CN102241736B - 抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法：以PyBop为缩合剂，L-Val-OMe与Fmoc-L-Thr脱水缩合，再用二乙胺脱除Fmoc保护基，得到的二肽与N-Boc-D-Cys(Trt)缩合，得到的三肽再与对甲苯磺酸酐反应，然后加入DABCO，经过E1消除反应，形成含有双键的三肽；使用三氟化硼的乙醚络合物脱除Boc保护基，将末端为自由氨基的三肽与Fmoc-D-Val缩合，得到罗米迪司肽的关键中间体，结构如下。本发明方法，以商品化的两种L-型氨基酸和两种D-型氨基酸为原料，利用经典的肽缩合剂，以很高的总产率63.8％得到关键中间体，可以直接用于罗米迪司肽的下一步合成。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法。
背景技术
罗米迪司肽(Romidepsi，FK-228，FK-901228，药物商品名：ISTODAX)是从紫色素(Chromobacteriumviolaceum)的肉汤培养基中分离得到的双环四肽，具有特殊的缩酯环肽结构，结构式如(1)所示，可有效透过细胞膜，通过抑制组蛋白去乙酰酶而显示良好的抗肿瘤活性。临床研究表明，罗米迪司肽可对多种肿瘤产生作用，对皮肤T-细胞淋巴瘤及耐药性肿瘤的疗效尤为显著。并于2004年10月被美国食品药品管理局列入“快速审批”通道，于2009年11月正式通过审批，2010年1月正式上市。经美国食品药品管理局和欧洲医药评价署批准的代号为GPl04-0001。二期临床研究数据显示，罗米迪司肽在原发性皮肤T细胞淋巴瘤患者中的应答率达50％。此外，罗米迪司肽治疗各种血液系统疾病和恶性实体肿瘤的临床试验也在进行中。
罗米迪司肽除通过二硫键及酯键形的成双环结构外，其氨基酸序列还具有通过酰键和酯键交替连接的特点。罗米迪司肽既含有普通L型缬氨酸，也含有D型缬氨酸，D型半胱氨酸以及带有双键的稀有氨基酸(Z)-2-氨基-2-丁烯酸和含巯基的链状结构单元(3S，4E)-3-羟基-7-巯基4-庚烯。
罗米迪司肽合成过程中的关键中间体，氨基端保护的线性四肽，化学名称如下：(N--[(Fluorenylmethoxy)carbonyl]-D-Valyl-D-Cysteinyl-(S-triphenylmethyl)-(Z)-dehydrobutyrinyl-L-valine methyl ester)，结构式如下图所示：
上述罗米迪司肽的关键中间体的一条合成路线[1]如下：
该合成方法以Fmoc-L-Val-OH为起始物，用二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二苯乙酰氧基-N-甲基-哌啶甲碘化物(DAMP)处理得到Fmoc-L-Val-OTMSE((S)-2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methyl-butyric Acid 2-Trimethylsilanyl-ethyl Ester)，再用二乙胺(Et2NH)处理，脱除Fmoc形成L-Val-OTMSE。之后再以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)为缩合剂，L-Val-OTMSE与Fmoc-Thr-OH缩合，形成N-Fmoc保护的二肽((S)-2-[(2S，3R)-2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-hydroxy-butyrylamino]-3-methyl-butyric Acid 2-Trimethylsilanylethyl Ester)，接着用Et2NH脱除Fmoc得到二肽。之后二肽与Fmoc-D-Cys(Tr)-OH缩合得到N-Fmoc保护的三肽((S)-2-{(2S，3R)-2-[(S)-2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-Tritylsulfanyl-Propionylamino]-3-hydroxy-butyrylamino}-3-methyl-butyric Acid 2-Trimethylsilanyl-ethyl Ester)。然后N-Fmoc保护的三肽经烷基磺酰氯处理，其苏氨酸上的羟基形成烷基磺酸酯的离去集团，然后再用碱1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)处理，经过消除反应，脱去离去基团，从而形成双键(Zdh)。然后再用Et2NH处理，脱去Fmoc，形成三肽，之后三肽与Fmoc-D-Val-OH缩合得到Fmoc保护的四肽。此四肽经过四丁基氟化铵脱去TMSE基团，但此反应伴随着Fmoc的脱除，因此该方法之后用Fmoc-Cl再处理从而得到Fmoc保护的四肽((S)-2-((Z)-2-{(S)-2-[(R)-2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methyl-butyrylamino]-3-tritylsulfanyl-propionylamino}-but-2-enoylamino)-3-methyl-butyric Acid)。
整个合成过程反应式如下：
上述合成路线具有产率低、成本高的缺点，其产率仅为30.24％。而且该技术使用的Fmoc-D-Cys(Trt)在碱性条件下不稳定，在接下来的碱催化、碱脱除双键合成步骤中，限制了脱除试剂的使用种类，同时也造成总产率过低。
罗米迪司肽的合成路线II[2]：
该方法以N-Fmoc-L-Thr为起始物，用卡特缩合剂(Bop)为缩合剂与L-Val-OMe·HCl缩合得到N-Fmoc保护二肽(N-α-[(fluorenylmethoxy)carbonyl]-L-threonyl-L-valine，methylester)。该二肽用Et2NH处理脱去Fmoc，然后以Hobt为缩合试剂与N-Alloc-S-Trt-D-Cys缩合得到N-Alloc保护的三肽(N-(Allyloxycarbonyl)-D-Cysteinyl-(S-triphenylmethyl)-L-threonyl-L-valine methyl Ester)。之后该三肽先用甲苯磺酸酐处理，再用碱DABCO处理，脱除苏氨酸残基，形成双键(Zdh)。接下来用双三苯基磷二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)和三正丁基氢锡(SnBu3H)脱除双键的三肽中的Alloc保护基，形成三肽。三肽与N-Fmoc-D-Val缩合得到N-Fmoc保护的四肽(N-α-[(Fluorenylmethoxy)carbonyl]-D-Valyl-D-Cysteinyl-(S-triphenylmethyl)-(Z)-dehydrobutyrinyl-L-valine methyl ester)。最后N-Fmoc保护的四肽用Et2NH处理脱去Fmoc，得到产物四肽(D-Valyl-D-Cysteinyl-(S-triphenylmethyl)-(Z)-dehydrobutyrinyl-L-valine ethyl ester)。
整个合成过程反应式如下：
罗米迪司肽的合成路线II具有成本高的缺点，在后续脱除N-Alloc-S-Trt-D-Cys的Alloc保护基过程中使用的试剂较昂贵。而且该技术的反应步骤较多，产率低，总产率仅为48％。
参考文献：
[1]Macrolactamization versus macrolactonization：Total synthesis of FK228，thedepsipeptide histone deacetylase inhibitor.Shijun Wen，Graham Packham，and A.Ganesan.J.Org.Chem.2008，73，9353-9361
[2]Improved total synthesis of the potent HDAC inhibitor FK228(FR-901228).T.J.Greshock，D.M.Johns，Y.Noguchi and R.M.Williams.Org.Lett.，2008，10(4)，613-616
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、收率高的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)和N、N-二异丙基二乙胺DIEA为缩合剂，L-缬氨酸甲酯(L-Val-OMe)与芴甲氧羰基-L-苏氨酸(Fmoc-L-Thr)脱水缩合，得到氨基为Fmoc保护的二肽；
(2)用二乙胺(Et2NH)脱除步骤(1)得到的氨基为Fmoc保护的二肽的Fmoc保护基，得到二肽；
(3)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)和N、N-二异丙基二乙胺(DIEA)为缩合剂，将步骤(2)得到的二肽与N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-D-半胱氨酸(N-Boc-D-Cys(Trt)-OH)缩合，得到Boc保护的三肽；
(4)将步骤(3)得到的Boc保护的三肽与对甲苯磺酸酐反应，使得苏氨酸上的羟基磺酰化，形成对甲苯磺酸酯离去基团，得到羟基磺酰化的三肽；
(5)向步骤(4)得到的羟基磺酰化的三肽中，加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，经过E1消除反应，将苏氨酸脱羟基，含有双键的三肽；
(6)使用三氟化硼的乙醚络合物(BF3.Et2O)脱除步骤(5)得到的三肽中的Boc保护基，得到具有自由末端氨基的三肽；
(7)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)和N、N-二异丙基二乙胺(DIEA)为缩合剂，将步骤(6)得到的末端为自由氨基三肽与芴甲氧羰基-D-缬氨酸(Fmoc-D-Val)缩合，得到罗米迪司肽的关键中间体；
所合成的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体具有如下结构：
步骤(1)中，L-Val-OMe、Fmoc-L-Thr与PyBop和DIEA的反应摩尔比为1∶1～6∶1～6∶3～20，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷或N、N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为0～30℃，反应时间为10～120分钟。
步骤(2)中，二乙胺摩尔量为氨基为Fmoc保护的二肽的摩尔量的10～20倍，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈或二氯甲烷，反应温度为0～30℃，反应时间为10～180分钟。
步骤(2)中，Et2NH用哌啶替换。
步骤(3)中，二肽、N-Boc-D-Cys(Trt)-OH与PyBop和DIEA的反应摩尔比为1∶1～6∶1～6∶2～20，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为0～30℃，反应时间为10～120分钟。
步骤(3)中，选用Boc保护的D型半胱氨酸的衍生物N-Boc-D-Cys(Trt)与二肽缩合，大大提高了形成三肽的产率，高达88.2％。同时选用Boc保护的D型半胱氨酸的衍生物N-Boc-D-Cys(Trt)还有利于接下来的碱催化、碱脱除，而且在碱脱除双键合成步骤中，脱除试剂有了很大的选择余地。无论用对甲苯磺酸酐((Tos)2O)、烷基磺酰氯(MeCl)或者用或用另一种形成双键的方法∶1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和氯化亚铜(CuCl)，都会有很好的产率。
步骤(4)中，对甲苯磺酸酐的摩尔用量为Boc保护的三肽摩尔量的3～10倍，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为吡啶或者哌啶，反应温度为-10～0℃，反应时间为10～90分钟。
步骤(4)中，形成双键的方法中，对甲苯磺酸酐可以用烷基磺酰氯(MeCl)替换、或用另一种形成双键的方法，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和氯化亚铜(CuCl)替换。
步骤(5)中，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的摩尔用量为步骤(4)得到的羟基磺酰化的三肽摩尔量的5～20倍，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈或二氯甲烷，反应温度为0～30℃，反应时间为24～30小时。
步骤(6)中，三氟化硼的乙醚络合物的摩尔用量为三肽摩尔量的1～3倍，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈或二氯甲烷，反应温度为0～30℃，反应时间为1～10小时。
步骤(7)中，三肽、Fmoc-D-Val与PyBop和DIEA的反应摩尔比为1∶1～6∶1～6∶3～20，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度为0～25℃，反应时间为10～120分钟。
本发明合成方法的反应式如下：
按本发明合成方法得到的关键中间体，可用Et2NH脱除Fmoc，反应式如下：
再与另一中间体(3S，4E)-3-羟基-7-巯基4-庚烯缩合，然后经常规环化反应，在形成二硫键，最终得到罗米迪司肽，具体反应式如下：
有益效果：本发明的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，以商品化的两种L-型氨基酸L-Val-OMe、Fmoc-L-Thr和两种D-型氨基酸Fmoc-D-Val、N-Boc-D-Cys(Trt)为原料，利用经典的肽缩合剂PyBop，以很高的总产率(七步，总收率63.8％)得到所需关键线性四肽，含有Zdh的四肽片断可以直接用于罗米迪司肽的下一步合成，与含巯基的(3S，4E)-3-羟基-7-巯基-4-庚烯顺利的进行缩合。本发明方法可为罗米迪司肽的大规模商品化生产提供思路。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：芴甲氧羰基保护的二肽的制备I。
L-缬氨酸甲酯盐酸盐(L-Val-OMe·HCl，168毫克，1毫摩尔)和芴甲氧羰基-L-苏氨酸(N-Fmoc-L-Thr，409毫克，1.2毫摩尔)加入到25毫升烧瓶中，在室温条件下加入15毫升乙腈溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器室温慢速搅拌，然后依次将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(624.4毫克，1.2毫摩尔)和碱性催化剂氮，氮二异丙基二乙胺(DIEA)(0.52毫升，3毫摩尔)加入到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，室温反应30分钟后，停止搅拌，结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物经硅胶柱层析(1∶1到1∶3石油醚/乙酸乙酯)纯化得到芴甲氧羰基保护的二肽(460毫克，0.98毫摩尔)产率为98％。产品结构式如下所示：
产物检测参数如下：
H NMR(300MHz，CDCl3).7.77(d，J＝7.5Hz，2H)7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，5.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50(dd，J＝8.7，4.8Hz，1H)，4.45-4.35(m，4H)4.25-4.17(m，2H)，3.74(s，3H)，2.19(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.9Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)；FABHRMS(MH+)calcd for C25H31N2O6455.2182，found 455.2181.
实施例2：芴甲氧羰基保护的二肽的制备II。
L-缬氨酸甲酯盐酸盐(L-Val-OMe·HCl，168毫克，1毫摩尔)和芴甲氧羰基-L-苏氨酸(N-Fmoc-L-Thr，682.8毫克，2毫摩尔)加入到25毫升烧瓶中，在室温条件下加入20毫升二氯甲烷溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器室温慢速搅拌，然后依次将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(1040.6毫克，2.0毫摩尔)和碱性催化剂氮，氮二异丙基二乙胺(DIEA)(1.04毫升，6毫摩尔)加入到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，室温反应120分钟后，停止搅拌，结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物经硅胶柱层析(1∶1到1∶3石油醚/乙酸乙酯)纯化得到芴甲氧羰基保护的二肽产率为85％。
实施例3：二肽的制备I。
将得到的芴甲氧羰基保护的二肽(实施例1得到，460毫克，0.98毫摩尔)加入到50毫升烧瓶中，在室温条件下加入20毫升乙腈溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器室温搅拌，然后在0℃下将二乙胺(1毫升，9.8毫摩尔)滴加到烧瓶中，之后室温搅拌反应3小时后，停止搅拌结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到二肽粗产物，所得二肽粗产物不需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
实施例4：二肽的制备II。
将得到的芴甲氧羰基保护的二肽(实施例2得到，460毫克，0.98毫摩尔)加入到50毫升烧瓶中，在室温条件下加入20毫升二氯甲烷溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器室温搅拌，然后在10℃下将20％哌啶N、N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升，98毫摩尔)滴加到烧瓶中，之后室温搅拌反应10分钟后，停止搅拌结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到二肽粗产物，所得二肽粗产物不需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
实施例5：Boc保护的三肽的制备I。
实施例3得到的二肽粗产物(0.91毫摩尔)和巯基由三苯甲基保护的D型叔丁氧羰基半胱氨酸(N-Boc-D-Cys(Trt)-OH)，440毫克，0.95毫摩尔)加入到50毫升烧瓶中，在室温条件下加入20毫升乙腈溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器室温慢速搅拌，然后依次将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(1.248g，1.2毫摩尔)和N、N-二异丙基二乙胺(DIEA)(0.41毫升，2.4毫摩尔)加入到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，室温反应1小时后，停止搅拌，结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物经硅胶柱层析(1∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到叔丁氧羰基保护的三肽(553毫克，0.82毫摩尔)产率为90％。得到产品结构式如下图：
产品检测参数如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.10-2.19(m，1H)，2.57(dd，J＝5.1，12.9Hz，1H)，2.75-2.80(m，1H)，3.37(d，J＝2.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.86-3.88(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，4.33-4.36(m，1H)，4.42(dd，J＝4.9，8.8Hz，1H)，4.74-4.75(m，1H)，6.92(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.21-7.31(m，9H)，7.40-7.42ppm(m，6H)；HRMS(FAB)：m/z：calcd for C37H47N3O7SNa：700.3032，found 700.3039[M+Na]+.
实施例6：Boc保护的三肽的制备II。
实施例4得到的二肽粗产物(0.91毫摩尔)和巯基由三苯甲基保护的D型叔丁氧羰基半胱氨酸(N-Boc-D-Cys(Trt)-OH)，880毫克，1.9毫摩尔)加入到50毫升烧瓶中，在室温条件下加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器室温慢速搅拌，然后依次将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(946.7毫克，1.8毫摩尔)和N、N二异丙基二乙胺(DIEA)(0.9毫升，5.4毫摩尔)加入到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，室温反应2小时后，停止搅拌，结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物经硅胶柱层析(1∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到叔丁氧羰基保护的三肽产率为80％。
实施例7：羧基磺酰化三肽的制备I。
将实施例5得到的叔丁氧羰基保护的三肽(550毫克，0.8毫摩尔)加入到100毫升烧瓶中，然后加入20毫升吡啶溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。随后打开磁力搅拌器慢速搅拌，在0℃下将对甲苯磺酸酐(2.4毫摩尔，783.4毫克)加到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，0℃反应40分钟后，加入饱和碳酸氢钠(40毫升)结束反应。然后将溶液倒入分液漏斗(250毫升)中用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，萃取所得有机层用1M盐酸(60毫升×3)洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。不用进一步纯化，直接用于下一步反应。产率为100％。
实施例8：羧基磺酰化三肽的制备II。
将实施例6得到的叔丁氧羰基保护的三肽(550毫克，0.8毫摩尔)加入到100毫升烧瓶中，然后加入20毫升哌啶溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。随后打开磁力搅拌器慢速搅拌，在-10℃下将烷基磺酰氯(2.4毫摩尔，275毫克)加到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，-10℃反应10分钟后，加入饱和碳酸氢钠(40毫升)结束反应。然后将溶液倒入分液漏斗(250毫升)中用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，萃取所得有机层用1M盐酸(60毫升×3)洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。不用进一步纯化，直接用于下一步合成。
实施例9：含有双键的三肽的制备I。
将实施例7得到的三肽N-Boc-D-Cys(Trt)-L-Thr(Tos)-Val-OMe(740毫克，0.826毫摩尔)加入到50毫升烧瓶中，然后室温下加入乙腈(15毫升)溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。随后打开磁力搅拌器慢速搅拌，在室温下将1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.91毫升，8.264毫摩尔)滴加到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，室温下反应24小时后，停止搅拌，结束反应，然后用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，再用乙酸乙酯和1M盐酸(15毫升)进行稀释。稀释完后将溶液倒入100毫升分液漏斗中萃取，萃取的到得无机层用乙酸乙酯再次萃取收集有机层，最后萃取所得有机层再用饱和氯化钠多次洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。所得粗产物用经硅胶柱层析(2∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到含双键的三肽N-Boc-D-Cys(Trt)-ZDhb-Val-OMe(532毫克，0.81毫摩尔)，产率为97％。得到产品结构式如下图：
产品检测结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.68(d，J＝7.3Hz，3H)，2.06-2.14(m，1H)，2.68(dd，J＝5.9，13.2Hz，1H)，2.75(dd，J＝6.6，13.2Hz，1H)，3.64-3.71(m，4H，including，s，3H，at δ3.67)，4.47(dd，J＝6.1，8.5Hz，1H)，4.76(br d，J＝4.9Hz，1H)，6.71-6.75(m，2H)，7.13(s，1H)，7.22-7.33(m，9H)，7.44-7.46ppm(m，6H)；HRMS(FAB)：m/z：calcd for C37H46N3O6S：660.3107，found 660.3098[M+H]+.
实施例10：含有双键的三肽的制备II。
将实施例8得到的三肽N-Boc-D-Cys(Trt)-L-Thr(Tos)-Val-OMe(740毫克，0.826毫摩尔)加入到50毫升烧瓶中，然后室温下加入二氯甲烷(15毫升)溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。随后打开磁力搅拌器慢速搅拌，在0℃下将1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.454毫升，4.13毫摩尔)滴加到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，室温下反应3小时后，停止搅拌，结束反应，然后用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，再用乙酸乙酯和1M盐酸(15毫升)进行稀释。稀释完后将溶液倒入100毫升分液漏斗中萃取，萃取的到得无机层用乙酸乙酯再次萃取收集有机层，最后萃取所得有机层再用饱和氯化钠多次洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。所得粗产物用经硅胶柱层析(2∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到含双键的的三肽N-Boc-D-Cys(Trt)-ZDhb-Val-OMe，产率为50％。
实施例11：末端为自由氨基的三肽的制备I。
将实施例9得到的三肽N-Boc-cys(Trt)-ZDhb-Val-OMe(532毫克，0.81毫摩尔)加入到100毫升烧瓶中，然后室温下加入5毫升二氯甲烷溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。随后打开磁力搅拌器慢速搅拌，在0℃下将BF3.Et2O(0.205毫升，1.62毫摩尔)的二氯甲烷溶液(30毫升)缓慢滴加到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，于室温下反应5小时后，加入12毫升饱和碳酸氢钠结束反应。然后将溶液倒入250毫升分液漏斗中用CH3Cl(35毫升×3)萃取，萃取所得有机层饱和氯化钠多次洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。所得粗产物用经硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到D-Cys(Trt)-ZDhb-Val-OMe(374毫克，0.67毫摩尔)，产率为82％。得到产品结构式如下图：
产品检测参数如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50-1.52(m，2H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)，2.08-2.17(m，1H)，2.70(dd，J＝7.3，12.7Hz，1H)，2.75(dd，J＝4.4，12.7Hz，1H)，3.12-3.15(m，1H)，3.70(s，3H)，4.52(dd，J＝5.1，8.5Hz，1H)，6.51(q，J＝6.8Hz，1H)，6.61(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.31(m，9H)，7.42-7.50(m，6H)，8.53ppm(s，1H)；HRMS(FAB)：m/z：calcd for C32H38N3O4S：560.2583，found560.2596[M+H]+.
实施例12：末端为自由氨基的三肽的制备II。
将实施例10得到的三肽N-Boc-cys(Trt)-ZDhb-Val-OMe(532毫克，0.81毫摩尔)加入到100毫升烧瓶中，然后室温下加入5毫升乙腈溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。随后打开磁力搅拌器慢速搅拌，在0℃下将BF3.Et2O(0.1毫升，0.81毫摩尔)的乙腈溶液(30毫升)缓慢滴加到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，于0℃下反应1小时后，加入12毫升饱和碳酸氢钠结束反应。然后将溶液倒入250毫升分液漏斗中用CH3Cl(35毫升×3)萃取，萃取所得有机层饱和氯化钠多次洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。所得粗产物用经硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到D-Cys(Trt)-ZDhb-Val-OMe，产率为50％。
实施例13：罗米迪司肽的关键中间体(Fmoc保护的四肽)的制备I。
将实施例11所得的三肽D-cys(Trt)-ZDhb-Val-OMe(285毫克，0.5毫摩尔)和芴甲氧羰基保护的D型缬氨酸(186.7毫克，0.55毫摩尔)加入到25毫升烧瓶中，然后室温下加入10毫升乙腈溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。随后依次将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(520.3毫克，1.0毫摩尔)和N、N-二异丙基二乙胺(DIEA)(0.52毫升，3毫摩尔)加入到烧瓶中，加速磁力搅拌器进行搅拌，室温反应30分钟后，停止搅拌，结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物经硅胶柱层析(3∶1to1.5∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到芴甲氧羰基保护的四肽N-Fmoc-D-Val-D-Dys(Trt)-ZDhb-Val-OMe(400毫克，0.455毫摩尔)产率为91％。产物结构式如下图所示：
产品检测结果如下：
电喷雾质谱鉴定结果：C52H57N4O7SNa+计算值为903.3948，实测值为903.4；元素分析：C：70.88；H：6.41；N：6.36；O：12.71；S：3.64.
1H NMR(300MHz，氘代氯仿)实验结果：δ7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.51(d，J＝7Hz，2H)，7.42-7.14(m，20H)，6.81(m，2H)，6.36(brs，1H)，5.29(br s，1H)，4.52(dd，J＝6，8Hz，1H)，4.43(dd，J＝7，11Hz，1H)，4.27(dd，J＝7，10Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.65(s，3H)，2.92(dd，J＝6，13Hz，1H)，2.64(dd，J＝6，13Hz，1H)，2.16-2.04(m，2H)，1.72(d，J＝7Hz，3H)，0.95-0.85(m，12H)。
实施例14：罗米迪司肽的关键中间体(Fmoc保护的四肽)的制备II。
将实施例12所得的三肽D-cys(Trt)-ZDhb-Val-OMe(285毫克，0.5毫摩尔)和芴甲氧羰基保护的D型缬氨酸538毫克，1.5毫摩尔)加入到25毫升烧瓶中，然后室温下加入10毫升二氯甲烷溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。随后依次将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(780毫克，1.5毫摩尔)和N、N-二异丙基二乙胺(DIEA)(0.52毫升，3毫摩尔)加入到烧瓶中，加速磁力搅拌器进行搅拌，0℃反应10分钟后，停止搅拌，结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物经硅胶柱层析(3∶1to1.5∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化得到芴甲氧羰基保护的四肽N-Fmoc-D-Val-D-Dys(Trt)-ZDhb-Val-OMe产率为63％。
产物结构式如下图所示
电喷雾质谱鉴定结果：C52H57N4O7SNa+计算值为903.3948，实测值为903.4；元素分析：C：70.88；H：6.41；N：6.36；O：12.71；S：3.64.
1H NMR(300MHz，氘代氯仿)实验结果：δ7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.51(d，J＝7Hz，2H)，7.42-7.14(m，20H)，6.81(m，2H)，6.36(brs，1H)，5.29(br s，1H)，4.52(dd，J＝6，8Hz，1H)，4.43(dd，J＝7，11Hz，1H)，4.27(dd，J＝7，10Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.65(s，3H)，2.92(dd，J＝6，13Hz，1H)，2.64(dd，J＝6，13Hz，1H)，2.16-2.04(m，2H)，1.72(d，J＝7Hz，3H)，0.95-0.85(m，12H)。
实施例15：罗米迪司肽的制备。
将得到的四肽(300毫克，0.455毫摩尔)和(3S，4E)-3-羟基-7-巯基-4-庚烯(230毫克，0.427毫摩尔)加入到50毫升烧瓶中，在室温条件下加入4∶1的乙腈∶二氯甲烷(5毫升)溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器室温慢速搅拌，然后依次将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(430毫克，0.83毫摩尔)和氮，氮二异丙基二乙胺(0.426毫升，2.56毫摩尔)加入到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，室温反应30分钟后，加入1M柠檬酸水溶液(30毫升)结束反应。然后将溶液倒入分液漏斗(250毫升)中用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，萃取所得有机层饱和氯化钠和饱和碳酸氢钠多次洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。所得粗产物用经硅胶柱层析(1∶1to1∶4石油醚/乙酸乙酯)纯化得到产物(420毫克，0.357毫摩尔)，产率为83.6％.得到产品如下图所示：
将上步得到的产物(127毫克，0.12毫摩尔)加入到10毫升烧瓶中，在室温条件下加入4∶1的四氢呋喃∶水(1.905毫升)溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器慢速搅拌，然后在0℃下及氮气保护下将LiOH.H2O(10毫克，0.24毫摩尔)加入到烧瓶中，之后加速磁力搅拌器进行搅拌，0℃下反应4小时后，加入1M盐酸(1.9毫升)结束反应。然后将溶液倒入分液漏斗(50毫升)中用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。所得粗产物经硅胶柱层析(10∶1三氯甲烷/甲醇)纯化得到产物(97毫克，0.093毫摩尔)产率为77.6％。得到产品如下图所示：
将三苯基磷(944毫克，3.6毫摩尔)和对甲苯磺酸水合物(136毫克，0.72毫摩尔)加入到50毫升烧瓶中，在室温条件下加入四氢呋喃(5毫升)溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器搅拌，然后在0℃下及氮气保护下将DIAD(670微升，2.88毫摩尔)滴加到烧瓶中，之后室温下反应30分钟后，在0℃下将上一步所得产物(151毫克，0.144毫摩尔)的四氢呋喃溶液在2小时内滴加到烧瓶中，然后在室温下搅拌反应2小时，停止搅拌，结束反应。用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得到内酯粗产物，所得粗产物经硅胶柱层析(100∶1三氯甲烷/甲醇)纯化得到产物内酯(40毫克，0.039毫摩尔)。产率为27％。得到产品如下图所示：
将I2(194毫克，0.769毫摩尔)加入到250毫升烧瓶中，在室温条件下加入三氯甲烷(705毫升)溶解，之后将烧瓶用油泵抽真空冲氮气次多次，使烧瓶中充满氮气。打开磁力搅拌器室温搅拌，将上部所得的内酯(40毫克，0.039毫摩尔)的甲醇(9毫升)溶液，在氮气保护下将滴加到烧瓶中，反应10分钟后加入0.2M的柠檬酸缓冲液(7.5毫升)，使溶液PH值调节到4，然后将溶液倒入分液漏斗(250毫升)中用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤。洗涤所得有机层加入无水硫酸钠干燥数小时，再用布氏漏斗抽滤，最后将所得滤液用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，得粗产物。所得粗产物用经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化得到罗米迪司肽(17毫克，0.0319毫摩尔)，产率为82％。得到产品如下图所示：
Claims (10)
1.抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基乙基胺为缩合剂，L-缬氨酸甲酯与氨基为芴甲氧羰基保护的L-苏氨酸脱水缩合，得到氨基为芴甲氧羰基保护的二肽；
(2)用二乙胺脱除步骤(1)得到的氨基为芴甲氧羰基保护的二肽的芴甲氧羰基，得到二肽；
(3)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基乙基胺为缩合剂，将步骤(2)得到的二肽与N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-D-半胱氨酸缩合，得到叔丁氧羰基保护的三肽；
(4)将步骤(3)得到的叔丁氧羰基保护的三肽与对甲苯磺酸酐反应，使得苏氨酸上的羟基磺酰化，形成对甲苯磺酸酯离去基团，得到羟基磺酰化的三肽；
(5)向步骤(4)得到的羟基磺酰化的三肽中，加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，经过E1消除反应，将苏氨酸脱羟基，形成含有双键的三肽；
(6)使用三氟化硼的乙醚络合物脱除步骤(5)得到的三肽中的叔丁氧羰基，得到末端为自由氨基的三肽；
(7)以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基乙基胺为缩合剂，将步骤(6)得到的末端具有自由氨基的三肽与芴甲氧羰基-D-缬氨酸缩合，得到罗米迪司肽的关键中间体；
所合成的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体如结构
所示；
步骤(1)中L-缬氨酸甲酯、氨基为芴甲氧羰基保护的L-苏氨酸与六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基乙基胺的反应摩尔比为1:1~6:1~6:3~20，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷或N、N-二甲基甲酰胺；
步骤(2)中，二乙胺摩尔量为氨基为芴甲氧羰基保护的二肽的摩尔量的10~20倍，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈或二氯甲烷；
步骤(3)中，二肽、N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-D-半胱氨酸与六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基乙基胺的反应摩尔比为1:1~6:1~6:2~20，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；
步骤(4)中，对甲苯磺酸酐的摩尔用量为叔丁氧羰基保护的三肽摩尔量的3～10倍，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为吡啶或哌啶；
步骤(5)中，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的摩尔用量为步骤(4)得到的羟基磺酰化的三肽摩尔量的5~20倍，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈或二氯甲烷；
步骤(6)中，三氟化硼的乙醚络合物的摩尔用量为三肽摩尔量的1~3倍，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈或二氯甲烷；
步骤(7)中，三肽、芴甲氧羰基-D-缬氨酸与六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N、N-二异丙基乙基胺的反应摩尔比为1:1~6:1~6：3~20，反应在溶剂中进行，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为0~30℃，反应时间为10~120分钟。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为0~30℃，反应时间为10~180分钟。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，二乙胺用哌啶替换。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为0~30℃，反应时间为10~120分钟。
6.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为-10~0℃，反应时间为10~90分钟。
7.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，对甲苯磺酸酐可以用烷基磺酰氯替换。
8.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，反应温度为0~30℃，反应时间为24~30小时。
9.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，反应温度为0~30℃，反应时间为1~10小时。
10.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物罗米迪司肽的关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤(7)中，反应温度为0~25℃，反应时间为10~120分钟。
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