JP7334183B2 - グリコシルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年1月12日に出願した米国仮特許出願第62/616657号の優先権を主張するものである。当該出願の全内容は、参照により、ことごとく本明細書に組み込まれる。
式I:
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、存在しない、-(CH2)m-、及び-NH-からなる群から選択され、
Yは、存在しないか又は-(CH2)n-であり、並びに
m及びnは、それぞれの出現において独立して、1、2、又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
式III:
溶媒及び塩基の存在下、銅試薬と式II:
(R2は、H又はC1~C6アルキルであり、並びに
PGは、アセチル(Ac)、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンゾイル(Bz)、カルボキシベンジル(Cbz)、カルバメート、3,4-ジメトキシ-ベンジル(DMPM)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、4-ニトロベンジルスルホニル(Nos)、p-メトキシベンジル(PMB)、p-メトキシフェニル(PMP)、4-トルエンスルホニル(Tos)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基である)。
溶媒中の塩基条件下、式III:
(R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
PGは、アセチル(Ac)、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンゾイル(Bz)、カルボキシベンジル(Cbz)、カルバメート、3,4-ジメトキシ-ベンジル(DMPM)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、4-ニトロベンジルスルホニル(Nos)、p-メトキシベンジル(PMB)、p-メトキシフェニル(PMP)、4-トルエンスルホニル(Tos)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基であり、並びに
R3は、OC1~C4アルキル、トシレート、メシレート、ヨウ化物、臭化物、塩化物、イミダゾール、及びトリフレートからなる群から選択される)。
溶媒中の酸で、
式V:
(R1は、ピペラジン-O-Phであり、Phは、C1~C4アルキル又はOC1~C4アルキルで場合によって置換され、OC1~C4アルキルは、1、2、又は3個のハロで場合によって更に置換され、
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、-NH-であり、
Yは、-(CH2)n-であり、
PGは、アセチル(Ac)、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンゾイル(Bz)、カルボキシベンジル(Cbz)、カルバメート、3,4-ジメトキシ-ベンジル(DMPM)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、4-ニトロベンジルスルホニル(Nos)、p-メトキシベンジル(PMB)、p-メトキシフェニル(PMP)、4-トルエンスルホニル(Tos)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基であり、並びに
nは、1である)。
クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)は、2013年以来公衆衛生上の脅威と宣言されてきた。CDIは、下痢症、腸の炎症、及び場合によっては死亡を引き起こす。およそ250,000人が、米国において毎年CDIにより入院している。C.ディフィシルの感染形態は、芽胞であり、その発芽は、CDI発症における最初の関与段階である。C.ディフィシルは、環境中に豊富にあり、C.ディフィシル関連下痢症(CDAD)を引き起こす毒素を生成する場所である腸で、コロニーを形成する。広域スペクトル抗生物質によるCDIのための抗生物質療法は、腸内細菌叢の正常なバランスを崩壊させる副作用を有し、C.ディフィシル大腸炎を引き起こすことが頻繁にある。CDIの抗生物質治療は、抗生物質耐性と細菌の生理的因子(例えば、芽胞形成、偽膜の保護効果)の両方に起因して、困難である。CDADの治療のために取得可能な薬物の数は限定的である。
CTNNB1遺伝子(癌原遺伝子)によってコード化されたβ-カテニンは、細胞-細胞接着及び遺伝子転写を調節及び協調させる多機能タンパク質である。β-カテニンは、高度に保存されたWnt(羽根なしInt)/β-カテニンシグナリング経路における決定的な転写因子であり、胚発生及び発癌現象において重要な役割を果たす(Vargas, D.A.ら、(2016) PLoS Computational Biol. 12: e1005007)。正常細胞において、β-カテニン濃度は、プロテアソーム分解が理由で低い。β-カテニンの変異が、卵巣癌、乳癌、癌性肝腫瘍、結腸直腸癌、肺癌及び膠芽腫を含む多様な癌に見られる(Nita-Lazar M.ら、(2009) Cancer Res. 316: 1871~1884頁)。これらの癌細胞において、変異は、β-トランスデューシンリピート含有タンパク質(β-TrCP)結合モチーフ中で観察され、ユビキチン化を促進し、β-カテニンの分解を困難にする。これは、細胞質中のβ-カテニンの高レベルを引き起こし、β-カテニンは、核へ移行させられ、Wnt遺伝子を含む標的遺伝の転写を活発にする。β-カテニン及びカテニンタンパク質ファミリーのその他のメンバー(α-カテニン、及びγ-カテニン(プラコグロビン))の別の機能は、E-カドヘリン、細胞間の細胞接着の原因となるカルシウム依存性細胞-細胞接着分子に関係している。DPAGT1のN-グリコシル化標的の1つは、E-カドヘリンである。β-カテニンの過剰発現は、高いレベルのDPAGT1発現を引き起こし、E-カドヘリンの異常な改変をもたらす。多数の研究が、Wnt/β-カテニンシグナリング経路が、DPAGT1発現を標的にすることによって、タンパク質N-グリコシル化の代謝経路を調節すると結論付けた。DPAGT1の調節不全は、口腔癌における細胞間の接着において妨害を引き起こす(Nita-Lazarら、2009)。これらの観察された生物学的過程に基づいて、DPAGT1の阻害は、細胞-細胞接着の減少及びメタセシスを誘発し、アポトーシス経路の引き金となり得る(Lim, E.ら、(2015) Apoptosis、8: 1087~1098頁)。少数のDPAGT1阻害剤のみが、目下のところ確認されている。従って、DPAGT1の阻害は、ある一定の癌における本質的なN-グリカンの生合成の「アキレス腱」である可能性が大いにある。
本発明を説明するのに使用された様々な用語の定義を下に記載する。これらの定義は、個別に又はより大きいグループの一部としてのいずれかで、特定の例において別段の限定をしない限り、用語が本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて使用されるとき、その用語に適用される。
態様において、式I:
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、存在しない、-(CH2)m-、及び-NH-からなる群から選択され、
Yは、存在しないか又は-(CH2)n-であり、並びに
m及びnは、それぞれの出現において独立して、1、2、又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。
本発明の化合物は、個体の疾患又は状態を治療する方法に使用でき、前記方法は、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を対象へ投与する工程を含む。
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、存在しない、-(CH2)m-、及び-NH-からなる群から選択され、
Yは、存在しないか又は-(CH2)n-であり、並びに
m及びnは、それぞれの出現において独立して1、2、又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、存在しない、-(CH2)m-、及び-NH-からなる群から選択され、
Yは、存在しないか又は-(CH2)n-であり、並びに
m及びnは、それぞれの出現において独立して1、2、又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、存在しない、-(CH2)m-、及び-NH-からなる群から選択され、
Yは、存在しないか又は-(CH2)n-であり、並びに
m及びnは、それぞれの出現において独立して1、2、又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
溶媒及び塩基の存在下、銅試薬と式II:
(R2は、H又はC1~C6アルキルであり、並びに
PGは、アセチル(Ac)、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンゾイル(Bz)、カルボキシベンジル(Cbz)、カルバメート、3,4-ジメトキシ-ベンジル(DMPM)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、4-ニトロベンジルスルホニル(Nos)、p-メトキシベンジル(PMB)、p-メトキシフェニル(PMP)、4-トルエンスルホニル(Tos)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基である)。
溶媒中の塩基条件下、式III:
(R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
PGは、アセチル(Ac)、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンゾイル(Bz)、カルボキシベンジル(Cbz)、カルバメート、3,4-ジメトキシ-ベンジル(DMPM)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、4-ニトロベンジルスルホニル(Nos)、p-メトキシベンジル(PMB)、p-メトキシフェニル(PMP)、4-トルエンスルホニル(Tos)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基であり、並びに
R3は、OC1~C4アルキル、トシレート、メシレート、ヨウ化物、臭化物、塩化物、イミダゾール、及びトリフレートからなる群から選択される)。
溶媒中の酸で、
式V:
(R1は、ピペラジン-O-Phであり、Phは、C1~C4アルキル又はOC1~C4アルキルで場合によって置換され、OC1~C4アルキルは、1、2、又は3個のハロで場合によって更に置換され、
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、-NH-であり、
Yは、-(CH2)n-であり、
PGは、アセチル(Ac)、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンゾイル(Bz)、カルボキシベンジル(Cbz)、カルバメート、3,4-ジメトキシ-ベンジル(DMPM)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、4-ニトロベンジルスルホニル(Nos)、p-メトキシベンジル(PMB)、p-メトキシフェニル(PMP)、4-トルエンスルホニル(Tos)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基であり、並びに
nは、1である)。
別の態様において、薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
Å オングストローム
aq. 水性
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Boc2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
CDCl3 重水素化クロロホルム
CH3CN アセトニトリル(MeCN)
D2O 重水
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
リンドラーcat. 5% Pd-CaCO3、Pb(OCOCH3)2、及びキノリン
MeOD 重水素化メタノール
MS 分子篩
MTPM モノメトキシテトラクロロジフェニルメトキシメチル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaB(CN)H3 シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 重炭素ナトリウム
NIS N-ヨードスクシンイミド
NMO N-メチルモルホリンN-オキシド
OAc アセテート
OTf トリフレート、トリフルオロメタンスルホネート
t-BuOH tert-ブタノール
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TIPS トリイソプロピルシラン
TMS トリメチルシラン
TMSCN トリメチルシリルシアニド
Tol トルエン
CH2Cl2 (5.0mL)及びDMSO (1.0mL)中で13(0.65g、1.0mmol)及びジクロロ酢酸(0.12mL、1.5mmol)を攪拌した溶液に、0℃でDCC (0.23mL、1.5mmol)を加え、反応混合物を、室温まで温めた。8時間後、反応を、aq.飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。沈殿物を濾過し、粗アルデヒドを、精製せずに次の反応のために使用した。トルエン(6mL)中のZn(OTf)2 (1.45g、4.0mmol)及び(+)-N-メチルエフェドリン(0.79g、4.8mmol)の懸濁液に、室温でEt3N (0.61mL、4.8mmol)を加えた。2時間後、4-フェニル-1-ブチン(0.62mL、4.8mmol)を加えた。4時間後、トルエン(5mL)中の粗アルデヒドの溶液を加えた。反応混合物を、16時間、攪拌し、aq.飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 60:40)によって精製して、14 (0.62g、0.80mmol、2つのステップのために80%)を得た。TLC (ヘキサン/EtOAc 50:50) Rf = 0.30; [α]22 D -0.116(c = 2.17、CHCl3); IR(薄膜)νmax = 3387(br)、3087、2981、2937、1716、1664、1597、1556、1454、1374、1276、1211、1156、1065、1039、916、856、807、786、733、698cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (ddd, J = 20.4, 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 3H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 4.57 (ddt, J = 12.0, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 4.4, 3.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.11, 162.08, 159.50, 150.87, 150.85, 141.07, 140.84, 140.30, 140.27, 136.90, 135.36, 135.29, 133.99, 133.95, 133.79, 133.64, 131.21, 129.37, 129.34, 128.41, 128.39, 126.40, 126.21, 126.18, 125.49, 125.44, 115.34, 115.32, 114.28, 114.24, 101.79, 101.74, 96.69, 96.37, 89.23, 89.19, 86.83, 86.73, 84.09, 83.93, 80.91, 69.46, 63.02, 62.99, 55.68, 34.72, 34.70, 27.16, 25.29, 20.87, 20.85; HRMS (ESI+) m/z C37H34N2O8NaCl4 [M + Na]の計算値797.0967, 実測値: 797.0994.
CH2Cl2 (12.0mL)中で14 (227mg、0.292mmol)、15 (497mg、0.584mmol)、3Å分子篩(900mg)及びSrCO3 (431mg、2.920mmol)を攪拌した懸濁液に、0℃でAgBF4 (28.5mg、0.146mmol)及びNIS (131mg、0.584mmol)を加えた。24時間後、Et3N (2mL)を、反応混合物に加え、混合物を、シリカゲルパッド(ヘキサン/EtOAc 1:1)に通した。合わせた有機相を、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90:10、その後80:20、その後70:30)によって精製して、16 (416mg、0.277mmol、95%)を得た。TLC (ヘキサン/EtOAc 67:33) Rf = 0.70; [α]21 D +0.100 (c = 2.09、CHCl3); IR (薄膜)νmax = 2942、2866、2102、1743、1724、1675、1456、1278、1218、1099、1070、882、772cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 23.1, 8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.71 - 5.64 (m, 2H), 5.60 - 5.49 (m, 2H), 5.20 - 5.16 (m, 3H), 4.79 (ddd, J = 7.5, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.64 (td, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 4.57 (ddt, J = 11.4, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 7H), 3.50 (ddd, J = 13.0, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 5.1, 2.1 Hz, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 7H), 1.36 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 54H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.6, 171.0, 170.9, 170.71, 170.70, 170.6, 162.2, 162.1, 159.5, 150.8, 150.7, 140.4, 140.19, 140.15, 140.13, 136.92, 136.91, 135.4, 135.3, 133.9, 133.8, 133.7, 131.2, 129.4, 129.3, 128.5 (2C), 128.4 (2C), 126.5, 126.4, 126.2, 126.1, 125.6, 125.5, 115.29, 115.25, 114.23, 114.22, 104.61, 104.55, 101.83, 101.82, 88.8, 88.2, 84.44, 84.35, 83.9, 81.4, 81.3, 80.6, 79.9, 76.5, 75.9, 75.8, 74.1, 71.8, 71.7, 71.4, 70.7, 69.6, 69.5, 68.9, 68.8, 59.97, 59.96, 55.7, 46.2, 46.0, 44.7, 44.6, 34.7, 34.51, 34.49, 32.7, 32.61, 32.57, 28.0, 27.38, 27.35, 27.3, 27.1, 25.34, 25.27, 20.9, 18.1 (12C), 11.9 (6C); HRMS (ESI+) m/z C74H106Cl4N5O15Si2 [M + H]の計算値1500.5978, 実測値: 1500.5992.
EtOH/H2O (9:1、9.5mL)中で16 (286mg、0.19mmol)、NH4Cl (305mg、5.70mmol)及びZn (373mg、5.70mmol)を懸濁した溶液を、12時間、80℃で攪拌し、室温まで冷却した。沈殿物を、濾過し、合わせた有機溶液を、真空中で濃縮した。粗混合物を、精製せずに次の反応のために使用した。THF (9.5mL)中で粗混合物を攪拌した溶液に、飽和NaHCO3 (aq.、9.5mL)及びBoc2O (124mg、0.57mmol)を加えた。反応混合物を、室温で6時間、攪拌し、水性層を、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 85:15、その後80:20、その後67:33)によって精製して、17 (258mg、0.16mmol、2つのステップのために86%)を得た。TLC (ヘキサン/EtOAc 70:30) Rf = 0.30; [α]21 D +0.012 (c = 0.90、CHCl3); IR (薄膜)νmax = 2941、2866、1720、1676、1456、1366、1278、1219、1100、1070、882、772cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 19.9, 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 - 5.64 (m, 2H), 5.60 - 5.48 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.78 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 7H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.11 - 0.99 (m, 54H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.5, 150.8, 136.9, 131.3, 129.3, 128.5 (2C), 128.4 (2C), 126.5, 126.1, 125.4, 115.30, 115.26, 80.0, 60.0, 55.7, 46.4, 46.2, 46.0, 44.83, 44.78, 42.5, 34.51, 34.49, 32.60, 32.55, 31.9, 29.7, 28.7, 28.4, 28.3, 27.4, 27.33, 27.29, 27.26, 27.09, 27.05, 25.4, 22.7, 22.6, 20.9, 18.1 (6C), 17.9 (6C), 14.1, 11.9 (3C), 11.8 (3C); HRMS (ESI+) m/z C79H116Cl4N3O17Si2 [M + H]の計算値1574.6597, 実測値: 1574.6609.
EtOAc (50mL)及びMeOH (50mL)中で17 (258mg、0.16mmol)及びキノリン(38.7μL、0.33mmol)を攪拌した溶液に、リンドラー触媒(300mg)を加えた。H2ガスを、導入し、反応混合物を、室温、H2雰囲気下(600psi)で攪拌した。7時間、攪拌後、リンドラー触媒(150mg)を、反応混合物に加えた。反応混合物を、室温、H2雰囲気下(600psi)で、11時間、攪拌した。溶液を、珪藻土を通じて濾過し、1N HCl (aq.)で洗浄した。合わせた有機溶液を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、精製せずに次の反応のために使用した。t-BuOH/アセトン(1:1、2.1mL)中で粗混合物及びNMO (192mg、1.64mmol)を攪拌した溶液に、室温でOsO4 (水中4%、1.04mL、0.16mmol)を加えた。反応物を40℃で2時間、攪拌した後、NMO (192mg、1.64mmol)及びOsO4 (水中4%、1.04mL、0.16mmol)を加えた。40℃で2時間、攪拌した後、反応溶液を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3 aq./飽和Na2SO3 aq. (2:1)でクエンチした。不均一混合物を、30分間、攪拌し、次に、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルパッド(ヘキサン/EtOAc 33:67)に通して、ジアステレオマー混合物として18を得た。この混合物を、更に精製せずに次の反応のために使用した。
CH2Cl2 (0.7mL)中で18 (22.1mg、0.014mmol)及びNaHCO3 (11.5mg、0.14mmol)を攪拌した溶液に、0℃でPb(OAc)4 (12.1mg、0.027mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で2時間、攪拌し、飽和NaHCO3(aq)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。アルデヒド18の粗混合物を、精製せずに次の反応のために使用した。CH2Cl2 (0.4mL)中で(BnO)2P(O)-CH2-P(O)(OBn)OH (30.6mg、0.069mmol)を攪拌した溶液に、18の混合物のCH2Cl2 (0.3mL)溶液を加え、19を、その溶液に加えた。9時間後、反応物を、TMSCN (17.1μL、0.14mmol)に加え、室温で9時間、攪拌した。完了後、反応混合物を、飽和NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 80:20、その後60:40)によって精製して、21 (16.7mg、9.49μmol、2つのステップのために69%)を得た。TLC (ヘキサン/EtOAc 60:40) Rf = 0.40; [α]21 D +0.075 (c = 0.73、CHCl3); IR (薄膜)νmax = 3317 (br)、2930、2865、1719、1675、1600、1462、1102、1071、882、772、683cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 23.0, 8.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 9.4 Hz, 2H),
5.42 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 2H), 4.96 - 4.82 (m, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 10H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.03 (dt, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 4H), 1.67 - 1.51 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 10H), 1.05 (s, 42H), 1.01 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.9, 159.5, 136.9, 136.8, 131.3, 131.2, 129.42, 129.36, 128.84 (2C), 128.82 (2C), 128.80 (2C), 126.4, 126.2, 125.1, 120.09, 120.05, 115.4, 115.31, 115.30, 114.84, 114.81, 84.90, 84.87, 80.84, 80.78, 80.2, 79.8, 79.4, 78.2, 76.1, 74.3, 60.0, 59.9, 55.8, 55.7, 52.0, 46.2, 46.0, 44.83, 44.77, 35.4, 32.56, 32.55, 31.8, 31.5, 29.7, 29.19, 29.16, 28.4, 28.3, 27.3, 27.2, 22.7, 18.1 (12C), 14.1, 11.9 (6C); HRMS (ESI+) m/z C88H135Cl4N6O18Si2 [M + H]の計算値1759.8126, 実測値: 1759.8135.
EtOH/H2O (9:1、0.5 mL)中で21 (8.8mg、5.0μmol)を攪拌した溶液に、室温でHgCl2 (2.7mg、0.010mmol)及びアセトアルドキシム(3.0μL、0.050mmol)を加えた。室温で6時間、攪拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和NaHCO3 aq.でクエンチし、CHCl3で抽出した。合わせ有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 99.5:0.5、その後99.2:0.8、その後98.8:1.2)によって精製して、22 (7.9mg、4.5μmol、89%)を得た。TLC (CHCl3/MeOH 95:5) Rf = 0.40; IR (薄膜)νmax = 3335 (br)、2927、2865、1668、1601、1460、1099、1071、882、681cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J = 19.5, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.84 (brs, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 3H), 5.26 - 5.14 (m, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 7H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (brs, 2H), 2.83 (brs, 2H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 4H), 1.99 (brs, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 10H), 1.05 (d, J = 3.2 Hz, 48H), 1.00 - 0.97 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.6, 159.5, 136.87, 136.85, 136.4, 135.2, 134.0, 133.64, 133.59, 131.3, 129.42, 129.40, 128.9 (2C), 126.2, 125.3, 120.2, 120.1, 115.4 (2C), 74.5, 60.0, 59.9, 55.73, 55.72, 46.2, 46.1, 46.0, 44.8, 35.4, 32.7, 32.6, 31.8, 31.5, 29.69, 29.67, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.24, 29.16, 29.09, 28.51, 28.49, 28.48, 28.45, 28.43, 28.42, 28.36, 28.33, 28.31, 28.28, 27.33, 27.30, 27.25, 27.2, 25.3, 22.7, 18.1 (12C), 14.1, 11.9 (6C); HRMS (ESI+) m/z C88H137Cl4N6O19Si2 [M + H]の計算値1777.8231, 実測値: 1777.8219.
CH3CN (0.5mL)中で22 (5.8mg、3.3μmol)及びパラホルムアルデヒド(2.9mg、0.098mmol)を攪拌した溶液に、NaB(CN)H3 (6.2mg、0.098mmol)を加えた。室温で4時間、攪拌した後、反応混合物を、飽和NaHCO3 aq.でクエンチし、CHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 40:60)によって精製して、23 (5.5mg、3.1μmol、95%)を得た。TLC (ヘキサン/EtOAc 33:67) Rf = 0.60; [α]21 D +0.022 (c = 0.28、CHCl3); IR (薄膜)νmax = 2932、2866、1718、1672、1601、1463、1101、1071、884cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.28 (brs, 1H), 5.95 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 5.74 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (brs, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.02 (brs, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (brs, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 6H), 1.09 - 1.01 (m, 48H), 0.98 (s, 6H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.0, 162.0, 159.5, 157.1, 136.9, 131.3, 129.4, 128.7 (2C), 119.9 (2C), 115.3, 115.1, 114.2, 70.6, 70.1, 69.9, 67.1, 60.4, 60.1, 59.96, 59.95, 58.9, 55.8, 55.7, 54.4, 54.1, 46.22, 46.16, 46.1, 45.3, 44.9, 44.8, 44.7, 42.3, 41.2, 39.93, 39.86, 39.6, 39.04, 38.97, 35.4, 32.7, 32.64, 32.63, 32.62, 32.58, 31.9, 31.8, 31.7, 31.6, 31.53, 31.48, 29.69, 29.67, 29.6, 29.4, 29.22, 29.17, 28.50, 28.49, 28.4, 27.29, 27.28, 27.21, 27.17, 25.23, 25.20, 22.68, 22.66, 18.1 (12C), 14.1, 11.9 (6C); HRMS (ESI+) m/z C89H139Cl4N6O19Si2 [M + H]の計算値1791.8388, 実測値: 1791.8404.
CH2Cl2 (0.70mL)中で23 (2.9mg、1.6μmol)を攪拌した溶液に、TFA (0.30mL)を加えた。反応混合物を、室温で2時間、攪拌し、全ての揮発性溶媒を、真空中で蒸発させた。H2O (0.2mL)中で粗混合物を攪拌した溶液に、TFA (0.8mL)を加えた。反応混合物を、40℃で4時間、攪拌し、全ての揮発性溶媒を、真空中で蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 80:20、その後CHCl3/MeOH/H2O/50%アンモニア水56:42:7:3)によって精製して、9 (1.2mg、1.6μmol、100%)を得た。TLC (n-ブタノール/エタノール/CHCl3/28%アンモニア水4:7:2:7) Rf = 0.55; [α]20 D +0.038 (c = 0.12、メタノール); IR (薄膜)νmax = 3333 (br)、2926、2855、1676、1204、1135、840、801、722cm-1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 3H), 4.14 - 4.07 (m, 3H), 3.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.83 (td, J = 12.1, 11.7, 5.0 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 10H), 0.91 - 0.87 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 173.9, 172.3, 142.4, 140.2, 137.3, 129.7 (2C), 121.5 (2C), 112.1, 102.4, 92.5, 84.2, 80.5, 78.4, 76.4, 75.4, 72.0, 70.8, 68.5, 54.5, 39.5, 36.3, 35.0, 33.0, 32.8, 30.29, 30.26, 24.3, 23.7, 14.4; HRMS (ESI+) m/z C34H53N6O11 [M + H]の計算値721.3772, 実測値: 721.3761.
CH2Cl2 (1.0mL)中で18 (32.5mg、0.020mmol)及びNaHCO3 (16.9mg、0.20mmol)を攪拌した溶液に、0℃で、Pb(OAc)4 (17.9mg、0.040mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で2時間、攪拌し、飽和NaHCO3 aq.でクエンチし、次に、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2 (0.5mL)中に溶解し、CH2Cl2 (0.5mL)中で(BnO)2P(O)-CH2-P(O)(OBn)OH (45.0mg、0.10mmol)を攪拌した溶液に加えた。次に、20を、その溶液に加えた。6時間後、反応物を、TMSCN (25.2μL、0.20mmol)に加え、室温で12時間、攪拌した。完了後、反応混合物を、飽和NaHCO3 aq.でクエンチし、次に、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 80:20、その後60:40)によって精製して、24 (23.9mg、0.012mmol、2つのステップのために61%)を得た。TLC (ヘキサン/EtOAc 50:50) Rf = 0.40; [α]21 D +0.102 (c = 0.75、CHCl3); IR (薄膜)νmax = 3342 (br)、2941、2866、1718、1675、1505、1464、1243、1164、1101、1071、883、772、688cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 7H), 6.94 - 6.88 (m, 5H), 6.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 - 6.16 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 22.2, 8.0 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.41 (m, 3H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.05
- 4.98 (m, 2H), 4.94 - 4.77 (m, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 6H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 17.3, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (ddt, J = 11.6, 7.2, 4.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 3.08 (dq, J = 9.5, 5.3, 4.8 Hz, 2H), 2.95 (dt, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 2.47 (td, J = 12.0, 11.4, 5.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 5H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 42H), 1.01 (s, 6H), 0.94 (d, J = 2.1 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.4, 171.0, 170.9, 159.5, 155.8, 150.9, 150.7, 142.8, 136.9, 136.8, 135.3, 135.1, 134.13, 134.05, 133.86, 133.85, 133.78, 131.2, 131.1, 129.42, 129.37, 129.0, 126.4, 126.2, 125.5, 125.2, 122.5 (2C), 121.8, 119.3, 118.4, 116.8 (2C), 116.6 (2C), 115.4, 115.3, 114.71, 114.66, 106.4, 102.3, 102.2, 84.8, 80.7, 80.6, 79.9, 79.8, 79.3, 76.2, 74.32, 74.30, 72.9, 60.38, 60.35, 60.0, 59.9, 55.72, 55.71, 52.0, 46.6, 46.2, 45.9, 44.84, 44.77, 42.99, 42.96, 42.4, 41.2, 33.53, 33.49, 32.6, 32.5, 30.3, 28.4, 27.3 (2C), 27.17, 27.16, 27.1, 25.4, 18.1 (12C), 14.2, 14.1, 11.91 (3C), 11.90 (3C); HRMS (ESI+) m/z C94H135Cl4F3N7O20Si2 [M + H]の計算値1934.8007, 実測値: 1934.8021.
EtOH/H2O (9:1、0.5mL)中で24 (15.4mg、8.0μmol)を攪拌した溶液に、室温でHgCl2 (4.3mg、0.016mmol)及びアセトアルドキシム(4.9μL、0.080mmol)を加えた。室温で6時間、攪拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和NaHCO3 aq.でクエンチし、CHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 99.5:0.5、その後99.2:0.8、その後98.8:1.2)によって精製して、25 (15.3mg、7.8μmol、98%)を得た。TLC (CHCl3/MeOH 95:5) Rf = 0.30; [α]21 D +0.144 (c = 0.53、CHCl3); IR (薄膜)νmax = 3335 (br)、2940、2866、1719、1676、1505、1464、1367、1242、1162、1101、1070、882、681cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 6H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 (brs, 1H), 5.79 - 5.67 (m, 3H), 5.56 - 5.47 (m, 2H), 5.17 (brs, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.43 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 3H), 4.21 (brs, 1H), 4.13 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (q, J = 7.4 Hz, 5H), 3.67 (brs, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.7, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.09 (ddd, J = 12.2, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 7H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.93 (ddd, J = 12.8, 8.0, 3.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (d, J = 2.8 Hz, 42H), 1.01 (s, 6H), 0.96 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.1, 162.0, 159.6, 159.5, 156.2, 155.8, 150.9, 150.4, 142.80, 142.78, 136.88, 136.86, 135.23, 135.21, 133.9, 133.6, 131.33, 131.30, 131.29, 129.40, 129.37, 129.2, 129.1, 129.02, 128.98, 126.24, 126.22, 126.21, 125.40, 125.36, 124.5, 124.4, 123.20, 123.19, 122.5 (2C), 121.8, 120.1, 119.3, 116.8 (2C), 115.4, 80.4, 80.02, 79.99, 79.96, 79.95, 79.92, 79.87, 79.85, 79.83, 74.51, 74.50, 72.7, 70.4, 70.3, 69.5, 60.0, 59.9, 55.73, 55.72, 46.7, 46.19, 46.15, 46.13, 46.11, 46.10, 46.07, 46.0, 44.8, 34.7, 34.5, 32.61, 32.58, 30.2, 29.7, 29.64, 29.60, 28.50, 28.45, 28.42, 28.38, 28.34, 27.25 (2C), 27.19, 27.16, 25.31, 25.29, 25.27, 18.1 (12C), 14.1, 12.2, 11.9 (6C); HRMS (ESI+) m/z C94H137Cl4F3N7O21Si2 [M + H]の計算値1952.8112, 実測値: 1952.8098.
CH2Cl2 (0.70mL)中で25 (5.3mg、2.7μmol)を攪拌した溶液に、TFA (0.30mL)を加えた。反応混合物を、室温で1時間、攪拌し、全ての揮発性溶媒を、真空中で蒸発させた。H2O (0.2mL)中で粗混合物を攪拌した溶液に、TFA (0.8mL)を加えた。反応混合物を、40℃で2時間、攪拌し、全ての揮発性溶媒を、真空中で蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 80:20、その後CHCl3/MeOH/H2O/50%アンモニア水56:42:7:3)によって精製して、11 (2.2mg、2.5μmol、91%)を得た。TLC (n-ブタノール/エタノール/CHCl3/28%アンモニア水4:7:2:7) Rf = 0.50; [α]21 D +0.375 (c = 0.30、メタノール); IR (薄膜)νmax = 3352 (br)、2932、1677、1505、1243、1201、1136、801、722cm-1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 4H), 7.00 (dd, J = 16.0, 8.6 Hz, 4H), 5.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 3H), 3.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 3H), 2.60 (ddq, J = 18.4, 11.8, 6.9 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 7.3, 2.8 Hz, 2H), 2.12 (dd, J = 14.5, 5.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 175.6, 166.2, 157.6, 152.0, 142.6, 131.2, 129.6 (2C), 123.6 (2C), 118.11 (2C), 118.07 (2C), 110.5, 102.7, 92.3, 85.3, 81.4, 80.4, 76.5, 75.1, 74.1 (2C), 73.0, 71.3, 64.4, 43.7, 43.6, 34.7, 31.5, 26.9; HRMS (ESI+) m/z C39H51F3N7O13 [M + H]の計算値882.3497, 実測値: 882.3512.
CH3CN (0.5mL)中で25 (7.8mg、4.0μmol)及びパラホルムアルデヒド(3.6mg、0.12mmol)を攪拌した溶液に、NaB(CN)H3 (7.5mg、0.12mmol)を加えた。室温で17時間、攪拌した後、反応混合物を、飽和NaHCO3 aq.でクエンチし、CHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 33:67)によって精製して、26 (4.7mg、2.4μmol、59%)を得た。TLC (ヘキサン/EtOAc 20:80) Rf = 0.50; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 19.7, 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 5H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 13.4, 8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.48 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (tt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 4H), 4.20 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 12.2, 8.4, 3.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 5H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.04 (d, J = 4.6 Hz, 42H), 1.01 (s, 6H), 0.99 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.0, 172.3, 171.22, 171.15, 162.0, 159.5, 157.5, 155.8, 150.6, 142.83, 142.81, 136.9, 135.4, 131.3, 129.36, 129.35, 129.31, 129.30, 129.03, 128.99, 128.95, 128.93, 126.1, 122.5 (2C), 116.8 (2C), 116.6, 115.33, 115.29, 107.3, 106.9, 84.1, 79.30, 79.28, 79.26, 79.24, 79.23, 74.88, 74.87, 73.6, 72.83, 72.80, 70.61, 70.56, 69.8, 67.3, 60.39, 60.36, 60.0, 59.9, 55.70 (2C), 54.2, 46.6 (2C), 46.1, 46.0, 45.0, 44.9, 44.7, 43.1, 41.2, 32.61, 32.59, 30.33 (2C), 30.27, 30.25, 29.69, 29.67, 29.65, 29.60, 28.52, 28.45, 27.31, 27.28, 27.24, 27.23, 27.22, 27.15, 25.14, 25.11, 22.7, 18.1 (12C), 14.2, 14.1, 11.9 (6C); HRMS (ESI+) m/z C95H139Cl4F3N7O21Si2 [M + H]の計算値1966.8269, 実測値: 1966.8288.
CH2Cl2 (0.70mL)中で26 (4.7mg、2.4μmol)を攪拌した溶液に、TFA (0.30mL)を加えた。反応混合物を、室温で2時間、攪拌し、全ての揮発性溶媒を、真空中で蒸発させた。H2O (0.2mL)中で粗混合物を攪拌した溶液に、TFA (0.8mL)を加えた。反応混合物を、40℃で4時間、攪拌し、全ての揮発性溶媒を、真空中で蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 80:20その後、CHCl3/MeOH/H2O/50%アンモニア水56:42:7:3)によって精製して、12 (2.0mg、2.2μmol、92%)を得た。TLC (n-ブタノール/エタノール/CHCl3/28%アンモニア水4:7:2:7) Rf = 0.55; [α]20 D +0.246 (c = 0.24、メタノール); IR (薄膜)νmax = 3276 (br)、2933、1675、1505、1465、1271、1243、1199、1111cm-1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 4H), 7.01 (dd, J = 13.1, 8.6 Hz, 4H), 5.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.54 (tt, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 3H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 6H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.09 (ddt, J = 12.3, 8.6, 4.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 175.3, 172.2, 157.6, 152.0, 142.4, 131.3, 129.7 (2C), 123.6 (2C), 118.12 (2C), 118.08 (2C), 111.9, 92.1, 84.4, 80.3, 78.4, 76.4, 75.4, 74.1 (2C), 71.5, 70.8, 68.3, 43.7, 39.7, 34.5, 31.5 (2C), 24.5; HRMS (ESI+) m/z C40H53F3N7O13 [M + H]の計算値896.3653, 実測値: 896.3640.
DMF/H2O (9:1、0.60mL)中で27 (32mg、0.06mmol)、NH4Cl (0.17g、3.17mmol)、NaHCO3 (80mg、0.95mmol)及び28 (72mg、0.32mmol)を攪拌した溶液に、EDCI (61mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を、室温で8時間、攪拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、C18逆相HPLC [カラム: Luna(登録商標) (100Å、10μm、250×10mm)、溶媒: 5:95 MeOH:水中0.05M NH4HCO3、流速: 3.0mL/分、UV: 254nm]によって精製して、29 (30mg、0.061mmol、95%、保持時間: 6.7分)を得た。TLC (n-ブタノール/エタノール/CHCl3/28%アンモニア水4:7:2:7) Rf = 0.10; [α]22 D +0.168 (c = 0.26、メタノール); IR (薄膜)νmax = 3298 (br)、2923、2852、1677、1632、1464、1405、1272、1112、1061cm-1; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 3H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 3.31 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.01 (dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 166.19, 163.11, 162.76, 151.29, 142.38, 108.44, 101.89, 91.71, 83.25, 78.45, 74.44, 72.81, 71.54, 69.33, 62.08, 44.89, 42.07, 37.52; HRMS (ESI+) m/z C19H33N6O10 [M + H]の計算値505.2258, 実測値: 505.2272.
H2O-MeOH-DMF (1:1:1、0.6mL)中で29 (8.1mg、0.016mmol)、Cu(OAc)2 (H2O中1.0M、0.048mL、0.048mmol)、及びNaOH (H2O中1.0M、0.048mL、0.048mmol)を攪拌した溶液に、Boc2O (8.7mg、0.040mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間、攪拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、C18逆相HPLC [カラム: Luna(登録商標) (100Å、10μm、250×10mm)、溶媒: 25:75 MeOH:水中0.05M NH4HCO3、流速: 3.0mL/分、UV: 254nm]によって精製して、30 (8.8mg、0.015mmol、91%、保持時間: 13.0分)を得た。TLC (CHCl3/MeOH/H2O/28%アンモニア水56:42:7:3) Rf = 0.10; IR (薄膜)νmax = 3329 (br)、3312 (br)、2979、2929、1678、1572、1508、1459、1392、1367、1279、1131、1115、1077、1057、1018cm-1; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 3H), 3.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 176.10, 161.92, 161.73, 160.96, 146.67, 140.44, 109.60, 102.04, 90.59, 90.39, 82.37, 81.77, 80.86, 79.92, 75.26, 74.88, 41.07, 38.32, 38.19, 27.69 (3C); HRMS (ESI+) m/z C24H41N6O12 [M + H]の計算値605.2782, 実測値: 605.2795.
DMF-CH2Cl2 (1:1、0.2mL)中で30 (4.3mg、7.1μmol)及び31 (9.8mg、0.021mmol)を攪拌した溶液に、室温でEt3N (4.7μL、0.036mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間、攪拌し、全ての揮発性溶媒を、真空中で蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAcその後CHCl3/MeOH/H2O/28%アンモニア水56:42:7:3)に通して、32 (6.4mg、6.4μmol、90%)を得た。TLC (CHCl3/MeOH/H2O/28%アンモニア水56:42:7:3) Rf = 0.55; [α]21 D +0.086 (c = 0.17、メタノール); IR (薄膜)νmax = 3325 (br)、2930、2855、1678、1553、1505、1267、1242、1197、1163、1113、1033cm-1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 4H), 7.01 - 6.95 (m, 6H), 5.82 (s, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.08 (ddd, J = 12.2, 8.6, 3.1 Hz, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 173.09, 172.96, 158.76, 157.79, 157.63, 152.17, 152.09, 131.12, 130.54 (2C), 130.43, 129.63 (2C), 129.23, 123.85, 123.58, 121.89, 120.53, 120.32, 118.20, 118.11 (2C), 118.02, 117.15 (2C), 76.68, 74.01, 73.34, 71.10, 43.80, 31.62, 31.49, 28.89 (3C), 28.75, 23.77, 22.54; HRMS (ESI+) m/z C44H60F3N8O15 [M + H]の計算値997.4130, 実測値: 997.4168.
CH2Cl2 (0.35mL)中で32 (6.4mg、6.4μmol)を攪拌した溶液に、TFA (0.15mL)を加えた。反応混合物を、室温で3時間、攪拌し、全ての揮発性溶媒を、真空中で蒸発させた。粗混合物を、DOWEX (50W×4)イオン交換樹脂によって精製した。樹脂を、MeOH/H2O (4:1)及びMeOHで洗浄した。粗生成物(TFA塩)を、MeOH (10mL)中に溶解し、DOWEX (50W×4)上で吸収した。樹脂を、MeOHで洗浄し、MeOH/50%アンモニア水(10:1)で溶離した。溶離物を、減圧下で濃縮し、結果として生じた水性溶液を、凍結乾燥して、8 (5.7mg、6.4μmol、100%)を得た。TLC (CHCl3/MeOH/H2O/28%アンモニア水56:42:7:3) Rf = 0.35; [α]20 D +0.037 (c = 0.05、メタノール); IR (薄膜)νmax = 3310 (br)、3077、2928、2853、1649、1614、1555、1515、1504、1267、1241、1222、1196、1162、1112、1037、1029cm-1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 6H), 5.79 (s, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.47 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (ddd, J = 12.5, 8.5, 3.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.3, 7.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 158.76, 157.63, 152.09, 143.91, 131.12, 130.54 (2C), 130.43, 129.63 (2C), 129.24, 123.85, 123.59, 121.89, 120.53, 120.32, 118.19, 118.11 (2C), 118.03, 117.16 (2C), 102.63, 76.69, 74.01, 73.35, 43.80, 31.62, 31.49, 28.92, 22.53; HRMS (ESI+) m/z C39H52F3N8O13 [M + H]の計算値897.3606, 実測値: 897.3629.
酵素阻害
芽胞調製
C.ディフィシル(ATCC43596)を、BHI寒天板に播種し、7日間、嫌気条件下、37℃でインキュベートした。芽胞を、滅菌蒸留水を使用して、寒天から収集し、文献に記載された手順に従って精製した。C.ディフィシルの栄養型を、30分間50℃で加熱して死滅させた。調製された芽胞を、4℃で滅菌蒸留水中に懸濁した。
C.ディフィシル(ATCC43596)の単一コロニーを、BHI寒天板で増殖させた。種培養物及びより大きい培養物を、BHIブロスを使用して得た。フラスコを37℃で48時間、嫌気的にインキュベートし、中間対数期(OD600 0.4)まで培養した。阻害剤を、ポリエチレングリコール300-H2O (1/1、最終濃度100μLあたり1mg)に溶解した。この濃縮物を、全ての研究のための原液として使用した。細菌培養を、阻害剤の段階希釈物で処理し、48時間37℃でインキュベートした。MICを、570nm及び600nmで96ウェルプレートリーダー(Bio Tek社Synergy XT (Winooski、VT、USA))によって測定した。必要な場合、それぞれのウェル(96ウェルプレート)の生細菌を、BHI寒天板上のコロニー形成単位(CFU)よって測定した。吸光度測定もまた、570nm及び600nmでBio Tek社Synergy XT (Winooski、VT、USA)、96ウェルプレートリーダーを使用して実施した。
試験化合物の溶液を、C.ディフィシル芽胞(2×105mL-1)を含有する懸濁液に加え、混合物を、24時間37℃でインキュベートした。試験化合物で処理した芽胞懸濁液を、遠心分離し(×4,700g)、ペレット剤を、滅菌蒸留水で洗浄し、0.1%タウロコール酸ナトリウム(発芽剤)を含有するBHI寒天上に撒き、嫌気条件下48時間37℃でインキュベートとした。結果として生じたコロニーを、数えた。
UDP-グルコサミン-C6-FITC (2mM原液、0.56μL)、MgCl2 (0.5M、4μL)、β-メルカプトエタノール(50mM、5μL)、CHAPS (5%、11.25μL)、トリス緩衝液(pH 8.0、50mM)、ウンデカプレニルホスフェート(4mM、1.4μL)、及び阻害剤分子(トリス緩衝液中0~100μg/mL)を、500μLエッペンドルフチューブに入れた。攪拌した反応混合物に、P-60 (10μL)を、加えた(反応混合物の総体積: 50μLトリス緩衝液で調整)。反応混合物を、37℃で4時間インキュベートし、n-ブタノール(150μL)でクエンチした。2つの相を、ボルテックスによって混合し、3分間10,000×gで遠心分離した。上の有機相を、逆相HPLCによってアッセイした。有機相(30μL)を、HPLC (溶媒: MeOH/0.05M aq. NH4HCO3 85:15、その後95:5の勾配溶離; UV: 485nm ;流速: 0.5ml/分;カラム: Kinetex 5μm C8、100Å、150×4.60mm)に注入し、C55-P-P-グルコサミン-C6-FITCのためのピークの面積を、定量化して、IC50値を得た。IC50値を、生成物阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットから計算した。
パークヌクレオチド-Nε-C6-ダンシル(2mM原液、1.88μL)、MgCl2 (0.5M、5μL)、KCl (2M、5μL)、トリトンX-100 (0.5%、5.63μL)、トリス緩衝液(pH 8.0、50mM)、ネリルホスフェート(0.1M、2.25μL)、及び阻害剤分子(トリス緩衝液中0~100μg/mL)を、500μLエッペンドルフチューブに入れた。攪拌した反応混合物に、P-60 (10μL)を、加えた(反応混合物の総体積: 50μLトリス緩衝液で調整)。反応混合物を、室温(26℃)で2時間インキュベートし、CHCl3 (100μL)でクエンチした。2つの相を、ボルテックスによって混合し、10分間25,000×gで遠心分離した。上の水性相を、逆相HPLCによってアッセイした。水相(10μL)を、HPLC(溶媒: CH3CN/0.05M aq. NH4HCO3 = 25:75; UV: 350nm;流速: 0.5mL/分;カラム: Kinetex 5μm C8、100Å、150×4.60mm)に注入し、脂質I -ネリル誘導体のためのピークの面積を定量化して、IC50値を得た。IC50値を、生成物阻害パーセンテージ対阻害剤濃度のプロットから計算した。
WecA阻害
細胞毒性アッセイ
細胞毒性アッセイを、ベロサル腎臓(ATCC CCL-81)及びHepG2ヒト肝芽腫細胞(ATCC HB-8065)株を使用して実施した。ベロ又はHepG2細胞を、75cm2フラスコ内で培養し、10% FBS、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含有するATCCによる配合イーグル最小必須培地を使用して、96ウェル細胞培養プレートに移した。0.78~200μg/mLの範囲の濃度でそれぞれの試験化合物の段階的に希釈されたアリコートを、細胞に加えた。ツニカマイシン、コリスチン又はトブラマイシン等の既知の毒性を有する対照化合物を、それぞれのプレートに含む。プレートを、インキュベートし、細胞毒性効果を、MTTアッセイによって判定した。
AglHアッセイを、WecAアッセイについて記載した手順の通り実施したが、WecA及びウンデカプレニルホスフェートの代わりに、MjAglH及びα-ジヒドロウンデカプレニルホスフェートを使用した。
癌細胞に対する細胞毒性
選択された分子を、MTT比色分析アッセイによって癌及び健康な細胞における細胞毒性(IC50)について試験した。結果を、Tables 3(表4)及びTable 4(表5)に示す。
ベロ細胞について:ベロ細胞を、L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、最少必須アミノ酸、ペニシリン-ストレプトマイシン及び10%ウシ胎仔血清を含有する、完全イーグル最小必須増殖培地(EMEM)で培養した。細胞の播種数は、400,000細胞/mL、最終の40,000細胞/ウェルであった。0.78から200μg/mLの範囲の濃度で、この細胞株へ分子を暴露して72時間後、培地を、黄色のテトラゾリウム染料MTTを加える前に、フェノールレッドなしの完全EMEMへ変化させた。生存率を、紫色のホルマザン生成物へのMTTの細胞内変換に基づいて、評価した。着色したホルマザン生成物の吸光度を、Bio Tek社Synergy HT分光光度計によって570nmで測定した。細胞数に対するMTT反応の直線性を、判定した。
化合物11及びパクリタキセル(タキソール)での相乗効果
相乗アッセイ
その他の癌薬物との11の相乗又は拮抗活性を、前に報告した微量希釈ブロスチェッカーボード技術によってインビトロで評価した。FIC指数を、以下の式に従って計算した。ΣFIC = FICA + FICB = CA/MICA + CB/MICB、式中、MICA及びMICBは、薬物A及びBのMICであり、CA及びCBは、組み合わせて使用された薬物A及びBの濃度である。これらの相互作用研究において、0.5未満のΣFICは、相乗活性を表す。結果を、Table5(表6)に示す。
化合物11及びゲムシタビンでの相乗効果
化合物11及びゲムシタビンの様々な組合せでAsPc-1細胞を処理する効果を、測定した。これらの実験を、実施例7と同じ方法で実施した。結果を、Table 6(表7)及びTable 7(表8)に示す。
Claims (42)
- 式I:
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、存在しない、-(CH2)m-、及び-NH-からなる群から選択され、
Yは、存在しないか又は-(CH2)n-であり、並びに
m及びnは、それぞれの出現において独立して、1、2、又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、
Xは、存在しない、及び
Yは、-CH2-である、
請求項1の化合物。 - 式Iの化合物が、
- 前記化合物が、以下の立体化学
- 式Iの化合物が、
- 前記化合物が、以下の立体化学
- R1が、C7アルキルであり、
Xが、存在しない、及び
Yが、存在しない、
請求項1の化合物。 - 式Iの化合物が、
- 前記化合物が、以下の立体化学
- 式Iの化合物が、
- 前記化合物が、以下の立体化学
- R1が、
Xが、-NH-であり、及び
Yが、-CH2-である、
請求項1の化合物。 - 式Iの化合物が、
- 前記化合物が、以下の立体化学
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は請求項15に記載の組成物を含む、それを必要とする個体においてドリキル-ホスフェートN-アセチルグルコサミンホスホトランスフェラーゼ(DPAGT1)を阻害するための医薬。
- 第二の化合物と共に投与される、請求項16の医薬。
- 前記第二の化合物が、タキソールである、請求項17の医薬。
- 前記第二の化合物が、ツニカマイシンである、請求項17の医薬。
- 前記第二の化合物が、ゲムシタビンである、請求項17の医薬。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は請求項15に記載の組成物を含む、それを必要とする個体において感染症を治療するための医薬。
- 前記感染症が、細菌感染症である、請求項21に記載の医薬。
- 前記細菌感染症が、クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる、請求項22に記載の医薬。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は請求項15に記載の組成物を含む、それを必要とする個体において癌を治療するための医薬。
- 前記癌が、子宮頸癌、結腸癌、卵巣癌、乳癌、膵癌、細胞腫、又は腺癌である、請求項24に記載の医薬。
- 式III:
溶媒及び塩基の存在下、銅試薬と式II:
(R2は、H又はC1~C6アルキルであり、並びに
PGは、アセチル(Ac)、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンゾイル(Bz)、カルボキシベンジル(Cbz)、カルバメート、3,4-ジメトキシ-ベンジル(DMPM)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、4-ニトロベンジルスルホニル(Nos)、p-メトキシベンジル(PMB)、p-メトキシフェニル(PMP)、4-トルエンスルホニル(Tos)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基である)。 - 前記銅試薬が、CuSO4、Cu(OAc)2、及びCuCl2からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記銅試薬が、Cu(OAc)2である、請求項27に記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項26に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、メタノール、及び水の混合物である、請求項26に記載の方法。
- PGが、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)である、請求項26に記載の方法。
- 前記保護基試薬が、二炭酸ジ-tert-ブチル(Boc2O)である、請求項26に記載の方法。
- PGが、カルボキシベンジル(Cbz)である、請求項26に記載の方法。
- 前記保護基試薬が、クロロギ酸ベンジルである、請求項26に記載の方法。
- 前記保護基試薬が、N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドである、請求項26に記載の方法。
- 式V:
溶媒中の塩基条件下、
式III:
(R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
PGは、アセチル(Ac)、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンゾイル(Bz)、カルボキシベンジル(Cbz)、カルバメート、3,4-ジメトキシ-ベンジル(DMPM)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、4-ニトロベンジルスルホニル(Nos)、p-メトキシベンジル(PMB)、p-メトキシフェニル(PMP)、4-トルエンスルホニル(Tos)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基であり、並びに
R3は、OC1~C4アルキル、トシレート、メシレート、ヨウ化物、臭化物、塩化物、イミダゾール、及びトリフレートからなる群から選択される)。 - R3が、イミダゾールである、請求項36に記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項36に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンの混合物である、請求項36に記載の方法。
- 式I:
溶媒中の酸で、
式V:
(R1は、
R2は、H又はC1~C6アルキルであり、
Xは、-NH-であり、
Yは、-(CH2)n-であり、
PGは、アセチル(Ac)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、カルバメート、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、及びクロロギ酸トリクロロエチル(Troc)からなる群から選択される保護基であり、並びに
nは、1である)。 - 前記酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項40に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項40に記載の方法。
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