂族； 各广7係獨立選自氫或c14脂族，或在相同氮原子上之兩 個R係與氮—起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； R為Ci - 4脂族； 各Rl G係獨立選自R11、T-R11或V-T-R11 ; 各R11係獨立選自C16脂族、鹵基、-〇r7、-CN、_sr8、 -S(0)2r8 λ -C(0)R7 . -C02R7 . -N(R7)2 ^ -C(0)N(R7)2 ^ -N(R7)C(0)R7 λ 籲 _N(R7 )C02 R7 或 _n(R7 )c(〇)N(R7 )2 ; 丁為直鏈或分枝狀Ci_4次烷基鏈；且 V 為-〇-、-N(R7>、各、、-S(〇)厂、_c(〇)K〇2-。 較佳III-A-aa化合物為以下化合物，其中·· Q 為 _ch2-; G係選自視情況經取代之六氫吡啶基、六氫被畊基、嗎 福琳基、四氫吡咯基或_NR4R5 ; R1為氫、鹵基或甲基； R2為鹵基； 100880 -49- 200539880 R3為氫； R4為氫或Ci 6脂族； R 為 Ci - 6 烧氧基、Ci & γ + 1-6¾知或C卜6羥烧基； 各汉615係獨立選自氫岑 4 脂族。較佳情況是，各R6b為氫 或甲基 在車乂 4土式III-A-aa化合物巾，G為未經取代，或被μ個基
團取代，取代基獨立選自 烷基）、_CH(CH3)2〇H、= -conh2、-nhcoo(Ci_4烷基）、 ·· Cl - 3 烷基、-OH、-CH2 OH、-COCXQ )、F、-CONHCH3、0((^-3烷基） -4 CF3、-CONCCid 烷基)2、-CEC- -soa ' _CH2C00H '姻如仰或苯基。在其他較佳具體 實施例巾，G為未經取代，或被i_2個基團取代，取代基獨 立選自包括·· Cl.3烧基、H0_烧基、烧氧幾基、單·或二燒 胺基羰基及H〇2C-烷基。於各上述具體實施例中，對於式 III A a化5物，（S)立體化學在嗎福琳3_位置處為較佳。
於各上述具體實施例中，對於SIn_A_aa化合物，⑶立體 化學較佳係在環A嗎福琳之三位置處。 特定式I化合物之實例係示於下表3與4中。對於表3與表 4中之化合物（及在本專利說明書別處中一般性地描述與舉 例之化合物），甲基可以_CH3、_Me，或以一條線表示（=在 化合物64-207中舉例），而未明確舉例出氫原子。 100880 50-
200539880 表3.式I化合物之特殊實例
200539880
200539880
100880 -53 - 200539880
60 59
61
62 100880 -54- ⑧ 200539880
Cl
63 下表4係說明III-A-aa化合物之特殊實例。 表4.式III-A-aa化合物之特殊實例
65
64
69 100880 -55-
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81 80
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100 91
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110 111
112 113 ⑧ 100880 -59- 200539880
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⑧ 100880 60- 122 200539880
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132 tBu, 133 ⑧ 100880 -61 - 200539880
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c,XjcvN HOOC^^ O^NH
^TNQ〇 ⑧ 100880 -66- 183 182 200539880
O^NH
Cl 〇
Ος^ΝΗ 0 185 184
Cl
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193 ⑧ 100880 -67- 200539880
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Cl
100880 -68- 203 202 200539880
205
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207 以其I/cB激酶抑制性質及其他藥理學性質為基礎，化合 物實例編號1-30、39-62及6傷為較佳。更佳者為化合物實 #J ^ Ψ, 1, 2? 7, 1〇3 li5 13? ι6? 17? 19^ 39„625 64.775 79-180,18Μ91, 193-201 及 204-207。 ’ ? 4,用途、配方及投藥 藥學上可接受之組合物
本發明化合物可藉由多種途徑投予人類或其他哺乳動 物，包括口服劑型與注射劑（靜脈内、肌内、腹膜腔内、皮 下等）。含有本發明化合物之許多其他劑型可容易地由熟諳 此藝者，利用如下文定義之適當醫藥賦形劑（或載劑）進行 調配。 藥學上可接受賦形劑（或載劑）之實例及各種組合物之製 法，可參閱A· Gennaro (編著），Remington ••製藥科學與實務第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD (2000)，其係以入 文併於本文供參考。藥學上可接受之賦形劑（或载劑），包@ 100880 -69- 200539880 括續味劑、醫藥級染料或色素、溶劑、共溶劑、緩衝系統、 界面活性劑、防腐劑、增甜劑、黏度劑、填料、潤滑劑、 助流劑、崩解劑、黏合劑及樹脂。 可使用習用矯味劑，譬如在Remington氏醫藥科學，第18版， Mack出版公司，第1288-1300頁（1990)中所述者，其係以全文併 於本文供參考。本發明之醫藥組合物一般係含有約〇至2〇/〇 橋味劑。 φ 亦可使用習用染料及/或色素，譬如在醫藥賦形劑手冊， 美國醫藥協會與英國醫藥學會，第81-90 (1986)頁中所述者， 其係以全文併於本文供參考。本發明之醫藥組合物一般係 含有約0至2%染料及/或色素。 本發明之醫藥組合物一般係含有約〇1至99.9%溶劑。較佳 /谷劑為水。較佳共溶劑包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二 醇荨。本發明之醫藥組合物可包含約〇至5〇%共溶劑。 較佳緩衝系統，包括醋酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、 籲順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸、苯甲酸、乳酸、甘 油、葡萄糖酸、戊二酸及麩胺酸，以及其鈉、鉀及銨鹽。 特佳緩衝劑為磷酸、酒石酸、檸檬酸及醋酸，以及其鹽。 本發明之醫藥組合物一般係含有約〇至5%緩衝劑。 較佳界面活性劑包括聚氧化乙烯花楸聚糠脂肪酸酯類、 聚氧化乙稀單烧基峻類、蔗糖單酯類與羊毛脂酯類及醚 類燒基硫酸鹽，及脂肪酸類之納、鉀及銨鹽。本發明之 醫藥組合物一般係含有約〇至2%界面活性劑。 較佳防腐劑包括酚、對羥苯甲酸之烷基酯類、鄰_苯基酚 100880 -70- 200539880 苯甲酸及其鹽、顯及其鹽、花楸酸及其鹽、氯丁醇、爷 醇、硫柳汞、I乙酸汞與苯石肖酸汞、硝,甲紛汞、氯化爷燒 氧銨、氣化錄《讀、對㈣苯甲酸甲8旨及對經基苯甲 酸丙醋。特佳防腐劑為苯甲酸之鹽、氯化錄蠟基吡錠、對 經基苯甲酸甲自旨及對經基苯甲酸丙6旨。本發明之醫藥組合 物一般係含有約〇至2%防腐劑。 較佳增甜劑包括蔗糖、葡萄糖、糖精、花楸醇、甘露醇 及天冬酿苯丙胺酸甲酯。特佳增甜劑為蔗糖與糖精。本發 明之醫藥組合物一般係含有約〇至5%增甜劑。 較佳黏度劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲 基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、碳聚體句、 波威酮（povidone)、阿拉伯膠、瓜爾膠、三仙膠（xanthangum) 及西黃蓍樹膠。特佳黏度劑為甲基纖維素、碳聚體、三仙 膠、瓜爾膠、波威酮、羧甲基纖維素鈉及矽酸鎂鋁。本發 明之醫藥組合物一般係含有約〇至5%黏度劑。 較佳填料包括乳糖、甘露醇、花楸醇、三鹽基性磷酸鈣、 一鹽基性磷酸鈣、可壓縮糖、澱粉、硫酸鈣、右旋糖及微 晶性纖維素。本發明之醫藥組合物一般係含有約〇至75%填 料。 較佳潤滑劑/助流劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。本發 明之醫藥組合物一般係含有約〇至7%，較佳為約1至5%潤 滑劑/助流劑。 較佳崩解劑包括澱粉、澱粉羥基乙酸鈉、交聯波威酮 (eiOSpovidone)與交聯羧曱基纖維素（cr〇scarmd〇se)鈉及微晶性 100880 -71 - 200539880 纖維素。本發明之醫藥組合物一般係含有約〇至％%，較佳 為約4至15%崩解劑。 較佳黏合劑包括阿拉伯膠、西黃蓍樹膠、羥丙基纖維素、 預凝膠化贏粕、明膠、波威酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基 纖維素、甲基纖維素，糖溶液，譬如蔬糖與花揪醇，及乙 基纖維素。本發明之醫藥組合物一般係含有約〇至12〇/。，較 佳為約1至10%黏合劑。 Φ 、热練配方设計師已知之其他藥劑可與本發明化合物合 併，以產生單一劑型。或者，其他藥劑可個別地投予哺乳 動物’作為多重劑型之一部份。 對於製備έ有本發明化合物之醫藥組合物，惰性藥學上 可接又之賦形劑或載劑可為無論是固體或液體。固體形式 製劑’包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓 劑。一般而言，粉末與片劑可包含約5至95重量百分比之活 陡成伤it虽固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎮、 鲁硬月曰酸鎂、滑石、糖及乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊 可作為適於口服投藥之固體劑型使用。藥學上可接受載劑 ，實例及各種組合物之製法，可參閱Remington氏醫藥科學， 第18版，Mack出版公司（199〇)。 ’ 、液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。常見液體形 式製劑’包括水與水-丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添 加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液 體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸人之氣溶㈣劑，包括溶液，與呈粉末形式之 100880 ⑧ -72- 200539880 固體，其可與藥學上可接受之載劑合併，譬如惰性壓縮氣 體（例如氮）。 亦包括固體形式製劑’其可在使用之前不久，轉化成液 體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式 包括溶液、懸浮液及乳化液。 4本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及乳化液之形式，且可被包含在經皮 鲁貼藥基質或储器型中，正如此項技藝中對此目的所習用者。 投予本發明化合物之較佳模式為口服。此醫藥製劑較佳 係^位劑型。在此種形式中，製劑係被再分成適當大小 之早位劑量，含有適當量之活性成份，例如達成所要目的 之有效量。 單位劑買製劑中之活性成份(化合物)量可經改變或調 整，從約0.01至4,000毫克，較佳為約〇 〇1至毫克，更佳 2約讀至500毫克，且又更佳為約〇〇1至25〇毫克，根據特 鲁定應用而定。供π服投藥之典型建議每日劑量服法，通常 係涵蓋約0.02至2,000毫克/天之範圍，在一至四份分離劑量 中。為方便起見，可將總日服劑量區分，並在一天期間内 分次投予，按需要而定。典型上，本發明之醫藥組合物每 天係投藥約1至5次，或者，作為連續灌注劑。此種投藥可 使用於慢性或急性療法。可與賦形劑或載劑物質合併以產 生皁一劑型之活性成份量，係依待治療之宿主及特定投藥 模式而改變。典型製劑通常係含有約5至95%活性化合物 (w/w)。此種製劑較佳係含有約2〇至8〇重量％活性化合物。 100880 -73- 200539880 搭配本發明化合物所採 I休用t条學上可接受之賦形劑 劑，係在足以提供實用女f 戰 / 灵用大小對劑量關係之濃度下使用。 子上可接又之賦形劑或載劑總計可佔本發明醫藥組合： 約(U至99·9重量％，較佳為約2〇至8〇重量％。 之
在病患症狀之改善上，若合適，可投予本發明化合物、 組合物或組合之維持劑量。接著，可降低劑量或投 或兩者’作為徵候之函數，達保持經改善症狀之程度。春 徵候已被餘至所要之程料，治錢停止。但是 』设毛病患可能需要以長期為基礎之間歇性 治療。 /對任何特之特定劑量與治療服用法可作改變，且 係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性，病串、 之年齡、體重、—般健康狀態、性別及飲食’投藥時間了 排泄速率、特定藥物組合、被治療徵候之嚴重性與期間、 病患對被治療症狀之傾向，及治療醫師之判斷。測定對於 籲特定狀況之適當劑量服法，係在此項技藝之技術範圍内。 本發明化合物或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率，可根 據負責臨床師之判斷，以上文所列舉之因素為基礎㈣ 整。正如熟練技師將明瞭’可能需要比上文所列舉者較低 或較高之劑量。 已明瞭本發明化合物係提供多種疾病、徵候及病症之有 效治療，特別是在本性上為炎性或免疫相關者，包括投藥 時之合理：開時間’與投藥後之合理延續時間。雖然食品、 膳食、先則存在之症狀、酒精及其他系統條件，可能會延 100880 -74- 200539880 長本發明藥物在其投藥後發生作用之時間延遲，但應明瞭 的是，最適宜劑量將會造成有效藥物治療，在於並歷經合 理時間量。 本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在， 包括水合形式。一般而言，具有藥學上可接受之溶劑譬如 水乙醇等之〉谷劑化合形式，對本發明之目的而言，係相 當於未溶劑化合形式。 本發明化合物可形成與有機及無機酸之藥學上可接受 鹽供鹽形成之適當酸之實例，係為鹽酸、硫酸、鱗酸、 醋酸、柃檬酸、丙二酸、柳酸、蘋果酸、&丁烯二酸、琥 轴酸、抗壞血酸、順丁稀二酸、甲烧績酸，及熟諳此藝者 所I知之其他礦酸與羧酸類。鹽類係以習用方式，經由使 自由態鹼形式與足量所要之酸接觸而製成，以產生鹽。自 由態驗形式可經由將鹽以適當稀驗水溶液譬如氫氧化納、 石反酉夂卸、氣或碳酸氫鈉之稀水溶液處理而再生。自由態驗 形式可在某些物理性質上與其個別鹽形式稍微不同，譬如 在極性/谷劑中之溶解度，但對本發明之目的而f，此等鹽 在其他方面相當於其個別自由態鹼形式。 藥理學性質，故根據本發明之化合物係適用於預 防處=與治療涉及_酶之增加活性之疾病、病症及徵 ^二匕括例如關節發炎（例如風濕性關節炎（RA)、風濕性 脊椎炎1風性關節炎、外傷性關節炎、風㈣節炎、牛 ^癣關即炎、骨關節炎及其他關節炎症狀）、急性滑膜炎、 ;動脈粥瘤硬化、肌肉退化、惡病質、賴透氏徵候 100880 -75- 200539880 族、内毒血症、敗血、法 病、敗血性休克、内毒素休克、革M 陰性敗血病、痛風、毒性 年闌 休克徵候族、肺炎疾病（例如廣、 急性呼吸困難《蔟、慢性阻塞肺病^土沉札而 節病等广骨質耗損疾病、制注傷害、癌性惡病質、= 病、肉瘤、淋巴節腫瘤、皮膚癌、淋巴瘤、細胞〉周 植物對伯主反應、移植物對宿主疾病（G獅）、 斥及麻風。 植排 再者’本發明化合物可用於治療免疫相關之疾病、徵候 及病症’例如感自，譬如病毒感染（例如曆、巨細胞病毒 (⑽）、流行性感胃、腺財、祕群病毒等）、寄生感染（例 如癔疾，譬如腦型癔）及酵母與真菌感染（例如真菌腦膜 炎）。此外，本發明化合物可用於治療由於感染所致之發熱 與肌痛、後天免疫不全徵候簇(AIDS)、侧相關複徵陶、 感染或惡性病症之續發性惡病質、AIDS或癌症之續發性惡 病質、瘢瘤與傷症組織形成、熱病、糖尿病及炎性腸疾病 (IBD)(例如克隆氏病與潰癌性結腸炎）。本發明化合物亦可 用於治療已牽連TNF_U度表現之對腦部之疾病或傷害， 吕如夕發II硬化（MS)、絕血性腦部傷害，例如大腦梗塞（中 風），及頭部損傷。本發明化合物亦可用於治療牛皮癣、阿 耳滋海默氏疾病、癌性病症（細胞毒性療法之增強作用）、 〜梗塞、恢性阻塞肺病（C〇pd)及急性呼吸困難徵候鎮 (ARDS) 〇 於一項具體實施例中，本發明化合物可用於治療癌症， 尤其是治療其中IKK活性異常高之癌症。可被治療之癌症 100880 -76- 200539880
類型，包括淋巴瘤，譬如擴散大B-細胞、一級縱隔B-細胞 及外膜細胞；多發性骨髓瘤；骨質溶解骨質轉移；頭部與 頸部鱗狀細胞癌；前列腺癌；胰癌及非小細胞肺癌。於一 項具體實施例中，本化合物可用於ABC淋巴瘤。對於治療 癌症，本化合物可作為單一藥劑使用，或併用已知可用於 治療癌症之其他藥劑。此種其他藥劑之實例，包括博替左 米（bortezomib);卡佩西賓（capecitibine);真西塔賓（gemcitabine); 伊利諾提肯（irinotecan);弗達拉賓（fludarabine) ; 5-氟基尿酸或5-氟基尿酸/甲-醯四氫葉酸；紅豆杉烷類，包括例如培克里他 索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel);鉑劑，包括例如順氣胺 鉑、碳氯胺鉑及草酸鉑；蒽環素類，包括例如多克索紅菌 素與經PEG化之微脂粒多克索紅菌素；絲裂黃酮 (mitoxantrone);地塞米松；長春新驗；衣托糖誓（etoposide);潑 尼松；ί太胺成σ定酮；贺西伯亭（Herceptin);天莫洛醯胺 (temozolomide);及烧基化劑，譬如苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮 芥（chlorambucil)及環鱗酸胺。 式（I)化合物尤其可用於治療炎性與免疫相關之疾病、病 症及徵候，更尤其是炎性者，譬如RA、氣喘、IBD、牛皮 癬、COPD及MS。應明瞭的是，本發明化合物可在已知IKK 會調制活性之途徑中，用於治療相關於NF-zcB、TNF-α及其 他酵素活性之疾病、病症或徵候。本發明化合物亦可用於 治療骨頭有關聯之疾病、徵候或病症，於其中係有骨頭不 足或缺乏-無論是由於減少之新骨質形成，或增加之骨質耗 損，或兩者之組合所造成。特殊實例包括骨質疏鬆症、齒 100880 -77- 200539880 病、骨髓炎、風濕性關節炎、無菌關節鬆弛及骨質 1 (典型上為癌症相關）。已知風濕性關節炎，其特 徵為關節之私$ 1穴，亦與軟骨與骨質之破壞有關聯。再者， 民：ΙΚΚ抑制劑會在膠原引致關節炎之老鼠模式中，提 供軟骨與骨質耗損之抑制。參瞻ntyre等人，鮮Μ顧 病 _咖❹“咖㈣（2003)，48(9)，2652_2659。
士 2質疏鬆症為廣義術語，適用於其中有減少骨頭質量之 _ 許：不同疾病。其包括原發性骨質疏鬆症(例如斷經後、老 年骨質疏鬆症及幼年骨質疏鬆症）與續發性骨質疏鬆症。續 發性骨質疏鬆症之實例係為與慢性疾病（例如慢性腎病、肝 機能不全、胃腸吸收不良、慢性固定化及慢性炎性疾病， 包括風濕性關節炎、骨關節炎、齒周膜疾病及無菌修補關 節鬆弛）、内分泌機能障礙相關之疾病（例如糖尿病、甲狀 腺機能宄進、副甲狀腺機能宄進、性腺機能減退及腦下垂 體功能減退）、藥物與物質相關之徵候（例如皮質類固醇、 藝肝素、抗搐搦藥、酒精及免疫抑制劑），及血液學病症（例 如轉移性疾病、骨鏞細胞瘤、白血病、高歇氏病及貧血） 有關聯者。無論是直接I/cB或間接NF—也途徑之抑制，已被 報告可用於治療骨質疏鬆症與骨關節炎。參閱，例如pcT 申請案 WO 2003104219, WO 2003103658, WO 2003029242， WO 2003065972及WO 9965495。因此，本發明亦提供_種在有 需要之病患中治療或預防骨質耗損之方法，其包括對該病 患投予本發明之化合物。亦提供一種在病患中產生骨質形 成之方法’其包括投予本發明之化合物。 100880 -78- 200539880 本發明之另-項具體實施例係提供一種抑制师·祝依賴 性基因表現之活化作用之方法，該活化作用係與ικκ催化 活性及/或I/cB磷醯化作用之抑制有關聯，#包括對有需要 之病患投予某-數量之本發明化合物或錢學上可接受之 鹽或溶劑合物’或其醫藥組合物，其'係有效抑制虹催化 活性及/或UB磷醯化作用，藉以抑制_依賴性基因表 現之活化作用。 • 於本發明之一項具體實施例中，其係提供-種在需要治 療之病患中治療炎性或免疫相關生理學病症、徵候或疾病 之方法，其包括對該病患投予某一數量之至少一種本發明 化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組 合物，其係有效治療炎性或免疫相關生理學病症、徵候或 疾病。該炎性疾病 '病症或徵候較佳為為風濕性關節炎、 氣喘、牛皮癖、牛皮癬關節炎、慢性阻塞肺病(c〇pD)、炎 性腸疾病或多發性硬化。 _ :本發明之又另一項具體實施例中，其係提供_種在需 要治療之病患中治療膽囊纖維變性之方法，其包括對該病 患投予某-數量之至少-種本發明化合物，或其藥學:可 接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。 、本發明包括具有式(1)之化合物，製造本發明化合物之方 法，製造醫藥組合物之方法，該組合物包含至少一種本發 口物鉍至少一種樂學上可接受之載劑或賦形劑，及使 用一或多種本發明化合物治療多種病症、徵候及疾病之方 法，特別是在本性上為炎性或免疫相關者。本發明化合物 100880 -79- 200539880 及其藥學上可接受之鹽與中性組合物，可與藥學上可接受 ^賦形劑或载劑-起調配，且所形成之組合物可於活體内 投予嗔乳動物，譬如靈長類動物，例如黑㈣與人類（例如 :性與女性），及動物(例如狗、猫、乳牛'馬等），以治療 :種病症、徵候及疾病。再者，本發明化合物可用以製備 藥劑’其可用於治療多種病症、徵候及疾病。 雖然-或多種本發明化合物可使用於單一療法之應用 中’以冶療病症、疾病或徵候，但其亦可使用於組合療法， 其中本發明化合物或組合物（治療劑）之利用，係與一或多 種治療相同及/或其他類型病症、徵候及疾病之其他治療劑 之利用合併。組合療法包括治療劑同時或相繼之投藥。或 者，可將治療劑合併至一種投予病患之組合物中。 於一項具體實施例中，本發明化合物係併用其他治療 劑·#如ικκ之其他抑^劑，可用於治療.α與《有 關聯j狀之其他藥劑，及可用於治療其他病症、徵候及疾 病之藥劑。4寸疋吕之，會引致細胞〉周零之藥劑，譬如瓦解 、、’田胞循％或粒線體功能之藥劑，可與本發明之狐抑制劑 併用與IKK抑制劑併用之舉例藥劑，包括抗增生劑（例如 胺甲喋呤)’及美國專利申請案公報案號us2003/0022898,第14 頁，第[0173-0174]段中所揭示之藥劑，其係以全文併於本文。 於二具體灵化例中’本發明之化合物係搭配治療劑投 藥’冶療劑選自包括細胞毒劑、放射療法及免疫療法。適 合與本發明IKK抑制劑併用之細胞毒劑之非限制性實例， 括卡佩西負（capecitibme);真西塔賓（gemcitabine);伊利諾提 100880 -80- 200539880 肯(画tecan);弗輕賓(編㈣;5氟尿^ ^ /甲醯四氫葉㉟；紅豆杉烷類，包括例如培克里他索 (^htaxel)與多謝他索（d〇cetaxd);翻齊！，包括例如順氣胺始、 碳氣胺始及草酸翻·茵吾| 一 ，Μ衣素類，包括例如多克索紅菌素與 ，-工PEG化之城脂粒多克索紅菌素；絲裂黃酮㈣刪地 塞米^長春新驗；衣托糖誓（et〇p〇side);潑尼松；酉太胺喊咬 酮’贺西伯亭（Herceptin);天莫洛酿胺_⑽kg);及烷基
化劑·#如本丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥㈣及環攝 醯胺:應㈣的是’可進行其他組合，_純持在本發 明之範圍内。 。本：明之又另—方面係為提供一種套件，其包含個別容 器在單匕歲中，其中本發明醫藥化合物、組合物及/或其 鹽係與藥學上可接受之載劑合併，以治療其中IkB激酶扮演 一項角色之病症、徵候及疾病。 5· —般合成方法：
本發明化合物可藉熟諳此藝者 法，如由下文一般圖式所示者， 例而製成。 圖式I
上文圖式I係顯示獲得式I化合物 已知關於類似化合物之方 並參考下文所示之製備實
之一般途徑。可使環A 100880 -81 - 200539880 羧1 la與所要之胺基尽咔啉2a偶合，以提供^。許多可用於 製備本發明化合物之la中間物，係易於得自已知起始物f 與化學方法，尤其是鑒於本文詳述之合成實例。 圖式II-IV係描述製造各種尽咔啉中間物2a之途徑。
圖式II
N〇2 i·4 i-5
N〇2
nh2 i-7 i-6 步驟：_ HC〇C〇2 H ⑼ HC1 ⑼ Pd/C (c) NCS (d) NaN〇2 (e) Na〇Me ⑦簡2
上文圖式II係顯示製造/3-叶啦部份基團之途徑，其中r1 為氫，R2為氯基，且R3為烷氧基。雖然此圖式係舉例關於 R3為甲氧基，但熟諳此藝者應明瞭的是，具有其他R3烷氧 基之尽咔啉類，可在步驟（e)中，藉由以其他鈉或金屬烷氧
化物置換NaOMe而得。 圖式III
100880 -82 -* 200539880
i-49
步驟：⑻ NaHMDS，Mel (b) H2，阮尼鎳，PO ⑹ i· TFA ii. CH0C02 H iii. HC1 (d) Pd/C，二 曱苯，16(TC (e) i. NCS, IN HC1 ii· NaN02，TFA，iii. H2，Pt 上文圖式III係顯示製備分咔啉中間物之途徑，其中R1為 烷基，譬如甲基，R2為鹵基，譬如氯基，且R3為氫。熟諳 此藝者將明瞭上文圖式可如何加以修正，以獲得R1烷基不 為甲基，或R2鹵基不為氯基。
圖式IV
b
i-63
NH‘ i-66 步驟：（a) i. LDA，THF，-78°C，ii_ SnBu3 Cl (b) 5% Pd(PPh3 )2 Cl2，10% Cul，DMF，回流過 夜(c) 3 當量 NHMDS，THF,室溫過夜⑹ i. TFA/NaN03，ii.飽和 NaHC03，iii. 5% Pt(S)， nh4 o2 ch -83- 100880 200539880 友上文圖式Iv係顯示製造料琳中間物之途徑，其中^為 友土 R為氯基，且R3為氫。應明瞭的是，此圖式之立即 以具有，基以外之取代基在4-位置上之另-個2·蛾基苯胺， 置換4-虱基_2_碘基苯胺而引進另一種反2基團。
圖式IV-A
CI .no2
Cl B(〇H)2 Cl
Cl pd(〇Ac)2 PPh3
Cl 15 eqK2C03 H2〇,85°C,1-3h
Cl NO, HC〇2H ------ Pt(S)/c
Cl ac2〇 NH2 ~~
Cl
Cl NHAc
NaOH NMP 80 °c
%HN03
H2, Pt(S)/C
上 1文圖式IVA係顯示另—種製造外林中間物之途後，其 中R為虱R為乳基’且r3為氫。應明瞭的是，此圖式之 立即修正將允許製備其他中間物。製造式冚知4匕： 特別可使用之中間物，係為中間物％: 。物 3a R义
•R13 〆0 CH3 其中R13為鹵基、〇Η、oy 5 或叛酸保護基；r14為胺基保護 100880 -84 - 200539880 基、氫或如上文所定義之-W-G ;且R15為有機基團。胺基保 護基為此項技藝中所習知。適當胺基保護基之實例包括燒 氧羰基，譬如第三-丁氧羰基(t-BOC)，與苄基，譬如节基與 對-甲氧基卞基。在嗎^林3-位置處之竣_酸基，可被伴4蔓 為任何安定酯基，譬如單一烷基或芳基酯，譬如甲基、乙 基、苄基或五氟苯基酯。於一項具體實施例中，Rl 4為_W_G， 且R 3為-OH、鹵基或叛酸保護基。各種保護基係詳細描述 • 在由John Wiley & Sons出版之有機合成上之保讜某.The〇d〇ra W· Greene 與 Peter G_ Μ· Wuts，第 3 版，1999 中。 中間物3a之較佳對掌異構物為（s)_3a :
其中R13與R14均如上述。
中間物3a或（S)-3a，譬如羧酸或其經活化之形式（譬如氣 化醯），可如上文圖式〗中所概述，與適當胺基咔啉偶合。 當R14為胺基保護基時，醯胺偶合反應係提供其他可使用之 中間物，於下文中以式IV化合物表示： 100880
⑧ -85- 200539880 其中R14為胺基保護基，且Rl、以及尺3均如上述。熟諳此藝 者應明瞭的是，某些式冚―冬aa化合物（其中R0b各為甲基）， 可使用已知方法，經由移除R14保護基，然後連接專〇部 份，而製自式IV化合物。或者，式ni_A_aMt合物可以下述 方式製成，首先，建構中間物3a，其中rM為_W_G，且…3 為羧酸或其衍生物。然後，與適當胺基_尽咔啉之醯胺偶合
反應係直接提供式ΠΙ-Α-aa化合物。 圖式V
H6
i-19 步驟·⑷K2 C03，KI，3-溴基-2-甲基-丙烯，MeCN⑼，NaHC〇 AIBN，甲苯，1 l〇°C (d) h2，20% Pd(〇H)2 /c，1〇% Ac〇H/Me〇H 3
MeCN (c) Bu3 SnH, 上文圖式v係顯示製造式3a中間物之途徑，包括未經保 護之W9。在i_19中’胺基與羧酸基之選擇性保護與去除保 護以提供各種3a中間物，係在熟諳此藝者之知識範圍内。 100880 用於製造式III-A-aa化合物之另一種可用中間物，係為式@ -86- 200539880 v化合物，較佳為⑸_v :
v
其中R為i基或其他脫離基、QH、QRl 5或魏酸保護基，
R15為有機基團’譬如Cl-6脂族、芳基或节基，環A具有〇_2 個或0-4個R6b，且R1，R2，R3及R6b均如上文定義。 製造本發明化合物之另一種可用中間物為％ ,較佳為 (S)-VI :
⑹-VI
其中R13與Rih之一為0H或脫離基，譬如函基，而另一個為 〇R15或羧酸保護基，為有機基團，譬如Ci 6脂族、芳基 或芊基，環A具有0-2個R6b，且R6b係如上文定義。 【實施方式】 金成實例 下列縮寫係使用於製備方法中：RT或rt為室溫；h，址或h 為小時或數小時；min為分鐘；TFA為三氟醋酸；DMS〇為 —甲亞砜；NCS為N-氣基琥珀醯亞胺；EDCI為⑷二甲胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Et〇Ac為醋酸乙酯；DIEA 為二異丙基乙胺；DCM為二氯甲烷；DDQ為二氣二氰基苯 酉m ’ mCPBA為間-氯過苯甲酸；MeOH為甲醇；EtOH為乙醇； 100880 -87- 200539880
MeCN為乙腈；TLC為薄層層析法；AIBN為偶氮雙異丁腈； NH4 OAc為醋酸銨；NaOAc為酷酸納；Et2 Ο為乙醚；AcOH為 醋酸；及DMF為二甲基甲醯胺。TBTU為四氟硼酸N，N，N，，N，_ 四甲基-Ο-(苯并三唾-1-基）錄。 中間物1 : 7-氟基-2,3,4,9-四氫咔啉小羧酸 於10克（46.6毫莫耳）市購可得之6_氟基色胺鹽酸鹽中，添 加50毫升1M醋酸鹽緩衝劑（pH4.4)，而得懸浮液，將其在室 φ 溫(RT)下攪拌。然後，將乙醛酸單水合物（U當量，51.28毫 莫耳，4.72克-)在醋酸乙酯中之懸浮液，以一份添加至經攪 拌懸浮液内。將此懸浮液於室溫下攪拌過夜小時），並 將已沉澱之固體藉過濾收集，及以〇與醋酸乙酯洗條。 然後，使試樣於真空中乾燥，而得淡黃色固體，定量產率。 1H-NMR (300 MHz，醋酸-d4) : 5 3.04 (m，2H)，3.56 (m，1H)，3.83 (m， 1H)，6.80 (m，1H)，7.13 (dd，1H)，7.34 (dd，1H).滯留時間（LC，方法： 醋酸銨標準）·· 1·17 分鐘· MS (M+H+) : 235.0. _ 中間物2 : 7-氟基-2,3,4,9-四氫-1H-展咔琳 使7-氟基_2,3,4,9-四氫—1H-/S-叶琳緩酸（5克，21.36毫莫 耳）’在500耄升圓底燒瓶中，懸浮於丨3〇毫升3N HCi内，並 回流過夜（16小時），及攪拌。於冷卻後，淡褐色固體沉澱 析出，將其藉過濾收集，及以AO洗滌。然後，使藉上述 過濾所獲得之鹽溶於熱甲醇（2〇〇毫升）中，並以3MK2c〇3 (5-10毫升）處理，以致使pH為約9。將1〇〇毫升Η2〇添加至此 混合物中，然後，將其於室溫下攪拌。使甲醇於迴轉式蒸 發器上蒸發，而得所要自由態鹼之白色含水懸浮液，將其 100880 -88 - 200539880 藉過濾收集（3.2克，79%產率）。iH-NMR(300MHz，甲醇斗）： 5 2.73 (t，2H)，3.11 (t，2H)，3.94 (s，2H)，6.73 (m，1H)，6.94 (m，1H)，7.30 (dd，1H)·滯留時間（lc，方法：醋酸銨標準）：丨.25分鐘· MS(M+H+)： 191.1. 中間物3 · 7-氣基-9H-尽叶琳
使7-氟基-2,3,4,9-四氫_111-尽咔啉（3.5克，18.42毫莫耳），在 裝有開放至大氣之冷凝器之250毫升圓底燒瓶中，懸浮於二 φ 甲苯（60毫升）内，並加熱。於此熱反應混合物中，添加 Pd/C (10重量〇/〇，〇·2當量，700毫克），並使混合物在二曱苯 中回流過夜（12-14小時）。然後，經過矽藻土墊過濾此溶液， 接著使所收集之濾液於迴轉式蒸發器上蒸發，而得所要之 產物，為褐色/黃褐色固體（3·〇克，88%產率）。Ih-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : δ 7·10 (m，1H)，7.37 (dd，1H)，8.10 (d，1H)，8·28 (dd，1H)，8.35 (dd，1H)，8·89 (s，1H)，11.74 (s，1H)·滞留時間（LC，方法： 醋酸銨標準）：1.88 分鐘.MS(M+H+): 187.1. # 中間物4 : 6-氣基-7-氟基-9H-厚咔琳 使7-氟基-9H-/5-咔啉（2.15克，1L58毫莫耳）懸浮於1〇〇毫升 1NHC1中。於此混合物中，添加NCS(1.85克，13.89毫莫耳， 1.2當量），並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。然後， 過濾反應混合物，而得淡黃色固體（2.1克，83%產率）。 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6): 57.86 (d，1H)，8.64 (d，1H)，8.79 (d，1H)， 8.91 (d，1H)，9.33 (s，1H)，13.05 (s，1H).滯留時間（LC，方法：醋酸錄 標準）：2.19 分鐘.MS(M+H+): 221.1. 中間物5 · 6-氣基-7-鼠基-8-石肖基-9H-尽叶琳 100880 -89- 200539880 將6-氣基-7-氣基-9H- /3-叶淋（2·1克’ 9.54毫莫耳）採取至圓底 燒瓶（250毫升）中，並添加NaN〇3(1.136克，13.36毫莫耳，L4 當量）。然後，將TFA (48毫升）添加至燒瓶中，並使所形成 之混合物回流過仪。然後’於迴轉式蒸發器上移除Tfa。 使所形成之漿液懸浮於水（50毫升）中，並充分音振。然後， 過濾所形成之懸浮液，而得黃色固體（2.0克，80%產率）。 1H-NMR (300 MHz，DMSO_d6 ): (5 8.21 (d，1H)，8.46 (d，1H)，9.04 (m5 2H)， φ 12·55 (s，1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：2·24分鐘· MS(M+H+)： 266.2. 中間物6 ·· 6-氯基冬甲氧基-8-硝基-9H-序咔琳 將甲醇（0_462毫升，11.4毫莫耳），於氬大氣下，添加至NaH (684毫克，17.1毫莫耳）在dMF(10毫升）中之正在攪拌懸浮液 内。使所形成之溶液於室溫下攪拌20分鐘。將6_氣基_7_氟基 -8-硝基-9H-尽咔啉（500毫克，19毫莫耳）添加至攪拌中之溶 液内’並於室溫下攪拌所形成之混合物。於添加後， 鲁褐色固體沉澱析出，將其過濾，而得所要之6-氣基-7-甲氧基 -8·硝基-9Η- /5-咔琳（51〇 毫克，97% 產率）。Ih-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4.02 (s5 3H), 8.52 (d, 1H)5 8.60 (d5 1H), 9.05 (s5 1H)，9·12 (s，1H)，12.78 (b5 1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）： 2·28 分鐘· MS (M+H+) : 278 中間物7 : &氯基小甲氧基-9H_尽咔啉基胺 使卜氣基+甲氧基氺硝基-9H- /3-咔啉（510毫克，1.84毫莫 耳）懸〉予於50毫升甲醇中，並添加100毫克Pd/C (10%)。於燒 共瓦上安裳氯氣瓿，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。於 100880 -90- 200539880 經過石夕澡土墊過濾’並使甲醇蒸發後，獲得深褐色固體。 使此殘留物懸浮於甲醇（15毫升）中，並添加至飽和NaHC〇3 溶液（100毫升）内，伴隨著激烈攪拌。將已沉澱析出之淡褐 色固體藉過濾收集，並於真空中充分乾燥，而得所要之產 物（512毫克，定量產率）。Ih-nmrqoomhz，曱醇〇 :占3·9〇 (s，3H)，7.63(s，lH)，8.11(d，lH)，8.27(d，lH)，8.84(s，lH).滯留時間 (LC，方法：醋酸銨標準）：112分鐘·ms(m+H+): 248. φ 中間物8 ·· 6-氯基-9H-厚咔啉各基胺 標的化合物係根據關於尹臂勒7至尹臂# 7所概述之程 序製成，其中户总# 7之起始物質為未經取代之色胺。孓 氣基-9H- /3-咔。林各基胺之一種替代合成法，係描述於pCT申 請案公報案號WO 01/68648 A1之第34頁實例15，其係以全文 併於本文。 方法A · 6,7，8-經取代之-序吟淋類之偶合程序 將6,7,8-經取代-9H-分咔啉（1毫莫耳）、EDCI (16毫莫耳）及適 • 當羧酸（1.2毫莫耳）採取至圓底燒瓶中，並懸浮於吡啶（5毫 升）内。將所形成之混合物於6〇°c下加熱過夜。然後，藉迴 轉式蒸發移除吡啶，並添加5%Na2C03溶液。將所形成之沉 灰析出之固體藉過濾收集。層析純化，獲得所要之產物。 方法B : 6,8-經取代-尽咔琳類之偶合程序 將欲被偶合之6,8-經取代-9H_/5-咔啉（ΐ·〇毫莫耳）、EDCI (1·6 毫莫耳）及羧酸（1.2毫莫耳），採取至圓底燒瓶中，並懸浮於 吡啶（5毫升）内。將所形成之混合物攪拌過夜。然後，藉迴 轉式蒸發移除吡啶，並添加5%Na2C〇3溶液。將所形成之沉 100880 -91 - 200539880 澱析出之固體藉過濾收集。層析純化，獲得所要之產物。 m氧泣甲某_恭給硫^ 將6-氯基-7-甲氧基-9H-石-咔啉各基胺（1〇〇毫克，〇·4毫莫 耳）、EDCI(125毫克，0.64毫莫耳）及2_甲基菸鹼酸（66毫克， 0.48毫莫耳），採取至圓底燒瓶中，並懸浮於吡啶（2毫升） 内。將所形成之混合物於80°C下加熱過夜。然後，藉迴轉 式蒸發移除吡啶，並添加5%NhCO3溶液。藉過濾收集所形 φ 成之沉澱析出固體。層析純化，獲得所要之產物，50-70% 產率。H_NMR (300 MHz，DMSO-d6): 5 2.71 (s，3H)，3.89 (s，3H)，7.45 (dd? 1H)? 8.15 (d5 1H)5 8.21 (d? 1H)? 8.38 (d? 1H)? 8.45 (s, 1H)? 8.61 (d, 1H), 8.92 (s，1H)，10.33 (s，1H)，11.57 (s，1H)·滞留時間（lc，方法：醋酸銨 標準）：1·77 分鐘.MS(M+H+): 367.1. 實例2 : 4_甲基-嘴π定_5_魏酸（6·氣基-7_甲氣某·9Η_占-崎4各基）_ 醯胺 所要之化合物係根據才法j，製自卜氯基甲氧基_9Η-疹 _ 咔淋-8-基胺與4-甲基-5-嘧啶羧酸，8〇%產率。1 h-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : 5 2·75 (s，3Η)，3·92 (s，3Η)，8·19 (d5 1Η)，8.41 (d， 1H)，8.50 (s，1H)，8.96 (s，1H)，9·20 (s，1H)，9.25 (s，1H)，10.63 (s，1H)，11.67 (s，1H)·滯留時間（LC，方法：甲酸標準）：ο.%分鐘· Ms (M+H+): 368. 中間物9 · 6-氯基-7-乙氧基-8-硝基-9H-分叶琳 將乙醇鈉（232毫克，3.4毫莫耳）添加至6-氯基-7-氟基各硝 基-9H-/5-咔啉（200毫克，〇·76毫莫耳）在DMSO (4毫升）中之溶 液内，並使反應混合物攪拌過夜。以水稀釋反應混合物’ 100880 -92- 200539880 並藉由添加IN HC1將溶液之pH值調整至約4。將水溶液以 EtOAc萃取（3X)。使合併之Et0Ac層乾燥，並蒸發。使粗產物 藉急驟式層析純化，而得所要之產物，40-60%產率。1 h_nmr (300 MHz，DMSO-d6) : 5 1 ·44 (t，3H)，4.24 (q，2H)，8.21 (d，1H)，8.46 (d， 1H)，8·91 (s，1H)，9.02 (s，1H).滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）： 2.37 分鐘.MS (M+H+): 291.9· 中間物10 ·· 6-氯基-7-乙氧基-9H-尽咔啉各基胺 φ 使6_氯基乙氧基-8-硝基-9H-点-叶琳（160毫克，〇·55毫莫 耳）懸浮於4毫升甲醇中，並添加25毫克Pd/c(1〇%)。於燒瓶 上安裝氫氣瓶，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。於經 過石夕藻土墊過濾，並使甲醇蒸發後，獲得深褐色固體，且 經測定為所要之6-氯基-7-環丙基甲氧基-9H-糸咔啉-8-基胺 (80 毫克，55%)。iH-NMRpOOMHz，甲醇-d4/CDa3):占 1.26(t，3H)， 3.91 (q，2H)，7.34 (s，1H)，7.71 (d，lH)，8.02(s，lH)，8.56 (s，lH)·滯留時 間（LC，方法：曱酸標準）：ι·ΐ6分鐘· MS (M+H+) : 262.0. • Uil: N-(6-氯基-7-乙氣某-9H-各咔啉各基V2-甲基·於鹼醯胺 所要之化合物係根據才法j，製自6-氣基-7-乙氧基-9H-/5· 咔啉-8-基胺與2-曱基菸鹼酸，40%產率。1H-NMR (300 MHz，MeOH-d4) : 51.39 (t，3H)，2.76 (s，3H)，4· 14 (q，2H)，7.43 (dd， 1H)，8.05 (d，1H)，8.26 (m，3H)，8.55 (d，1H)，8.79 (s，1H)·滞留時間（LC， 方法：醋酸銨標準）：1.98分鐘.MS (M+H+): 381.3· 中間物11 : 6-氯基-7-(N，N)-二甲胺基-8-硝基-9H-房咔琳 將N，N_二曱胺鹽酸鹽（278毫克，3.4毫莫耳），於氬大氣下， 添加至6-氣基-7-氟基各硝基-9H-/3-咔啉（300毫克，U3毫莫 100880 -93- 200539880 耳）在DMSO(8毫升）中之正在攪拌溶液内。接著，添加diea (0·83毫升，4.65毫莫耳），並將反應混合物於6〇t：下加熱過 夜。使反應混合物冷卻至室溫後，添加水，並使暗橘色固 體沉澱析出。將固體過濾，以水洗滌，及乾燥，而得所要 之產物（230 毫克，70% 產率）。1 H_NMR 〇〇〇 MHz，DMS〇⑷：占 4.06 (s，6H)，7·23 (d，1H)，7.53 (d，lH)，7.66 (s，1H)，8·05 (s，1H)·滞留時 間（LC，方法：醋酸銨標準）：2 41分鐘· MS (m+h+) : 29〇 9. φ 中間物12 ·· 6-氯基-7-(N，N)-二甲胺基-9H-尽咔啉各基胺 使6-氯基-7、(N，N)-二甲胺基各硝基-9H-/S-咔啉（828毫克，2.86 毫莫耳）懸浮於30毫升曱醇中，並添加166毫克Pd/C (10%)。 於燒瓶上安裝氫氣瓶，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 過夜。於經過矽藻土墊過濾，並使甲醇蒸發後，獲得深褐 色固體，且經測定為所要之6_氯基-7_(N，N)_二甲胺基_911_尽咔 啉-8-基胺（500 毫克，67% 產率）。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 5 2.80 (s，6H)，5·42 (s，2H)，7.45 (s，1H)，7.95 (d，1H)，8·23 (d，1H)，8·86 (d， # 1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：2.32分鐘.MS (M+H+): 261.1. 實例4 : N-(6-氮基-7_7-(Ν·Ν)-二甲胺基-9H- /3-咔啉-8-基）-2-曱基- 菸鹼醯胺 所要之化合物係根據才法d，製自6-氣基-7-(N，N)-二甲胺基 -9H- /3 -咔啉各基胺與2-甲基菸鹼酸，40-60%產率。 1H-NMR (300 MHz，曱醇-d4 /CDC13) : 5 2.82 (s，3H)，2.94 (s，6H)，7.33 (m，lH)，8.02(m，3H)，8.34(d，lH)，8.61(d，lH)，8.95(s，lH).滯留時間 (LC，方法：醋酸銨標準” 2.29分鐘.MS(M+H+): 380.3. 100880 -94- 200539880 中間物13 · 6-氣基-7_(4_甲基-六氫外匕p井小基)各硝基β叶淋 於200毫克（0.755毫莫耳）6-氯基_7_氟基各硝基_9Η•分咔啉之 DMSO溶液（4宅升）中，經由注射器添加丨_甲基六氫吡畊（226 毫克，2.26毫莫耳）與DIEA(400毫克，3·09毫莫耳）。將反應 物於室溫下擾拌過夜。於添加水後，橘色固體沉澱析出。 將固體過濾，洗滌，及乾燥，而得236毫克（91%產率）所要 之6_氯基_7-(4-甲基-六氫吡畊小基）各硝基_9Η_咔啉。 φ lH-NMR(300MHz，DMS〇-d6) : 5 2.24 (s，3H)，2.48 (m，4H)，3.13 (m， 4H)，8.13 (d，1H)，8.40 (d，1H)，8·73 (s5 1H)，8.94 (s5 1H)，12.05 (s，1H). 滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：172分鐘.MS (M+H+) ·· 346· 中間物14 : 6-氯基-7-(4-甲基-六氫吡畊小基)_8_胺基咔琳 使236毫克6-氣基_7-(4-甲基-六氫吡畊小基）各琐基-9H-沒咔 淋懸浮於100毫升甲醇中，並於氬氣下添加10〇/〇 Pd/C (48毫 克）。以氫（3X)沖洗燒瓶，並將反應混合物於氫大氣及室溫 下攪拌過夜。濾反應混合物過，並使用矽藻土墊移除Pd/C。 • 使反應混合物蒸發，以移除溶劑，及藉急驟式層析純化， 而得119毫克（55%產率）所要之6_氯基_7-(4-曱基_六氫吡畊β1_ 基）-8-胺基-9Η-少咔啉。iH_NMR(3〇〇MHz，甲醇 〇 :占 239 (s，3H)，2.46 (m，2H)，2.87 (m5 4H)，3.83 (m，2H)，7·50 (s，1H)，7.97 (d，1H)， 8·24 (d，1Η)，8.78 (s，1Η)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨極性）：1.32 分鐘.MS(M+H+) : 316. t例5 : 2_氯-Ν-「ϋ^_7-(4-甲篡·六氤吡畊_i_篡V9IU-咔啉_8_ 基1-於驗醯胺 所要之化合物係根據才法d，製自6-氯基-7廿曱基_六氫吡 100880 -95- 200539880 畊_1·基）-8-胺基-9H-少咔啉與2-氯-菸鹼酸，25%產率。 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) ·· 5 2.21 (s，3H)，2.33 (m，2H)，2.54 (m， 2Η)，3.24 (m，4Η)，7·73 (dd，1Η)，8.12 (d，1Η)，8·35 (d，1Η)，8.37 (s，1Η)， 8.48 (dd，1H)，8.61 (dd，1H)，8.91 (s，1H)，10.40 (s，1H)，11.33 (s，1H).滯留 時間（LC，方法··醋酸銨標準）·· 1.46分鐘· MS (M+H+) : 455· 中間物15 :外消旋-特瑞必（terebic)酸之分解 使特瑞必（terebic)酸溶於EtOAc-MeOH之10: 1混合物[1〇克特 φ 瑞必酸克鹽），在550毫升中]中，並加熱至50-55t：，接 著添加甲基·爷胺。將反應混合物攪拌2分鐘，然後， 於室溫下留置15分鐘。然後，使反應混合物以富含之鹽接 種（以較小規模，使用3次再結晶循環而製成），音振10—15 秒’及在室溫下留置過夜。將固體過濾，以Et〇Ac洗滌，及 在真空下乾燥。再結晶作用係於相同溶劑混合物中，經由 使鹽（24毫克/毫升）再溶解而完成。然後，將此混合物加熱 至溫和回流，歷經短期時間（少數晶體留在懸浮液中）。使 _ 混合物於室溫下留置過夜。如前文所述處理此固體。 對掌異構物過量係以粗製方式，使用得自TBTU偶合之相 應醯胺之質子NMR測得。 ⑺礤必鑀之存差作用··使此鹽溶於水（320毫克/毫 升）中，加熱至65 C，且添加丨.2當量之6ΜΗα水溶液。然後， 使反應混合物4C下留置於過夜。將固體過濾，以冷水小量 分次洗滌，及在高真空下乾燥（產率25_3〇%)。1h_nmr (300 MHz, DMSO-d6) . ^ 13〇 (s? 3H)? 1.52 (s9 3H)? 2.74 (dd? 1H)5 2.85 (dd，1H)，3_25 (t，1H). π留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：〇 %分 100880 -96- 200539880 鐘· MS (M+H+) ·· 159.0· H6: 同基-四氫-呋喃-3-羧酸（6-氯基-9Η-尽咔啉 -8-基）-酿胺 所要之化合物係根據才法5，製自孓氯基咔啉各基 胺與（R)-特瑞必酸（户臂# 7习，80-90〇/〇產率。1 (3〇〇 MHz， DMSO-d6) ： 5 1.44 (s5 3H)? 1.59 (s3 3H)? 2.91 (dd5 1H)? 3.08 (dd, 1H)? 3.38 (dd，1H)，7.85 (m，1H)，8.17 (d，1H)，8.25 (d，1H)，8.39 (d，1H)，9.05 (s，1H)， φ 10·26 (s，1H)，u·72 (s，1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.22 分鐘· MS (M+H+): 358.3. 例7 : 1，2,2_三甲1_5_酮基-四氤毗咯-3-羧酸（6-氯基-9H-尽咔 琳-8-基V酿胺
所要之化合物係根據才法5，製自6-氯基-9Η-分咔啉-8-基 胺與1，2,2-三甲基-5-酮基-四氫吡洛各羧酸，68%產率。1H-NMR (DMSO-d6，300 MHz) 5 1.23 (s，3H)，1.45 (s，3H)，2·59 (dd，1H)，2·66 (s， 3Η)，2·70 (dd，1Η)，3·17 (t，1Η)，7.91 (m，1Η)，8·18 (d，1Η)，8·24 (d，1Η)， 籲 8·40 (d，1H)，9·07 (s，1H)，l〇]6 (s，1H)，ll·32 (s，1H).滞留時間（LC，方 法·醋酸銨標準）：1·17分鐘·MS(M+H+): 371.3. 中間物16 : Ν-ψ基-絲胺酸；醋 於L-絲胺酸-卞酯-HC1 (2.3克）、苯甲醛（1.05當量）及醋酸鈉 (1當量）在甲醇中之混合物内，添加氰基硼氫化鈉（1.〇當 量）。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌15小時，然後， 在醚與飽和碳酸氫鈉水溶液中進行分液處理。以1ΜΗα(3χ) 萃取已分離之有機相。將合併之含水萃液以醚洗滌，以4 5m ACC)3水溶液鹼化，及以醚萃取。將合併之有機萃液以鹽水 100880 -97-
200539880 洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮至乾涸，而得2 32克所要 之化合物（蠟狀固體，81%產率）。iH_NMR(3〇〇MHz，CDCl3): δ 3.48 (dd，1H)，3.64 (dd，1H)，3.74 (d，1H)，3.80 (dd，1H)，3.88 (d，1H)， 5.18 (s，2H)，7.25-7.39 (m，l〇H)· MS (M+H+) ·· 286· 中間物17 ·· 4-苄基-6-碘基甲基各甲基-嗎福啉冬羧酸苄酯 於N-卞基-絲胺酸苄酯（尹席勿％，6·35克）在9〇毫升MeCN 中之溶液内’於環境溫度下添加3_溴基冬甲基-丙烯（5·6毫 φ 升）、0(740毫克）及K2C03(7.7克）。將反應混合物於環境溫 度授拌72小時，添加i毫升3_溴基冬甲基_丙烯，並將反應混 合物再攪拌15小時。以tlC (1 : 1 ; EtOAc-己烷）為基準，只 有少量之起始物質殘留。於所形成之混合物中，添加112 克碘。於攪拌4小時後，TLC (10% EtOAc/己烷）顯示完全轉化。 使反應混合物在醚（3〇〇毫升）與〇·5 MNa2S203(100毫升）中進 行分液處理。將已分離之有機相以水、飽和NaHC〇3及鹽水 連續洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物於 # 矽膠上純化（5% EtOAc/己烷），而得6.65克（帶黃色油，64%產 率，約4 : 1混合物）化合物4_苄基各碘基曱基-6_甲基_嗎福琳 •3-緩酸苄酯。主要成份·· 1 h-NMR (300 MHz，CDC13) : δ 1.22 (s， 3Η)，2·50 (d，1Η)，3·16·3·36 (m，3Η)，3.75-3.95 (m，4Η)，4.06 (dd，1Η)，5·16 (d，1H)，5.21 (d，1H)，7.28-7.36 (m，10H)· MS (M+H+) : 466· 中間物18 · 4-竿基-6,6-二甲基-嗎福琳各魏酸节酯 於4-苄基-6-碘基甲基各甲基-嗎福啉-3-羧酸芊酯（尹臂# /7，1.23克）與氫化三丁基錫（ι·8毫升，2.5當量）在11毫升甲 苯中之溶液内，於溫和回流下，添加AIBN在甲苯中之溶液 100880 -98- 200539880 (25毫克/1毫升），歷經15小時。使混合物冷卻下來，並濃 縮至乾涸。使殘留物在15% 1M HC1乙腈與己烷中進行分液處 理。將已分離之己烷相以乙腈溶液萃取兩次。將合併之乙 腈溶液以己烷洗滌兩次，並濃縮。使殘留物在醚與1M & c〇3 中進行分液處理。將已分離之醚相以〇.4MNa2S203與鹽水連 續洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上純 化（7.5% EtOAc/己烧）’而得760毫克（油，85%產率）化合物4-φ 窄基-6,6-二甲基-嗎福啉-3-羧酸苄酯。1 H_NMR (300 MHz， CDC13): δ 1.21<δ5 3Η)5 1.24 (s, 3Η)? 2.12 (d5 1H)5 2.84 (d? 1H), 3.29 (t5 1H)5 3.58 (d，1H)，3.95-4.05 (m，2H)，5.15 (d，1H)，5.21 (d，1H)，7.28-7.36 (m, 10H).MS(M+H+): 340. 中間物19 : 6,6-二甲基-嗎福啉各羧酸 於4-爷基-6,6-二甲基-嗎福琳-3-魏酸爷酯（户獄勒π，I % 克）在40毫升10% AcOH/MeOH中之溶液内，（於氮氣下）添加 250毫克20% Pd(OH)2/炭。將反應混合物以氫（氣瓶）滌氣，並 Φ 於環境溫度下授拌72小時。於所形成之灰色混合物中，添 加4毫升水，以幫助溶解。藉過濾移除觸媒，並使濾液濃縮 至乾涸。使殘留物與乙醇（2X)共蒸發，然後，以Et〇Ac研製。 將所產生之白色固體濾出，並於高真空下乾燥，而得559毫 克6,6-二曱基-嗎福淋-3-魏酸（95%產率）。1h_nmR(300MHz， D2Ο): 5 1.35 (s，3H)，1.38 (s，3H)，3.11 (d，1H)，3.32 (d5 1H)，3.81-3.87 (m， 1H)，4.05 (bt，1H)，4.17 (bd，1H)· MS (M+H+) : 160. 中間物20 ·· 4,6,6-三甲基-嗎福啉！羧酸 於6,6-二甲基-嗎福琳-3-魏酸（尹獄场/9，540毫克）在17毫 100880 -99- 200539880 升乙醇中之懸浮液内，（於氮氣下）添加100毫克1〇%Pd/炭與 830微升（〜3當量）37%甲醛水溶液。將混合物以氫（氣瓶）滌 氣，並於環境溫度下攪拌5小時。於所形成之灰色混合物中， 添加4毫升水與4毫升甲醇，以幫助溶解。藉過濾移除觸媒， 並使濾液？辰縮至乾涸。以EtOAc研製殘留物。將所產生之白 色固體濾出，並於高真空下乾燥，而得574毫克4,6,6_三甲基 -嗎福啉各羧酸（97% 產率）。iH-NMR(300MHz，D20) : 5 ι·35 φ (s^ 3H)? 1.43 (s? 3H)5 2.94 (s? 3H)? 3.08 (d? 1H)5 3.41 (d5 1H)5 3.68 (dd5 1H)5 3.96 (t，1H)，4.14 (dd，1H). MS (M+H+) : 174· 例8 : 4,6,6·三甲福啉-3-羧酸（6-氣基-9H- /3-咔啉_8-篡V 醯胺 所要之化合物係根據才法5，製自6_氯基_911-/5_咔啉各基 胺與4,6,6-三甲基-嗎福啉各羧酸，61%產率。1H-NMR (DMS〇_d6， 300 MHz) δ 1·15 (s，3H)，1·39 (s，3H)，1.98 (d，1H)，2·26 (s，3H)，2.72 (d， 1H)，2.80 (dd，1H)，3.79 (m，2H)，7.91 (s，1H)，8.03-8.08 (m，2H)，8.22 (d， • 1H)，8·97 (s，1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.33分鐘· MS(M+H+): 373.2. ϋΜ 9 i 二尤酮基-四氫-呋喃_3_羧酸（6_氯基-7_甲氣基 3H- /3-叶p林-8-某V酼q公 所要之化合物係根據才法d，製自6_氯基·7_甲氧基_9H-分 咔啉-8-基胺與（R)_特瑞必酸，6〇-8〇%產率。1 η—nMR (3〇〇 MHz, DMSad6) : 5 1·48 (s，3H)，1.61 (s，3H)，3.03 (m，2H)，3.51 (m，1H)，3·86 (s，3H)，8.16 (m，1Η)，8.37 (m，1Η)，8.43 (s，1Η)，8.94 (s，1H)，10.10 (s，1H)， 11.33 (s，1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：L94分鐘· 100880 -100- 200539880 MS(M+H+)： 388. 中間物21 : 6-氯基-7-環丙基甲氧基各硝基_犯_厚咔琳 將環丙基甲醇（0.921毫升，1L4毫莫耳），於氬大氣下，添 加至NaH(455毫克，11.4毫莫耳）在说^(2〇毫升）中之正在攪 拌懸浮液内。使所形成之溶液於室溫下攪拌2〇分鐘。將6_ 氯基-7-氟基-8-硝基-9H_/3_咔啉（5〇〇毫克，ι·9毫莫耳）添加至攪 拌中之溶液内，並於室溫下攪拌所形成之混合物。於添加 Φ H2〇後，褐色固體沉澱析出，將其過濾，而得所要之6_氣基 •7-環丙基甲-氧基-8-硝基—9H-广咔啉（510毫克，85%)。 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : δ 0.35 (m，2H)，0.59 (m，2H)，1.32 (m， 1H)，4.04 (d，2H)，8.21 (d，1H)，8·46 (d，1H)，8.90 (s，1H)，9.02 (s，1H)，12.32 (b，1H).滞留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：2.63分鐘. MS(M+H+)： 318. 中間物22 : 6-氯基-7-環丙基甲氧基-9H-分咔啉-8-基胺 使6·氯基-7-環丙基甲氧基-8-硝基-9H- /3-咔啉（510毫克，1.61 # 毫莫耳）懸浮於12毫升甲醇中，並添加100毫克Pd/C (10%)。 於燒瓶上安裝氫氣瓶，並將反應混合物於室溫下攪拌過 夜。於經過矽藻土墊過濾，並使曱醇蒸發後，獲得深褐色 固體。使此殘留物懸浮於甲醇（10毫升）中，並添加至飽和 NaHC03溶液（1〇〇毫升）内，伴隨著激烈攪拌。將已沉澱析出 之淡褐色固體藉過濾收集，並於真空中充分乾燥，而得所 要之6-氯基-7·環丙基甲氧基-9H-/?-叶淋-8-基胺（371毫克，80% 產率）。1H-NMR (300 MHz,甲醇-d4) : 5 〇·36 (m，2H)，0.61 (m，2H)， 1·37 (m，1H)，3.88 (d，2H)，7.58 (s，1H)，7.96 (d，1H)，8.23 (d，1H)，8·76 (s， 100880 _ ιοί _ 〜 200539880 1H).滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準” 2·28分鐘. (M+H+) ·· 288. 實..例10 : N-(6-氯基裏丙基甲氫某_9hk啉各基）_2_甲某_ 於驗醯胺
所要之化合物係根據才法d，製自卜氯基；環丙基甲氧基 -9H- /5-叶琳-8_基胺與2-甲基於驗酸，40-60%產率。1H-NMR (300 MHz，MeOH-d4 ): 6 〇·29 (m，2H)，0.55 (m，2H)，1 ·29 (m，1H)，2.78 (s， 籲 3H), 3.95 (m, 2H)? 7.46 (dd? 1H)? 8.08 (m5 1H), 8.30 (m5 3H)5 8.59 (m, 1H), 8·81 (s，1H).滯-留時間（lc，方法：醋酸銨標準）：2.18分鐘· MS(M+H+) ： 405. 中間物23 : 6-氯基-7-(N，N)-二甲胺基乙氧基各硝基-9H-展咔琳 將N，N-二甲胺基乙醇（6·〇當量），於氬大氣下，添加至NaH (6·0當量）在DMF中之正在攪拌懸浮液内。使所形成之溶液 於室溫下攪拌20分鐘。將6_氯基_7_氟基冬硝基_9Η_^咔啉（1〇 當量）添加至攪拌中之溶液内，並於室溫下攪拌所形成之混 Φ 合物。於添加吒〇時，褐色固體沉澱析出，將其過濾，而 得所要之6-氯基_7-(N，N)c曱胺基乙氧基各硝基-9Η- /3-咔啉 (定量產率）。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 2.23 (s，6H)，2.74 (t， 2H)，4.28 (t，2H)，8.21 (d，1H)，8·46 (d，1H)，8.90 (s，1H)，9.02 (s，1H).滯留 時間（LC，方法：醋酸銨標準）：126分鐘· MS (M+H+) : 335. 中間物24 : 6-氯基-7-(N，N)-二甲胺基乙氧基咔啉-8-基胺 使6-氣基-7_(Ν，Ν)-二甲胺基乙氧基-8-硝基-9Η-分咔啉（500毫 克’ 1·5愛莫耳）懸浮於12毫升甲醇中，並添加1〇〇毫克pwc (10%)。於燒瓶上安裝氫氣瓶，並將反應混合物於室溫下攪 100880 -102- 200539880 拌過夜。於經過矽藻土墊過濾，並使甲醇蒸發後，獲得深 褐色固體。使殘留物懸浮於甲醇（10毫升）中，並添加至飽 和NaHC〇3溶液（1〇〇毫升）内，伴隨著激烈攪拌。將已沉澱析 出之固體藉過濾收集，並於真空中充分乾燥，而得所要之 6-氯基-7-(N，N)-二甲胺基乙氧基咔啉各基胺（380毫克， 83%)。Α-ΝΜΙΙβΟΟΜΗζ，甲醇-d4): 5 2.43(s，6H)，2.84(t，2H)，4.11 (t，2H)，7.47(s，lH)，7.88(d，lH)，8.20(d，lH)，8_72(s，lH)·滯留時間 (LC，方法：醋酸銨標準广；[·34分鐘.MS(M+H+): 305. f例11 ·· N-「6-氯基-7-(2-二甲胺篡-乙氣基V9H- /3-咔4 -8-某1-2-甲基-於驗醯胺 所要之化合物係根據才法乂，製自6-氯基-7-(N，N)-二甲胺基 乙氧基-9H- /3-咔啉各基胺與2-甲基菸鹼酸，40-60%產率。 1H-NMR (300 MHz? DMSO-d6) ： 5 1.92 (s5 6H)? 2.49 (m? 2H)? 2.68 (s? 3H)5 4.25 (m，2H)，7.50 (dd，1H)，8.16 (m，2H)，8·38 (d，1H)，8.42 (s，1H)，8·66 (m，1H)，9.00 (s，1H)，11.27 (s，1H)，11.78 (s，1H)·滯留時間（LC，方法： 醋酸銨標準）：1.52分鐘· MS (M+H+) : 424. HOI: 2-胺基-環戍烷羧酸（6-氯基-7-甲氳基·9Η_尽咔啉各某v 醯胺 利用才法j ’使6·氣基-7-甲氧基-9H-/3-吟琳-8-基胺與2第三 -丁氧羰基胺基-環戊烷羧酸反應。於此產物中，添加〜5毫升 4NHC1/二氧陸圜，並於室溫下攪拌所形成之混合物。反應 係藉由LC-MS追蹤，直到完成為止。使其蒸發，以移除所 有溶劑，獲得粗製HC1鹽。然後，使所要之產物藉預備之 HPLC 純化。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) n.68 (m，1H)，1.84 (m， 100880 -103 - 200539880 2H)，2.06 (m，2H)，2.20 (m，1Η)，3·46 (m，1H)，3.67 (m，1H)，3.89 (s，3H)， 8.24 (d? 2H)5 8.61 (d? 1H)? 8.72 (s? 1H)? 8.78 (d? 1H)? 9.19 (s? 1H)? 10.58 (s, 1H)，13.20 (s，1H).滞留時間（LC，方法：醋酸錄標準）·· 1.54分 鐘.]^(]^+11+):359· 中間物25 : 1-(2-二甲胺基-乙基)冬酮基-四氫p比σ各各羧酸 將市購可得之分解烏頭酸與Ν，Ν•二甲基乙二胺之混合 物，加熱至高達160°C，歷經約20-25分鐘。使混合物冷卻至 φ 100 C，然後，以MeOH稀釋，以防止固化。自Me〇H/Et〇Ac 結晶後，獲得產物，56%產率。Α-ΝΜΓφΟΟΜΗζ,ϋβ): (5 2.63 (dd，1Η)，2_80 (dd，1Η)，2.95 (s，6Η)，3.15-3.25 (m，1Η)，3.32-3.44 (m，1Η)， 3·44-3·76 (m，4H)，3.82-3.94 (m，1H)·滞留時間（LC，方法：醋酸銨標 準）·· 0.13 分鐘.MS(M+H+): 201·0· 實例13 : 1-(2-二曱胺基-乙基V5-S同基-四氫外I： ρ各-3-藉酸（6-氣基 根據才法5，製自6-氯基-9Η-尽咔啉-8-基胺與1-(2-二甲胺基 φ -乙基）-5-_基-四氫吡咯-3-羧酸，70-80%產率，為二-HC1鹽。 1H-NMR (300 MHz, D2 0) : 5 2·97 (dd，1H)，3·03 (s，6H)，3.08 (dd，1H)， 3.51 (t，2H)，3.76-3.89 (m，3H)，3.95 (dd，1Η)，4·01 (dd，1H)，7.75 (d，1H)， 8.24 (d，1H)，8.45 (dd，1H)，8.52 (dd，1H)，9.10 (bs，1H)·滯留時間（LC， 方法：醋酸銨標準）：0·99分鐘.MS(M+H+): 400. 免_例14 : 1-(2-二曱胺基-乙基）-5-酮基-四氫吡咯-3-羧酸（6-氮某 空甲氧基-9H-尽咔啉-8-基V醯胺 根據才法d ’製自6-氣基-7-甲氧基-9H- /3-叶琳-8-基胺與1-(2· -一甲胺基-乙基）-5-明基-四氮ρ比嘻-3-竣酸’ 60%產率’接者純 100880 -104- ⑧ 200539880 化，使用半預備之Chiralcel OD管柱，以85/7.5/7.5己烧/EtOH/MeOH 作為溶離劑。iH-NMROOOMHz’DMSO-c^) : δ 2.44 (s? 6Η)? 2.75 (t，2Η)，2.88 (d，2Η)，3.56 (t，2Η)，3.66 (m，1Η)，3.85 (m，2Η)，3·90 (s，3Η)， 8.03(d，lH)，8.21(S，lH)，8.28(d，lH)，8.79(S，m)·滞留時間（LC，方 法：醋酸銨標準）：1·42分鐘.MS(M+H+): 430. 中間物26 ·· 6-氯基-7-氟基-9H-分咔啉各基胺 使6-氯基-7-氟基-8-硝基-9H- /3-咔啉（500毫克，ι·88毫莫耳） φ 在Me0H (25毫升）中之漿液，以氬脫氣。添加鈀/炭（20% w/w， 於C上，50毫克），並以氫沖洗反應容器。使漿液於氫氣瓶 下擾拌6小時，然後，經過石夕藻土過濾，及在減壓下濃縮， 產生6-氣基-7-氟基-9H- /3-咔琳-8-基胺（400毫克），為褐色固體。
1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : (5 11.48 (brs，l) ; 8.99-8.98 (m，l); 8.37-8.35 (tn，l); 8.11-8.09(m，l); 7.74-7.72 (m，l); 5.65 (brs，2).HCOOH 標準條件· DAD Rf= 1.00 分鐘 _ MS (M+H+) : 236. 15 : N_(6-氯基-7-氟基-9H-尽咔啉-8_基V2-曱某-路鹼酼眩 Φ 於室溫下，將6-氣基-7-氟基-9H- /3-咔琳-8-基胺（1〇〇毫克， 0.424毫莫耳）在p比σ定（2.5毫升）中之溶液擾拌。添加2_甲基終 驗酸（70毫克，0.509毫莫耳），接著為EDCI (130毫克，〇.678 宅莫耳）。將此懸浮液於l〇〇°C下授拌一天。於減壓下移除 吡啶，並將所形成之暗色油以飽和NaHC〇3水溶液研製。過 濾所形成之沉澱物，並以MeOH洗滌。將此物質以Et2 Ο中之 2MHC1處理，產生灰色固體，為二-Ηα鹽N_(6-氯基丨氟基_9H_ /5-叶淋-8-基）-2-曱基-於鹼醯胺（110毫克）。1H-NMR (3〇〇 MHz， DMSO-d6): 5 13.15 (s，l); 11.03 (s，l); 9.33 (s，l); 8·99-8·97(ηι，1); 100880 -105- 200539880 8.92-8.89 (m，1) ; 8.79-8.73 (m，2) ; 8.50 (m，1) ; 7.70 (m，1) ; 2.80 (s5 3)· HCOOH 標準條件· DAD Rf= 0·91 分鐘· MS (M+H+) : 355. 中間物27 : 6-氯基-7-甲硫基-8-硝基-9沁序咔4 在具有磁攪拌器之250毫升圓底燒瓶中，添加6-氯基-7-氟 基-8-硝基-/5-咔啉（尹席#5，3.959克，14.9毫莫耳）與100毫升 無水DMF。使所形成之橘色混合物冷卻至0°C (冰及水浴）， 並將呈粉末形式之硫代甲醇鈉（1.809克，25.8毫莫耳）慢慢添 加至其上。將反應混合物於0°C下攪拌1小時，溫熱至室溫， 且慢慢添加至4 : 1 H2 0/飽和碳酸氫鈉水溶液之正在授拌混 合物（500毫升）中。經由抽吸過濾收集已沉澱之固體，並風 乾，而得4.017克6-氣基-7-甲硫基-8-硝基-9H-/3-咔啉，為橘色 粉末。將粗製物質直接使用於後續步驟中。IH-NMRPOO MHz， 曱醇喃）·· 5 8.91 (1H，d) 8·63 (1H，s) 842 (1H，d) 8·17 (1H，dd) 2·54 (3H， s). LCMS (甲酸標準方法）滯留時間=1.43分鐘· ms (M+H+): 294. 中間物28 ·· 6-氯基-7-曱硫基-9Η-β咔啉各基胺 在具有磁攪拌器之500毫升圓底燒瓶中，添加卜氯基_7•甲 硫基_8_硝基-9Η- /3-咔啉（4.011克，13.6毫莫耳）與2〇〇毫升無水 乙醇。於所形成之混合物中’添加氯化銨水溶液（乃毫升， 0.33Μ溶液，24.7毫莫耳）、鹽酸水溶液（1〇毫升，1Μ溶液， 10毫莫耳）及鐵粉（7.734克，138毫莫耳ρ將所形成之混合物 加熱至6(TC (油浴）’並激烈攪拌3.5小時。使反應物冷卻至 室溫，以EtOAc(75毫升）稀釋，及添加活性炭（約25克）。將 所形成之混合物於室溫下再攪拌L5小時，經過矽藻土墊過 濾、，及使所形成之濾液濃縮（迴轉式蒸發器，然後為真空 100880 -106- 200539880 果）’而得5_153克帶黃橘色固體。使固體再溶於Me〇H (5〇_1〇〇 毫升）中，並慢慢添加至飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇〇毫升）内， 及授拌。將混合物於室溫下攪拌45分鐘，並經由抽吸過濾 收集所形成之固體，及風乾，而得3·476克卜氯基_7_甲硫基 -9Η-/3-味啉-8-基胺，為黃褐色固體，將其使用於後續步驟中 而無需進一步純化。iH-NMR (300 MHz，甲醇-d4): 3 8.87 (lH，s) 8·35-8_24 (1H，m) 8.16-8.06 (1H，m) 7.67 (1H，s) 2·32 (3H，s)· LCMS (醋酸 φ 銨標準方法）滯留時間=2·12分鐘· MS (m+H+) : 264·
16 : N丄6_氯基-7-甲硫基-9H-尽咔4 _8-篡V2-曱基-路鹼醯胺 在具有磁攪拌器之250毫升圓底燒瓶中，添加80毫升無水 外匕唆中之6-氣基-7-甲硫基-9H-/5·咔啉各基胺（尹獄#%，2.336 克’ 8.86毫莫耳）與2-甲基菸鹼酸（3.219克，23.4毫莫耳）。於 所形成之反應混合物中，在室溫下，添加固體二甲胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（7.080克，36.9毫莫耳），並將 反應混合物加熱至1〇〇。〇 (油浴），歷經2天。使所形成之混 # 合物冷卻至室溫，並濃縮（迴轉式蒸發器），而得褐色殘留 物。使殘留物再溶於MeOH (50毫升）中，慢慢添加至5: 1 H20/ 飽和碳酸氫鈉水溶液之正在攪拌混合物（600毫升）内，及在 室溫下攪拌〜18小時。經由抽吸過濾收集已沉澱之固體，以 Et2〇(2xl50毫升）洗滌，及風乾，而得3〇36克粗製N-(6_氣基 -7-曱硫基-9H-/3-咔啉-8-基）-2-曱基-於鹼醯胺，為褐色固體。 使粗製物質經由HPLC純化（產率==〜40-60%)。iH-NMR (300MHz，DMSO-d6): 5 11.72 (lH，s) 10.50 (lH，s) 8.97 (lH，s) 8.62 (1H， dd) 8.57 (1H，s) 8.41 (1H，d) 8·33-8·27 (1H，m) 8.21 (1H，d) 2·73 (3H，s) 100880 -107- 200539880 2.41 (3H，s). LCMS (醋酸銨標準方法）滞留時間=1.89分鐘. MS(M+H+): 383. 中間物29 : 6-氯基-7-乙基硫基各硝基-9H-戾咔淋 在具有磁攪拌器之25毫升圓底燒瓶中，添加5毫升無水 DMF中之6-氯基-7-氟基各硝基-9H-尽咔啉（1〇2毫克，0.38毫莫 耳）。於所形成之橘色混合物中，在室溫下，慢慢添加呈粉 末形式之硫代乙醇鈉（80%純物質，69.7毫克，0.66毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下擾摔45分鐘，然後，逐滴添加至H2 0/ 飽和碳酸氫鈉之5 : 1混合物（〜30毫升）中。將所形成之沉澱 固體藉抽吸過濾收集，以1 : 1己院/乙醚（2 X 20毫升）洗滌， 及風乾’而仔95.0毫克6-氯基-7-乙基硫基-8-石肖基叶琳， 為橘色固體（79%)。W-NMRpOOMHz’CDgOD’ppm) (5 8.91(lH，s) 8.63(lH，s)8.42(lH，d)8.18(lH，d)3_04(2H，q)1.20(3H，t).滯留時間 (LC，曱酸標準方法）：L71分鐘· MS : 3〇8 中間物30 · 6-氣基-7-乙基硫基尽叶琳-8-基胺 在具有磁攪拌器之中50毫升圓底燒瓶，添加川毫升無水 乙醇中之6-氯基-7-乙基硫基-8-硝基-9H- /5-叶琳（85.0毫克，0.28 毫莫耳）。於所形成之橘色混合物中，在室溫下，添加〇 33 Μ 氯化銨水溶液（2.0毫升，0.66毫莫耳）與鐵粉（680毫克，12.2 笔莫耳）。將反應混合物加熱至6(TC，並激烈攪拌2〇小時。 接著，使混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯（15毫升）稀釋， 及添加活性炭（〜180毫克）。經過矽藻土墊過濾所形成之混合 物並使濾液濃縮’而得77_8毫克6-氯基-7-乙基硫基_9H- /5_ 咔啉_8-基胺，為黃色固體（〉99%)。丨H_NMR (3〇〇 MHz，〇d， 100880 -108- 200539880 ppm) δ 8.94 (1H5 s) 8.33-8.29 (1H5 m) 8.21-8.18 (1H? m) 7.73 (1H? s) 2.85 (2H，q) 1·21 (3H，t). LCMS (醋酸銨標準方法）滯留時間：=：2.13分 鐘（Μ+=278 ; Μ·=276). 實例17 · Ν-(6-亂基-7-乙基硫基-9Η-叶淋-8-基V2-曱基-於驗S篮胺 在具有磁攪拌器之25毫升圓底燒瓶中，添加3毫升無水 吡啶中之6-氯基-7-乙基硫基-9H-尽咔啉各基胺（37.2毫克，0.13 毫莫耳）與2-甲基菸鹼酸(36.2毫克，0.26毫莫耳）。於所形成 φ 之淡橘色混合物中，在室溫下，添加固體1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（73.2毫克，0.38毫莫耳），並將 所形成之反應混合物加熱至80°C，歷經5天。接著，使反應 混合物冷卻至室溫，並濃縮，而得褐色黏稠漿液。使此漿 液溶於最少量之MeOH (〜2毫升）中，慢慢添加至h20/飽和碳 酸氫鈉之5 : 1混合物（〜20毫升）中，及在室溫下授拌2.5小 時。經由抽吸過濾收集所形成之沉澱固體，以丨：1己烷/ 乙醚（2x20毫升）洗滌，及風乾，而得21.0毫克N-(6-氣基-7-# 乙基硫基-9H-/3-咔啉各基）_2_甲基-於鹼醯胺，為黃褐色固體 (〜38%)。LCMS (醋酸銨標準方法）滯留時間=2.33分鐘（M+ = 397 ； Μ- = 395). 1H-NMR (300 MHz5 CD3 OD5 ppm) δ 8.89 (1H? s) 8.63- 8·58 (1H，m) 8.44-8.38 (2H，m) 8.36 (1H，d) 8.15 (1H，d) 7.52-7.44 (1H，m) 2·98 (2H，q) 2.84 (3H，s) 1.20 (3H，t). 中間物31 : [2-(6-氯基-8-硝基-9H-尽叶琳-7-基硫基)-乙基]-二甲 基_胺 在具有磁擾拌器之25毫升圓底燒瓶中，添加2毫升無水 DMF中之6-氯基-7-氟基-8-硝基-9H_床咔啉（98毫克，〇·37毫莫 100880 -109- 200539880 耳）。在第二個具有磁攪拌器之10毫升圓底燒瓶中，添加2 笔升無水DMF中之2-二甲胺基-乙硫醇鹽酸鹽（1〇〇毫克，〇 *莫耳）。於所形成之懸浮液中，經由注射器添加正-丁基 鋰（〇·43毫升，己烷中之1.6M溶液，〇·69毫莫耳），並將混合 物於室溫下攪拌5分鐘。接著，經由注射器，將硫基陰離子 溶液添加至6-氯基·7-氟基-8-硝基-9H-yS-咔啉中，並將所形成 之紅色溶液於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物慢慢添加 φ 至4 0/飽和碳酸氫鈉水溶液之5 : 1混合物（30毫升）中，並 使其於室溫下靜置數小時。經由抽吸過濾收集所形成之沉 澱固體’並風乾’而得109毫克[2-(6-氯基_8_硝基-9H-/3-咔啉-7-基硫基）-乙基]-二甲基-胺，為橘色固體（83%)。LCMS (醋酸銨 標準方法）滯留時間=1.35分鐘（M+=351 ; M-=349). iH-NMR (300 MHz, CD3 OD5 ppm) δ 8.92 (1H? d? J = 1.0 Hz) 8.66 (1H5 s) 8.43 (1H5 d) 8.19 (1H，dd) 3.18-3.13 (2H，m) 2.57-2.52 (2H，m) 2_21 (6H，s). 中間物32 : 6-氯基-7-(2-二甲胺基-乙基硫基)_9H-尽咔啉各基胺 鲁 在具有磁攪拌器之50毫升圓底燒瓶中，添加8毫升無水 乙醇中之[2-(6-氣基-8-硝基-9H- /3-叶淋-7-基硫基）-乙基]-二甲 基•胺（106毫克，0.30毫莫耳）。於所形成之橘色混合物中， 在室溫下，添加0.33 Μ氣化銨水溶液（1.95毫升，0.64毫莫耳） 與鐵粉（540毫克，9.67毫莫耳）。將反應混合物加熱至60°C， 並激烈攪拌20小時。接著，使混合物冷卻至室溫，以醋酸 乙酯（20毫升）稀釋，及添加活性炭（約15〇毫克）。經過矽藻 土墊過濾所形成之混合物，並使所形成之濾液濃縮，而得 103毫克6-氯基-7-(2-二曱胺基-乙基硫基）-9H-/3-咔啉各基胺， 100880 ⑧ -110- 200539880 為黃色固體。將此粗產物直接使用於偶合步驟中。LCMS (醋 酸銨標準方法）滯留時間=1.34分鐘（M+=321 ; M-=319). 1H-NMR (300 MHz，CD3 OD，ppm) 5 8.87 (1H，s) 8.30 (1H，d) 8.06 (1H， d) 7.75 (1H? s) 3.23-3.13 (4H? m) 2.84 (6H? s). 實例18: 氯基-7-(2•二甲胺基乙基硫某V9H-各咔啉各篡 曱基-菸鹼醯胺 在具有磁授拌器之25毫升圓底燒瓶中，添加4.5毫升無水 φ 吡啶中之6_氣基_7-(2-二甲胺基-乙基硫基）-9H- /3-咔啉各基胺 (45.2毫克，（X14毫莫耳）與2-甲基菸鹼酸（39.0毫克，〇·28毫莫 耳）。於所形成之淡橘色混合物中，在室溫下，添加固體^(3· 二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（95·〇毫克，〇·49毫 莫耳）。將所形成之反應混合物加熱至8〇°C，歷經3天。接 著，使反應物冷卻至室溫，並濃縮，而得褐色黏稠漿液。 使此漿液溶於最少量之MeOH (〜2毫升）中，慢慢添加至h2〇/ 飽和碳酸氫鈉之5 : 1混合物（〜25毫升）中，及以醋酸乙酯 • (3x 30毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水（1x30毫升）洗滌， 以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得褐色殘留物（79 6 晕克）。使殘留物再溶於MeOH (〜5毫升）中，並經過棉花填 充柱過濾。於所形成之濾液中，添加1，4_二氧陸圜中之hq (1.0 t升’ 4.0毫莫耳），將所形成之溶液於室溫下攪拌3小 時’並逐滴添加至乙醚（30毫升）中，及攪拌。經由抽吸過 濾收集所形成之沉澱產物，以醚洗滌，及風乾，而得36.3 宅克N-[6-氯基-7·(2-二曱胺基-乙基硫基）_9H- /3-吟琳_8_基]_2_甲 基-终驗酿胺參-鹽酸鹽，為黃色粉末。ih_nmr(3〇〇MHz， 100880 -Ill - 200539880 CD3OD，ppm) 5 8.95 (lH，s) 8.62 (lH，dd) 8.43 (lH，s) 8.38-8.34 (2H，m) 8·16 (1H，d) 7_50 (1H，dd) 3.09 (2H，t) 2·85 (3H，s) 2.30 (2H，t) 1.99 (6H，s). LCMS (醋酸銨標準方法）滯留時間=l56分鐘（M+=44〇 ; M-= 438). 中間物33 :嗎福琳-3(S)，4-二緩酸4-第三-丁醋 於室溫下，將嗎福啉-3(S)-羧酸（2_00克，15.3毫莫耳）在DMF (75毫升）中之懸浮液攪拌。添加三乙胺（7·47毫升，53.6毫莫 鲁耳）與二碳酸二-第三-丁酯（B〇C2〇，4 〇2克，18·4毫莫耳）。 將此懸浮液於室溫下攪拌一小時，於此段時間内，反應物 形成透明黃色溶液。使溶液濃縮至減低之體積（〜25毫升）， 並以水（15毫升）與1NHC1(15毫升）稀釋。將混合物倒入分液 漏斗中，以水（100毫升）與鹽水（100毫升）進一步稀釋，及以 EbO (3 X 100毫升）萃取。將有機層以鹽水洗滌，乾燥，過濾， 及濃縮，產生白色固體。使含有過量B0C20之固體溶於Et20 (500毫升）中，並以lNNaOH(3 X 100毫升）萃取。以6NHC1使 Φ 水層酸化至大約PH值為2，然後，以Et20 (3x 100毫升）迅速 萃取。使Ε^Ο層乾燥，過濾，及濃縮，產生白色固體（3 〇7 克）。W-NMRpOOMHZjDMSO-c^) ·· 5 12.95(brs，l) ; 4.34-4.30 (m，1) ; 4.18-4.10 (m，1) ; 3.83-3.74 (m，1) ; 3·59_3_51 (m，2) ; 3.39-3.32 (m，1) ; 3.21-2.95 (m，1) ; 1.41-1.36 (m，9). NH4OAc 標準條件· ELSD Rf = 1.08 分鐘.M-H = 230. 五_例19二4-甲基-嗎福琳-3(SV魏酸（6-氣基-9H-尽吟被-g-暮彳屬脸 於至溫下’將嗎福淋-3(S)-魏酸（3.00克，22.9毫莫耳）在EtOH (115毫升）中之漿液攪拌。添加ce^O水溶液（3.42毫升，45.8 100880 -112- ⑧ 200539880 古 '耳 37/〇 w/w，在 H2〇 中），接著為 pd(〇H)2(6〇〇 毫克，2〇% w/w ’於厌上）。於燒瓶中裝填氫（丨大氣壓），並將灰色漿液 於室溫及氫氣瓶下攪拌24小時。將燒瓶以氮滌氣，並將黑 色水液以MeOH稀釋’經過濾紙過濾，及濃縮至減低之體 積。經過0·45微米注射濾器過濾淡灰色溶液，以移除殘留之 Pd(〇H)2，並濃縮，產生透明無色油。將油置於高真空下， 歷、、二24小a守，並單離白色固體泡沫物。使泡沫物溶於吡啶 φ (2〇0耄升）中，並添加6_氯基_9Η· /3-咔啉-8-基胺（3.74克，17.2 毫莫耳），接-著為EDCI (5.87克，30.6毫莫耳）。將透明淡橘色 /谷液於室溫下攪拌24小時。將此溶液以h2 〇 (3〇〇毫升）稀 釋，並倒入含有EtOAc (300毫升）之分液漏斗中。使混合物振 1，並为離液層。以EtOAc (3 X 150毫升）萃取水層，並將合 併之有機層以％ Ο與鹽水洗務。使有機層乾燥，過遽，及 濃縮，產生褐色油，將其置於高真空下。以MeOH研製所形 成之褐色泡沫物，並將所形成之沉澱物過濾，及以Me〇H洗 # 滌。使所形成之淡黃色固體經由對掌性HPLC純化，產生白 色固體（3.23 克）。iH-NMRpOOMHzjMSO^) : 3 iU6(s，1); 10.02 (s，1) ; 9.04 (s，1) ; 8.38 (d，1) ; 8.22-8.21 (m，1) ; 8.15 (d，1); 7.91-7.90 (m5 1) ； 4.00 (dd3 1) ； 3.85-3.81 (m, 1) ; 3.69-3.58 (m? 2); 2.99-2.95 (dd，1); 2.89-2.85 (m，1); 2.32 (s，3); 2.32-2.24 (m，1)· NH4〇Ac 標準條件· DAD Rf= 1·89分鐘· M+H = 345.對掌性預備之hplc : 10% v/v EtOH/ 己烷 Chiralcel OD 管柱· Rf= 11.544 分鐘產物之對 掌純度g 99% ee· 方法C ··經4-嗎福琳取代類似物之程序 100880 -113-
200539880 如關於⑽仙、尹㈣取所概述： 中間物34 : 3(S)-(6-氯基-9H-序咔啉各基胺甲醯基)_嗎福啉斗敌 酸第三-丁醋 於室溫下，將嗎福啉-3⑻，4_二羧酸4_第三-丁酯（2·83克，ΐ2·7 笔莫耳）在吡啶（106耄升）中之溶液攪拌。添加6_氯基_9Η-分 咔啉各基胺（2·30克，1〇·6毫莫耳），接著克，21.2 毫莫耳）。將透明橘色至褐色溶液於室溫下攪拌14小時。將 _ 此/谷液以％ 〇 (120耄升）稀釋，並倒入含有段〇Ac (200毫升）、 40(100毫升）及鹽水（100毫升）之分液漏斗中。使混合物振 盪’並分離液層。以EtOAc(2x50毫升）萃取水層，並將合併 之有機層以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮 至減低之體積’然後，逐滴添加至U 1 % 己烧之正在授 拌溶液（500毫升）中。過濾所形成之沉澱物，並以1 : 1 %〇/ 己烧洗滌。使濾液濃縮至減低之體積，並收集沉澱物之第 二份收取產物。將固體產物置於高真空下，歷經2小時，產 # 生3(S)-(6-氯基-9H- /3-咔啉各基胺甲醯基）-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯，為淡黃色至淡褐色固體（4.36克）。iH-NMRpOOMHz， DMSO-d6) : 5 11.30 (s，1) ; 10.13 (s，1) ; 9.06 (s，1) ; 8.40-8.38 (m，1); 8.19-8.16 (m? 2) ； 7.98 (s，1) ; 4.67-4.47 (m，2) ; 3.96-3.60 (m，2); 3.64-3.39 (m，3) ; 1.42 (s，9). NH4 OAc 標準條件· DAD Rf= 2.31 分鐘· M+H = 431. 中間物35 : 2(R)-[3(S)-(6-氯基-9H-尽咔啉-8-基胺甲醯基)-嗎福琳 -4-基曱基]-四氫吡咯小羧酸第三-丁醋 於室溫下，將3(S)-(6-氯基-9Η-β咔啉各基胺甲醯基）-嗎福啉 100880 -114-
200539880 -4-¾酸第三-丁酯（1·00克，2.32毫莫耳）在CH2C12(6毫升）中之 /谷液撥拌。添加二氟醋酸（6耄升），並將此溶液於室溫下授 拌45分鐘，然後，濃縮成殘留物。使殘留物自cH2cl2再一 次濃縮，產生黃褐色固體，使其在氬氣下，溶於THF (13毫 升）中。有時需要溫熱，以確保其完全溶解。添加N-(第三_ 丁氧羰基）-D-脯胺醛（693毫克，3.48毫莫耳）在THF (2毫升）中 之溶液，接著為三乙醯氧基硼氫化鈉（738毫克，3 48毫莫 _ 耳）。將此溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後，經由添加 IN NaOH水溶液（3〇毫升）使反應淬滅。將混合物倒入含有 EtOAc (100毫升）、h2〇(湖毫升）及鹽水（1〇〇毫升）之分液漏 斗中。使混合物振盪，並分離液層。以Et0Ac (2 x 50毫升） 卒取水層’並將合併之有機層以鹽水洗滌。使有機層脫水 乾燥，過濾，及濃縮，產生淡褐色固體。管柱層析（2%_4% MeOH/O^Cl2)，產生2⑻-[3(S)-(6-氣基-9H-疹咔啉-8-基胺曱醯 基）-嗎福琳-4-基甲基]-四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯，為白色固 •體（915 毫克。1H-NMR (3〇0 MHz，DMSO-d6) : 5 11.3〇 (s，1) ; 9.88 (s5l)； 9.04 (S?l)； 8.39-8.37 (m5 1) ； 8.20-8.15 (m? 2) ； 7.95 (s5 1) ； 3.99-3.82 (m5 3)； 3.69-3.63 (m? 2) ； 3.44-3.32 (m5 1) ； 3.27-3.11 (m5 3) ； 2.92-2.80 (m，1) ; 2.44-2.32 (m，1) ; 1.99-1.67 (m，5) ; 1_33 (s，9)· HCOOH 標 準條件· DAD Rf= 1.39 分鐘· M+H = 514·對掌性 HPLC. 试樣之對掌純度係經；認。試樣為—97% ee。Chiralpak AD 管柱。15%v/vEtOH/己烷，含有 0.1%Et2NH。 免例20 : 4-四氫吡咯-2(RV基甲基-嗎福啉-3(SV羧酸（6-氣基-9H-林-8-某V醯胺HC1鹽）
100880 115- 200539880 於2(R)-[3(S)-(6-氯基-9H- /5-叶琳-8-基胺甲醯基）_嗎福琳冰基 曱基]-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（850毫克，1·65毫莫耳）在 MeOH (16毫升）中之溶液内，添加濃HC1水溶液（13毫升）。將 此溶液於室溫下授拌30-45分鐘，於此段時間内，微細黃色 沉殿物形成。使反應混合物濃縮，產生4-四氫峨T7各_2(R)-基 甲基-嗎福琳-3(S)-魏酸（6-氯基_9H- /3-叶琳-8-基）-醯胺HC1鹽）， 為淡黃色固體（755 毫克）。iH-NMRpOOMHiDMSOO : 5 φ ^.30(8,1)5 11.56 (br s3 1) ； 9.63(brs?l)； 9.46 (s?l)； 8.87-8.85 (m5 1)； 8.66-8.57 (m，2> ; 8.25 (s，1) ; 4.38-4.26 (m，1) ; 4.24-4.08 (m，1); 4.04-3.86 (m? 2) ； 3.86-3.68 (m5 2) ； 3.57-3.39 (m? 1) ； 3.39-3.02 (m5 4)； 2.99-2.76 (m，1) ; 2.1〇].84(m，3) ; 1.75-1.56 (m，l).HCOOH 標準條 件· DAD Rf= 0.81 分鐘· M+H = 414. 中間物36 ··順式-2-(第三-丁氧羰基胺基環戊烷羧酸(6_氣基 -9H-11 卡淋-8-基）酿胺 於室溫下，將順式_2-(第三-丁氧羰基胺基環戊烷羧酸 _ (550毫克，2.4宅莫耳）在吡啶（1〇毫升）中之溶液攪拌。添加 6-氯基-9H- /5-咔啉各基胺（436毫克，2 〇毫莫耳），接著為 EDCI (615毫克，3·2毫莫耳），並將橘色溶液於室溫下攪拌15 小時。將此溶液以Η2 Ο (20毫升）稀釋，並倒入含有氏〇 (50 毫升）與EtOAc (1〇〇毫升）之分液漏斗中。使混合物振盪，並 为離液層。以EtOAc (100毫升）萃取水層。將合併之有機層以 鹽水洗務’以“@804脫水乾燥，過濾，及濃縮成橘色油狀固 體’接著’將其以5%旭6〇11在Et2〇(2〇毫升）中研製，及藉過 濾、捕獲’產生順式_2-(第三_丁氧羰基胺基）_環戊烷羧酸（6_氯
100880 -116- (D 200539880 基-9H-咔啉-8-基）醯胺，為淡黃色固體（740毫克）。1 H-NMR (300MHz，DMSO-d6): 5 1U7(s，1); 9.89(s，1); 9.04(s，1); 8.36(d，1); 8.18-8.08 (m，2) ; 7.95 (s，l); 6.92 (d，l); 4.32-4.22 (m，l); 3.16-3.09 (m，1) ; 2.13-2.01 (m，1) ; 1·96-1·75 (m，3) ; 1.74-1.59 (m，1) ; 1.58-1.42 (m，1) ; 1.07 (s, 9)· NH4 OAc 標準條件· DAD Rf= 2.52 分鐘· M+H = 429. 實例21 :順式—2-胺基-環戊烷羧酸Γ6-氯基-9H-各咔啉各篡VSjl脍 將2-(第三·丁氧羰基胺基）-環戊烷羧酸（6-氯基咔啉冬 基）醯胺（736毫克，1.72毫莫耳）在三氟醋酸（5毫升）中之溶 液，於室溫下攪拌20分鐘，然後，濃縮成橘色油。使此油 溶於MeOH (5毫升）中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升） 中和。以H20 (25毫升）與EtOAc (100毫升）進一步稀釋所形成 之混合物。移除水層，並以EtOAc (100毫升）萃取。將有機層 合併，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮成黃 色固體（507毫克）。使此等固體溶於MeOH (5毫升）中，並添 加HC1在二氧陸圜中之溶液（4M，1.5毫升）。將鮮明黃色溶 液攪拌30分鐘，然後濃縮，產生順式_2_胺基_環戊烷羧酸(心 氯基-9H-少咔啉-8-基）-醯胺，為黃色粉末（6〇〇毫克）。 1H-NMR (300 MHz，DMSO_d6): 5 9.29 (s，1); 8.75 (d，1) ; 8.53 (d，1); 8.37 (s，1); 8.02 (s，1); 4·05·3·95 (m，1); 3.42-3.34 (m，1); 2.46-1.80 (m，6)· NH4 OAc }示準條件· DAD 1·65 分鐘· M+H = 329. 宜例22 : 4-(2-胺基-乙基）邊福啉各羧酸（6•氣某_9H_尽咔啉各 基醯胺HC〗_ 按照才法C，使用以還原方式經2_胺基乙醛烷基化之外消 100880 •117- ⑧ 200539880 旋嗎福啉-3-羧酸。1H-NMR (300 MHz，MeOH-d4) : 6 9.37 (s，1); 8.76 (d? 1) ； 8.55 (d5 1) ； 8.44 (d? 1) ； 8.06 (d? 1) ； 4.68-4.55 (m5 2) ； 4.17-3.99 (m，3) ; 3.84-3.73 (m，2) ; 3.57-3.39 (m，4)_NH4OAc 標準條件· DAD Rf= 1.69 分鐘· M+H = 374. 實例23 : 4-(2(S)-胺基-丙基V嗎福啉-3(S)_轉酸（6-氣基_9H- 咔呲 -8-基）-醯胺HC1鹽（第一個溶離之非對映異檨物） 按照才法C，使用以還原方式經適當丙胺酸醛烷基化之 外消旋嗎福啉-3-羧酸。在去除保護步驟之前，經由管柱層 析分離非對，映異構物。iH-NMRpooMHADMSOO : 5 9.32 (s5 1) ； 8.76 (d) ； 8.55 (d? 1) ； 8.41 (s5 1) ； 8.08 (s, 1) ； 4.38 (d, 1) ； 4.32-4.21 (m? 1) ； 4.16-4.09 (m5 1) ； 4.04-3.95 (m5 2) ； 3.79-3.57 (m? 2) ； 3.47-3.40(m，l); 3.22_3.05(m，2); 1.44(d，3).NH4OAc標準條件· DAD Rf= 1.38 分鐘· M+H = 388. f.例.24: 4-(2(SV胺基-丙基V嗎福啉-3(RV藉酸（6-氪基-9H-各咔呲 各基）-醯胺HC1鹽（第二個溶籬之非對映異構物） 按照才法C，使用以還原方式經適當丙胺酸醛烷基化之 外消旋嗎福啉-3-羧酸。在去除保護步驟之前，經由管柱層 析分離非對映異構物。iH_NMR(300MHz，DMSO_d6) : δ 9.34 (s，l);8.77(d，l);8.55(d，l);8.42(s，l);8.06(s，l);4.42(d，l);4.30· 4.12 (m? 1) ； 4.07-3.92 (m, 3) ； 3.89-3.74 (m, 1) ； 3.65-3.49 (m5 1) ； 3.25-2.90(m，3) ; U6(d，3).NH4〇Ac 標準條件.DADRf=1.57 分鐘· Μ+Η = 388· 實级: 2-胺基-環己烷羧酸-氮基-9H-各咔啉各基v醯胺 於室溫下，將順式-2-(第三-丁氧羰基胺基）-環己烷羧酸 % 100880 -118- 200539880 (255毫克，L05毫莫耳）細匕物毫升）中之溶㈣掉。添加 6_氯基_9H_外林冬基胺⑽毫克，1〇〇毫莫耳），接著為聰 (315毫克，L64毫莫耳），並將稍微混濁淡橘色溶液於室溫 下攪拌16小時。以40(20毫升）稀釋此溶液，並倒入含有 H2〇(50毫升）與腿吻毫升）之分液漏斗中。使混合物振 盪，並分離液層。以Et〇Ac(50毫升）萃取水層，並將合併之
有機層以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮 產生黃色油，將其置於高真空下，歷經4小時。於室溫下 使所形成之黃褐色玻璃物質在CH2Cl2(l〇毫升）中配成漿液。 添加二氟酷酸（5耄升）’並使襞液立即溶解，形成透明橘色 >谷液。將此溶液於室溫下授拌45分鐘，然後，濃縮成褐色 殘留物。使殘留物自甲苯（3 X 10毫升）共沸，產生黃色固體。 經由將小體積之10% Na〗CO3水溶液添加至h2 〇 (5〇毫升）中製 成稀Na/O3水溶液，直到水溶液達到pH值1〇為止。使黃色 固體溶於最少之MeOH中，並逐滴添加至水溶液内，及攪拌。 將所形成之沉澱物過濾，以H20洗滌，及置於高真空下， 產生2-胺基-環己烷羧酸（6-氯基-9H-尽咔啉-8-基）-醯胺，為淡 黃色固體（147 毫克）。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 9.00 (s，1); 8.37-8.34 (m3 1) ； 8.16-8.13 (m? 2) ； 7.83 (m5 1) ； 5.66-5.00 (brs5 2)； 3·42·3·40 (m，1) ; 2.70-2.62 (m，1) ; 2.02-1.90 (m，1) ; 1.70-1.54 (m，5); 1.42-1.29 (m，2)· NH4OAc 標準條件· DAD Rf= 1.46 分鐘· M+H = 343. f例26: 4-(2(RV胺某-¾篡嗎福4 -3(SV羧酸（6-氣基_9H- /3-咔啉 -_8-基）-酿胺HC1鹽
按照才法C，使用以還原方式經適當丙胺酸醛烷基化之 100880 -119- 200539880 外消旋嗎福琳-3-羧酸。在去除保護步驟之前，經由管柱層 析分離非對映異構物。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6) : 6 9.35 (s，1); 8.77 (m，1); 8.55 (m，1); 8.43 (s，1); 8·01 (s，1); 4.45 (d，1); 4.26 (m，1); 4.09-3.91 (m，3); 3.79 (m，1); 3·63 (m，1); 3.28-2.99 (m，3); 1.37 (d，3). NH4 OAc 標準條件.DAD Rf= 1.39 分鐘· M+H = 388. 實例_27L 4-(2(R)-胺基-3-苯基丙某V嗎福啉-3(SV羧酸（6-氪某_9H-各咔啉各基V醯胺HC1醻 按照才法C，使用以還原方式經適當丙胺酸醛烷基化之 外消旋嗎福啉各羧酸。在去除保護步驟之前.，經由管柱層 析分離非對映異構物。1!!-^!!^!^]^!^/]^。-^):^…# (s，1); 8.77 (d，1); 8.55 (d5 1) ; 8.42 (s，1); 8_04 (s，1); 7.44-7.23 (m，5); 4.39 (d5l)； 4.65-4.07 (m5 1) ； 4.40-3.82 (m5 4) ； 3.50-3.25 (m5 1) ； 3.30-3.14 (m，1) ; 3.11-2.88 (m，3) ; 2.85-2.69 (m，1)· NH4 OAc 標準條件· DAD Rf= 1·90 分鐘· M+H = 464.
方法D :層析條件 LCMS 管柱類型：Phenomenex Luna C18(2)管柱，5微米，尺寸50 x 4.6毫 米 操作時間：5.00分鐘操作 MELOAc條件： 溶劑A :
10 mMNH4 OAc 99%H20 1% MeCN
100880 -120- 200539880 溶劑B :
10mMNH4 O Ac 5%Η20 95% MeCN 標準梯度液’· 起始條件-95% Α，5% Β 3.5分鐘梯度液5%-100% Β 3.5- 4.3分鐘保持在100% Β下 4.3- 5分鐘起始條件 極性梯度液：
起始條件-70% A，30% B 3.5分鐘梯度液70%-100% B 3.5- 4.3分鐘保持在100% B下 4·3-5分鐘起始條件 非極性梯度液：
起始條件-100% A
3.5分鐘梯度液0%-50% B 3.5- 4.3分鐘保持在100% B下 4.3- 5分鐘起始條件 HCOOH條件： 溶劑C :
O.l°/〇HCOOH 99%H20
1% MeCN -121 100880 200539880 溶劑D :
〇.1%HCO〇H 5%H20
95% MeCN 標準梯唐液： 起始條件-95% C，5% D 3·5分鐘梯度液5%-i〇〇% d 3.5- 4.3分鐘保持在loo% d下 4·3_5分始條件 極性梯廣液：
起始條件-70% C，30% D 3·5分鐘梯度液7〇%_i〇〇% D
3.5- 4.3分鐘保持在i〇〇〇/〇 D 4.3- 5分鐘起始條件 非極性楢唐液：
起始條件-100% C 3·5分鐘梯度液〇%_5〇% d 3_5-4.3分鐘保持在丨〇〇% d下 4.3- 5分鐘起始條件 中間物37 ·· 6-氣基-2,3,4,9-四氫-1Η-分咔啉HCI鹽 使5-氣基色胺鹽酸鹽（5克，20毫莫耳，1當量）溶於4〇毫 升3 MNaOAc緩衝劑（ρΗ = 4·8)與40毫升水中。以一份添加乙 酸酸（1.84克，20毫莫耳，1當量），並將溶液於室溫下攪拌 過夜。過濾所形成之濃稠漿液，並使淺綠色固體懸浮於1〇〇 100880 -122- 200539880 毫升6N HC1中，並於125°C下，在回流冷凝管下加熱1小時， 伴隨著間歇性添加濃HC1 (每15分鐘2毫升）。於冷卻至室溫 後，藉過濾分離4.38克（90%) 6-氯基-2,3,4,9-四氫_1Η- 咔啉HC1 鹽，為藍灰色固體。1 H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 5 11.33 (br，2H)， 9·62 (br，2H)，7.53 (d，1)，7.39 (d，1)，7.09 (dd，1), 4·33 (br，2H)，2.92 (t5 2). 甲酸標準條件· DAD RT = 1.56分鐘.M+H = 207. 中間物38 : (6-氣基-1，3,4,9-四氫咔啉-2-基)-苯基-甲酮 使6-氣基-2,3,4,9-四氫-1沁/3-咔啉11(31鹽（10.2克，42毫莫耳， 1當量），在N2下，懸浮於100毫升無水吡啶中，並在冰水浴 内冷卻至0°C。將氯化苯曱醯（7.3毫升，63毫莫耳，1.5當量） 逐滴添加至冷溶液中，然後，將反應物移離冰浴，及將其 於室溫下擾拌過夜。藉由添加水使反應物淬滅，直到被固 體哽塞為止。藉過濾捕獲此等固體，以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌，再懸浮於水中，音振，及再過濾，而得1.27克（94%)(6-氯基-1，3,4,9-四氫-/3-咔啉_2-基）-苯基-甲酮，為結晶性橘色固 體。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 5 10.65-10.59 (br，lH)，7.0-7.5(m， 9H)，4.60-4.83 (br，2H)，3.62-3.99 (br，2H)，2.75(寬廣，2H)·甲酸標準 條件· DADRT = 2.68 分鐘· M+H = 311.
中間物39 · 2-本甲酿基-6-氣基-1，2,3,9-四氮-尽叶琳-4-酉同 將（6-氣基]，3,4,9-四氫-分咔啉_2_基）-苯基甲酮（1.76克，5.66 毫莫耳，1當量）與DDQ (2,31克，10_2毫莫耳，1.8當量）以固 體混合’並冷卻至_78°C。使15毫升9 ·· 1 THF/H20溶液冷卻至 -78°C ’並將所形成之漿液添加至已冷卻之固體中，接著為 另外15毫升之THF (亦冷卻至_78°C )。將深藍色溶液於-78。 100880 -123- 200539880 下攪拌2小時，然後，逐漸溫熱至室溫，及再攪拌兩小時。 猎由添加IN NaOH使反應物泮滅，並以3 X 150毫升EtOAc萃 取。將合併之有機層以2 X 1〇〇毫升in HC1、1 X 1〇〇毫升鹽水 洗;條’以MgS〇4脫水乾燥’過渡，及濃縮，產生克（75%) 2_ 笨甲醢基-6-氯基-1，2,3,9-四氫-/3-叶琳-4-酮，為油狀橘色固 體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6): 5 12.11-12.48 (bi*，lH)，7.29-7.88 (m, 8H)，4.93-5.18 (br，2H)，4.60-4.46(br，2H)·正確質量：324.07.甲酸 標準條件· DAD RT = 2.15 分鐘.M+H = 325. 中間物40 ·· ‘胺基各氯基序咔琳 使粗製2·本甲酿基-6_氯基-1，2,3,9·四氫-卢-叶琳-4-S同（4克）溶 於3〇毫升無水肼中，並於回流（130°C油浴）及Ν2下擾拌6小 時，然後，使反應混合物冷卻至室溫，並靜置過夜。將已 沉澱之黃色固體藉過濾移除，並以水2 X 5毫升洗滌，產生 785毫克（30%) 4-胺基-6-氯基/3-咔啉，為灰白色固體。將另外 之水添加至經合併之濾液中，直到無進一步沉澱作用發生 為止。亦藉過濾移除此等固體，而得1.056克（39%) 4-胺基各 氯基糸咔啉，為黃色固體（69%總產率）。1H-NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) ： 5 11.48(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42-7·52 (m，2H)，5.86 (s，2H).曱酸標準條件.DAD RT=1.68 分鐘· M+H-218.
中間物41 : N-(6-氣基-9H-分咔啉冬基)-2,2,2-三氟-乙醯胺 使4-胺基-6-氯基/3-咔啉（1.05克，4.82毫莫耳，1當量）溶於 4毫升無水吡啶與20毫升THF中，並在N2下，冷卻至0°C。 將三氟醋酸酐（3.4毫升，24毫莫耳，5當量）逐滴添加至已冷 100880 -124- 200539880 卻之溶液中。於添加完成時，將反應物移離冰浴，並於室 溫下授拌〜1.5小時。藉由緩慢添加水（1〇毫升）使反應物淬 滅’並以2 X 150毫升EtOAc萃取，以2 X 100毫升飽和碳酸氫 鈉水溶液、1 X 100毫升鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮成橘色固體。將此等固體在1〇_15毫升Et2〇中研製， 並藉過濾捕獲，而得1·23克（81%)N-(6-氯基-9H-灸咔啉-4-基）-2,2,2-三氟-乙醯胺，為黃色固體。iH-NMR(3〇〇MHz， DMSO-d6) : 5 12·11 (s，1H)，11.89 (s，1H)，8.92 (s，1H)，8·33 (s，1H)，7.82 (s，lH)，7.60-7.7O(m，2H).甲酸標準條件.DAD RT = 2.12 分鐘· M+H = 314. 中間物42: N-(6-氯基-8-硝基-9H-尽咔啉-4-基)-2,2,2-三氣-乙醯胺 使N-(6-氯基-9H- /3-咔啉冰基）-2,2,2-三氟_乙醯胺（125毫克， 〇_4毫莫耳，1當量）溶於2毫升TFA中，並以一份添加NaN02 (541毫克，7.84毫莫耳，2當量）。將溶液於室溫下攪拌4小 時。藉由旋轉蒸發移除揮發性物質，並使所形成之油狀橘 色固體懸浮於水中，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及過濾， 而得132毫克（92%) N-(6_氯基各石肖基-9H_分咔啉_4_基）-2,2,2-三氟 -乙醯胺。1 H-NMR (300 MHz，DMS0-d6) : 5 12.87 (s，1H)，12.03 (s， 1H)，9.11 (s，1H)，8.56 (s，1H)，8.53 (s，1H)，8.26 (s，1H).甲酸標準條件. DAD RT = 2.27 分鐘.M+H = 359. 中間物43: N-(8-胺基-6-氯基-9Η-β咔啉斗基)-2,2,2-三氟-乙醯胺 使粗製N-(6-氣基-8-硝基-9H-/3-咔啉-4-基）-2,2,2-三氟-乙醯胺 (130毫克，0.36毫莫耳）溶於7毫升MeOH中，並將反應容器 以N2真空滌氣3X。迅速添加鉑（20毫克，20重量％，於活性 100880 -125- 200539880 石反上），並將反應容器以N2再一次真空滌氣3χ，接著以吒 另外3次真空滌氣循環。使反應物於吆及丨大氣壓下攪拌過 夜。於完成時，將反應容器以氐滌氣，並在矽藻土上過濾。 將石夕藻土以曱醇洗滌數次，直到濾液呈透明為止。使合併 之濾液濃縮，而得Ν-(8-胺基_6_氯基-9Η_ /5·咔啉-4-基）_2,2,2-三氟 -乙醯胺，為黃色固體（112毫克，95%)。ΐΗ-ΝΜΙι(3〇()ΜΗζ， DMSO-d6) : 6 11.83 (s，1Η)，8.98 (s，1Η)，8.30 (s，1Η)，7.10 (s，1Η)，6·82 φ (s，1H)，5·87 (br，2Η).甲酸標準條件· DAD RT = 1·95 分鐘· μ+Η = 329. 中間物44 : Ν-[6-氯基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-9Η_尽咔啉各 基]甲基-於驗醯胺 使Ν_(8-胺基·6_氯基_9Η-/3_叶琳_4_基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（9〇毫 克，0_274毫莫耳，1當量）與2-甲基菸鹼酸(45毫克，0.329毫 莫耳’ 1.2當量）’在ν2下，溶於1.5毫升無水ρ比唆中。以一 份添加EDCI (84毫克，〇_438毫莫耳，1.6當量），並將反應混 # 合物於室溫下攪拌2小時。以水使反應物淬滅，並藉過濾捕 獲所形成之暗色固體。在3: 1曱醇-DMSO溶液中研製此等 固體，而得Ν-[6-氯基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基）-9Η- /3-咔啉-8-基]-2-曱基-於驗醯胺，為淡黃色固體（41毫克，3%)。 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : δ 11.94 (br5 1 Η), 11.78 (s5 1Η), 10.61 (s，1)，9.00 (s，1)，8.64 (d，1)，8.38 (s，1H)，8.13 (d，1)，8.01 (s，1H)，7.73 (s， 1H)，7.45 (m，1H)，2.68 (s，3H)·曱酸標準條件· DAD RT = 1.98 分鐘. M+H = 448. 100880 -126- 200539880 中間物45 : N-[6-氯基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)_9H-芹咔啉·8_基]_ 終鹼醯胺 使N-(8-胺基-6-氯基-9Η-Θ-咔琳-4-基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（90毫 克，0.274毫莫耳，1當量）與2-甲基菸鹼酸(40毫克，〇.329毫 莫耳，1.2當量），在N2下，溶於1.5毫升無水吡啶中。以一 份添加EDCI (84毫克，0.438毫莫耳，1.6當量），並將反應混 合物於室溫下攪拌2小時。使反應淬滅，並按照前述擬案處 φ 理’獲得38毫克（32%) N-[6-氯基-4_(2,2,2-三氟-乙醯胺基）-9H-咔啉-8·基]养鹼醯胺。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) : 3 11.89 (br， 1H)，10.73 (s，1)，9.28 (s，1)，8.97 (s，1)，8.84 (d，1)，8·43 (d，1)，8.37 (s，1)， 7.85 (s，1)，7.76 (s，1)，7.67 (m，1)·甲酸標準條件.DAD RT= 1.94 分 鐘.M+H = 434.
免例28 : N-(4_胺基_6·氣基-9H- /9-咔啉各基V2-甲某-路硷醯胺 使N-[6-氯基-4-(2,2,2_三氟-乙醯胺基）-9H- /5-咔啉各基]-菸鹼 醯胺(41毫克，0.092毫莫耳，1當量）懸浮於5毫升MeOH中， # 並在其中添加2毫升K2C03水溶液（127毫克，0_92毫莫耳，10 當量）。將所形成之透明溶液在60°c下加熱16小時，然後， 使其冷卻至室溫。添加另外之水，產生微細固體，將其藉 過濾捕獲，以10毫升Et20中之5% MeOH洗滌一次，及在高 真空下乾燥，而得18毫克N-(4-胺基-6·氯基-9H-尽咔啉·8·基）_2-甲基-菸鹼醯胺，為粉狀黃色固體（56%產率）。iH_NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 11.18 (s，1H)，10.41 (s，1H)，8·62 (d，J = 3·6, 1H)， 8.32 (s，1Η)，8·20 (s，1Η)，8.11 (d，J = 7.5, 1Η)，7·91 (s，1Η)，7.79 (s，1Η)， 7.43 (m，1H)，5.91 (br，2H)，2.66 (s，3H).曱酸標準條件· DAD RT = 1.63 (s) * 100880 -127- 200539880 分鐘· M+H = 352. 實例29 : N-(4-胺基-6-氣基-9H-尽咔啉-8-基V菸鹼醯胺 使N-[6-氯基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基）-9H_/5-吟淋-8-基]•於鹼 醯胺（38毫克，0.088毫莫耳，1當量）懸浮於5毫升MeOH中， 並在其中添加2毫升K2C03水溶液（121毫克，0.92毫莫耳，1〇 當量）。將所形成之透明溶液於60°C下加熱11小時。於冷卻 至室溫後，藉過濾捕獲已沉澱之微細固體，並以10毫升水 φ 洗滌，而得2_78毫克（10%) N-(4-胺基-6_氣基-9H·糸咔啉-8-基）-菸鹼醯胺。kH-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : (5 11.32 (s，1H)，10.56 (s， 1H)，9.26 (s，1H)，8.82 (d，1)，8·42 (d，1)，8.36 (s，1H)，8.18 (s，1H)，7.79 (s， 1H)，7.70 (s，1H)，7_64 (m，1H)，5.91 (br，2H).甲酸標準條件.DAD RT = 1.55 分鐘.M+H = 338. 中間物46 : 3-氰基曱基丨嗓-1-緩酸第三-丁酯 於室溫下，將3-吲哚乙腈（1〇克，64毫莫耳）在DMF (160毫 升）中之溶液攪拌。於其中添加K2C03(13.3克，96毫莫耳） • 與二碳酸二-第三-丁酯（15.35克，70毫莫耳），並將反應混合 物於室溫下攪拌12小時。將H20 (100毫升）添加至反應混合 物中，並藉過濾捕獲所形成之沉澱物。使固體溶於熱甲醇 (20毫升）中，並使溶液慢慢冷卻，產生淡橘色固體，將其 精過;慮分離’而付3_氣基甲基-p?丨嗓-1-魏酸第三-丁 g旨（9.2克）。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.08 (d? 1) ； 7.70-7.66 (m5 2) ； 7.42-7.29(m，2); 4.12(S，2); 1.63(3,9).NH4OAc 標準條件.DADRf=3.31 分鐘.M+H = 257. ⑧ 卞間物47 : 3-(氰基-甲基-甲基)-4卜朵小羧酸第三-丁酯 100880 -128- 200539880 使3_氰基曱基蚓哚小羧酸第三_丁酯（215克，8·39毫莫耳） 在THF (40毫升）中之經授拌溶液，於氬大氣下，冷卻至·％ c。於其中添加鈉雙（三甲基矽烷基）胺（1 M，THF中，ι〇毫 升，10耄莫耳），並攪拌冷溶液，歷經3〇分鐘。於其中添加 碘甲烷（627微升，1〇毫莫耳），並將反應混合物攪拌15小時， 同時，逐漸溫熱至〇°C。於其中添加j^o (1〇〇毫升），並使溶 液升溫至室溫，及以Et0Ac稀釋（25〇毫升）。移除水層，並以 # Et〇AC (250耄升）萃取。將合併之有機層以HC1水溶液（m， 3 X 50毫升）’，接著以鹽水洗滌，然後，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮成橘色油。經由管柱層析純化（己烷：醋酸乙 西曰）’獲得3-(氰基甲基-甲基）_吲哚小羧酸第三-丁酯（18克）。 ^.NMRCSOOMHz^MSO.d,): 58.09(d5l)； 7.73 (d? 1) ； 7.69 (s5 1)； 7.74-7.29 (m，2) ; 4.56 (q，1) ; 1.66 (d，J = 7.2, 3) ; 1.63 (s，9). 中間物48 : 3-(2-胺基小甲基·甲基丨哚小羧酸第三-丁酯 將3-(氰基-甲基-甲基）_吲哚_丨_羧酸第三-丁酯（85〇毫克，314 春莫耳）在甲醇（15毫升）中之溶液於室溫下攪拌。於其中添加 阮尼鎳觸媒（H2〇中之50%克/重量懸浮液，丨毫升），並將反 應容器加蓋，及以氬真空滌氣3次，接著，以類似方式藉由 氫滌氣。將混合物於1大氣壓之氫下攪拌22小時，以氬真空 滌氣，及經過矽藻土過濾。使濾液濃縮成油（67〇毫克），並 藉由LCMS測出主要由所要之化合物3-(2_胺基小甲基-甲基> 啕哚小羧酸第三-丁酯所組成。NH4〇Ac標準條件.DADRf= 1.78 分鐘.M+H = 275. 中間物49 ·· 4-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-展咔啉小羧酸 ⑧ 100880 -129- 200539880 使粗製3-(2-胺基-i_甲基-甲基）_啕哚小羧酸第三-丁酯（67〇 毫克，約2.44毫莫耳）溶於三氟醋酸（2毫升）中，並於室溫下 攪拌30刀鐘，然後，在減壓下濃縮成油狀固體。使所形成 之油在室溫下，溶於3MNaOAc : AcOH缓衝溶液（pH = 4.8， 12毫升）與$ 0 (6耄升）中。於其中添加乙醛酸（225毫克，2·44 笔莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後，濃 縮至乾涸。藉由LCMS測定所形成之固體主要由所要之化合 _ 物4-甲基_2,3,4,9-四氫-111-尽咔啉-1-羧酸所組成，並隨後使用 之而無需純化。NH4OAc標準條件.DADRf=1.24分鐘·Μ+Η = 231. 中間物50 : 4-曱基-2,3,4,9-四氫-11{-厚咔琳 使粗製4-甲基_2,3,4,9-四氫-1Η- /?·咔淋-1-幾酸（約2.44毫莫 耳）懸浮於％0 (5毫升）與HC1 (12Ν，5毫升）中，並將此懸浮 液於120°C下加熱1小時，然後，使其冷卻至室溫。藉過濾 移除深橘褐色固體，然後，溶於甲醇（5毫升）中。於其中添 _ 加飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升），產生濃稠黃色漿液。過據 此反應混合物，產生黃色固體，當藉LCMS測定時，主要由 4-甲基-2,3,4,9-四氫-111-/3-叶琳（386毫克）所組成。1^114〇八(：標準 條件· DAD Rf= 1.23 分鐘.M+H = 187. 中間物51 ·· 4-甲基-9H- β咔琳 使4-曱基-2,3,4,9-四氫-1仏尽叶0林(214毫克，1.17毫莫耳）懸浮 於二曱苯（10毫升）中。於其中添加Pd (10重量％，於碳上， 21毫克）觸媒，並將反應混合物於160°C下攪拌24小時，然 後，冷卻至室溫，及經過矽藻土過濾。使濾液濃縮至乾酒/ 100880 -130- 200539880 而得 4·甲基-9H- y3-咔啉（210 毫克）。Ih-nmrpoomjjz， DMSO-d6)： (5 11.73(brs5l) ； 8.78(brs5l)； 8.19(d5l)； 8.13 (s5 1)； 7.62 (bi* s，1) ; 7.53 (t，1) ; 7.25 (t，1) ; 2.78 (s，3)· NH4OAc 標準條件· DAD Rf= 2.24 分鐘· M+H = 183. 中間物52 · 6-氯基-4-甲基-9H-尽叶琳 使4_甲基咔啉（97毫克，〇.532毫莫耳）溶於HC1(1N，4 毫升）中，並在室溫下攪拌。於其中添加NCS (85毫克，〇637 修 宅莫耳）’並將反應混合物授掉5小時。於其中添加飽和碳 酸氫鈉溶液（20毫升），並將反應混合物以Et〇Ac (1〇〇毫升）萃 取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過遽’及;辰縮’而得6_氣基_4-甲基叶琳（1〇8毫克），為 油狀物。1 H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : 5 8.67 (s，1) ; 8.19 (s，1); 8.11 (s，1) ; 7.57-7.54 (m，2) ; 2.82 (s，3)· NH4 OAc 標準條件· DAD Rf= 2.48 分鐘.M+H = 217. 中間物· 6-亂基-4-甲基-8-硝基-9H-厚叶淋 籲 將6-氯基冰甲基-9H- /3-叶琳（100毫克，0.462毫莫耳）在三氟 醋酸（10毫升）中之溶液於室溫下授拌。於其中添加NaN〇3 (106毫克，1.25毫莫耳），並將反應混合物授拌3〇分鐘，然 後濃縮，而得橘色殘留物。使殘留物溶於MeOH (5毫升）中， 並藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）中和，造成黃色固 體之形成，將其藉過濾捕獲，以H20 (10毫升）與Et2〇 (2 χίο 毫升）洗丨條’而得6-氣基-4-曱基-8_硝基-9Η_ /3-叶琳（82毫克）。 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 5 8.90 (s，1) ; 8.65 (s，1) ; 8.55 (s，1); 8.29(s，l) ; 2.89(s，3).NH4OAc 標準條件.DADRf=3.00 分鐘.@ 100880 -131- 200539880 M+H = 262. 中間物54 : 6-氯基-4-甲基/β^卡琳各基胺 將6-氯基-4·甲基-8-硝基-9H-/S-咔啉（8〇毫克，〇 31毫莫耳）在 MeOH (10耄升）中之溶液於室溫下攪拌。於其中添加鉑（1〇 重篁％ ’於碳上’ 24毫克）觸媒，並將反應容器加蓋，及以 氬真空滌氣3次，接著，以類似方式藉由氫滌氣。將反應混 合物於1大氣壓之氫下攪拌1.5小時，然後，以氬真空滌氣， φ 以DCM (10耄升）稀釋，及經過0.2微米注射濾器過濾。使濾 液濃縮，產生6-氣基斗甲基-9H-尽咔啉冬基胺（67毫克），為 淡褐色油。1 H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 5 9·04 (s，1); 8.29 (s，1); 7.74 (d，1)，7.10 (d，1) ; 2.98 (s，3)· NH4OAc 標準條件 _ DAD Rf= 1.89 分鐘.M+H = 231. 直例30 : Ν·(6-1 基-4-甲基·9Η-各峠啉_8-某\終鹼醯脍 於室溫及氬大氣下，將6-氯基-4-甲基_9H-/3-咔啉各基胺（43 宅克’ 0.19毫莫耳）在P比。定（4毫升）中之溶液授拌。於其中添 # 加氣化菸鹼醯鹽酸鹽（4〇毫克，0.22毫莫耳），並將反應混合 物攪拌12小時。將溶液以吆0 (5毫升）稀釋，並倒入含有η2〇 (5毫升）與EtOAc (25毫升）之分液漏斗中。使反應混合物振 盪，並分離液層。以EtOAc (2 X 25毫升）萃取水層。將合併之 有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（15毫升），接著以鹽水洗滌， 然後’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生N_(6_氣基冰 甲基-9H-分咔啉-8-基）-菸鹼醯胺（5.2毫克），為橘色黏稠油。 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 3 11.67 (s，1); 10.70 (s，1); 9.27 (s，1); 8.83 (s? 2) ； 8.45 (s5l) ； 8.20-8.12 (m? 2) ； 7.83 (s? 1) ; 7.66 (s, 1); 100880 -132- 200539880 2·80 (s，3)· NH4 OAc 標準條件· DAD = i ·92 分鐘· Μ+Η = 337· 中間物55. 二綱基4力-硫代嗎福啉二羧酸4_第三—丁酯 使石爪代嗎福琳_3,4-二羧酸4-第三_丁酯（12〇毫克，0.485毫莫 耳）溶於段2〇(8毫升）中。於此溶液中，添加mCPBA(172毫克， 〇·"4毫莫耳）’稍後，接著為第二份之mCPBA (84毫克，0.485 耄莫耳）。過濾所形成之沉澱物，以恥〇洗滌，及乾燥，產 生白色固體l，l-二嗣基_U6_硫代嗎福啉-3,4-二羧酸本第三·丁 酯（74毫克）。
-8-基V酿脸 將6-氣基-7-氟基_9H-点-咔琳各基胺（43毫克，0.198毫莫 耳）、1，1-二g同基-1又6_硫代嗎福啉_3,4_二羧酸4_第三-丁酯（π 宅克，0.257毫莫耳）及EDCI (76毫克，0.396毫莫耳）在吡啶(2 晕升）中之漿液，加熱至70°C。1小時後，於減壓下移除溶 劑’並使所形成之暗色油溶於Me〇H (1毫升）中。將MeOH溶 籲 液逐滴添加至NaHC〇3之正在攪拌水溶液中，並形成黃色沉 澱物。將固體過濾，乾燥，及溶於％ 〇中之2 μ HC1内。於 攪拌過夜後，將所形成之黃色固體過濾，並乾燥，產生黃 色固體’為1，1-^一嗣基-1又6 -硫代嗎福ρ林-3-魏酸（6-氯基·9Η-咔啉-8-基）-醯胺之二_HC1鹽（78毫克）。〖Η-ΝΜΙφΟΟΜΗζ， MeOH-d4)： δ 9.26 (s5 1)； 8.74 (d51)； 8.54 (d5 1)； 8.37 (d5 1)； 7.94 (d3 1)； 5.01 (dd，1)，4·15_3·75 (m，4) ; 3·64_3·58 (m，2). NH4OAC 標準條件. DAD Rf= 1.57 分鐘· M+H = 379. 中間物56 ·· 6,6-二甲基-嗎福啉-3,4-二羧酸4-第三-丁酉旨 ⑧ 100880 -133- 200539880 於6,6-二甲基-嗎福啉斗羧酸（5.56克，34.9毫莫耳）在二氧陸 圜（58毫升）中之懸浮液内，添加碳酸鉀水溶液（1M，％毫 升）。於所形成之透明無色溶液中，添加二碳酸二-第三·丁 酯（9.14克，41.9毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌過夜。以水 (200宅升）稀釋反應混合物，且溶液之pH值係被確認為大約 7。將反應混合物倒入分液漏斗中，並以％ 〇 (2 χ丨⑽毫升） 萃取，移除過量之二碳酸二-第三_丁酯。藉由添加6NHC1水 φ 溶液使水層酸化，並攪拌，直到達到pH值3為止。以Et20 (2 X 200毫升），迅速萃取混合物，並將有機層合併，以硫酸鎂 脫水乾燥’過濾，及濃縮，產生透明無色油。使此油溶於 EbO (50毫升）中，以己烷（150毫升）研製，及濃縮，產生白 色固體。將固體產物置於高真空泵中，歷經數小時，然後， 獲得8.85克6,6-二甲基·嗎福啉_3,4_二羧酸4-第三-丁酯（97%產 率）。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : (5 12.95 (s，1) ; 4.35 (，，dd，，，1); 3.98-3.83 (m5 2)； 3.48 (,!ddf!? 1)； 2.81(nddM)； 1.39 (nddn? 9)； 1.15 (s5 3)； φ L08 ("dd”，3)· NH4 〇Ac 標準條件· DAD Rf= 0.98 分鐘· M-H = 258. 中間物57:(5)-5-(6-氯基-9沁尽咔啉-8-基胺甲醯基)-2,2-二甲基-嗎福啉-4-羧酸第三-丁商 所要之化合物係根據才法C，製自6-氣基-9H-分咔啉-8-基 胺與6,6_二甲基_嗎福啉-3,4·二羧酸4-第三·丁酯，87%產率。 1H-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) ά 11.33 (s，1) ; 10.14 (s，1) ; 9.05 (s，1); 8.38(d，l);8.21(d，l);8.16(d，l);7.94(s，l);4.70-4.56(m，l);4.25-4.14 (m，1) ; 4.07 (dd，l) ; 3.64-3.56 (m，l) ; 3.30-3.14 (m，l) ; 1·41 (”ddn，9) ; 1.21 (s，3) ; 1.15 (s，3). NH4OAc 標準條件· DAD Rf= 1.84 100880 -134- 200539880 分鐘·Μ+Η = 459·對掌性 HPLC : - 95%ee.CliiralpakAD 管柱 15% v/v EtOH/ 己烷，含有 0.1% Et2NH. 中間物58 : [(S)-4-((S)-2-胺基-丙基)-6,6-二甲基-嗎福琳冬緩酸(6· 氯基咔琳各基)-醯胺三氟醋酸鹽 所要之化合物係使用如同關於中間物35之相同程序，自 (S)-5-(6-氣基-9Η- 卡啉各基胺甲醯基）-2,2_二甲基·嗎福琳斗 羧酸第三-丁酯開始，並在還原性烷基化步驟中，使用B〇c_ φ 丙胺醛而製成，60% 產率。1h-NMR(300MHz，D2〇) : 5 1.16 (d? 3H), 1.25 (s, -3H)? 1.28 (s5 3H)5 2.41 (d, 1H)5 2.59 (dd? 1H), 2.89 (dd3 1H), 2.95 (d, 1H)? 3.35-3.50 (m, 2H)? 3.95-4.15 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.97 (d 1H) 8.11(d，lH)，8.30(d，lH)，8.40(d，lH)，8.94(s，lH).滞留時間（LC，方 法：醋酸銨標準）：1.57分鐘·MS(M+H+): 416.2. 方法E :偶合程序，使（S)-4_((S)-2-胺基-丙基二甲基嗎 福啉-3-羧酸（6-氣基-9H- /3-咔啉各基）-醯胺三氟醋酸鹽（10毫 莫耳）、TBTU (1.2毫莫耳）、欲被偶合之酸（125毫莫耳）及 # (4_6毫莫耳，鹼性PH)溶於乙腈（10毫升）中。將所形成之混 合物於環境溫度下攪拌4-15小時。然後，使反應混合物在 EtOAc與10% Na/O3水溶液中進行分液處理。以Et〇Ac進一步 萃取已分離之水相。將合併之萃液以10%Na2CO3水溶液與鹽 水連續洗滌’以Na] SO#脫水乾燥，及完全濃縮。使殘留物 於矽膠上純化（2-7。/。MeOH/CH2Cl2)，而得其相應之產物。 复.例39: 6,6_二甲基-4-「2-(2,2,g^氟-乙醯胺某v丙基嗎福,株_3_ 叛酸（6-亂基-9H- /9-吟p林-8-基）-ga胺：
使4-(2-胺基-丙基）-6,6·二甲基_嗎福啉各羧酸（6_氯基_9H_p_ 100880 -135- 200539880 咔啉-8-基）-醯胺（3CFS COOH鹽）(1.5克）懸浮於二氯甲烷（8〇毫 升）中，伴隨著5當量之三乙胺。添加三氟醋酸酐（56微升， 2 §里），並將混合物於室溫下擾拌一小時。藉迴轉式蒸發 移除溶劑。使產物藉由矽膠急驟式層析純化（5〇/〇甲醇/二氯 曱烧，產物心0_3)，獲得1克。11^^111(300]^出，相對於7.3??111 下之 CDC13 吸收峰）6 1〇 (s，1H)，9.7 (d，1H)，8.7 (s，1H)，8.6 (s，1H)， 8.2 (d? 1H)? 7.6 (s5 2H)? 6.6 (s5 1H)? 4.3 (m? 1H)5 3.9 (m5 1H)? 3.8 (t? 1H)3 3.2 φ (m，1H)，2·7-2.9 (m，2H)，2·5 (m，1H)，2.2 (d，1H)，1.4 (d，3H)，1.3 (s，3H)， 1.2(s，3H).LCMS (酷酸銨標準方法）滯留時間= i.84分鐘 (Μ+=512; Μ·=510). 宜例4〇 : 4-(〇2_乙醯胺基-丙基V6,6-二甲某-嗎福啉-3-(SV幾酸 任-氣基-9H-b-咔啦-8-篡VS氣脸 所要之化合物係根據前述實例，製自4-(2-胺基-丙基）-6,6-二甲基·嗎福啉-3-羧酸（6_氣基_9Η- /?-咔啉-8_基）-醯胺 (3CF3 COOH 鹽）與醋酸酐。1H-NMR (300 ΜΗζ，甲基-d3 醇-d) ·· 5 鲁 1.15 (d5 3H)? 1.23 (s5 3H)5 1.39 (s3 3H), 1.98 (s? 3H)5 2.24 (d5 1H)5 2.38 (m5 1H)，2·68 (m，1H)，2.92 (d，1H)，3.24 (m，1H)，3.98 (m，2H)，4.22 (m，H)， 7.78(d，lH)，7.98(m，2H)，8.27(d，lH)，8.84(s，lH).滯留時間（LC，方 法：醋酸銨標準）：1.54分鐘.MS (M+H+): 458. : 4-((S)-2_曱烷碏醯基胺某·丙基）_6,6_二曱基-嗎福啉 •3-(SV緩酸（6-氣基-9H-b』卡啦-8-某V醢脸 所要之化合物係根據方法E製成。W-NMR (300 MHz，曱基 -d3 醇-d) : δ 1.28 (s，3H)，1.29 (d，3H)，1.43 (s，3H)，2.28 (d，1H)，2.57 (m， 1H)，2.66 (m，1H)，2.98 (s，3H)，3.03 (d，1H)，3·34 (m，1H)，3.66 (m，1H)，⑧ 100880 -136- 200539880 4.05 (m，2H)，7.67 (d，1H)，8.10 (m，2H)，8.32 (d，1Η)，8·89 (s，1H)·滯留時 間（LC，方法：醋酸銨標準）：1·54分鐘· MS (M+H+) : 494· 實例42 : 4-{2-「(-4,6-二甲基嘧啶-5-羰基胺基1-丙基}-6,6-二甲 基-嗎福啉-3-羧酸（6-氮基-9H-尽咔啉-8-基V醯胺 所要之化合物係按照方法E，使用[4-(2-胺基-丙基）-6,6-二 甲基-嗎福啉_3·基甲基]-(6-氯基-9H- /3-咔啉-8_基）-胺與4,6-二甲 基嘧啶 _5_羧酸製成，51% 產率。1H-NMR (300 MHz，DMSO) : 5 11.27 (1H，s)，10.02 (1H，s)，9.0 (1H，s)，8·86 (1H，s)，8·5 (1H，d)，8·3 (1H，d)， 8·22 (2H，m)，7.S8 (1H，s)5 4·1 (1H，m)，3.9 (2H，m)，2·99 (2H，m)，2·36 (6H， s)，2·1 (2H，m)，1·3 (3H，s), 1.24 (6H，m).滯留時間（LC，方法：錄醋酸 鹽標準）·· 1.50 分鐘· MS (M+H+) : 551 實例43 : (S)-6,6-二曱基-4_{(SV2-「0·甲基-吡啶-3_隸基）胺基1丙 基}·嗎福啉_3_羧酸（6_氣基-9tU-咔淋各基V醯胺 所要之化合物係根據方法E，製自（S)-4-((S)-2-胺基-丙 基）-6,6-二甲基-嗎福啉·3-羧酸（6-氣基-9H- /5-咔啉-8-基）-醯胺三 氟醋酸鹽與2-甲基-菸鹼酸，75%產率。iH-NMRpOOMHz， DMSO-d6) ： δ 1.21 (s，3H)，1.22 (d，3H)，1.36 (s，3H)，2.10 (d，1H)，2.42 (m，1H)，2.60 (m，1H)，2.99 (d，1H)，3.20 (m，1H)，3.92 (m，2H)，4.22 (m，1H)， 7.22 (dd，1H)，7.65 (d，1H)，7.90 (s，1H)，8·16 (d，1H)，8.23 (s，1H)，8.31 (d， 1H)，8.38 (d，1H)，8.45 (d，1H)，9.02 (s，1H)，10.04 (s，1H)，11.26 (s，1H). 滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）·· 2.16分鐘.MS (M+H+): 535.5. 實例44: 6,6-二曱基-4-(24(四氫-哌喃_4-羱某V胺基1-丙基卜嗎福 啉-3-羧酸（6-氣基-9H-b-咔啉-8-基V醯胺： 使4-(2-胺基-丙基）-6,6-二甲基-嗎福啉-3_羧酸（6_氯基·9Η-/3@ 100880 -137- 200539880 咔啉-8-基）-醯胺（3 CF3COOH鹽）(300毫克）懸浮於二氯甲烷（12 毫升）中，伴隨著3當量之三乙胺。添加氯化嗎福啉-4-碳醯 (70毫克，1·3當量），並將混合物於室溫下攪拌過夜。藉迴 轉式蒸發移除溶劑。藉預備之TLC於石夕膠板上分離產物 (10/90甲醇/醋酸乙酯作為溶離劑，產物Rf(X4)。產量：83毫 克。1 H-NMR (300 MHz，相對於 3.3 ppm 下之 CD3 OD吸收峰）5 8.8 (s，1H)，8.27 (d，1H)，7.9-7.99 (m，3H)，3.95-4.15 (m，2H)，3.85-3.95 (m，2H)， φ 3.5-3.6 (m? 5H)5 3.3-3.45 (m? 2H)5 3.15-3.3 (m, 2H)? 2.85-2.95 (d? 1H)5 2.6-2.72 (m，1H)，2.3-2.43 (m，1H)，2·2-2·28 (d，1H)，2.0 (s，2H)，1.35-1.45 (d， 3H)，1·〇5-1_25 (m，6H)· LCMS (醋酸銨標準方法）滯留時間=2.39 分鐘（M+= 529 ; M-= 527). f例45 ·· 4-KSV2_「(l-乙醯基-四氫吡略-2-(SV藉某V胺基1-丙基}· 二曱基-鳴福啉-3-(SV羧酸（6-氣基-9H_b-咔啉-8-基V醯胺 所要之化合物係根據方法E製成。iH-NMR(300MHz，曱基 -d3 醇-d) : 5 1.21 (d，3H)，1.28 (s，3H)，1.39 (s，3H)，1.95 (m，3H)，2.05 (s， • 3H)，2·17 (m，_，2.28 (d，1H)，2·51 (m，1H)，2.74 (m，1H)，3.05 (d，1H)， 3.30 (m，1H)，3.55 (m，1H)，3.61 (m，1H)，4·05 (m，2H)，4.18 (m，1H)，4.34 (m，1H)，7.78 (d，1H)，8.10 (m，2H)，8.33 (d，1H)，8.90 (s，1H)·滯留時間 (LC，方法：醋酸銨標準）：2.07分鐘· Ms (M+H+) : 555. f·例46: 6,6-二甲基-4-{-2-『(5·甲基·異呤唑_3-羰基V胺某1-而某L 盤福啉各羚醯（6·氣某-9H-各咔啉-8_基V醯胺 所要之化合物係按照方法E，使用[4-(2-胺基-丙基）-6,6_二 甲基-嗎福4 -3_基曱基]-(6-氯基-9H_ 咔琳-8-基）-胺與氣化5-甲基異呤唑碳醯製成，61%產率。1H-NMR (300 MHz，DMSO): 100880 -138- 200539880 6 11.2 (1H，s)，9.98 (1H，s)，9·0 (1H，s)，8·7 (1H，d)，8.6 (1H，d)，8·2 (2H， m)，7·9 (1H，s).6.47 (1H，s)，3.87 (2H，m)，3·17 (2H，m)，2.9 (1H，d)，2·7 (1H， m)，2.3(4H)，2.1(lH，d)，1.29(3H，s)，U5(6H，m).滯留時間（LC，方 法：醋酸銨標準）：1.81分鐘.MS (M+H+): 526 實例47 · 6,6-二曱基·4-「2-(3-曱基-脈基V丙基1-嗎福琳-3-魏酸（6_ 亂基-9Η-尽叶p林-8-基）_釀胺· 使4-(2-胺基·丙基）-6,6-二甲基-嗎福琳-3-竣酸（6-氣基-9Η-分 | 咔啉-8-基）-醯胺（3 HC1鹽）(300毫克）懸浮於二氣甲烷（1〇毫升） 中，同時添加三乙胺（4當量）與異氰酸甲酯（2當量）。於室 溫下一小時後，藉迴轉式蒸發移除溶劑。使產物藉由矽膠 急驟式層析純化（5%甲醇/二氣曱烷，產物Rf=0.3)，獲得200 毫克。1H-NMR (300 MHz，相對於7·3 ppm下之CDC13吸收峰）5 12.3 (s，1H)，10·2 (s，1H)，8.9 (s，1H)，8.6 (s，1H)，8.4 (d，1H)，7.9 (d，1H)， 7.8 (s，1H)，5.4 (s，1H)，5.2 (d，1H)，4.2 (s，1H)，3.8 (m，2H)，3·2 (m，1H)， 2.6-3 (m，7H)，2.3 (d，1H)，2.2 (t，1H)，1.4 (s，3H)，1.2 (s，3H)，1.1 (d，3H). φ LCMS (醋酸铵標準方法）滯留時間=1.62分鐘（M+ = 473 ; Μ'= 471). 實例49 : {(SV2-[TSV5-(6-氣基_9m_叶淋-8-基胺甲酿基）·2,2·二曱 基-嗎福啉-4-基1-1-甲基-乙某μ胺曱基酸甲酯 於（S)-4-((S)-2-胺基-丙基）-6,6-二甲基-嗎福ρ林-3-幾:酸（6-氣基 -9H-分咔啉各基）-醯胺鹽酸鹽（3.45克，6.59毫莫耳）在68毫升 無水吡啶中之溶液内，以三部份添加氯曱酸曱酯之3M DCM 溶液(9.2毫升，27.6毫莫耳，4.2當量），歷經1.5小時。2小時 後，添加10毫升水，並使混合物濃縮至乾涸。使殘留物在 100880 -139- 200539880 150毫升EtOAc與100毫升〇.5MK2C03水溶液中進行分液處 理。以50毫升EtOAc萃取已分離之水相。將合併之有機萃液 以水（2 X 50毫升）與鹽水（50毫升）連續洗滌，以Na2s〇4脫水乾 燥，及濃縮至乾涸。使殘留物於矽膠上純化（5% MeOH/CH2Cl2)， 而得2.48克（濃稠油，77%產率）所要之產物。ifj-NMR (300 MHz，CDC13) : 5 1·15 (d，3H)，1.28 (s，3H)，1·42 (s，3H)，2·33 (dd， 1Η)，2·42 (d，1Η)，2·78 (dd，1Η)，2·86 (d，1Η)，3·32 (dd，lH)，3_86 (s，3Η)， φ 3·92 (t, 1H)，4·01 (dd，1H)，4.18 (m，1H)，4.78 (d，1H)，7.95 (d，1H)，7.97 (s， 1H)，8.29 (s，1H)，8.50 (d，1H)，8.98 (s，1H)，9.88 (s，1H)，10_94 (s，1H). 滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.70分鐘.MS (M+H+): 474.1 f 一例_50: 4-{2-「(2,4-二甲某-峨啶_3_羰某胺基1-丙某}-6,6-二甲篡 -嗎福啉-3-羧酸（6-氢篡-9H- /3-咔啉-8-基>醯胺 所要之化合物係按照方法E，製自[4-(2-胺基-丙基）-6,6-二 甲基-嗎福淋-3-基甲基]-(6-氯基-9H-点-叶琳-8-基）-胺與2,4_二甲 基菸鹼酸，50%產率。1h-NMR(300MHz，DMSO): 5 11.27(lH，s)， # 10 (1H，s)，8·9 (1H，s)5 8·37 (2H，d)，8.24 (3H，m)，7·8 (1H，s)，7·04 (1H，d)， 3.91 (2H，m)，3·1 (2H，m)，2.36 (4H，m)，2.1 (3H，m)，2.05 (1H，d)，1.3 (3H， s)，1.2 (6H，m).滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.53分鐘· MS (M+H+) ： 550 實.，例5丄j_6,6-.一甲基比哨· -2-被基胺基1·丙基}•嗎福p林·3· 叛酸（6-氣基-9Η-心卡说各基V醯胺 所要之化合物係按照方法Ε，製自[4-(2-胺基-丙基）-6,6-二 曱基-嗎福啉-3-基曱基]_(6_氣基-9H-疹咔啉各基）-胺與2-吡畊 羧酸，62%產率。1h_NMR(300MHz，DMSO): 5 12.9(lH，s)，10.89 ⑧ 100880 -140- 200539880 (1H, s)5 9.42 (1H5 s)? 9.0 (1H? s)5 8.8 (1H5 d)? 8.6 (1H? d)5 8.4 (1H? s)5 8.2 (1H，m)，4·5 (1H，m)5 4.1 (2H，m)，3·1 (1H，m)，2·1 (4H，m)5 1.23 (9H，m). 滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1·69分鐘· MS (M+) ·· 522_2 實例52:吡啶-3,4-二羧酸4-((245-(6-氪基-9H-尽咔啉-8·基胺甲醯 基）-2,2-一^甲基-嗎福淋-4-基1-1-曱基-乙基}-酿胺）·3-曱基酿胺 於[4-(2-胺基-丙基）_6,6_二甲基-嗎福啉-3_基甲基]_(6_氯基 -9H-床咔啉各基）-胺（1〇〇毫克，（U32毫莫耳）在0.6毫升無水乙 φ 腈中之溶液内，添加3,4-吡啶二羧酐（21毫克，0.15毫莫耳） 與三乙胺（102毫升，〇·8毫莫耳）。將反應混合物於環境溫度 下攪拌1小時。接著，於減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於 外匕唆（0·6毫升）中。於所形成之混合物中，添加THF (〇·2毫升， 〇·4毫莫耳）與EDCI (40毫克，0.21毫莫耳）中之2Μ甲胺溶液。 將反應混合物授拌4小時，於減壓下移除溶劑，及使殘留物 在EtOAc與1Μ K：2C〇3水溶液中進行分液處理。將已分離之水 相以EtOAc萃取兩次。將合併之有機相以水及鹽水連續洗 _ 滌，以MSS〇4脫水乾燥，及完全濃縮。使殘留物於矽膠上純 化（10%MeOH-CH2Cl2)，而得標題化合物，為白色固體，36〇/。 產率。iH-NMR(300 MHz，DMS0) : δ 9.24 (lH，s)，8.17 (lH，s)，7.81 (2H，m)，7.5 (3H，m)，7·3 (1H，s)5 7.0 (1H，s) 6·5 (1H，d)，3.08 (2H，d)，3.35 (lH，m)，2.4(3H，m)，1.86(4H，m)，0.5(3H，s)，0.37(6H，m)·滯留時間 (LC，方法：醋酸銨標準）：146分鐘·MS(M+H+): 579 复例53 · 6·6-二甲^^^基密啶_5•羱基）·胺基丙某卜喘」^ 啦-3-叛酸色-爲基卡啦各篡、·酼吟
所要之化合物係根據方法E，製自[4_(2_胺基_丙基）_6,6-二 100880 -141 - 200539880 甲基-嗎福啉-3-基甲基]-(6-氯基-9H-分咔啉-8-基）-胺與4-甲基-嘧啶-5-羧酸，55%產率。iH-NMRpOOMHADMSO): 5 11·26(1Η， s)，10.04 (1Η，s) 9·04 (2Η，m)，8·66 (1Η，d)，8·3 (2Η，m)，8.22-8.17 (2Η，m)， 7·9 (1H，s)，4.2 (1H，m)，3·93 (2H，m)，3·2 (1H，m)，2·98 (2H，m)，2·6 (3H， m)，2.1 (2H，m)，1·36 (3H，s)，1·23 (6H，m).滯留時間（LC，方法··醋酸 銨標準）：1.55 分鐘· MS (M+H+) ·· 537 實例54 : (S)-6,6-二曱基_4-{(SV2-IY4-甲基-吡啶-3_羱基胺基1·丙 基}-嗎福淋-3-竣酸（6-氣基-9Η-尽叶淋-8-基酿胺 所要之化，合物係根據方法Ε，製自（S)-4-((S)-2-胺基丙 基）-6,6-二曱基-嗎福琳-3-叛酸（6-氣基_9H_/3_咔琳_8·基）-醯胺三 氟醋酸鹽與4-曱基-菸鹼酸，79%產率。iH-NMR(300MHz， DMSO-d6) : 5 1.21 (s，3H)，1.22 (d，3H)，1.36 (s，3H)，2·10 (d，1H)，2·40 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.99 (d，1H)，3·22 (m，1H)，3·94 (m，2H)，4.23 (m，1H)， 7.26 (d，1H)，7.90 (s，1H)，8.16 (d，1H)，8.23 (s，1H)，8.34-8.46 (m，3H)，9.02 (s，1H)，10.04 (s，1H)，11.27 (s，1H)·滯留時間（LC，方法··醋酸銨標 • 準）：2.22 分鐘· MS (M+H+) : 535.5. 宜例47 : 4_『2_〇胺基甲基-丙醯基γ[·6·6_二甲基_嗎福说-3-叛一 酸（6_氣基叶琳-8-基V醯胺 將{2-[5-(6-氯基-9H-尽咔啉各基胺甲醯基)2,2-二曱基-嗎福啉 •4-基]_1_曱基—乙基}-胺甲基酸第三·丁酯（7〇·2毫克，〇14毫莫 耳）在TFA (2毫升）中之溶液於室溫下攪拌。15分鐘後，使反 應物濃縮，並使粗產物與CH2C12(2x5毫升）共沸。將粗製中 間物、TBTU (54.0毫克，0.17毫莫耳）、三乙胺（〇·2毫升，143 毫莫耳）及2-第二-丁氧羰基胺基·2_甲基-丙酸(45〇毫克，〇_2g 100880 -142- 200539880 毫莫耳）在MeCN (1毫升）中之混合物，於室溫下擾拌18小 時。將溶液以Η2 Ο (20毫升）稀釋，並倒入含有EtOAc (50毫升） 與鹽水（50宅升）之分液漏斗中。使混合物振盈，並分離液 層。以EtOAc (2 X 50毫升）萃取水層。使合併之有機層脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，產生黃 色固體（51.0毫克，62%)，其藉由NMR與LCMS顯示為4_[2-(2-胺基-2-甲基-丙醯基）-6,6-二甲基-嗎福啉_3_羧酸（6-氣基-9H-床 咔啉-8-基）·醯胺。1H-NMR (300 MHz，DMS0_d6): 5 12.94 (br s，1); 11.36 (brs? 1)； 10.16 (s5 1)； 9.06 (s, 1)； 8.39 (d? 1)； 8.22 (d3 1)； 8.19 (d5 1)； 7.95 (s5l)； 4.77-4.52 (m, 1) ； 4.28-4.13 (m, 1) ； 4.13-4.00 (m, 1) ； 3.68-3.52 (m，1) ; 3.22-3.12 (m，l); l_44(s，3); 1.41-1.38 (m，6); 1.28-1.24 (m，2); 1.22(s，3); l_25(s,3); l.ll-1.07(m，l).NH4OAc標準條件· DADRf= 1.31 分鐘·Μ+Η = 501· 實例55 : 6,6-二甲基冬(1么3,4·四氫異口奎啉-3-基曱基嗎福啉-3-羧酸（6-氣基咔4 -8•基）醯胺 所要之化合物係按照方法C中所概述之程序，使用6,6-二 甲基嗎福啉-3-羧酸與（S)-四氫異喹啉醛製成。1H-NMR (300 MHz，D2 0) : δ 9·1 (1H，s)，8·68 (1H，d)，8.52 (1H，d)，8·41 (1H，d)， 7.68 (1H，d)，7.27 (1H，d)，7.06 (1H，m)，6.97 (1H，d)，6·84 (1H，m)，4.31 (2H，m)，4.09 (2H，m)，3·68 (1H，m)，3·56 (1H，t)，3.2 (2H，m)，3·06 (2H，m)， 2·7 (2H，m)，1，48 (3H，s)，1.32 (3H，s).滞留時間（LC，方法：醋酸銨標 準）：2.43 分鐘· MS (M+H+) : 505 中間物59 : 6,6-二甲基-嗎福啉-3-羧酸(6-氯基-9H-冷咔啉各基)-醯胺HCI鹽 100880 -143- 200539880 於5-(6-氯基-9H-尽叶啉-8-基胺甲醯基>2,2_二甲基_嗎福琳_4_ 羧酸第三-丁酯（10.4克，22.7毫莫耳）在甲醇（41毫升）中之透 明褐色溶液内，添加二氧陸圜中之HC1 (4M，91毫升）。將反 應物於室溫下攪拌30分鐘，在此段時間内，淡褐色沉殿物 開始形成。將混合物倒入250毫升體積之激烈攪拌％ 〇中。 將所形成之漿液於室溫下攪拌15分鐘，然後過濾，產生淡 橘色固體。將固體放置於高真空泵下過夜，然後，獲得9.71 克6,6-二甲基-嗎福琳-3-竣酸（6-氣基-9H-石-叶琳各基）_醢胺 (99%產率）。1，11«^]^11(〇]^8〇-(16,300]^1^)(5 13.47(8，1);11.77(8，1); 9.42 (s，1) ; 8.86 (d，1) ; 8·66 (d，1) ; 8.58 (d，1) ; 8.25 (d5 1) ； 4.41-4.37 (m，2) ; 4.05 (dd，1) ; 3.32-3.28 (m，1); 3.04-3.00 (m，1) ; 1.34 (s，3); 1.30 (s，3). NH4 OAc 標準條件· DAD Rf= 1.48 分鐘· M+H = 359. 實例56 : 4-(2-胺基-丁基V6,6-二曱基-嗎福啉-3-羧酸（6-氪某-9H-各咔啉-8-基V醯胺（亦為户激#⑽） 按照才法C，使用5-(6-氣基-9H-分咔啉-8-基胺甲醯基）-2,2-φ 二甲基-嗎福啉-4-羧酸第三· 丁酯與適當醛（1-甲醯基丙基）-胺 曱基酸第三-丁酯。1H-NMR (DMSO-d6，300 MHz) (5 9·06 (s，1); 8.37 (d5l)； 8.19 (d5l)； 8.15 (d, 1)； 7.85 (d,l)； 6.75 (brs, 2)； 3.96-3.85 (m, 2)； 3.17-3.13 (m? 1) ； 2.89 (d? 1) ； 2.78-2.74 (m5 1) ； 2.67-2.59 (m5 1) ； 2.26-2.20(m，l); 2.14 (d，l); 1.58-1.50 (m，l); 1.32 (s，3); 1.32-1.23 (m，l); U8 (s，3); 0.87 (t，3)· NH4 OAc 標準條件· DAD Rf= 1.27 分鐘· M+H = 430· 膏例57 : 6,6-二甲基-4-{2-「(2-甲基-吡啶-3-羰基胺基1_丁基卜嗎 福4 -3-羧酸（6-氣基-9H-各咔啉各基V醯胺HC1鹽_ < 100880 -144- 200539880 於4-(2-胺基-丁基）_6,6_二甲基_嗎福啉！羧酸（6_氣基_9h_分 咔啉各基）-醯胺（100毫克，〇·233毫莫耳）在吡啶（4毫升）中之 '/谷液内，添加2-甲基-於驗酸（38.4毫克，〇·28〇毫莫耳）與EDCI (71.5毫克’ 0.373毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌過夜，然後， 以水（5毫升）稀釋。將混合物倒入分液漏斗中，並以水（2〇 毫升）進一步稀釋。以EtOAc(2x20毫升）萃取混合物，然後， 將合併之有機層以鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥， φ 過濾，及濃縮，產生黃褐色油，使其經由管柱層析純化。 使所形成之黃色固體溶於曱醇（2毫升）中，並添加段2〇中之 HC1 (2M，2毫升）。將混合物攪拌5分鐘，然後濃縮，產生 103毫克6,6_二曱基-4-{2-[(2-曱基比啶_3_羰基）-胺基]-丁基卜嗎 福4 -3-羧酸（6-氯基-9H- /3-咔琳_8_基）-醯胺（71%產率）。 1H-NMR (DMSO-d6 5 300 MHz) (5 13.31 (brs31) ； 11.41 (brs5 1) ； 11.14 (brs5l)； 9.44(s, 1)； 8.85 (d, 1)； 8.73-8.64 (m5 3) ； 8.52 (s5 1)； 8.32 (s, 1)； 7.72 (s5 1) ； 4.64-3.55 (m5 6) ； 3.24-3.06 (m, 1) ； 2.95-2.81 (m5 1) ； 2.71 # (s53)； 1.89-1.74 (m5 1) ； 1.55-1.41 (m, 1) ； 1.32 (s5 3)； 1.23 (s, 3)； 0.93 (t，3). NH4 OAc 標準條件 _ DAD Rf = 1.66 分鐘· M+H = 549. 中間物61:4-(2-胺基各甲基-丁基)-6,6-二曱基-嗎福啉-3-羧酸(6-氯基-9H-尽叶琳-8-基)-醯胺 按照才法C，使用5-(6-氯基-9H-分咔啉·8-基胺甲醯基）-2,2-二甲基-嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯與適當醛，（1-甲醯基-2-甲基 -丙基）-胺甲基酸第三-丁酯。1H-NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 9.05 (s，1) ; 8.37 (d，1) ; 8.21 (d，1); 8.16 (dd，1) ; 7.90 (d，1) ; 6·71 (br s，2); 3.93-3.86 (m，2); 3.18-3.14 (m，l); 2.91 (d，l); 2.70-2.65 (m，2); 2.21{ 100880 -145- 200539880 (dd，l); 2.15(d，l); 1.74-1.66 (m，l); 1.31(s，3); 1.19 (s，3); 〇.85(d，3); 0.80 (d，3)· NH4 OAc 標準條件.DAD Rf= 1.27 分鐘· m+H = 444. 重_例58:6,6-二甲基-4]3-甲某-2-「(2-曱基_晚啶-3_羱某夂脍其]1 丁基丨-嗎福17林-3-竣酸（6-氣基-9H·尽叶琳_8-某酿胺 於4-(2-胺基-3-甲基-丁基）_6,6_二甲基-嗎福H緩酸（6_氣基 -9H- /3-叶琳-8-基）-醯胺（1·47克，3·31毫莫耳）在u比。定（35毫升） 中之溶液内，添加2-曱基-菸鹼酸（544毫克，3.97毫莫耳）與 EDCI (1.02克，5.30毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌6·5小時， 然後，以水（100毫升）稀釋。將混合物倒入分液漏斗中，並 以水（50毫升）與KOAc (150毫升）進一步稀釋。使液層振盪， 並分離。以EtOAc(3x50毫升）萃取水層，然後，將合併之有 機層以鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 濃縮，產生橘色半固體殘留物，使其經由管柱層析純化。 將所形成之黃色固體置於高真空泵下過夜，然後，獲得1.43 克6,6-二甲基-4-{3-甲基-2-[(2-曱基-^比咬-3-魏基）_胺基]-丁基}_ 嗎福p林-3-竣酸（6-氣基-9H·石-叶^林-8-基）-酿胺（77%產率）。 1H-NMR (DMSO-d6 ? 300 MHz) 5 11.32 (s5 1) ； 10.08 (s3 1) ； 9.02 (s5 1)； 8.46(dd，l); 8.38 (d，l); 8.21-8.14 (m，3); 7.97 (d，l); 7.64(dd，l); 7.23 (dd，1) ; 4.23-4.14 (m，1) ; 3.99-3.87 (m，2) ; 3.22-3.19 (m，1) ; 3.02 (d，1); 2.85 (dd，1); 2.52 (s，3); 2.30 (dd，1); 2.11 (d，1); 2.05-1.95 (m，1); 1.32 (s，3) ; 1.21 (s，3) ; 0.93 (d，3) ; 0.86 (d，3)· NH4OAc 標準條件. DAD Rf= 1.67 分鐘· M+H = 563. 實合j 59 : 6,6-二曱基-4-{3-曱基(四氫-吱喃-3-爹炭基V胺某> 丁基嗎福4木-3-(S)-竣酸（6-風> 基-9H-b-口卡口林-8-基）-酿胺 100880 -146- 200539880 所要之化合物係按照方法E，製自中間物61與適當酸。 1H-NMR (300 MHz5 f ^ -d3 -d)： 5 0.87 (m? 6H)5 1.25 (d5 3H)5 1.37 (d5 3H)? 1.81 (m? 1H), 2.10-2.47 (m? 4H)5 2.93 (m5 2H), 3.10 (m? 1H)5 3.26 (m? 1H)，3.80 (m, 1H)，3.86-4.07 (m，6H)，7.86 (d，1H)，8.10 (m，2H)，8.32 (d， 1H)，8.89 (s，1H)·滞留時間（LC，方法··醋酸銨標準）·· l 73分鐘· MS(M+H+): 542· 中間物62 ·· {(S)-2-[(S)-5-(6-氯基-4-甲基-9H-尽咔啉各基胺甲醯 φ 基)-2,2_二曱基-嗎福啉-4-基]小甲基-乙基胺甲基酸第三-丁酯 將（S)-4-((S)»2-第二-丁氧羰基胺基_丙基）-6,6_二甲基_嗎福琳 -3-羧酸（3.316克，1〇·5毫莫耳）（經由利用(第三·丁氧羰基）丄_ 丙胺醛’使（S)-6,6-二甲基-嗎福啉_3_羧酸以還原方式烷基化 而製成）在無水叶b咬（75毫升）中之溶液於室溫下擾拌。添加 6-氯基-4-甲基-9H_尽咔啉_8_基胺（1.869克，8.09毫莫耳），接著 為EDCI (2.894克’ 15.1毫莫耳）。將反應物於氬氣及室溫下攪 拌14-18小時。使反應物部份濃縮，以H2〇 (2〇毫升）稀釋，及 Φ 轉移至分液漏斗中。以鹽水（50毫升）稀釋混合物，並以 EtOAc (3 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，乾 燥，過濾，及濃縮，而得暗色殘留物。管柱層析（〇·8% Me〇H/ CH/l2)，產生{(S)-2-[(S)-5_(6·氣基-4-曱基-9H-/3-咔啉 _8-基胺甲 醯基）-2,2-二曱基-嗎福啉冬基]小曱基-乙基}·胺甲基酸第三 丁酯，為淡黃褐色固體（2.688克）。iH-NMRpOOMHz， DMSO-d6) ： δ 11.25 (s5 1) 9.94 (s? 1) 8.88 (s5 1) 8.18 (s3 1) 8.02 (s51) 7.92 (s，1) 6.73 (d，1) 3.95-3.85 (m，2) 3.66 (br s，1) 3.16-3.08 (m，1) 2.88 (d，1) 2.76 (s，3) 2.51-2.40 (m，1) 2.23 (dd，1) 1.99 (d，1) 1.34 (br s，12) 1.17 (s，3)⑧ 100880 -147- 200539880 1.08 (d，3)·丽4 OAc 標準條件· Elsd Rf= 2.07 分鐘.M+H = 530. 免例 60 : 甲某-说嘧-3-羰基 V胺篡 1-¾ 嗎福琳-3_幾酉皇必^基斗甲某-9H•卜吐4各基醯胺 將{(S)-2-[(S)-5-(6-氯基斗曱基视分咔啉各基胺甲醯基）-2,2· 二甲基·嗎福琳_4_基]-1-甲基_乙基卜胺甲基酸第三-丁酯（2 688 克’ 5.08毫莫耳）在EtOH (60毫升）中之溶液於室溫下攪拌。 添加濃HC1 (10毫升），並將反應物於室溫及氬氣下攪拌14小 φ 時。使反應物濃縮’而得黃色固體（2.84克）。使固體溶於無 水吡啶（40毫升）中，並於室溫及氬氣下攪拌。添加三乙胺 (2.20毫升，15.7毫莫耳）與EDCI (1·39克，7 28毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，並添加2_曱基_菸鹼酸(〇 868 克，6.33毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌1448小時，並以 AO (40毫升）稀釋。將混合物倒入含有Η2〇 (4〇毫升）、鹽水 (40毫升）及EtOAc (40毫升）之分液漏斗中。使混合物振盪， 並分離液層。以EtOAc (2X40毫升）萃取水層，並將合併之有 # 機層以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 所形成之殘留物溶於EtOAc (10-20毫升）中，並逐滴添加至 4: 1己烷/EbO之正在攪拌溶液（300毫升）中。經由過濾收集 所形成之沉澱物，並風乾，產生（S)-6,6-二甲基-4-{(S)冬[(2-甲 基-叶b 11 定-3-幾基）_胺基]-丙基}_嗎福p林-3-緩酸（6-氯基_4·曱基 -9H-/5-咔啉-8-基）-醯胺，為黃褐色固體（3.151克）。W-NMR (300 MHz, DMS0-d6)： δ 11.28 (s5 1) 9.98 (s5 1) 8.81 (s? 1) 8.45-8.39 (m? 1) 8.26 (dl) 8.13 (s51) 7.97 (s? 1) 7.89 (s? 1) 7.64-7.56 (m? 1) 7.24-7.12 (m? 1) 4.25-4.10 (m，1) 3.91-3.82 (m，2) 3.20-3.10 (m，1) 2.94 (d，1) 2_71 (s，3) 2.61-⑧ 100880 -148· 200539880 2.49 (m，1) 2.37 (s，3) 2.06-2.02 (m，2) 1.30 (s，3) U6 (d，3) 1.15 (s，3). NH4 OAc 標準條件· ELSD Rf= 1.57 分鐘· M+H = 549. 中間物63 : 3,5-二敦-4-三丁基錫烧基-峨咬 將正-丁基鋰（1.0當量，76毫莫耳，47·6毫升，1·6 Μ，在己 烷中），於-78°C及氮氣（Ν2)下，經由滴液漏斗添加至二異丙 基胺（1.05當量，80毫莫耳，11.2毫升）在THF (300毫升）中之 溶液内。將溶液於-78°C下攪拌30分鐘，然後，經由注射器 φ 逐滴添加3,5-二氟p比咬（1.05當量，80毫莫耳，9_2克）在THF (20 毫升）中之溶液。發現米黃色沉澱物形成。將反應物於_78 °C下攪拌90分鐘，然後，經由注射器逐滴添加氯化三丁基 錫（1.0當量，76毫莫耳，20.7毫升），並使所形成之溶液溫熱 至室溫’歷經2小時。添加水（5毫升），然後，於迴轉式蒸 發器上移除約略250毫升之THF。將所形成之物質以乙鱗 (350毫升）稀釋，並以水（2 X 200毫升）、飽和氯化鈉溶液 (1x150毫升）連續洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真 籲 空中？辰縮’而得3,5-二氟-4-三丁基錫烧基比u定，為無色油 (27.5克，88%)。以粗製物使用此物質，無需進一步純化。 滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：3.35分鐘.MS (M+H+): 406. 中間物64 : 4-氯基冬(3,5-二氟-吡啶斗基)-苯胺 Stille偶合：使粗製中間物63 (U當量，7〇毫莫耳，27·5克） 與2-碘基-4-氣苯基胺（1·〇當量，64毫莫耳，16·2克）之二甲基 甲醯胺（256毫升）溶液，以&脫氣15分鐘。添加二氣雙（三苯 膦）把(11)(0.05當量，3.2毫莫耳，2.2克）與碘化銅①(oj當量， 6.4¾莫耳，1.2克），並於回流及&下，將此懸浮液加熱15 100880 -149- 200539880 小時。使混合物冷部至室溫，經過短的Celite®填充柱過滤， 及在迴轉式蒸發器上移除二甲基甲醯胺。使粗製物質溶於 乙腈（300毫升）中，以己烷（2x200毫升）洗滌，然後，在真空 中濃縮。然後，使此物質溶於醋酸乙酯（4〇〇毫升）中，並以 水（2 X 200毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（丨χ 2⑻毫升）、飽和氣 化納溶液（200毫升）連續洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡， 及在真空中濃縮。將所形成之固體以乙醚（5〇毫升）研製， φ 以移除暗色，然後，溶於最小體積之甲醇中，過濾，移除 不溶性不純物，及在真空中濃縮，而得4_氯基_2_(3,5_二氟_ 外匕咬冰基）-苯胺，為黃褐色固體（12·3克，〜8〇%)，將其使用 於後續步驟中’無需進一步純化。ih_nmr(3⑻ΜΗζ， DMSO-d6) : 6 5·28 (s5 邱，6.77 (d，1Η)，7·08 (d，1Η)，7.19 (dd，1Η)及 8·58 (s，2H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：17〇分鐘· MS (M+H+):未發現. 中間物65 ·· 6-氣基-4-氟基咔琳 φ 將鈉雙（三甲基石夕烧基）胺（3.0當量，130毫莫耳，13〇毫升， 1.0Μ，在THF中），於室溫及^下，經由滴液漏斗添加至粗 製中間物64 (1.0當量，43毫莫耳，10.4克）在THF中之溶液内。 於擾拌15小时後，藉由小心添加飽和氣化銨溶液（1⑻毫升） 使過量之鹼淬滅，並於迴轉式蒸發器上移除大部份iTI1F。 將所形成之漿液以醋酸乙g旨（4〇〇毫升，然後為2 χ 2〇〇毫升） 萃取’然後’將合併之有機物質以飽和碳酸氫鈉溶液（3〇〇 毫升）、飽和氯化鈉溶液（3〇〇毫升）連續洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，及過濾。添加矽膠，並使漿液於迴轉式蒸發器上濃$ 100880 -150- 200539880 縮。使此物質純化，使用Bi〇tageFlash75純化系統（短管柱）， 以96: 4二氣甲烷/甲醇溶離，而得卜氯基斗氟基_9H-床咔啉， 為灰白色固體（7.8 克，82%)。iH-NMROOOMHz’DMSO-c^) : 5 7·71_7·61 (m，3H)，8.11 (d，1H)及 12.16 (s，1H).滯留時間（LC，方法：酷 酸銨標準）·· 1.70 分鐘.MS(M+H+): 221· 中間物66 : 6-氣基斗氟基-9H-尽咔啉各基胺 將硝酸納（1.5當量，53毫莫耳，4·5克）分次添加至中間物 φ ^(1.0當量，35毫莫耳，7.8克）在三氟醋酸（2〇〇毫升）中之溶 液内，並將所形成之混合物於7(rc下加熱3小時。於冷卻至 至/m後’在迴轉式蒸發器上移除三氟酷酸，而得粗製固體， 使其懸浮於小體積之甲醇中，並逐滴添加至飽和碳酸氫鈉 溶液（500毫升）之經激烈攪拌混合物中。將所形成之漿液擾 拌15分鐘’然後，藉抽吸過濾收集已沉澱之固體，以水洗 滌（300毫升），然後，於真空中乾燥，而得6_氣基斗氟基各 硝基-9H-/3-咔啉（約9.5克），將其使用於後續步驟中，無需進 _ 步純化。滯留時間（LC，方法：醋酸錄標準）：1分鐘 MS(M+H+): 266 將硫酸化鉑（〜0·1當量，添加至6_氯基斗氟基各硝基 观十卡啉（1.0當量，35毫莫耳，9·3克）與曱酸銨（3〇當量， 105毫莫耳，6.6克）在乙醇（175毫升）中之懸浮液内，並將所 形成之混合物於75°C下加熱4小時。於冷卻至室溫後，經過 短的Celite®填充柱過濾混合物，以大量甲醇洗滌，然後，使 遽液在真空中濃縮，而得米黃色固體。使固體懸浮於最小 體積之甲醇中，並逐滴添加至飽和碳酸氫納溶液與飽和氣⑧ 100880 • 151 - 200539880 化鈉溶液之經激烈攪拌混合物中。於攪拌15分鐘後，藉抽 吸過濾收集已沉澱之固體，以水洗滌（200毫升），及在真空 中乾燥，而得6-氯基-4-氟基咔啉-8-基胺（5.8克，70%， 2個步驟），為米黃色粉末。: ^ 5.76 (s，2H)，6.81 (d，1H)，7.29 (d，1H)，8.24 (d，1H)，8.82 (d，1H)及 11·71 (s，1H)·滞留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：ι·59分鐘· MS(M+H+)： 236. φ 宜..例61: 4-(2-乙醯胺基-丙基V6,6-二甲某-嗎福峨-3-羧酸（6-氣某 -4-氟基-9H-b_〃卡淋-8-基）-醯胺 所要之化合物係製自中間物66與醋酸酐。1 H-NMR (300 MHz? DMSO-d6)： δ 11.70 (s5 1H)5 10.17 (s5 1H), 8.92 (s? 1H)5 8.34 (d, lH)，7.95(s，2H)，7.81(d，lH)，4.05-3.95(m，lH)，3.92-3.83(m，2H)，3.18-3.12 (m，1H)，2.87 (d，1H)，2.55-2.47 (m，1H)，2.40-2.31 (m，1H)，2.03 (d， 1H)，1.78 (s，3H)，1.32 (s，3H), 1.63 (s，3H)及 1.08 (d，3H).滯留時間 (LC，方法：醋酸銨標準）·· 1.73分鐘.MS(M+H+): 474. • 實例62 : 6,6-二甲基-4-(24(2-甲基啶-3-羱某V胺基1-丙基}-嗎 福啉各羧酸（6-氣基-4-氟某-9Η-/3-咔啉各基V醯胺 所要之化合物係根據方法Ε，製自中間物66與曱基菸鹼 酸。111以]^^(300以抱，〇]^8〇-(16):5 11_63(8，111)，6 10.10(8，111)， δ 8.90 (s，1Η)，5 8.44 (d，1Η)，5 8.34 (s，1Η)，δ 8.29 (d，1Η)，7·94 (s，2Η)， 7.65 (d，1H)，7.21 (dd，1H)，4.25-4.15 (m，1H)，3.97-3.88 (m，2H)，3.24-3.15 (m，1H)，2.99 (d，1H)，2.59 (t，1H)，2.49 (s，3H)，2.40 (dd，1H)，2.09 (d，1H)， 1.35 (s，3H)，1.21 (d，3H)及 1.20 (s，3H).滯留時間（LC，方法：醋酸銨 標準）：1·67 分鐘.MS(M+H+): 553. 100880 -152- 200539880 實例63 : fYSV5-(6-氣某-9H- θ-咔呲-8-基胺甲醯基）-2,2-二甲篡- 嗎福^林-4-基醋酸
於（S)-6,6-二甲基-嗎福啉-3·羧酸（6-氯基-9H-分咔啉各基）-醯 胺（2.6克，6·0毫莫耳）在60毫升甲醇中之懸浮液内，添加1.7 毫升三乙胺（2.0當量）、氰基硼氫化鈉（575毫克，9.1毫莫耳） 及乙醛酸（780毫克，8.5毫莫耳）。將反應混合物於環境溫度 下攪拌1.5小時。添加水（5毫升），並使混合物濃縮成濃稠黃 色漿液。然後，添加更多水（30毫升），並將所形成之漿液 於壞境溫度下授摔10分鐘，及過渡。收集黃色固體，以水 洗滌，及在高真空下乾燥，而得1.80克（71%)所要之產物。 W-NMRpOOMHz’DMSO-c^)·· 5 1.17(s，3H)，1.30(s，3H)，2.81(d，lH)， 3·34 (d，1H)，3.46 (d，1H)，3·56 (dd，1H)，3·84-3·90 (m，2H)，7.92 (s，1H)， 8.15 (d，1H)，8.21 (s，1H)，8.36 (d，1H)，9.01 (s，1H)，10.28 (s，1H)，11.40 (s， 1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1·26分鐘.MS (Μ+Η+；): 417.1. 才法F ••自的)-5-(6-氣某-9H-尽咔啉各臬脍甲醯篡二ψ其. ^福0林-4-基1-醋酸U於逆醯胺之偶合程序 將欲被偶合之[(S>5-(6-氣基-9Η- /3-咔琳各基胺甲醯基）-2 2_ 一曱基-嗎福琳-4-基]-醋酸（1.0毫莫耳）、EDCI (1.6毫莫耳）及 胺（1.2毫莫耳），採取至圓底燒瓶内，並懸浮於吡咬（5毫升） 中。將所形成之混合物攪拌過夜。然後，於減壓下移除说 啶，並使殘留物在EtOAc與5%Na2C〇3水溶液中進行分液處 理。以EtOAc進一步萃取已分離之水相。將合併之萃液以水 及鹽水連續洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及完全濃縮。使殘 100880 -153- 200539880 留物於矽膠上純化，而得所要之產物。 宜例64 : (S)_6,6-a甲基-4-(2-酮某-2·四氫吡咯_1_基-乙基V嗎福 並-3-緩酸（6-亂基_9H-尽味琳-8-基V醯胺 所要之化合物係根據方法F，製自[(扑5_(孓氯基-9Η-尽咔啉 -8-基胺甲酿基）_2,2_二甲基-嗎福琳-4-基]-醋酸與四氫ϋ比嘻， 82%產率。iH-NMROOOMHz’DMSOO: 5 1.21 (s，3H)，1·29(〇Η)， 1.75-1.92 (m，4Η)，2.46 (d，1Η)，2.77 (d，1Η)，3.35-3.68 (m，7Η)，3.94 (m， φ 2H)，8·08 (s，1H)，8·19 (d5 1H)，8.23 (s，1H)，8.41 (d，1H)，9.05 (s，1H)，10.71 (s，1H)，11.51 (s; 1H)·滞留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.75分 鐘.MS(M+H+): 470.3. 實倒·65· (S)-6,6-一甲某-4_(2-酮基-2-六氫ρ比咬_1_基-乙基）嗎福淋 -3-叛酸（6-氣基-9H- /9-4琳-8-基V醯胺 所要之化合物係根據方法F，製自[(S)_5-(6-氯基-9H-分咔啉 -8-基fe甲醢基）-2,2-二曱基-嗎福淋-4-基]-醋酸與六氫P比咬， 90%產率。W-NMRGOOMHADMSO-de): δ 1.17(s，3H)，1.29(s，3H)， # 1.35-1.60 (m? 6H)3 2.25 (d5 1H)5 2.71 (d, 1H)5 3.15 (d, 1H), 3.26 (dd? 1H), 3.37 (dd，1H)，3.45-3.65 (m，2H)，3.65 (d，1H)，3.70 (m，1H)，3.89 (m，2H)， 7.95 (d，1H)，8·15 (d，1H)，8.20 (d，1H)，8.37 (d，1H)，9.01 (s，1H)，10.43 (s， 1H)，11.32 (s，1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.86分 鐘· MS(M+H+): 484·3· 實例66 : (S)-如-二甲基-4-(2-嗎福啉_4_某_2_酮基-乙基V嗎福啉 -3-藉酸（6-氯基-9Η- /3-叶琳_8_基醯胺 所要之化合物係根據方法F，製自[(S)-5-(6-氯基-9Η-/5-咔啉 各基胺甲醯基）-2,2-二甲基-嗎福啉冬基]-醋酸與嗎福啉，86% j 100880 -154- 200539880 產率。^-NMRPOOMI^DMSO-c^): (M.17(s，3H)，1.30(s，3H)，2.19 (d，1H)，2.71 (d，1H)，3·03 (d，1H)，3.16 (d，1H)，3·22 (dd，1H)，3.45-3.72 (m， 7H)，3.80-3.98 (m5 3H)，7.94 (d，1H)，8.15 (d，1H)，8·21 (d，1H)，8.37 (d，1H)， 9.03 (s，1H)，10.35 (s，1H)，11.28 (s，1H)·滞留時間（LC，方法：醋酸銨 標準）：1.56 分鐘.MS (M+H+) : 486.3. 實例67 : (SV4-{「(2-^基-乙基曱基-胺甲酿基1-甲基}-6,6-二曱 基-嗎福p林_3_竣酸（6-氣基-9H-尽叶淋-8·基酿胺
所要之化合物係根據方法F，製自[(S)-5-(6-氯基-9H-分咔啉 -8-基胺甲酿基）-2,2-二甲基_嗎福琳-4-基]-醋酸與2-甲胺基乙 醇，55%產率。iHNMRpOOMHADMSOO: 5 1.21(s，3H)，1.30(s， 3H)，2.39 (m，1H)，2.75 (bd，1H)，2·96 (s，1·5Η)，3.17 (s，1·5Η)，3.50-3.65 (m， 2.5H)? 3.70-3.85 (m? 1.5H)? 3.93 (m? 2H)? 4.69 (m, 0.5H), 4.94 (m? 0.5H), 8·05 (d，1H)，8.18-8.25 (m，2H)，8.42 (d，1H)，9.06 (s，1H)，10.68 (s，1H)， 11.38 (s，1H)·滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.47分鐘· MS(M+H+): 474· 實例68 : (S)-6,6-二曱基-4彳吡啶-3-基胺甲醯基甲基嗎福啉-3-繞酸（6-氣基-9H- 卡p林-8-基V醯胺 所要之化合物係根據方法F，製自[(S)-5-(6-氣基-9Η-/3-咔啉 -8-基胺甲醯基）-2,2-二甲基-嗎福琳-4-基]•醋酸與3-胺基p比咬。 分離產物，為鹽酸鹽，55%產率。iHNMRpOOMH^DaO): 5 1.34 (s，3H)，1.54 (s，3H)，2.60 (d，1H)，3·4 (d，1H)，3·50 (d，1H)，3.70 (t，1H)， 3.81 (d，1H) 4.23 (d，2H)，7.69 (d，1H)，7_98 (d，1H)，8_01 (d，1H)，8.17 (d， 1H)，8.42 (d，1H)，8.48-8.55 (m，3¾ 9.09 (s，1H)，9.30 (d，1H).滯留時間 (LC，方法：醋酸銨標準）：ι·56分鐘.MS(M+H+): 493.2. 100880 -155- 200539880 實例69 : (8)_:6>二^基-4-{|γ吡啶-4-某甲某V胺甲醯基1-甲基卜 嗎福啉-3_羧酸（6_氣UH-尽咔啉-8-某VS蒸脸 所要之化合物係根據方法F，製自[(S>5-(6-氣基-9Η- /3-咔啉 -8-基胺甲醯基）-2,2-二甲基-嗎福淋冰基]_醋酸與4-(胺基甲基） 吡啶。分離產物，為鹽酸鹽，53%產率。1H NMR (300 MHz， D2 Ο) : 5 1·34 (s，3H)，1.49 (s，3H)，2·64 (d，1H)，3.03 (d，1H)，3·48 (d，1H)， 3.72 (t，1H)，3.74 (d，1H)，4.15-4.25 (m，2H)，7.66 (d，1H)，7_88 (s，1H)，7.91 φ (s，1H)，8·21 (d，1H)，8·44 (d，1H)，8.53 (d，1H)，8.56 (s，1H)，8·58 (s，1H)， 9.08 (s，1H)·滞，留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：ι·47分鐘· MS(M+H+)： 507.3. 宜例70 : 4-「2-(4_羥曱基-六氫吡啶[-某酮基-己基ι_6,6-二曱 基嗎福啉-3-羧酸（6-氣某-9Η_ θ·咔呲各篡眩 使[5-(6_氣基_9H-分咔啉各基胺甲醯基）·2,2-二甲基·嗎福啉 -4-基]-醋酸（200毫克，〇·48毫莫耳）與六氫吡啶_4_基_甲酵（111 毫克，0·96毫莫耳）溶於吡啶(4毫升）中。將所形成之黃色溶 修 液於室溫下攪拌丨〇分鐘，然後，以一次添加EDC (184毫克， 〇·96毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜（16小時）。添加水(4 毫升），並使混合物於減壓下濃縮。使所形成之殘留物於醋 酸乙酯（50毫升）與1 Μ碳酸鉀水溶液之間作分液處理。以醋 酸乙酯（3 X 50毫升）逆萃取水層，並將合併之萃液以水及鹽 水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留 物藉矽膠層析純化（二氣甲烷與甲醇梯度液），而得純4_[2_(4_ 羥甲基-六氫吡啶小基）·2-酮基-乙基]-6,6-二曱基_嗎福啉各羧 酸（6-氯基-9Η- /3-叶4 -8-基）-醯胺，為黃色泡沫物（152毫克， 100880 156- 200539880 62%)。經由將2當量之濃HC1添加至自由態驗之含乙醇溶液 中，製成雙-HC1鹽。濃縮，接著以醚研製，獲得鹽，為自 由流動黃色粉末。1 H-NMR (自由態鹼，300]\41^，€〇(：13)(5: 11.03 (d，1H)，10.51 (d，1H)，8.97-8.80 (m5 1H)，8.47-8.27 (m，2H)，7.94-7.76 (m，2H)，4.84 (d，1H)，4.16-3.77 (m，3H)，3.68-3.26 (m，5H)，3_08 (ddd，1H)， 2.89-2.64 (m，2H)，2.50-2.37 (m，2H)，1.98-1.70 (m，3H)，1.38 (s，3H)，1.25 (s，3H)，1.19-0.97 (m，l). MS (NH4OAc 標準條件，ES+)e/z = 514 I (M+H)+ DAD Rf = 1 ·51 分鐘 實例71 : 4-「2-(4-羥基-六氫吡啶-l-基）-2•酮某-乙基1-6,6-二甲某 嗎福p林-3-魏酸（6-氣基-9H-尽吟淋-8-基V酿胺 所要之化合物係按照方法F，使用[5-(6-氣基-9H-分咔啉-8-基胺曱酿基）-2,2-—甲基-嗎福琳-4-基]-醋酸與4-經基六氮外匕 畊合成，31%產率。iH-NMRQOOMHADaO): 58.85(lH，s)，8.19 (2H，s)，7·82 (1H，s)，7·44 (1H，s)，4·15 (2H，m)，3.9-3.75 (4H，m)，3·6 (2H， m)，3·56 (2H，m)，3.12 (1H，m)，2.9 (3H，m)，2_8 (1H，m)，1.7 (2H，m)，1.34 # (3H，s)，1_19 (3H，s).滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.5分 鐘.MS(M+H+): 501 f例72 : 4-二乙基胺甲醯某曱基-6,6-二甲基-嗎福啉-3-羧酸（6-乳基-9H-各叶淋_8-基V酿胺 所要之化合物係按照方法F，使用[5-(6-氯基-9H-yS-咔啉各 基胺曱醯基）-2,2-二曱基-嗎福啉冰基]-醋酸與二乙胺製成， 60〇/〇 產率。1 H_NMR (300 MHz，D2 0) : 5 8·87 (1H，s)，8.26 (2H，m)，7.8 (1H，s)，7.52 (1H，s)，4·1 (3H，m)，3.8 (2H，m)，3·22 (2H，m)，3·0 (1H，d)，2.7 (1H，d)，1·3 (3H，s)，1·19 (3H，s)，0.09 (6H，m).滯留時間（LC，方法··醋 100880 -157- 200539880 酸銨標準）：1·96 分鐘· MS (M+H+) : 472 宜J 73 : 6,6_二甲甲基-六氫吡畊小基）-2-酮基·乙基1-喔ji啉-3-羧酸（6_-复基-9H- yg-咔啉-8-基醯胺 所要之化合物係按照方法F，使用[5-(6-氯基-9H-分咔啉各 基胺甲醯基）-2,2-二甲基_嗎福啉_4_基；]_醋酸與μ甲基六氫吡 畊製成，12% 產率。iH_NMR(DMS0) 5 u 28 (1H，s)，1〇 35 (1H，s)， 9·01 (1Η，s)，8·37 (1Η，s)，8·21·8·15 (2Η，m)，7.9 (1Η，s)，3·89 (2Η，m)，3.7 φ (5H，m)，3·1 (2H，m)，2.85 (2H，m)，2·49 (3H，s)，2·4 (3H，m)，1·2 (3H, s)， 1.16 (3H，s)·滯-留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：1.34分鐘. MS (M+H+) ： 500 -實你i__74 · 4-「2_(2,6-—甲基嗎福淋-4-基）-2-嗣基-乙基V6,6-二曱基 -嗎福啉-3-羧酸（6_氮篡-9H-各咔啉_8_基V醯胺 所要之化合物係按照方法F，使用[5-(6-氯基-9H-尽咔啉各 基胺甲醯基）-2,2-二甲基-嗎福啉斗基]-醋酸與2,6-二甲基嗎福 啉製成。層析純化，獲得所要之產物，70-80%產率。1H-NMR φ (3〇〇 MHz，CDC13): 5 9·31 (s，1H)，8.75 (d，1H)，8.55 (d，1H)，8.37 (d，1H)， 8·14 (m，1H)，4.73 (m，2H)，4·96 (m，1H)，4·37 (m，2H)，3.69 (m，2H)，3.57 (m，4H)，2.82 (t，1H)，2.47 (t，1H)，1·50 (d，3H)，1.42 (d，3H)，1.18 (m，6H). 滯留時間（LC，方法：甲酸標準）：1.14分鐘（二極體陣列）. MS(M+H+): 514，（M-H+): 512 f例75 : 1-{2-「5-(6-氯基-9H- θ-咔啉-8-基胺曱醯基V2,2-二曱基-嗎福啉_4_基V乙醯基丨-六氫吡啶-4-羧酸甲酯 使[5-(6-氣基-9H- /3-叶淋-8-基胺甲酿基）-2,2-二甲基-嗎福琳 -4-基]-醋酸（200毫克，0.48毫莫耳）與六氫異菸鹼酸甲酯（137 100880 -158- 200539880 毫克，130微升，0.96毫莫耳）溶於吡啶（4毫升）中，並於室 溫下攪拌1〇分鐘。添加EDC，並使反應混合物於室溫下攪 拌過夜（16小時）。添加另外之六氫異菸鹼酸曱酯（丨37微升， 0.96毫莫耳），並將混合物再攪拌24小時。添加水(4毫升）， 並使混合物濃縮。使粗製殘留物於醋酸乙酯（75毫升）與1 Μ 碳酸鉀水溶液（50毫升）之間作分液處理。將水相以另外之 醋酸乙酯（75 + 50毫升）逆萃取。將合併之萃液以水及鹽水洗 φ 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉矽膠層析純化（二 氣甲烧/甲醇梯度液），而得自由態驗，為黃色泡沫物（15〇 毫克，57%)。經由將2當量之濃HC1添加至自由態鹼之含乙 醇溶液中，製成雙-HC1鹽。濃縮，接著以醚研製，獲得鹽， 為自由流動黃色粉末。1 H-NMR (自由態鹼，300 MHz，CDC13) 5 11.04 (d，1H)，10.48 (d，1H)，8.95 (s，1H)，8.48-8.31 (m，2H)，7.96-7.79 (m，2H)，4.48 (dd，1H)，4.13-3.92 (m，2H)，188-2.97 (m，9H)，2.84-2.35 (m， 3H)，2.09-1.90 (m，2H)，1.85-1.52 (m，2H)，1.38 (s，3H)，L23 (s，3H)· φ MS (NH4 OAc 標準條件，ES+) e/z = 542 (M+H)+ · DAD Rf = 1.72 分鐘 實例76 : (SV4_「2-(3,3_二甲基-嗎福4 ·4-某V2-酮某-乙基>6,6-二 甲基-嗎福琳-3-羧酸（6-氮基-9H-石』卡4 -8-某醯胺-雙-鹽酸鹽 使2,2-二曱基嗎福啉（3.0克，26·1毫莫耳）（根據Cottle，D.L.， 等人/· Org· CTzem. 1946, 11，286-291之程序製成）溶於二氣甲烷 (60毫升）中。添加三乙胺（3.6毫升，2.66克，26.1毫莫耳）， 並使反應物冷卻至-l〇°C。逐滴添加氣化溴乙醯（2.2毫升， 4.08克，26.1毫莫耳），並使溶液慢慢溫熱至室溫。使反應 物在真空中濃縮至乾涸，再溶於醋酸乙酯中，及通過石夕膠 100880 -159- 200539880 充填柱。使溶離劑濃縮成黃色油（3·45克，56%)，攜帶至下 一步驟中。滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：12〇分鐘· MS(M+H+)： 237. 使中間物59(60毫克，〇·14毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（3毫 升）中。添加1Μ碳酸鉀溶液（0·5毫升）。將有機層分離，以 MgS〇4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使自由態鹼溶於dmf (1毫 升）中，並在室溫下攪拌。使2_溴基+(3}二甲基_嗎福啉斗 Φ 基 > 乙酮（3〇毫克，0·13毫莫耳）溶於DMF (1毫升）中，並逐滴 添加。將反應物於室溫下攪拌3小時，並於真空中濃縮至乾 涸。急驟式管柱層析（93 : 7二氯甲烷：甲醇），獲得黃色油， 使其〉谷於4N HC1 /二氧陸圜（2毫升）中。於真空中濃縮，獲得 標題化合物，為黃色固體（22毫克，29%)。WNMR(300MHz，
MeOH-d4) : 5 1.35 (s，3H)，1.41 (s，3H)，1_43 (s，6H)，2.98 (m，1H)，3·45 (m，4H)，3.56 (m，1H)，3.76 (m，3H)，4.30 (m，4H)，8.04 (s，1H)，8.39 (s，1H)， 8·52 (d，1H)，8.73 (d，1H)，9.24 (s，1H).滞留時間（LC，方法：醋酸銨標 春準）：1·16 分鐘.MS(M+H+): 514 f —例77 : 4_『(反式-4-羥基環己基胺甲醯某V曱基ι_6·6_二甲其_ 嗎福啉-3-羧酸（6-氩基-9Η-/3-咔啉-8-基V醯胺
使[5-(6-氣基-9Η-万-叶ρ林-8-基胺甲醯基）-2,2-二甲基-嗎福琳 -4·基]-醋酸（200毫克，0.48毫莫耳）、反式-4-胺基環己醇鹽酸 鹽（145毫克，0.96毫莫耳）及二異丙基乙胺（124毫克，167微 升，0.96毫莫耳），溶於吡啶（4毫升）中，並於室溫下授拌1〇 分鐘。添加EDC (184毫克），並將反應物於室溫下攪拌過夜 (16小時）。添加水（2毫升），並使所形成之混合物於減壓下 100880 -160- 200539880 濃縮。將所形成之殘留物以50毫升1 Μ碳酸鉀水溶液稀釋， 並以醋酸乙酯（75 + 2 X 50毫升）萃取。將合併之萃液以水及鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留 物藉矽膠層析純化（甲醇/二氣甲烷梯度液），而得純4_[(反式 -4-羥基-環己基胺甲醯基）_甲基]_6,6_二甲基_嗎福啉_3_叛酸（卜 氯基-9Η-/3-咔啉-8-基）-醯胺（148毫克，59%)，為黃色泡珠物。 經由將2當量之濃HC1添加至自由態驗之含乙醇溶液中，製 φ 成雙—HC1鹽。濃縮，接著以醚研製，獲得鹽，為自由流動 黃色粉末。1 H-NMR (自由態鹼 300 MHz，CDC13) 5 11.71 (br s，1H)， 10.21 (s，1H)，9·06 (s，1H)，8.45-8.27 (m，2H)，8_08·7·84 (m，2H)，6·36 (br s， 1H)，4.13-3.81 (m，3H)，3J2-3.56 (m，1H)，3.51-3.37 (m，2H)，3.03 (d，1H)， 2.79-2.26 (m，5H)，2.16-1.94 (m，4H)，1.54-1.30 (m，5H)，1.22 (s，3H)· MS (NH4 OAc 標準條件，ES+) e/z = 514 (M+H)+ _ DAD Rf = 1.39 分鐘 f 例 78 : (SV4-「2-rQRv5RV2,5·^ 甲某-四 j.毗咯-u基 V2-酮篡七 基l-6,6-一甲基-嗎福琳-3_魏酸（6-氯基-9H- p卡p株-8-基V醯胺·雙 φ -鹽酸鹽 使(2R，5R)-2,5-二甲基-四氫吡洛鹽酸鹽（27〇毫克，2.0毫莫耳） (使用 Masamune，S·，等人，J· CAem· 1989, 54, 1756 之程序製成） 溶於二氣曱烷（3毫升）中，並冷卻至0°C。添加三乙胺（405毫 克’ 〇·56毫升，4.0毫莫耳）。使氣化氯乙醯（226毫克，0.16 毫升，2_0毫莫耳）溶於二氯曱烷（1毫升）中，並逐滴添加。 使混合物溫熱至室溫，並再攪拌30分鐘。將反應物以二氣 曱烧（5毫升）稀釋，以1NHC1與鹽水萃取，然後，以MgS〇4 脫水乾燥。使有機層濃縮成褐色油。重量：242毫克（82%)。 100880 200539880 滞留時間（LC，方法··醋酸銨標準）：124分鐘· MS (M+H+): 176.5. 將此物質攜帶至下一步驟中，無需進一步純化。
使中間物59 (495毫克，1_15毫莫耳）溶於乙腈（8毫升）與水 (2毫升）之混合物中。添加碳酸鉀（477毫克，3.45毫莫耳）， 並使反應物溫熱至40°C。使2-氯基-l-((2R，5R)-2,5-二甲基-四氫 峨洛-1-基）-乙酮（242毫克，1.38毫莫耳）（按上述製成）溶於乙 腈（1毫升）中，並逐滴添加。使反應物溫熱至80。(：，並攪拌 過夜。使反應物冷卻至40°C。使碘化鈉（207毫克，1.38毫莫 耳）溶於丙蝌（1毫升）中，並以一份添加。於4〇°c下，將反應 物授拌過夜。使反應物於真空中濃縮，並以醋酸乙酯（4〇毫 升）稀釋。將有機層以水、鹽水萃取兩次，然後，以MgS04 脫水乾燥。過濾有機層，並於真空中濃縮成橘色泡沫物。 急驟式管柱層析（95 : 5二氯甲烷：甲醇），獲得黃色固體， 使其溶於4NHC1/二氧陸圜（1毫升）中，及濃縮至乾涸。以醚 研製，獲得標題化合物，為黃色固體（18毫克，3%)。 1H-NMR (300 MHz，MeOH-d4) : 5 1 _23 (dd，6H)，1 _38 (s，3H)，1 ·48 (s， 3H)，1.65 (m，2H)，2.23 (m，2H)，3.18 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3.66 (m，1H)， 4·18 (m，2H)，4.35 (m，4H)，8·15 (s，1H)，8.42 (s 1H)，8.55 (d，1H)，8·78 (d， 1H)，9.29 (s，1H).滯留時間（LC，方法：醋酸銨標準）：2.02分鐘· MS(M+H+)： 498. 實例79 : 4-{2-「4_α-羥基-1-甲基-乙基V六氫吡啶-1-某1-2-酮某· 乙基丨-6,卜二曱基-嗎福啉-3-羧酸（6-氯基-9Η- /3-咔4 -8-某V醯胺 於0°C及Ν2下，將l-{2-[5-(6-氯基-9Η- /3-咔啉-8-基胺曱醯 基—'甲基-嗎福琳_4_基]-乙酿基}-六氮ρ比σ定·4-竣酸甲西旨 100880 -162- 200539880 (62宅克’ 〇·11宅莫耳）在無水醚與甲苯毫升：1毫升）混合 物中之溶液擾拌。於此溶液中，慢慢添加溴化甲基鎂 (3.0 Μ ’在醚中’ 306微升，〇·917毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下授拌過夜’然後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液使 反應淬滅。以水（10毫升）與醋酸乙酯（3〇毫升）進一步稀釋所 形成之混合物。移除水層，並以醋酸乙酯（3〇χ2毫升）萃取。 將有機層合併，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， φ 及濃縮，而得黃色固體（85毫克）。使殘留物藉HPLC純化， 而得純產物(13 毫克，20%)。iH-NMRpOOMHAHCDClJ: 10.94 (d，1H)，10.47 (d，1H)，8.94 (s，1H)，8_41 (d，1H)，8.32 (d，1H)，7·89-7·8 1 (m，2H)，4.91 (d，1H)，4.04-3.91 (m，2H) ; 3.64-3.57 (m，1H)，3·43 (s，1H)， 3.37-3.31 (m，1H)，3.15-2.90 (m，1H)，2.77-2.58 (m，2H)，2.47-2.41 (m，1H)， 2.00-1.86(m，2H)，L53-1.03 (m，17H).NH4OAc 標準條件.DADRf= 1·85 分鐘·Μ+Η = 542. 實例80 : 442_G，3_二曱某_4-酮基六氫吡啶小基V2-酮某篡1-6_，6- —·甲基-嗎福琳-3-竣酸（6-氣基-9H- >5-叶琳-8-基）_酿胺 使4-酮基-六氫吡啶+羧酸第三-丁酯（5克，25毫莫耳）溶於 四氫呋喃（100毫升）中，並使所形成之溶液冷卻至〇°C。將氫 化鈉（60%，在礦油中，210克，53毫莫耳）以一次添加至已 冷卻之溶液中，並將所形成之混濁混合物攪拌10分鐘。接 著，添加硬化甲烧，並使混合物溫熱至室溫，歷經數小時。 持續攪拌過夜（12小時）。使淡橘色混合物於減壓下濃縮。 使殘留物於醚與水之間作分液處理。以另外之醚逆萃取水 相。將合併之萃液以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， -163- 100880 200539880 過濾，及濃縮成淡黃色固體。將固體以己烷中之4〇/。醋酸乙 酯（50毫升）研製，而得3,3-二甲基斗酮基·六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯，為乳黃色固體（1.8 克，32%)。1 H_NMR (CDC13，300 MHz) 5 3.73 (t? 2HX 3.43 (br s? 2H)? 2.49 (t, 2H)? 1.49 (s5 9H)? 1.13 (s5 6H). 使如此製成之3,3-一甲基-4-嗣基-六氣u比σ定-i_幾酸第三丁 醋（450毫克，1·97毫莫耳）溶於二氯甲烷（10毫升）中。添加三 氟醋酸（305微升），並將所形成之溶液於室溫下攪拌2小 時。添加另外之三氟醋酸（3〇〇微升），並將反應物於室溫下 檀拌3天。使淡黃色溶液濃縮，而得油狀殘留物，將其以醚 研製。藉抽吸過濾收集固體，並於真空中乾燥。3,3_二甲基 -六氫吡啶斗酮係以其三氟醋酸鹽單離及使用（381毫克， 80%)。1H-NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) 5 3.44-3.33 (m，4Η)，2.63-2.57 (m， 2H)，1.11 (s，6H). 使[5-(6-氣基-9H- /5-咔啉各基胺甲醯基）_2,2-二甲基-嗎福淋 •4-基]-醋酸（1〇〇毫克，〇.24毫莫耳）、3,3_二甲基_六氫吡啶斗 _三氟醋酸鹽（116毫克，0.48毫莫耳）及二異丙基乙胺（62毫 克，85微升）溶於吡啶（3毫升）中，並攪拌1〇分鐘。添加EDC (92毫克’ 0.48毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌4天。添 加水（3宅升），並使經淬滅之反應物濃縮。使殘留物於醋酸 乙酿（50毫升）與1 Μ碳酸鈉水溶液（5〇毫升）之間作分液處 理。以另外之醋酸乙酯（50毫升）萃取水相，並合併萃液。 然後，將萃液以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠層析純 化（氯仿、醋酸乙酯、曱醇梯度液），獲得本[2_(3,3_二甲基一4- 100880 -164- 200539880 酉同基-六氫吡啶小基）-2-酮基-乙基]_6,6_二甲基-嗎福啉；羧酸 (6-氣基-9H-/3-咔啉各基）-醯胺，為黃色泡沫物（91毫克，73%)。 經由將2當量之濃HC1添加至自由態鹼之含乙醇溶液中，製 成雙_HC1鹽。濃縮，接著以醚研製，獲得鹽，為自由流動 黃色粉末。1 H-NMR (CDC13，300 MHz) 5 10.67 (s，1H)，10·37 (d，1H)， 8.93(s，lH)，8.41(d，lH)，8.15(dd，lH)，7.82(d，lH)，7.71(d，lH)，4.07· 3.92 (m，3H)，3.83-3.89 (m，6H)，2·79·2_68 (m，1H)，2.62-2.40 (m，3H)，1.41-φ 1.36 (m5 3HX 1.27-1.22 (m? 3H)? 1.18-1.13 (m? 3H), 1.07-0.99 (m? 3H). MS (NH4 OAc 標準條件，ES+) e/z = 526 (M+H)+ · DAD Rf= 1.79 分鐘 宜_例81: 6,6-二甲基-4-(2-酮基-2-四氤吡咯-1-基-乙某V嗎福毗-3-叛酸（6-氣基-4-甲基-9m·17卡琳-8_某醢胺 所要之化合物係根據方法C、E及F，製自6-氣基4-甲基 -9H- /3-咔4 -8-基胺（中間物54)與四氫吡咯。1H-NMR (3〇〇 MHz， MeOD-d4) δ 9.17 (s? 1) 8.39 (s? 1) 8.26 (d? 1) 8.17 (d5 1) 4.74-4.52 (m3 3) 4.47-4.30 (m，1) 3.80-3.52 (m，3) 3·48-3·34 (m，4) 3.01 (s，3) 1.76-1.55 (m，4) # i·50 (s，3)丨·43 (s，3)·丽4 OAc 標準條件 ELSD Rf= 2·01 分鐘· M+H = 498. 應明瞭的是，如一般性地於上文及特別於此處表3與4中 所舉例之本發明化合物，可根據上文所述之方法製成。 某些舉例化合物之實驗數據已提供於下文表5中。 表5 ··舉例化合物之LCMS數禕： 化合物編號 LCMS M+1 值 (除非另有指明） 64 470 107 556 100880 -165- 200539880
72 472 108 582 109 542 110 498 111 582 112 570 113 520 66 486 100 514 71 500 114 514 115 557 116 534 117 513 118 499 119 514 120 514 121 541 122 532 123 599 76 514 124 500 125 556 126 500 127 599 77 514 74 514 128 498 129 571 130 486 131 571 70 514 65 484 73 513 100880 -166- 200539880
132 506 133 585 67 474 134 499 135 499 136 516 137 523 138 552 139 555 140 494 141 541 142 502 143 541 144 541 145 528 146 485 147 581 148 552 149 524 150 500 151 577 152 542 153 527 154 497 102 520 155 500 156 512 157 514 158 583 159 577 79 542 160 493 161 514 83 528 100880 -167- 200539880
162 541 163 544 164 513 165 617 166 532 167 472 168 496 78 498 169 514 170 541 171 553 80 526 172 527 173 499 174 501 175 526 176 416 177 512 178 560 179 488 180 510 181 512 182 555 183 528 184 532 185 618 186 535 187 555 82 486 75 542 188 534 189 523 (M-l) 95 460 190 499 100880 -168- 200539880
191 576 192 500 193 614 194 568 195 568 99 512 196 542 197 592 198 555 199 566 200 605 201 513 86 498 202 490 90 502 89 504 88 500 81 484 87 498 91 500 203 500 93 472 92 458 94 444 97 527 204 531 69 507 205 507 206 507 68 493 生物學測試 本發明化合物為I /cB激酶（IKK)之有效抑制劑，因此，可 用於治療藉由此激酶之活性所造成或惡化之症狀。式I化合 100880 -169- 200539880 物之活體外Η活體内i /cB激酶抑制活性可藉由此項技藝中 已知之各種耘序測定。藉由本發明化合物所展示對〗成激酶 之有放親和力，mc5〇值（以咖表示）度i，其係為提供 i/cb激酶m抑制戶斤需要之化合物濃度（以表示）。 下文為可用於砰估並選擇會調制ικκ之化合物之檢測實 例。 I跨度量1成意轰曼 # 貞用於偵/則並度量藉由候選藥理劑抵抗I/cB激酶複合 物之=制活性之活體外檢測，可採用一種跨越⑽之㈤ 與set·3 6兩者之多肽（SwissPr〇t收受號碼p25963,⑽刪如e Μ Bioinf^naties’ Geneva’ Switzerland)與一種用於偵測磷酿基化產 物之藥劑，例如僅結合至多肽之鱗醯基化形式之專一抗體， 其係為無論是單株或多株（例如市購可得之抗鱗酿基-絲胺 酸32ub抗體）。於藉由抗構酸絲胺酸32ι也抗體请測碌酿基 化產物之K f列中，一旦形成抗體-鱗酿基-多月太複合物，此複 鲁合物即可藉由多種分析方法（例如，放射活性、發光、榮光 或光學吸收性)偵測。關於祖FIA(解離加強鑭系元素螢光 免疫檢測）方法（時間解析螢光分析法，PerkinElmer生命與分 析科學公司，Boston，MA)之使帛，複合物可被固定於無論是 生物素-結合板（例如Neutravidin塗覆板）上，並以共軛至銪之 次生抗體偵測’或於抗體-結合板(例如蛋白質_a塗覆板） 二乂 /、軛至銪之生物素-結合蛋白質（例如鏈霉胺基酸_ 銪）谓測。活性之程度可與使用相應於受f多肚之合&_ 肤之標準曲線產生關聯。如何製備用於此項檢測之物質並 100880 -170- 200539880 進行之，係更詳細地描述於下文。 I /cB激酉每複合物之單離 I /cB- α激酶複合物係以下述方式製備，首先，將1〇毫升
HeLa S3 細胞萃液 S100 離份（Lee 等人（1997) Cell 88 ·· 213-222)以 40 毫升50 mM HEPES pH 7.5稀釋。然後，添加4〇%硫酸銨，並於 冰上培養30分鐘。以5毫升SEC緩衝劑（50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM DTT，0_5 mM Η)ΤΑ，10 mM磷酸2-甘油酯），使所形成之沉 殿丸粒再溶解’藉由在20,000 x克下離心15分鐘使其澄清， 及經過0.22微米濾器單元過濾。將試樣裝填至32〇毫升 SUPEROSE-6 政膠過濾 FPLC 管柱（Amersham Biosciences AB， Uppsala，Sweden)上，該管柱係以SEC缓衝劑達成平衡，在4°C 下，於2毫升/分鐘流率下操作。將跨越670-kDa分子量標記 物之離份匯集，供用於活化作用。然後，經由使含有激酶 之匯集物，在37°C下，與100nMMEKKlA(Lee等人（1997)細胞 88 : 213-222)，250 //M MgATP，10 mM MgCl2，5 mM DTT，10 mM 磷酸 2· 甘油酯，2.5 //M微胱胺酸-LR —起培養45分鐘而被活化。將已 活化酵素儲存於-80°C下，直到進一步使用。 I/cB激酶磷醯基-轉移醢活性之度量 於96井板之每個井中，將5微升20% DMSO中之不同濃度 化合物，與已經以檢測緩衝液（50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM DTT， 10mMMgCl2, 10mM磷酸2-甘油酯，2 微胱胺酸-LR，0.1%牛 血清白蛋白）以1 : 25稀釋之40微升經活化酵素，於25°C下 預培養30分鐘。將5微升肽受質（生物素-(CH2)6-DRHDSGLD (磷醯基S)MKD-CONH2)在200 //M + 500 MATP下，添加至各井
100880 -171 - 200539880 中，並培養1小時，然後，以50微升50 mM Hepes pH 7.5, 0.1% BSA，100 mM EDTA，使反應淬滅。將5微升已淬滅之激 酶反應物轉移至含有2微克/毫升下之90微升抗磷醯基 I /cB S32/S36抗體（細胞發出訊息技術，Beverly，MA，USA)之蛋白 質A板（Pierce生物技術公司，Rockford，IL，USA)中。使試樣培養 2小時，並振盪。在以PBS + 0.05% Tween 20洗滌3次之後，將 90微升鏈霉胺基酸連結之銪螯合物（Perkin Elmer生命與分析 科學，Boston，MA，USA)，於0.1微克/毫升下，添加至各井中， 並培養1小時，及振盪。在以PBS + 0.05%Tween20洗滌3次之 後，將100微升DELFIA加強溶液(perhn Elmer生命與分析科學， Boston，MA，USA)添加至各井中。銪信號係以33〇 nM激發與 615 nM發射，於Wallac Victor板讀取器（Perkin Elmer生命與分析 科學，Boston，MA)上讀取。由於此檢測先前被証實關於所測 試酵素稀釋液之酵素濃度與時間為線性，故銪信號之含量 係用以測定候選藥理劑之抑制活性。 本發明化合物為IKK複合物之活性抑制劑。應明瞭的 是，本發明化合物可展示不同程度之J沾激酶抑制劑活性。 按照譬如本文中所述之活體外及以細胞為基礎檢測之檢測 程序，本發明化合物之Ι/cB激酶抑制平均IC5G值一般係低於 約10微莫耳濃度，較佳係低於約1·〇微莫耳濃度，而更佳係 低於約100毫微莫耳濃度。本發明化合物對於抑制IKK_2， 對照於ΙΚΚ-1，亦具選擇性。 細胞檢測 多發性.量髓瘤-(MMUgJ包系鱼患衍生之ΜΜ細胞單離 100880 -172·
200539880 RPMI 8226與U266人類MM細胞係得自美國培養物類型收 集處（Manassas，VA)。使所有MM細胞系於含有10%牛胎兒血清 (FBS，Sigma-Aldrich 公司，St. Louis，MO)，2 mM L-麩醯胺，100 U/ 毫 升青霉素（Pen)及100微克/毫升鏈霉素（Strep)(GIBCO品牌細 胞培養物產物，可得自Invitrogen生命技術，Carlsbad，CA)之 RPMI-1640中培養。使病患衍生之MM細胞自病患骨髓（BM) 吸出物，使用ROSETTESEP (B細胞濃縮套件）分離系統（幹細 胞技術（StemCell Technologies)，Vancouver，Canada)純化。MM 細胞 之純度係藉由流量細胞計數法，使用PE共軛之抗-CD138抗 體（BD生物科技，Bedford，MA)確認。 骨髓基質細胞培養物 骨髓（BM)試樣係得自患有MM之病患。將已藉由 Ficoll-Hipaque密度沉降作用分離之單核細胞（MNC)，按先前所 述（Uchiyama 等人，1993, 82 : 3712-3720)，用以建立長期 BM 培養物。將細胞採集在含有0.25%胰蛋白酶與0.02% EDTA之 Hank氏緩衝鹽水溶液（HBSS)中，洗滌，及藉離心收集。 經由DNA-合成速率度量之細胞增生 增生係按先前所述（Hideshima等人，5/oM 96 : 2943 (2000))進 行度量。使MM細胞（3 X 104個細胞/井）於培養基或本發明之 IKK抑制劑存在下，在96-井培養板(Coming生命科學，Coming， NY)中，於37°C下培養48小時。DNA合成係藉由[3H]-胸：y： ([3 H]-TdR，Perkin Elmer生命與分析科學（Boston, ΜΑ)之新英格 蘭核能（New England Nuclear)部門）併入分裂細胞中進行度量。 使細胞於48小時培養之最後8小時期間，以[3H]TdR(0.5 #Ci/ 100880 -173- 200539880 井）脈衝。所有實驗係以三份複製進行。 MTT細胞> 存活力檢測 本發明化合物對於MM生長之抑制作用，係藉由度量黃 色四銼MTT (溴化3-(4,5-二甲基嘧唑基_2)-2,5-二苯基四銼）被 代謝活性細胞之減少進行評估（J. Immunol· Methods 174: 311-320, 1994)。使得自48小時培養物之細胞，以10微升5毫克/毫升 MTT對各井進行脈衝，歷經48小時培養之最後4小時，接著 為含有0.04N HC1之100微升異丙醇。吸光率係於570毫微米 下，使用分光光度計（分子裝置公司，Sunnyvale，CA)度量。 經由電泳遷移率位移檢測之NF-zcB活化作用 電泳遷移率位移分析（EMSA)係按先前所述（Hideshima等 人，2001，20 : 4519)進行。簡言之，係將MM細胞以本 發明之IKK抑制劑（10 //M，歷經90分鐘）預培養，然後，以 TNF- α (5毫微克/毫升）刺激10至20分鐘。接著，使細胞粒 化，再懸浮於400微升低張性溶胞緩衝劑（20 mM HEPES， pH 7.9, 10 mM KC1，1 mM EDTA，0.2% Triton X-100, 1 mM Na3 V04， 5mMNaF，lmMPMSF，5微克/毫升亮肽素，5微克/毫升抑肽 酶）中，且在冰上持續20分鐘。於4°C下離心分離（14000克， 歷經5分鐘）後，將核丸粒於冰上以100微升高張性溶胞緩衝 劑（20 mM HEPES，pH 7.9, 400 mM NaCl，1 mM EDTA，1 mM Na3 V04， 5 mMNaF，1 mMPMSF，5微克/毫升亮肽素，5微克/毫升抑肽 酶）萃取20分鐘。於4t下離心分離（14000克，歷經5分鐘） 後，以核萃取物收集上層清液。將雙股NF-zcB同感募核苷 酸探測物（5’-GGGGACTTTCCC-3’，Santa Cruz 生物技術公司，^ ⑧ 100880 -174- 200539880
Santa Cruz，CA)以[3 2 Ρ]ΑΤΡ (50 //Ci 於 222 TBq/mM 下；Perkin Elmer 生命與分析科學（Boston，MA)之新英格蘭核能（New England Nuclear)部門）末端標識。含有1毫微克寡核苷酸與5微克核 蛋白質之結合反應，係於室溫下，在總體積10微升之結合 緩衝劑（10 mM Tris-HCl，pH 7.5, 50 mM NaCl，1 mM MgCl2，0.5 mM EDTA，0·5 mM DTT，4% 甘油（v/v)及 0.5 微克聚（dI_dC) (Amersham Biosciences AB，Uppsala，Sweden)中進行20分鐘。關於超位移分 析，係於反應混合物之前5分鐘，緊接在添加經放射性標識 之探測物之後，添加1微克抗p65 NF- /cB Ab，。將試樣裝填 至4%聚丙烯醯胺凝膠上，轉移至Whatman紙（Whatman International，Maidstone，U.K.)，及藉由放射自顯術呈現。 擴散大B-細胞淋巴瘤（DLBCL)細胞增生檢測
使 ABC 狀（LY3 與 LylO)及 GCB 狀（Ly7 與 Lyl9) DLBCL 細胞系 (Alizadeh 等人，（2000) Nature 403 : 503-511 ; Davis 等人（2001) J. Exp· Med. 194 : 1861-1874)，經由使細胞轉種每週兩次，保持 在生長培養基（GM，Iscove氏DMEM+10% FBS)中。使細胞於 Iscove氏DMEM培養基+ 0.5%FBS中飢餓過夜，然後，覆蓋在 增生檢測中。於檢測當天，將細胞計數，並使用錐藍染色 確認存活力。對於Ly3與LylO細胞，係將5000個細胞覆蓋於 GM中，於96-井板中之每井上。Ly7與Lyl9細胞係在10,000個 細胞下，覆蓋於每井上。首先，使IKK抑制劑溶於DMSO中， 然後在GM中稀釋，以達到最後濃度為80 · 0.01 //M。各濃 度係以一式三份覆蓋。細胞存活力係使用標準WST-1細胞存 活力檢測（Roche應用科學，Indianapolis，IN)測定。 100880 -175- 200539880 人類末梢血液單細胞（PBMC)細胞活素釋出檢測 人類PBMC係藉由Ficoll梯度方法，自正常供應者全血液純 化。在PBS洗滌後，使PBMC再懸浮於AIM-V培養基中。將 100% DMSO中之經連續稀釋之本發明IKK抑制劑，於1微升 下，添加至96-井板之底部，並在每井中，與AIM-V培養基 中之180微升4.5 X 105 PBMC混合。使PBMC與抑制劑於37°C下 預培養40分鐘後，在37°C下，將細胞以20微升無論是使用 LPS (100毫微克/毫升）或使用抗-CD3 (0.25微克/毫升）與抗 -CD28 (0·25 微-克 / 毫升）(BD 生物科技之 Pharmingen 部門，Bedford， ΜΑ)刺激5小時。收集上層清液，並使用標準市購可得之 ELISA套件，評估IL-1冷或TNF-α釋出。 人類軟骨細胞間質金屬蛋白酶（MMP)釋出檢測 使人類軟骨細胞細胞系SW1353 (ATCC，Manassas，VA)進行培 養，其中含有10%牛胎兒血清（Hyclone，Logan，UT)，2 mM L-麩醯 胺（GIBCO品牌細胞培養產物，可得自Invitrogen生命技術， Carlsbad，CA)及1%青霉素/鏈霉素（GIBCO)。使細胞接種於96-井聚-D-離胺酸板（BD BIOCOAT，黑色/透明底部，BD生物科 技，Bedford，MA)中。將連續稀釋之IKK抑制劑，於1微升下， 添加至96-井板之各井中，並與每井之180微升4.5 X 105個軟 骨細胞混合。使細胞在37°C下與化合物一起預培養1小時 後，於37°C下，將細胞以20微升IL-1饫10毫微克/毫升，R&D 系統公司）刺激24小時。然後，收集上層清液，並使用市購 可得之ELISA套件，評估間質金屬蛋白酶（MMP)之生產。 ⑧ 人類成纖維細胞狀滑膜細胞（HFLS)檢測 100880 -176- 200539880 單離自關節置換手術下所獲得之RA滑膜組織之HFLS，係 由細胞應用公司（SanDiego，CA)提供。本發明之IKK抑制劑係 使用市購可得之ELISA套件，測試其阻斷IL-6或IL-8自此等 細胞之TNF-或IL-1 0所引致釋出之能力。細胞培養條件與檢 測方法係描述於Aupperle等人，龙瘦學謗f/，163 : 427-433 (1999) 中〇 人類臍帶血衍生之肥大細胞檢測 人類臍帶血係得自Cambrex (Walkersville，MD)。肥大細胞係以 類似由Hsieh等人，及φ. MM.，193 : 123-133 (2001)所述之方式分 化並培養。本發明之IKK抑制劑係使用市購可得之ELISA套 件，測試其阻斷IgE-或LPS所引致之TNFa釋出之能力。 破骨細胞分化與功能性檢測 人類破骨細胞先質係以低溫保存形式得自Cambrex (Walkersville，MD)。此等細胞係以得自製造者之指示為基礎， 於培養物中分化。本發明之IKK抑制劑係按先前所述（參閱 Khapli，S.M·，兑瘦廣办，171 : 142-151 (2003) ; Karsdal，Μ·Α·， C/^m，278 ·· 44975-44987 (2003);及 Takami，Μ.，龙瘦期办，169 ·· 15164523 (2002))，測試其阻斷分化、骨質耗損及膠原降解之 能力。 風濕性關節炎之大白鼠模式 已發現某些本發明化合物在風濕性關節炎之一或多種大 白鼠模式中係為活性的。此種測試係為文獻上已知，且包 括一種標準大白鼠LPS模式，如在Conway等人，π於大白鼠中 藉由GW3333抑制腫瘤壞死因子-a (TNF- α)生產與關節炎， 100880 -177- 200539880 GW3333為TNF—轉化酵素與間質金屬蛋白酶之雙重抑制劑”， J· TTzer· 298 (3)，900-908 (2001)中所述者；大白鼠佐 劑所引致之關節炎模式，如在發炎控制上之藥理學方法 (1989)第363-380頁”大白鼠佐劑關節炎··慢性發炎之一種模 式1’ Barry M· Weichman書籍章節作者{Alan R_ Liss出版公司}中 所述者；及大白鼠膠原所引致之關節炎模式，如在發炎控 制上之藥理學方法（1989)第395-413頁”大白鼠中之類型II膠 ^ 原所引致之關節炎” DE Trentham與RA Dynesuis-Trentham書籍章 節作者{AlanR. Liss出版公司}中所述者。亦參閱π關節炎之 動物模式：與人類疾病之關聯"（1999)由A.Bendele， J. McComb，Τ· Gould，Τ· McAbee，G· Sennello, Ε· Chlipala 及 Μ· Guy.毒物 病理學第27卷⑴134-142。 以一或多種譬如上述之大白鼠模式之結果為基礎’已發 現式II-C化合物相較於其中環A為吡啶環之其他化合物，係 為令人驚f牙地優越。而且，在大白鼠模式中’已發現式ΠΙ-Α-a φ 化合物，尤其是式III_A-aa化合物，相較於其中環A為嗎福啉 環之其他化合物，係為令人驚訝地優越。 雖然吾人已描述本發明之許多具體實施例，但顯而易見 的是，吾人之基本實例可以改變，以提供利用本發明化合 物與方法之其他具體實施例。因此，應明瞭的是，本發明 之範圍係欲被隨文所附之請求項而非藉由特殊具體實施例 所界定，其已藉由實例方式呈現。 100880 -178-

Claims (1)

  1. 200539880 十、申請專利範圍：
    或其藥學上可接受之鹽，其中： 壞A係選自包括： (a)吡啶基或嘧啶基環，其係被以下取代，⑴-CH2C(0)-G 與 〇_1 個 R6a，或（ii)l-2 個 R6a，與 〇3)嗎福淋基、六氫T?比σ定基、六氫被p井基、四氫？比π各基、 喊味基、四氫呋喃基、環己基、環戊基或硫代嗎福啉基環， 其係被以下取代，（i)-C(R9)3、或-G，（ii)0-4個R6b，及 (in) 0-1個酮基在環碳上，或〇_2個酮基在環硫上； 各R6a係獨立選自脂族、_基、〇16烷氧基或胺基； 各R6b係獨立選自（^_3脂族或_N(R7)2，且在相同碳上或相 鄰碳上之兩個R6b，視情況與插入之碳一起採用，以形成 5-6員環’具有1-2個選自N、〇或S之環雜原子. ^^-q-、-q-C(0)_、_c(r9)2_c(r9)(r12)k(r9)2[c(r9^2)]·; Q 為-c(r9)2_ 或-c(r9)2c(r9)2- ; 2_’ ’ 4仏1-3脂族）、 -n(r9)COCF3、_N(R9)C0(Cl_6脂族）、娜9)c〇⑽環武 -n(r9)co(雜芳基）、-N(R9)C0(芳基）、3_1〇 員衣土）、 雜環基環或5-6員雜芳基環，其中G之每衣大或雙環狀 之母—個雜芳基、芳基 100880 ⑧ 200539880 及雜％基部份基團，係視情況被μ4個Rl〇取代； R1為氫、鹵基、Ci-3脂族、胺基、氰基、（Cl-3烷基）1-2 胺基、Q-3烷氧基、-C〇NH2、-NHCOCF3 或-CH2NH2 ; R2為氫、i基、（^_4脂族、Ci 2烷氧基或心^鹵烷基； R3為氫、_基、鹵烷基、羥基、胺基、氰基，或視 情況經取代之基團，選自Ci 6脂族、Ci 6烷氧基、（Ci-6烷 基）ι·2胺基、C〗·6硫基烷基、嗎福啉基、六氫吡畊基、六氫 p比咬基或四氫峨嘻基； R4為氫V，3-7員雜環基或Ci6脂族； R5為：a)氫； b) 視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 c) Q _6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、_CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -C02R7、·Ν(π)2、_c(q)n(r7)2、_n(r7)c(〇)r7、 -N(R7)C02R8 、 -so2n(r7)2 、 -nr7so2r7 、 •n(h7)c(o)n(r7)2 ’或芳基、雜芳基、雜環基或碳 環基，其係視情況進一步被Ci 脂族、_CF3、鹵 基、-OR7、-CN、挪、-S(0)2R8、_c(〇)r7 _c〇2R7、 -N(R7)2 > -C(0)N(R7)2 > -N(R7)C(〇)R7 > -N(R7)C02R8 . -S02N(R7)2、-NR7S02R7、_n(r7)c(〇)n(r7)2取代； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ch脂族，或在相 同氮原子上之兩似7係與氮_起㈣，以形成視情況經取 代之3_6員雜芳基或雜環基環； 100880 200539880 各R7 a係獨立選 脂族、芳基、雜芳基：環代之基團，·4 上之兩個R7 a係鱼h 、 土〆兔環基，或在相同氮原子 員雜芳基或雜環基環； ，以形成視情況經取代之3-6 各R8係獨立為鉬卜主 ⑽I况經取代之CH脂族； 各R係獨立兔相也 芳m ‘、 絲代之基團，選自ch脂族、 "雜方基、雜環基或碳環基.
    各把係獨立選自氫或。_3脂族;’ 存立選自明基、-RU、-t-r11或一或兩個 ，與彼等所結合之原子-起㈣，形成視情況 t /早環狀或雙環狀3各員芳基、雜芳基、雜環基或 碳環基環； 各R係獨立選自_〇Ρ3、鹵基、_〇R7a、_cn、视“、 "S(0)2R8a . .C(〇)R7a , _C〇2 R7 a Λ .N(R7a)2 λ „C(0)N(R7a)2 . N(R )C(〇)R a x -N(R7)C02R7a ^ -S02N(R7a)2 > .N(R7)S02R7^ . -N(R7)C(〇)N(R7a)2,或視情況經取代之基團，選自u旨族 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； T為直鏈或分枝狀(^_4次烷基鏈； V為〇-、-n(r7)-、-S-、_S(0)-、_s(0)2_、_c(o)_ 或-co2-; 且 R12為氫或胺基酸側鏈。 2· —種式I化合物： 100880 200539880
    或其藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自包括：
    (a)吡啶基或嘧啶基環，其係被以下取代，①_CH2c(〇)-G 與 〇_1 個 R6a，或（ii)l-2 個 R6a，且 (b)嗎福琳基、六氫p比α定基、六氫说π井基、四氫p比洛基、 喊喃基、四氫呋喃基、環己基、環戊基或硫代嗎福啉基環， 其係被以下取代，（i) -C(R9)3、-W-G或-G，⑼0_4個R6b，及 (in) 0-1個酮基在環碳上，或〇_2個酮基在環硫上； 各R6a係獨立選自C卜6脂族、_基、Ci6烷氧基或胺基； 各R6 b係獨立選自Ci _ 3脂族或_N(R7 )2，且在相同或相鄰碳 上之兩個R6b，視情況與插入之碳一起採用，以形成孓6員 環’具有1-2個選自N、Ο或s之環雜原子； W 為-Q- Q 為-C(R9)2-或-C(R9)2C(R9)2-; G 為 _OH、-NR4R5、-N(R9)CONR4R5、_n(r9)s〇2(Ch 脂族）、 -n(r9)cocf3、-nWxxxCh 脂族）、·雕巧㈣雜環基）、 -N(R9)CO(雜芳基）、-N(R9)CO(芳基）、3_7員雜環基環或5_6員 雜芳基之每-個㈣基、芳基及雜環基部份基 團，係視情況被1-3個R1 0取代； R1為氮、ii基、Ci_3脂族、胺基、氰基、（Ci3烧基）1·2 100880 -4- 200539880 胺基、Ch烧氧基、_C0Nh2、-NHC0Cf3或_CH2NH2 ; R2為氫、鹵基、Ci_3脂族、-CF3 ; R3為氫、i基、Cb6脂族、Cy齒烷基、Cl_6烷氧基、 經基、胺基、氰基或（C1_6烷基）12胺基； R4為氫、3-7員雜環基或Ci-6脂族； R為鼠、Q _ 6脂族基團或3-7員雜環，具有ι_2個選自n、 〇或S之環雜原子，其中R5係視情況被鹵基、_〇R7、_CN、 φ 观8、~S(0)2R8、-S(0)2N(R7)2、-C(0)R7、-C02R7、-N(R7)2、 C(0)N(R7)2 > _n(R7)C(0)R7、-N(R7)C02R8 或 _N(R7)C(〇M^ 代； 各R7係獨立選自氫或Cl_4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R係與氮一起採用，以形成5_6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立選自q_4脂族； 各R9係獨立選自氫或q-3脂族； 各R1 G係獨立選自酮基、_r1 1、1或-V-T-R11 ; 籲 各R11係獨立選自Ch脂族、鹵基、-S(0)2N(R7)2、_〇R7、 -CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、 N(R7)C(〇)R7、-N(r7)c〇2R7 或·n(r7)c(〇)n(r7)2 ; T為直鏈或分枝狀Ci _ 4次烧基鏈； V 為-Ο-、_N(R7)…各、-S(〇y、_s(〇)2 _、c(〇)_ 或 c〇厂； 且 r1 2為氫或胺基酸側鏈。 3·如請求項丨或2之化合物，其中環a為吡啶基或5_嘧啶基 環’被1-2個R6a基團取代。 100880 200539880 4.如請求項1或2之化合物，其具有式n_c :
    其中： Y為N或CH ;
    R1為氫、鹵基、Ch脂族、胺基、氰基、（Ch烷基）卜2 胺基、Ch烷氧基、-CONH2、-NHCOCF3 或 _CH2NH2 ; R2為氫、鹵基、Ci-4脂族、-CF3 ; r3為氫、i基、Ci _ 6脂族、q - 6 烧基、c! _ 6院氧基、 輕基、胺基、氰基或（Ch烷基）卜2胺基；且 R6a係選自Ci-6脂族或鹵基。 5·如請求項1或2之化合物，其具有式II-C :
    其中： Y為N或CH ; R1為氫、鹵基、q — 3脂族、胺基、氰基、（Ch烷基）u 胺基、Ci_3烷氧基、_CONH2、-NHCOCF3 或·Οί2ΝΗ2 ; R2為氫、鹵基、Ci_3脂族、-CF3 ; 100880 200539880 R為氫、鹵基、C1-6脂族、鹵烷基、（^_6烷氧基、 經基、胺基、氰基或（C1_6烷基）卜2胺基；且 R係選自6脂族或鹵基。 6·如凊求項4或5之化合物，其中R6ag甲基。 •=明求項6之化合物，其中Ri為氫、甲基、胺基或氟基； R為氫或鹵基；且圮為氫、鹵基或烷氧基。 8·如明求項7之化合物，其中γ為CH。 • 9·如請求項7之化合物，其中Y為N。 10.如請求項1或2之化合物，其中環A係選自嗎福啉基、六氫 吡°疋基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、哌喃基、四氫呋喃基、 裒己基、環戊基或硫代嗎福啉基，且其中環A係被以下取 代，（1)-C(R9)3或幕G，⑼〇-4個R6b，及㈣〇]個酮基在環 碳上，或0-2個酮基在環硫上。 L如％求項1〇之化合物，其中環A上之專g或·c(r9)3取代 基係在其中連接尽咔琳部份之位置之鄰位。 鲁以.-種式m_A化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中·· 環A係被CM個R6b取代； 各R係獨立選自Cl_3脂族或-N(R7)2,且在相同或相鄰碳 之兩個R ，視情況與插入之碳一起採用，以形成5_6員 100880 200539880 環，具有1-2個選自N、0或S之環雜原子； w 為-Q…Q-C(0)… Q 為-c(R9)2-或-c(R9)2c(R9)2-; G 為-OH、-NR4R5、-N(R9)c〇NR4R5、-NCRqsc^CH脂族）、 •N(R9)COCF3、_N(R9)CO(CV6 脂族）、_N(R9)c〇(雜環基）、
    -N(R9)C〇(雜芳基）、_N(R9)C0(芳基）、3-10員單環狀或雙環狀 雜環基環或5-6員雜芳基環，其中G之每一個雜芳基、芳基 及雜環基部份基團，係視情況被1_4個Ri 〇取代； R1為氫、鹵基、Cu脂族、胺基、氰基、（Ci 3烷基）12 胺基、Cu烷氧基、-CONH2、-NHCOCF3 或-CH2NH2 ; R2為氫、鹵基、c!_3脂族、-cf3 ; R3為氫、鹵基、c!_6脂族、Ci-6鹵烷基、Cl_6烷氧基、 Μ基、胺基、氰基或（C16烷基）胺基； R4為氳、5-6員雜環基或Ci-6脂族； R5為：a)氫； b) 視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 c) Ci _6脂族基團’其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、_CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、 -n(r7)co2r8 、 -so2n(r7)2 、 -nr7so2r7 、 _N(R7)C(0)N(R7)2，或芳基、雜芳基、雜環基或碳 環基，其係視情況進一步被Ci _6脂族、_CF3、鹵 基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、 100880 200539880 N(R )2、-C(〇)N(R7)2、_N(R7)C(〇)r7、_N(R7)C〇2R8、 7 )2、_m7S〇2R7、_n(r7)c(〇)n(r7)2 取代； 一各R係獨立選自氫或視情況經取代之Ch脂族，或在相 5、，、子上之兩個R係與氮—起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環，· 係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Q 4 脂族、芳基、㈣基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 士之：個Ra係與氮一起採用，以形成視情況經取代之％ 員雜芳基或雜環基環； 各圮係獨立為視情況經取代之CV4脂族； 广“係獨立為視情況經取代之基團，冑自Ch脂族、 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； 各R9係獨立為氫或Ci3脂族； 各心獨立選自縣、_Ru、_T_Rll或·ν·τ_κ11，或兩個 :在之與彼等所結合之原子—起採用，形成視情况 、、莖取代之I環狀或雙環狀认員芳基、雜芳基、雜環基或 碳環基環； ％ ‘ -CN、_SR8a -C(0)N(R7a)2 -N(R7)S02R7a 選自Cu脂族 各R"係獨立選自_CF3、_基、_〇R7a _S(〇)2R8a、-c(0)R7a、-c〇2R7a、矿)2 'N(R7)C(〇)R7a ' -n(R7)C02r^ , .s〇2N(R^)2 娜7)c(Q)N(R7a)2,或視情況經取代之基團 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； T為直鏈或分枝狀^—4次烷基鏈； V 為-0-、-N(R7)_、各、娜、_s(〇)2、綱_ 或⑺” 100880 200539880 且 R12為氫或胺基酸側鏈。 13.—種式III-A化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中： 環A係被0-4個R6b取代； 各反61)係獨立選自C! _3脂族或-N(R7)2，且在相同或相鄰碳 上之兩個R6b，視情況與插入之碳一起採用，以形成5·6員 環，具有1-2個選自Ν、0或S之環雜原子； W 為-Q-、-Q-C(0)-、-C(R9)2-C(R9)(R12)4-C(R9)2-[C(R9)(R12)]2-; Q 為-C(R9 )2 -或-C(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-OH、-NR4R5、-N(R9)CONR4R5、脂族）、 -N(R9)C〇CF3、-N(R9)C〇(Ci 6 脂族）…n(r9)c〇(雜環基）、 -N(R9)C〇(雜芳基）、-N(R9)CO(芳基）、3-7員雜環基環或5_6員 雜芳基，其中G之每一個雜芳基、芳基及雜環基部份基 團’係視情況被1-3個R10取代； R1為氫、函基、〇ν3脂族、胺基、氰基、（Ci 3烷基） 胺基、Cb3烷氧基、-CONH2、-NHCOCF3 或-CH2NH2 ; R2為氫、鹵基、q_3脂族、-cf3 ; R為氫、_基、Ch脂族、Ci_6鹵烧基、（^·6燒氧美、 經基、胺基、氰基或（Cpg烷基）卜2胺基； 100880 -10- 200539880 R:為氫、5-6員雜環基或Ci6脂族； 、；、、、氕Cr6月曰無基團或％員雜環，具有卜2個選自n、 〇或s之％雜原子’其中r5係視情況被_基、视7、领、 SR _2R8、_S(〇)2N(R7)2、_C(〇)R7、_C〇2R7、娜％、 C(0)N(R )2 , -N(R7)C(〇)R7 , -N(R7)c〇2r8^.n(R7)C(〇)N(r7)2^ 代； 各R係獨立選自氫或Cw脂族，或在相同氮原子上之兩 φ 個R7係與氮一起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立選自q·4脂族； 各R9係獨立選自氫或Cl 3脂族； 各R1 0係獨立選自酮基、_Rl 1、_T_Rl 1或_V_T-RU ; 各R11係獨立選自Cb6脂族、鹵基、-S(0)2N(R7)2、-OR7、 -CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、 -N(R7)C(〇)R7、_N(R7)c〇2R7 或-n(r7) τ為直鏈或分枝狀Ci_4次烷基鏈； # v 為-Ο-、-N(R7)-、-S-、.s(0)·、_S(〇)2-、-C(O)-或-C02·; 且 R12為氫或胺基酸側鏈。 14·如請求項12或13之化合物，其具有式（S)-III-A :
    (R6b)n (5)-III-A. ⑧ 11 200539880 15·如a青求項14之化合物，其中： Rl為氫、鹵基、曱基或胺基； R2為氫、曱基或鹵基； R3為氫、鹵基、烷氧基或（Ci_6脂族）2胺基； 環A係被〇_2個R6b取代； 1161)為<^1_3脂族； w 為-Q …Q-c(o)〜c(r9)2-c(r9)(r12>^-c(r9)2-[c(r9xr12)]2·; _ Q 為 _c(r9)2-或-c(r9)2c(r9)2-; G 為-NR4R5、_N(R9)c〇NR4R5、_n(r9)s〇2(Ci 3 脂族）、 _N(R9)C〇CF3、-l^I^CCXCu 脂族）、-N(R9)co(雜環基）、 -N(R9)C0(雜芳基）、-N(R9)CO(芳基）、3_10員單環狀或雙環狀 雜環基環或5-6員雜芳基環，其中G之每一個雜芳基、芳基 及雜環基部份基團，係視情況被1-4個R10取代； R4為氫或(^_6脂族； R5為：a)氫； • b)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 c) Q _6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、_OR7、_CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -C02R7、一n(R7)2、_c(0)N(R7)2、_N(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8、-S〇2N(R7)2、-nr7so2r7、 a(k7xx〇)n(r7)2，或芳基、雜芳基、雜環基或碳 ?衣基，其係視情況進一步被Ci-6脂族、-CF3、鹵 基、-OR7、-CN、-SR8、-S(〇)2R8、_c(〇)r7、c〇2r7、 100880 ⑧ -12- 200539880 -N(R7)2、-C(〇)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、-N(R7)C〇2R8、 -S02N(R7)2、视7S〇2r7、-N(R7)c(〇)N(R7h取代； 一各R係獨立選自氫或視情況經取代之U旨族，或在相 同氮原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3_6員雜芳基或雜環基環； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Ci ·4 、芳基雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 。之兩個R係與氮一起採用，以形成視情況經取代之 員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立為視情況經取代之Ci4脂族； “各R8a係獨立為視情況經取代之基團，脂族、 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； R9為氫； 各R10係獨立選自_基、_Rll、-T-r1^_v_t_r11，或兩個 存在之Ri〇 ’與彼等所結合之原子一起採用，形成視情況 經取代之單環狀或雙環狀3各員芳基、雜芳基、雜環基 碳環基環； < 各R11係獨立選自％、鹵基…〇R7a、_cN、_sR8a、 -S(〇)2R8a . .C(〇)R7a . .C〇2 a . .N(R7a)2 ^ .C(〇)N(R7a)2 ^ -N(R7)C(0)R7a , .N(R7)C〇2R7a Λ .S〇2N(R7a)2 χ _N(R7 )S〇2 r7 a ^ -N(R7)C(0)N(R7a)2，或視情況經取代之基團，選自[η脂族、 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； τ為直鏈或分枝狀〇14次烷基鏈； V 為-〇-、A(R7)_、各、_刚·、__2一、或 _c〇2 ;⑧ 100880 -13- 200539880 且 汉為氫、C! _ 6脂族、經取代或未經取代之苯基或經取 代或未經取代之芊基。 16·如請求項14之化合物，其中： R1為氫、鹵基、甲基或胺基； R2為氫、甲基或鹵基； R3為氫、鹵基、烷氧基或（(^-6脂族）2胺基； R6b為〇^_3脂族； w 為 _Q-、_Q-q〇卜C(R9)2_[c(R9)(Rl2)]r; Q 為-C(R9 )2 -或-C(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-NR4R5、-N(R9)C(0)NR4R5、_N(R9)S02(C卜3 脂族）、 _N(R9)C(〇)CF3、-N^XXXCh 脂族）與-N(R9)CO(雜環基）、 •N(R9)CO(雜芳基）、-N(R9)c〇(芳基）、5-6員雜環基環或5_6員 雜芳基，其中G之每一個雜芳基、芳基及雜環基部份基 團，係視情況被1-3個R10取代； R4為氫或Cu脂族； R5為氫或Ci_6脂族基團，其係視情況被鹵基、_0R7、 謂、-SR8、-s(〇)2R8、-s(o)2n(r7)2、-c(o)R7、-co2R7、-N(R7)2、 •C(0)N(R7)2、-N(R7)C(〇)R7、-n(r7)co2r8 或-n(r7)c(o)n(W^ 代； 各R7係獨立選自氳或心-4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮一起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立選自Cl_4脂族； R9為氫； 100880 -14- 200539880 各R1G係獨立選自酮基、R11、Τ-R11或V-T-R11 ; 各R11係獨立選自Cb6脂族、鹵基、-S(0)2N(R7)2、-OR7、 -CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(〇)R7、-C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、 -n(r7)c(o)r7、-n(r7)co2r7 或-N(R7)c(o)N叱 τ為直鏈或分枝狀次烷基鏈； V 為-〇_、_n(r7 )-、-S-、-S(O)-、-S(0)2 -、-C(O)-或-C〇2-， 且 φ Rl2為氫、Cu脂族、經取代或未經取代之苯基或經取 代或未經取代之苄基。 17·如請求項15之化合物，其中： R1為氫、曱基、氟基或胺基； R2為氯基； R3為氫或烷氧基； % A係被-W-G與0-2個R6 b取代； 1^為甲基； • w 為分、-Q_c(o)_ 或 _c(r9)2-c(r9)(r12)-; Q 為-C(R9 )2 -或 _C(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-NR4 R5、-N(R9 )C(〇)NR4 R5、-N(R9 )C(0)CF3、-N(R9 )(30((^ 6 月曰無）與-N(R9)CO(雜環基）、-N(R9)c〇(雜芳基）、34〇員單環 狀或雙環狀雜環基環或5_6員雜芳基環，其中G之每一個雜 芳基與雜ί哀基部份基團，係視情況被丨_4個Rl 0取代； R4為氫或Cu脂族； R5為：a)氫； b)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、⑧ 100880 -15 - 200539880 雜環基或碳環基，或 C) C! _6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、_CN、-SR8、-S(0)2R8、-c(0)r7、 -C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-n(r7)c(o)r7、 -N(R7)C02R8 、-S02N(R7)2 、-nr7so2r7 、 W(R7)e(Q)N(R7)2，或芳基、雜芳基、雜環基或碳 環基，其係視情況進一步被Ci 6脂族、_cf3、鹵
    基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、 -N(R7)2 > -C(〇)N(R7)2 λ -N(R7)C(0)R7 > -N(R7)C02R8 ' -S02N(R7)2、_NR7S〇2r7、N(R7)c(〇)N(R7h取代； B各H係獨立遥自氫或視情況經取代之脂族，或在相 同氮原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環； 各R7a係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Cl 4
    脂族'芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 上之兩個係與氡_ 。朴 、虱起抓用，以形成視情況經取代之3-6 貝雜芳基或雜環基環； 各圮係獨立為視情況經取代之。卜4脂族； 各心獨立為視情況經取代之基團，選自Ch脂族 方基、雜芳基、雜環基或碳環基； R9為氫； 合係獨立選自酮基、 六士 1Λ 土氏 丄或·V T Rll ， 存在之R1G，與彼等所杜人 ^ — 之原子一起採用，形忐鉬 ，縣代之單環狀或雙環狀3·8_Μ芳基、㈣基、雜環 100880 -16- 200539880 碳環基環； 各 R11 係獨立選自-CF3、鹵基、_〇R7a、-CN、-SR8a、 -S(0)2Rh、-C(〇)R7a、_c〇2R7a、我Rh)2、-C(〇)N(R7a)2、 N(R7)C(〇)Rh、-N(R7)C〇2R7a、-S〇2N(R7a)2、-N(R7)S02R7a、 -N(R7)C(〇)N(R7a)2，或視情況經取代之基團，選自C卜6脂族、 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； T為直鏈或分枝狀Cl_4次烷基鏈； V 為 _〇_、-N(R7)-、·&、_s(〇)-、_s(0)2_、_C(0)-或 _C〇2-; 且 Rl 2為氫、Ci _6脂族、苯基或芊基。 18·如5月求項16之化合物，其中： R1為氫、甲基、氟基或胺基； R2為氣基； R3為氫或烧氧基； η為零或2 ; R6bg甲基； W 為、-Q-C(〇> 或-C(R9 )2-C(R9 )(R1 2 )_; Q 為-C(R9 )2 -或-c(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-NR4 圮、_N(R9 ⑼nr4 r5、_n(r9 )q())CT3、__9 π% $ 脂族）與-N(R9)C〇(雜環基卜n(r9)c〇(雜芳基卜W員雜環基 玉农或5-6貝雜方基，盆中g之备^一個雜曾冰 ^ 土- 之母個雜方基與雜環基部份基 團，係視情況被1-3個Ri 〇取代； R4為氫或Cl-6脂族； R5為氫或c^6脂族； 100880 -17- 200539880 各R7係獨立選自氫或Cl_4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮一起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立選自〇卜4脂族； R9為氫； 各Rl G係獨立選自酮基、R11、T_Ri 1或V-T-R11 ; 各Rl 1係獨立選自C卜6脂族、鹵基、-S(0)2N(R7)2、-OR7、 -CN ^ -SR8 > -S(0)2R8 ^ -C(0)R7 ^ -C02R7 ^ -N(R7)2 ^ -C(0)N(R7)2 > -N(R7)C(〇)R7、； T為直鏈'或分枝狀(^_4次烷基鏈； V 為-Ο-、-N(R7)-、_s-、-S(O)-、-s(0)2_、_c(o)_ 或-co2·; 且 R為氫、Ci_6脂族、苯基或爷基。 19. 一種式（S)_III-A，化合物：
    (5>III-A， 或其藥學上可接受之鹽，其中： R1為氫、甲基、氟基或胺基； R2為氯基； R3為氫或烷氧基； W 為-Q-、-Q-C(O)-或-C(R9 h-QI^XR12)-; Q 為-C(R9)厂或-C(R9)2C(R9)2-; 100880 -18 - 200539880 ^ G ^ «nr4 R5. .N(R9 )C(0)NR4 r5 λ ,n(R9 )C(〇)CF3 > -N(R9 )CO(C!. 6 、矢）與N(R )C〇(雜環基）…離9)c〇(雜芳基卜3_i〇員單環 ，或雙環狀雜環基環或5_6員雜芳基環，其中G之每一個雜 方基與雜環基部份基團，係視情況被1.4個R1G取代； R4為氫或Cl-6脂族； R5為氫或Cy脂族；
    C係獨立選自氫或視情況經取代之Ch脂族，或在相 1 Γ 。之兩個R係與氮一起採用，以形成視情況經取 弋之3-6員雜芳基或雜環基環，· 各R係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自、 基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 上之兩個R a係與氮— 員雜朴A ’形成視情況經取代之3-6 貝雜方基或雜環基環； 選自cv4脂族 各R係獨Α為視情況經取代之C! ·4脂族 各R係獨立為視情況經取代之基團，、 方基、雜芳基、雜環基或碳環基； R9為氫； 各R1G係獨立選自酮基、-Rll、U ^ λ ^ ώι〇 或Hr1 1，或兩個 存在之R。，與彼等所結合之原子 … 經取代之置d丄丄 私用’形成視情況 、二取代之早裱狀或雙環狀3各員芳 碳環基環； 雜芳基、雜環基或 、-CN、-SR8a、 、-C(0)N(R7a)2、 、-N(R7)S02R7a、 各R11係獨立選自-CFs、鹵基、娜; -S(0)2R8a、_c(〇)R7a、_c〇2R7a、, "N(R7)C(〇)R7a ^ ^)C〇2R7a . .S〇2N(R7a)22 100880 -19- ⑧ 200539880 -準7)c((WR7a)2，或視情況經取代之基團，選自Cl.6脂族、 芳基、雜^基、雜環基或碳環基· τ為直鏈或分枝狀4_4次烷基鏈； V 為-〇-、-N(R7)…4 ’ 卜 4(0)-、_s(o)2_、·<:(〇)-或-co2_; 且 R12為氫、c^6脂族、苯基或苄基。 20· —種式（S)-III-A，化合物：
    W-III-A， 或其藥學上可接受之鹽，其中·· R1為氫、甲基、氟基或胺基； R2為氣基； R3為氫或烷氧基； W 為-Q-、-Q-C(〇)-或 Q 為-C(R9 )2 -或-C(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-NR4 R5、華)c(〇)nr4 r、n(r9 )c⑼6 脂族）與-N(R9)C0(雜環基）、-N(R9)C0(雜芳基）、5_6員雜環基 %或5-6員雜芳基，其中G之每一個雜芳基與雜環基部份基 團，係視情況被1-3個RW取代； R4為氫或Cle6脂族； R5為氫或<^_6脂族； 100880 ⑧ -20- 200539880 各R係獨立選自氫或C! _4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮一起採用，以形成5_6員雜芳基或雜環基環； 各尺8係獨立選自c卜4脂族； R9為氫； 各R1 G係獨立選自酮基、RU、T-Rl 1或Y_T_R1 1 ; 各Rl 1係獨立選自CV6脂族、鹵基、4(0)2N(R7)2、-OR7、 -CN、-SR8、-s(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、 -N(R7)C(〇)R7、·Ν(Κ7κ〇2Κ7 4 -Ν(κ7)〇(〇μ^ T為直鏈、或分枝狀C14次烷基鏈； V為_0-、_N(R7)…各、名⑼、名⑼〗、七⑼或_c〇2 ; 且 Rl2為氳、Α_6脂族、苯基或苄基。 21·如请求項19之化合物，其具有式（S)_III-A-a :
    其中R1為氫、鹵基、甲基或胺基； R2為氫、甲基或鹵基； R3為氫、鹵基、烷氧基或（Cl-6脂族）2胺基； 環A係被〇-2個R6b取代； R為Q _ 3脂族； ⑧ Q 為 _C(R9 )2 _ 或 _C(R9 )2 c(R9 )2 -; 100880 -21 - 200539880 G為-NR4 R5或經取代或未經取代之5_6員雜環基環； R4為氫或Ci _ 6脂族； R5為：a)氫； b)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 cOCi·6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、_OR7、_CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 φ -C02R7、-N(R7)2、-c(0)N(R7)2、-n(r7)c(o)r7、 -N(R7)C02R8 、-S02N(R7)2 、-NR7S02R7 、 _N(R7)C(〇)N(R7)2，或芳基、雜芳基、雜環基或碳 壞基’其係視情況進一步被q _6脂族、-CF3、鹵 基、-OR7、CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C〇2r7、 -N(R7)2 ^ -C(0)N(R7)2 ^ -N(R7)C(0)R7 > -N(R7)C〇2r8 . - S02N(R7)2、视7S〇2R7、_N(R7)C(〇)N(R7)2取代； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ci_4脂族，或在相 •㈤氮原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形 代之基或料基環； H二取 各R8係獨立為視情況經取代之Ci _4脂族；且 R為IL或C! _3脂族。 22.如請求項2〇之化合物，其具有式⑶_in_A_a : 100880
    ⑧ -22- 200539880 其中R1為氫、鹵基、甲基或胺基； R為氲、甲基或鹵基； R3為氳、_基、烷氧基或（Cl-6脂族）2胺基； 環A係被0-2個R6b取代； R6b*(V3脂族； Q 為-C(R9 )2 _ 或 _c(R9 )2 c(R9 )2 -; G為-NR4R5或經取代或未經取代之5_6員雜環基環； R為氫或c! _ 6脂族； R為虱或Cl_6脂族基團，其係視情況被鹵基、-OR7、
    23· —種化合物或其藥學上
    Cl - 3脂族。 上可接受之鹽，其係選自：
    100880 -23- 200539880
    200539880
    92 93
    94
    95
    96
    97
    ci
    100
    ⑧ 100880 - 25 - 106 200539880
    110
    112
    113
    115
    117 116
    100880 -26- 200539880
    120 119
    122
    127 24. —種醫藥組合物，其包含如請求項1或2之化合物，及藥 學上可接受之載劑。 25. —種在病患中治療炎性疾病或免疫相關疾病之方法，其包 括對該病患投予治療上有效量之如請求項1或2之化合 100880 -27- 200539880 物0 26·如請求項25之方法，盆 本由、臨 八中垓疾病為風濕性關節炎、氣喘、 ;*、、、牛皮癬關節炎、慢性阻塞肺 、火 ” 發性硬化。 /、火性腸疾病或多 27· 一種在病患中治療癌症之方法， 、^括對该病患投予治療 上有效置之如請求項1或2之化合物。 28·如請求項27之方法，豆中 ，、 忍症為淋巴瘤、多發性骨髓 瘤、月質溶解骨質轉移、頭部或頸 义 1 一那癌、刖列腺癌 執職癌。， 29. 如凊求項28之方法，，其中該癌症為淋巴瘤。 30. :種在病患中抑制虹之方法’其包括對該病患投予如請 求項1或2之化合物。 31. 二種在生物試樣中抑制廠之方法，其包括使該試樣與如 5用求項1或2之化合物接觸。 32· 一種式3a化合物：
    其中： R13為鹵基、OH、OR15或羧酸保護基； R15為脂族、芳基、雜芳基、芳烧基或雜芳烧基； R14為胺基保護基、氫或-W-G ; W 為-Q-、-Q-C(0)…C(R9)2-C(R9)(R12)-或-C(R9)HC(R9)(Ri2)]2_; 100880 -28- 200539880 Q 為-C(R9 )2 - 4-C(R9)2C(R9)2-; G 為-OH、-NR4R5、_n(R9)c〇nr4r5、n(r9)s〇2(Ci 3 脂族卜 -n(r9)cocf3、-Ν(κ9)αχ(^·6 脂族）、_n(R9)C0(雜環基）、 _N(R9)CO(雜芳基）、_N(R9)c〇(芳基）、3_1〇員單環狀或雙環狀 雜環基環或5-6員雜芳基環，其中G之每一個雜芳基、芳基 及雜％基部份基團，係視情況被M個Rl 0取代； R4為氫、3-7員雜環基或Cl 6脂族；
    R5為：a)氫； b)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 — 6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、_C(0)R7、 -C〇2R7、_n(r7)2、-c(o)n(r7)2、-N(R7)C(0)R7、 -n(r7)cq2r8、_SQ2N(r7)2、视7sc^r7、 -n(r )c(o)n(r7)2 ’或芳基、雜芳基、雜環基或碳 環基其係視情況進一步被C! _6脂族、-CF3、鹵 基、-OR7、-CN、-SR8、·8(〇)2Κ8、_c(〇)r7、c〇2R7、 -N(R )2 > -C(0)N(R7)2 . -N(R7)C(0)R7 > -N(R7)C02R8 ^ -S02N(R7)2、-NR7S〇2R7、娜7)c(〇)n奶2 取代； 门各R7係獨立選自氫或視情況經取代之CH脂族，或在相 ^原子。上之兩個R7係與氮_起採用，以形成視情況經取 之3-6員雜芳基或雜環基環·， 各R7a係獨立選自氫岑相，卜主、0 ^ 辽次視h况經取代之基團，選自Cw 方基、雜方基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 100880 ⑧ -29- 200539880 上之兩個R7 a係與气一， 員雜若其赤μ /、★ 起採用，以形成視情況經取代之3-6 、々丞取雜環基環； 各R8係獨立為f主、 各^“ 情况經取代之Ch脂族； #其’、為視情況經取代之基團，選自Cl_4脂族、 方土、雜芳基 '雜環基或碳環基； W係獨立選自氫或。-3脂族； 係獨立選自綱基、-Rll、-t_ru或柳，或兩個
    * 、R肖彼等所結合之原子_起採用，形成視情況 、絲代之單'環狀或雙環狀3_8·員芳基、雜芳基、雜環基或 碳環基環； 各R係獨立選自_CF3、鹵基、-〇R7a、（N、_SR8a、 ()2R _C(〇)R7a、_C02R7a、-N(R7a)2、_C(〇)N(R7a)2、 (R )C(〇)R、_N(R7)C02R7a、-S〇2N(R7a)2、_N(R7)S02R7a、 -N(R7)C(〇)N(R7a)2，或視情況經取代之基團，選自Ch脂族 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； T為直鏈或分枝狀(314次烷基鏈； V 為-〇_、-N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、_c(〇)4_c〇2_; R12為氫或胺基酸側鏈。 33· —種式3a化合物：
    100880 -30- 200539880 其中： R13為i基、OH、OR1 5或羧酸保護基； R15為脂族、芳基、雜芳基、芳烧基或雜芳烧基； R14為胺基保護基、氫或-W-G; w 為-Q-、-Q-C(0)…c(R9)2-C(R9)(Rl2>tc(R9)Hc(R9xRl2)]2< Q 為-C(R9 )2 _ 或 _c(R9 )2 C(R9 )2 -; G 為-OH、_NR4R5、_n(r9)c〇nr4r5、_n(r9)s〇2.3 脂族）、 鲁 _N(R9)COCf3、_n(r9)c〇(Ci 6 脂族）、_n(r9)c〇(雜環基）、 -N(R9)C0(雜芳基）、_n(r9)c〇(芳基）、3_7員雜環基環或5_6員 雜芳基，其中G之每一個雜芳基、芳基及雜環基部份基 團，係視情況被1-3個R10取代； R4為氫、3-7員雜環基或Cl 6脂族； R為氫、Ci _ 6脂族基團或3-7員雜環，有u個選自N、〇 或s之環雜原子，其中R5係視情況被鹵基、_〇r7、、_sr8、 -S(0)2 R8 . .S(0)2 N(R^ )2 . .C(0)R^ > -C02 ^ -N(R^ )2 > -C(0)N(R7 )2 > -_7_瓜7、娜7桃汉8或娜7)哪準7)2取代； 係獨立選自氫或q j脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮一起採用，以形成5_6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立選自C卜4脂族； 各R9係獨立選自氫或Ci-3脂族； 各R係獨立選自酮基、七1丨、Hi!或_v_t_r1 1 ; 各11係獨立選自Ci-6脂族、鹵基、-S(0)2N(R7)2、-OR7、 N SR、_S(0)2R8、_c^r7、c〇2R7、n(r7)2、_c⑼n(r7)2、 -N(R7)C(〇)R7 . -N(^)C〇2R7^.N(R7)C(^^ ; 100880 -31 - 200539880 T為直鏈或分枝狀Ci_4次烷基鏈； V 為-〇_、-N(R7)-、-S-、4(〇)一 -S(〇)2 …-C(〇)或-C〇厂； 且 R12為氫或胺基酸側鏈。 34·如請求項32或33之化合物，其係為⑶-3a。 35·—種式IV化合物：
    其中R14為胺基保護基或氫； R1為氫、鹵基、Cu脂族、胺基、氰基、（Cl 3烷基）卜 胺基、Ci-3烷氧基、·〇)ΝΗ2、-NHCOCF3 或-CH2NH2 ; R2為氫、鹵基、C卜4脂族、-cf3 ;且 R3為氫、_基、Ci-6脂族、Cb6鹵烷基、Cb6烷氧基、 羥基、胺基、氰基或（(^_6烷基）^2胺基。 36· —種式IV化合物：
    100880 -32- 200539880 其中R14為胺基保護基或氫； R1為氫、鹵基、Ci-3脂族、胺基、氰基、（c1-3烷基久2 胺基、Cu 烷氧基、-CONH2、-NHCOCF3 或-CH2NH2 ; R2為氫、鹵基、Ci_3脂族、-cf3 ;且 R3為氫、鹵基、Ci_6脂族、Cl_6_烷基、Cl-6烷氧基、 羥基、胺基、氰基或烷基）1-2胺基。 37·如請求項35或36之化合物，其係為（s)-iy。 38. —種式m_A-aa化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中 Q 為-CH2-或-CH(R9)-; G為-NR4 R5或3-10員單環狀或雙環狀雜環基環，其係視 情況被1-4個R10取代； R1為氫、鹵基、Cm烷基、胺基或（Ci 2烷基）胺基； R2為氫、鹵基、c1M脂族、Cl-2烷氧基或〇12鹵烷基； R3為氫、i基、（^-2脂族、c1-2烷氧基或€1-2_烷基； R4為氫或視情況經取代之c! · 6脂族； R5為： a)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 100880 -33- 200539880 b)C卜6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、_C(0)R7、 -C02R7、_n(r7)2、_c(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8、_s〇2n(R7)2、-NR7S02R7、-n(r7)c(o) N(R7)2，或芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，其 係視情況進一步被Cu脂族、-CF3、鹵基、-OR7、 -CN、-SR8、-S(〇)2R8、_c(〇)R7、_c〇2R7、_N(R7)2、 # -C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、-N(R7 )C〇2 R8 > -S02N(R7)2、_NR7S02R7、-N(R7)C(0)N(R7)2取代； 各R6b係獨立選自氫或c^6脂族； 一各R係獨立選自氫或視情況經取代之Ci-4脂族，或在相 同虱原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環； t各^係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Ch 月曰無、方基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 亡之兩個…係與氮―起採用，以形成視情況經取代之3-6 貝雜芳基或雜環基環； 各厌係獨立為視情況經取代之Ch脂族； 各心係獨立為視情況經取代之基團，選自Ch脂族、 方土9雜芳基、雜環基或碳環基； R9為Cl-3脂族； 各R1G係獨立選自=0、R11、 之Rl0,與彼等所处人^ 或兩個存在 代之單環狀或雙環；一起採用，形成視情況經取 貝方基、雜芳基、雜環基或碳環 100880 -34- 200539880 基環； 各 R11 係獨立選自-CF3、鹵基、-OR7 a、-CN、-SR8 a、 -S(0)2R8a、-C(0)R7a、-C02R7a、-N(R7a)2、-C(0)N(R7a)2、 -N(R7)C(0)R7a、-N(R7)C02R7a、-S02N(R7a)2、-N(R7)S02R7a、 _N(R7)C(0)N(R7a)2，或視情況經取代之基團，選自Cl 6脂族、 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； T為直鏈或分枝狀Ci_4次烷基鏈；且 V 為-0-、-N(R7)-、-s·、-S(O)·、_s(0)2-、-C(o)-或-C02-。 39· —種式ni-A、aa化合物：
    R6b R6b III-A-aa 或其藥學上可接受之鹽，其中 # Q 為-ch2-或-CH(R9)_; 代一如員雜環基環’其係視情況简R1。取
    κ為氫或& 脂族基團 -S(〇)2r8、 1 - 6脂族； -SR8、 δ團，其係視情況被鹵基、-OR7、-CN、 -C(〇)R7、-C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、 100880 ⑧ -35- 200539880 ()(〇)R ' -N(r7)c〇2r^_n(R7)C(p)n(r7wr; 各R:b係獨立選自氫或。16脂族； 7係獨立選自氫或CH脂族，或在相同氮原子上之兩 個係與氮-起採用，以形成5_6員雜芳基或雜 R8為Ch脂族； R9為Cl-3脂族； 各汉係獨立選自=〇、ri 1、T_r1 1或v-T-R11 ; • 各汉11係獨立選自Ch脂族、-Cf3、鹵基、-0R7、_CN、-SR8、 -S(〇)2R8 > .C(〇)R7 , .C〇2R7 , .N(r7)2 ^ _C(〇)N(R7)2 , .N(R7)C(〇)r7 . N(R7 )C〇2 R7 或-N(R7 )C(0)N(R7 )2 ; 丁為直鏈或分枝狀Cl4次烷基鏈；且 V 為 、-N(R7)-、-S-、-s(0)-、-s(0)2-、-C(O)-或-C02_。 4〇·—種式m-A_aa化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中 Q 為-CH2-或-CH(R9)-; G為-NR4R5或3-7員雜環基環，其係視情況被1-2個R1G取 代； R1為氫、il基、（V2烷基、胺基或（Cm烷基）胺基； R2為氫、_基、Ci_2脂族、Ci-2院氧基或。1-2_烧基， 100880 -36- 200539880 Ci-2烧氧基或^；^函烧基； R3為氫、齒基、(：卜2脂族 R4為氫或Cl_6脂族； J^5 ^bi 1 6月曰私基團’其係視情況被鹵基、-OR7、-CN、 •SR、-S(O) R8、 7 C(0)R、_c〇2R7、_N(R7)2、-c(o)n(r7)2、 ()C(0)R、_離7)c〇2r8 或離7)c⑼n(r7)2 取代； 各R6b係獨立選自氫或q.6脂族； tR7係獨立選自氫或cw脂族，或在相同氮原子上之兩
    係/、氮起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； 各R8係獨立為(^_4脂族； 各R10係獨立選自 Ru、T_Rli*v_T_Rll ; 各汉11係獨立選自Ci-6脂族、鹵基、-OR7、-CN、-SR8、 S(0)2R > -C(0)R7 > -C02R7 ^ -N(R7)2 > -C(0)N(R7)2 > -N(R7)C(0)R7 ^ N(R7 )C02 R7 或 _n(R7 )C(〇)N(R7 )2 ; τ為直鏈或分枝狀C1-4次烷基鏈；且 V 為-〇一-N(R7>、-S-、-s(o)-、-s(o)2_、-c(0)-或-co2_。 41·如睛求項38或39之化合物，其中： Q 為-ch2-; G為-NR4 R5或3-10員單環狀或雙環狀雜環基環，其係視 情況被1-4個R1G取代； R1為氫、鹵基、烷基、胺基或（(^_2烷基）1-2胺基； R2為氫、鹵基、Cw脂族、烷氧基或(^_2鹵烷基； R3為氫、鹵基、脂族、c!-2烷氧基或cv2鹵烷基； R4為氮或Cl - 6脂族； 100880 -37- 200539880 R5為： a) 視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、雜環 基或碳環基，或 b) Q_6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、 -N(R7)2、_C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、-N(R7)C02R8、 •so2n(h7)2、-NR7S02R7、-N(R7)C(0)N(R7)2，或芳基、 參 雜芳基、雜環基或碳環基，其係視情況進一步被Ci -6 脂族、-CF3、鹵基、-OR7、_CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -c〇2r7 、_n(r7)2 、-c(o)n(r7)2 、-n(r7)c(o)r7、 -N(R7)C02R8 > -S02N(R7)2 - -NR7S02R7 - -N(R7)C(0)N(R7)2 取代； 各R6b係獨立選自氫或€13脂族基團； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ci 4脂族，或在相 同氮原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形成視情況經取 _ 代之3_6貝雜芳基或雜環基環； 各R係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Ci -4 月曰族、方基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 ^之兩個R7a係與氮_起採用，以形成視情況經取代 之3_6 員雜芳基或雜環基環； 各R係獨立為視情況經取代之Ch脂族； —各R係獨立為視情況經取代之基團，選自。卜4脂族、 方基、：芳基、雜環基或碳環基； 各R係獨立選自=0、R11、Τ-R11或v-T-R"，或雨個存在 100880 ⑧ •38- 200539880 之R ，與彼等所結合之原子一起採用，形成視情況經取 代之單銥狀或雙環狀3_8_員芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基環； 各R係獨立選自_CF3、鹵基、-〇R7a、一⑶、-SR8a、 S(0)2R、-C(〇)R7a、_C〇2R7a、N(R7a)2、_c(〇)N(R7a)2、 N(R )C(0)R7a , -N(R7)C02R7a ^ -S02N(R7a)2 > -N(R7)S02R7a ' )C(0)N(R7a)2，或視情況經取代之基團，選自脂族、 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； T為直鏈或分枝kCi_4次烷基鏈；且 V 為·〇-、_罐7)…各、_s⑼、_s(〇)2 、_c⑼或 _c〇2 _。 42·如請求項40之化合物，其中： Q 為-CH2-; G為_NR4R5或Μ員雜環基環，其係視情況被丨_2個r1〇取 代； =為氫、i基、Cl_2烧基、胺基或（Ci 2烧基）12胺基； R為氫、鹵基、c卜2脂族、。卜2烷氧基或。卜2鹵烷基； R3為氫、函基、Ci-2脂族、（v2烧氧基或Cl_2鹵烧基； R4為氫或脂族； ^為匸卜6脂族基團，其係視情況被鹵基、·〇r?、_cn、 -SR8 ^ .S(0)2R8 , .C(0)R7 . .C〇2R7 , .N(R7)2 , .C(0)N(R^)2 , N(R)C(0)R、-N(R7)C02R8 或-N(R7)C(〇)N(R7)2；^ 代； 各R6b係獨立選自氫4C13脂族基團； 各R7係獨立選自氫或Ch脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮-起採用，以形成⑷雜芳基或雜環基環； 100880 -39- 200539880 R8為clM脂族； 各汉10係獨立選自Rii、T^n或ν-Τ-R11 ; 各Rl 1係獨立選自〇：卜6脂族、鹵基、-OR7、-CN、-SR8、 Μ0)#8、<(〇)R7、_C〇2R7、_N(R7)2、_C(〇)N(R7)2、-N(r7)C(〇)R7、 -N(R7 )C〇2 R7 或.N(R7 )c(〇)N(R7 )2 ; T為直鏈或分枝狀C14次烷基鏈；且 V 為-〇-、-N(R7)-、-s-、-S(O)-、-s(o)2-、-c(o)-或-co2-。 • 43·如請求項41之化合物，其中： Q 為 _CH2-; G為-NR4R5或5-6員雜環基環，其係視情況被1_4個R10取 代； R1為氫、鹵基或甲基、胺基或（Cl_2烷基）卜2胺基； R2為氫、鹵基、（^_4脂族或(^-2鹵烷基； R3為氫、_基或CV2烷氧基； R為風或C! _ 6脂族； • R5 為： a) 視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 b) C卜6脂族基團，其係視情況被以下取代： 鹵基、_OR7、_CN、-SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、 -C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、_n(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8、-S02N(R7)2、-NR7s〇2R7、 -n(r7)c(o)n(r7)2，或芳基、雜芳基、雜環基或碳 i哀基，其係視情況進一步被脂族、_CF3、鹵 100880 -40- 200539880 基、-OR7、-CN、-SR8、-S(0)2 Rs、-C(0)R7、-C〇2 R7、 -N(R7)2 . -C(0)N(R7)2 ^ -N(R7)C(0)R7 > -N(R7)C02R8 - •S〇2N(R7)2、-nr7so2r7、-n(r7)c(o)n(r7)2 取代； R6b為氫或甲基； 一各R係獨立選自氫或視情況經取代之C1_4脂族，或在相 同虱原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環；
    各R係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自cw n方基、雜芳基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 。兩個R係與氮一起採用，以形成視情況經取代之 員雜芳基或雜環基環； 各^係獨立為視情況經取代之Ch脂族； 各R a係獨立為視情況經取代之基團，選自CH脂族芳 基、雜芳基、雜環基或碳環基； 係獨立選自=〇、R11、T_RU或卿i，或兩個存在 〃彼等所結合之原子—起採用’形成視情況經取 =單環狀或雙環狀3-δ·員芳基、雜芳基、雜環基或碳環 基環； 、-CN、-SR8a、 、-C(0)N(R7a)2、 、-N(R7)S02R7a、 ，選自Ci-6脂族、 各R11係獨立選自_cf3、函基、_0R7a ”、-C(0)R7a、_c〇2R7a、_N(R7a)2 -N(R7)C(〇)R7a . -N(R7)c〇2R7a ^ _s〇2N(R7a)2 N(R7)C(〇)N(R7a)2 ’或視情況經取代之基團 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； τ為直鏈或分枝狀^.4次烷基鏈；且 100880 -41 - 200539880 V 為-〇_、_N(R7)_、_s·、·、_s(〇)2 _、c(〇)-或 _c〇2 _。 44·如請求項42之化合物，其中： Q 為-CH2-; G為-NR4 R5或5-6員雜環基環，具有1-2個選自氧或氮之 環雜原子，其係視情況被丨^個尺"取代； R1為氫、鹵基或甲基、胺基或（Ci 2烷基）12胺基； R2為氫、鹵基、脂族或Cl-2鹵烷基； R3為氫、鹵基或C1-2脂族； R4為氫或C! _ 6脂族； R5為Q_6脂族基團，其係視情況被鹵基、-0R7、-CN、 •SR8、-S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、 -N(R7)C(0)R7、-n(R7)C02R8 或 _N(R7)C(0)N(^ R6 b為氫或甲基； 各R7係獨立選自氫或C14脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮一起採用，以形成5_6員雜芳基或雜環基環； R為C!_4脂族； 各Rl 〇係獨立選自R11、T-R11或V-T-R11 ; 各R11係獨立選自〇卜6脂族、鹵基、-0R7、—CN、名r8、 -S(0)2R8 ^ -C(0)R7 , -C02R7 ^ -N(R7)2 ^ -C(0)N(R7)2 > -N(R7)C(0)R7 ^ _N(R7 )C〇2 R7 或 _N(R7 )C(0)N(R7 )2 ; T為直鏈或分枝狀心-4次烷基鏈；且 v 為-0-、-N(R7y、各、_s(0)、n、_c(〇)K〇2 -。 45·如請求項43之化合物，其中化合物為⑶_m_A_aa。 46.如請求項44之化合物，其中化合物為（!§>Π]μΑ_^。 100880 -42- 200539880 47·如請求項45之化合物，其中： G為-NRH5-6員單環狀或雙環狀雜環&環，其係視情 況被1-4個R1G取代； R1為氫、i基或曱基； R2為氫' i基、Ch脂族、Cl.2燒氧基或Ci2鹵烧基； R3為氫； R4為氫或Cu脂族；
    R5為： a)視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、 雜環基或碳環基，或 b) Q -6脂族基團’其係視情況被以下取代： 鹵基、-OR7、_CN、-SR8、-S(〇)2R8、-C(0)R7、 -C02R7、-N(R7)2、-C(0)N(R7)2、_n(R7)C(0)R7、 -N(R7)C02R8 、 -S02N(R7)2 、 -NR7S02R7 、 -N(R7)C(0)N(R7)2，或芳基、雜芳基、雜環基或碳 環基，其係視情況進一步被C1-6脂族、-CF3、鹵 基、-OR7、-CN、-SR8、_S(0)2R8、-C(0)R7、-C02R7、 _N(R7)2、-C(0)N(R7)2、-N(R7)C(0)R7、-N(R7)C02R8、 -S02N(R7)2、-NR7S02R7、-N(R7)C(0)N(R7)2 取代； R6b為氫或甲基； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ci _4脂族，或在相 同氮原子上之兩個R7係與氮一起採用，以形成視情況經取 代之3-6員雜芳基或雜環基環； 各R7a係獨立選自氫或視情況經取代之基 團 ，選自C卜4 ⑧ 100880 -43- 200539880 月曰無、芳基、雜笔 雜方基、雜環基或碳環基，或在相同氮原子 上之兩個R7 a係盘麵_ ,. 口 一鼠一起採用，以形成視情況經取代之3-6 員雜芳基或雜環基環； 各R係獨立為視情況經取代之Ch脂族； #各R係獨立為視情況經取代之基團，選自Ch脂族、 芳基雜芳基、雜環基或碳環基； =0係獨立選自％、RU、τ-R11或V-T-R11，或兩個存在 、抑/、彼等所結合之原子一起採用，形成視情況經取 代之單環狀，或雙環狀 — 貝方基、雜方基、雜環基或碳環 基環； 、-CN、-SR8a -C(0)N(R7a)2 -N(R7)S02R7a 選自CV6脂族 各R11係獨立選自·CF3、函基、视7a -S(〇)2R- . .C(0)R7a . ^c〇2R7a ^ N(R7a)2 'N(R7)C(0)R7a ^ 'N(R7)C〇2R^a . -S02N(R^)2 -N(H7)C(0)N(R7a)2 ’或視情況經取代之基團 芳基、雜芳基、雜環基或碳環基； 丁為直鏈或分枝狀Cij次烷基鏈；且 -c(o)-或-co2 V^〇-，7)—-s—_s(0>、_s(〇)2_、 48·如請求項46之化合物，其中： 為NR R或5-6員雜j展基環，其係視情況被卜2個r1 〇 代； R為鼠、鹵基或甲基； R為鼠、_基、C, q賠故 , U 土 ^卜2月曰私、C卜2烷氧基或Cb2鹵烷基 R3為氫； R4為氫或Cu脂族； 100880 -44 - 200539880 ^為Cl_6脂族基團，其係視情況被鹵基、-OR7、-CN、 SR^ -S(〇)2R8 λ _C(0)R7 ^ -C02R7 . -N(R7)2 > -C(〇)N(R7)2 > N(R )C(〇)r7、啊R7)c〇2R8* _n(r7)c(〇)n(r^ R6 b為氫或甲基； ^R7係獨立選自氫或〇1·4脂族，或在相同氮原子上之兩 個R7係與氮一起採用，以形成5-6員雜芳基或雜環基環； R為C! _4脂族； φ 各尺1。係獨立選自R11、T_R"或V-T_R"; 各Rl 1係獨立選自C卜6脂族、鹵基、-OR7、-CN、_SR8、 -S(0)2R8 ^ .C(0)R7 > -C02R7 ^ -N(R7)2 . -C(0)N(R7)2 ^ -N(R7)C(0)R7 > -N(R7 )C02 R?或-N(R7 )c(〇)n(r7 )2 ; T為直鏈或分枝狀（：卜4次烷基鏈；且 V 為-〇-、-N(R7)-、-s_、-S(O)-、-s(0)2-、-C(O)-或-αν。 49. 如請求項48之化合物，其中G係選自視情況經取代之六氫 外匕17疋基、六氫说畊基、嗎福琳基、四氫峨略基或_NR4 R5 ; • R4為氫或CH脂族；且R5為Ch脂族、5-6員雜環基或Ch 羥烷基。 50. 如請求項49之化合物，其中： G為未經取代或被1_2個基團取代，取代基獨立選自包 括：Cu烷基、HO-烷基、烷氧羰基、單-或二烷胺基羰基 及H02c-烧基；且 1161)為曱基。 51·—種化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自： 100880 -45- 200539880
    72 73 100880 -46- 200539880
    74
    78
    79
    80
    82 81
    100880 -47- 200539880
    100880 -48- 200539880 94
    95
    Cl
    98
    O^NH
    101 °vNH 103
    107 106 100880 -49- 200539880
    108 HOOC.
    110 109
    112 111
    114 113
    115
    ⑧ 100880 -50- 117 116 200539880
    118
    120
    119
    123
    124
    126 125
    127
    100880 -51 - 200539880
    129
    128
    H〇、/^
    131 tBu, 义 Ο. NH 132
    133
    136 135
    100880 -52- 200539880
    138
    139
    141
    144 143
    hO
    147
    100880 -53- 200539880
    150
    152
    156 153
    100880 -54- 200539880
    164 165
    100880 -55 - 200539880
    169
    172
    171
    173
    175
    177 100880
    -56- 200539880
    179
    Cl 180
    Cl 182
    184
    100880 -57- 200539880
    188
    192 189
    Cl
    O^NH
    194
    195
    100880 -58- ⑧ 197 200539880
    203
    207
    100880 -59- 200539880 52. —種醫藥組合物 及藥學上可接受 ’其包含如請求項38、39或40之化合物 之載劑。 53·種在病患中治療炎性疾 括對該病患投予治療上有 合物。 病或免疫相關疾病之方法，其包 效量之如請求項38、39或40之化 月长項53之方法’其中該疾病為風濕性關節炎、氣喘、
    牛皮癬、牛皮癖關節炎、慢性阻塞肺病、炎性腸疾病或多 發性硬化。 •一種在病患中治療癌症之方法，其包括對該病患投予治療 上有效量之如請求項38、39或40之化合物。 °月求項55之方法，其中該癌症為淋巴瘤、多發性骨髓 瘤、骨質溶解骨質轉移、頭部或頸部癌、肺癌、前列腺癌 或騰癌。 57.如凊求項56之方法，其中該癌症為淋巴瘤。 沉-種在病患中抑制狐之方法，其包括對該病患投予如請 求項38、39或40之化合物。 59.=種在生物試樣中抑制ΙΚΚ之方法，其包括使該試樣與如 請求項37或38之化合物接觸。 ' 100880 ⑧ 200539880 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    100880
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