CN111333697B - 一种罗米地辛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种罗米地辛的合成方法，其包括如下步骤：1)在活化剂的作用下，将固相合成树脂与Fmoc‑L‑Val‑OH偶联得到中间体I；2)按照Fmoc固相合成策略，依次逐个将Fmoc‑L‑Thr‑OH、Fmoc‑D‑Cys(R)‑OH、Fmoc‑D‑Val‑OH、(R)‑3‑叔丁氧基‑7‑‑巯基‑4‑庚烯酸进行多肽链延伸偶联，得中间体V；3)中间体V脱除L‑Thr残基侧链上的羟基形成双键，得到中间体VI；4)中间体VI裂解脱除树脂以及侧链保护基，得到中间体VII；5)中间体VII通过氧化形成分子内二硫键，得到中间体VIII；6)中间体VIII经过分子内酯化反应得到罗米地辛。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学的固相合成领域，具体涉及一种罗米地辛的合成方法。
背景技术
罗米地辛，英文名为Romidepsin，其化学名称为(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7一乙叉基一4，21-二异丙基-2-氧杂-12，13一二硫-5，8，20，23-四氮杂双环[8，7，6]二十三碳-16-烯-3，6，9，19，22-五酮，分子式为C24H36N4O6S2，是一种双环四肽，具有稳定的疏水结构，其结构中特有的二硫键是发挥活性的关键基团。2009年，罗米地辛获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。其化学结构如下：
罗米地辛为组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂，透过肿瘤细胞膜进入细胞质，在细胞内二硫键被谷胱甘肽还原成巯基，与锌依赖的HDACs中的锌相结合而发挥抑制HDACs的作用，从而进一步诱导肿瘤细胞分化和凋亡。
目前，主要有两种方法来制备罗米地辛，一是生物发酵法，二是通过化学合成来制备。关于化学合成有多个文章报道，如1996年Knhn等人用全液相合成罗米地辛(J.AM.Chem.Soc.,118：7237-7238)，该文献中的方法采用缬氨酸甲酯为原料，偶联相应的氨基酸，然后用氢氧化锂脱除甲酯，再在DEAD和PPh3条件下成酯，最后采用碘氧化合成二硫键，共经过14步反应合成罗米地辛。但是，这种方法步骤繁琐，不够简便，更为重要的是其液相总收率仅在18％左右，这些问题一直是影响罗米地辛生产效率的主要因素。
在专利CN103897029A中，公开了一种基于固相合成罗米地辛的制备方法：首先让树脂与3-羟基-7-巯基-4-庚烯酸上的羧基偶联，而后将罗米地辛上4个氨基酸按顺序依次偶联，随后脱除羟基、环化成二硫键、酰胺键，形成罗米地辛。合成路线如下：
发明内容
本发明的合成路线如下所示
本发明包括以下步骤：
1)在活化剂的作用下，将固相合成树脂与Fmoc-L-Val-OH偶联得到中间体I；
2)按照Fmoc固相合成策略，依次逐个将Fmoc-L-Thr-OH、Fmoc-D-Cys(R)-OH、Fmoc-D-Val-OH、(R)-3-叔丁氧基-7-巯基-4-庚烯酸进行多肽链延伸偶联，得中间体V；
3)中间体V脱除L-Thr残基侧链上的羟基形成双键，得到中间体VI；
4)中间体VI裂解脱除树脂以及侧链保护基，得到中间体VII；
5)中间体VII通过氧化形成分子内二硫键，得到中间体VIII；
6)中间体VIII经过分子内酯化反应得到罗米地辛。
本发明所述各保护基是在涉及氨基酸合成领域常用的保护氨基酸主链以及侧链上氨基、羧基、巯基等干扰合成的基团的保护基团，防止氨基、羧基、巯基等在制备目标产物过程中发生反应，生成杂质，对于本发明中需要保护侧链的氨基酸来说，本领域技术人员公知其侧链结构以及知晓采用常用保护基来保护氨基酸侧链上的氨基、羧基、巯基等基团，其中，所述R为巯基保护基，所述Fmoc为氨基酸N端保护基。Fmoc-L-Val-OH是指在N端偶联有Fmoc保护基L-Val，Fmoc-L-Thr-OH是指在N端偶联有Fmoc保护基的L-Thr，Fmoc-D-Cys(R)-OH是指在N端偶联有Fmoc保护基、在侧链巯基处偶联有R保护基的D-Cys，Fmoc-D-Val-OH指在N端偶联有Fmoc保护基的D-Val，上述简式表示为本领域常用形式。
作为优选，所述巯基保护基为三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基或二苯甲基，更优选为三苯甲基。
作为优选，所述固相合成树脂为CTC Resin(CTC树脂)或Wang Resin(王树脂)，更优选为CTC Resin，最优选为替代度为0.5mmol/g的CTC Resin。
在本发明制备方法的步骤1)中，活化剂为DIPEA、二乙胺、三乙胺、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或多种的组合，优选DIPEA。
在本发明制备方法的步骤1)中，作为优选，所述树脂、活化剂和Fmoc-L-Val-OH的摩尔比为1:2-10:10-60，优选为1：6：30。
作为优选方案，步骤1)为：
Fmoc-L-Val-OH溶解后加入DIPEA活化，然后和经洗涤、溶胀后的树脂进行偶联得到中间体I。其中，本步骤用于溶解、洗涤和溶胀树脂的溶剂优选为DMF。
在本发明制备方法的步骤2)中，所述多肽链延伸偶联是指在Fmoc-L-Val-OH与树脂偶联后，剩余氨基酸及3-叔丁氧基-7-(R)-巯基-4-庚烯酸按照其在罗米地辛结构中的连接顺序逐个和前一个偶联的氨基酸发生缩合反应(主链氨基和羧基的缩合反应)进行偶联。在多肽链延伸偶联中，由于每个氨基酸N端都有保护基，因此需要先脱除N端保护基再偶联，这对本领域技术人员来说是公知常识，本发明优选用DBLK脱除N端保护基。
在本发明的技术方案中，步骤2)为：
将中间体I脱除Fmoc保护基，然后偶联Fmoc-L-Thr-OH，接着重复脱除Fmoc保护基并偶联的步骤，依次逐个完成Fmoc-D-Cys(R)-OH、Fmoc-D-Thr-OH、3-叔丁氧基-7-(R)-巯基-4-庚烯酸的偶联得到中间体V。
优选地，步骤2)为中间体I用DBLK脱除Fmoc保护基，然后加入Fmoc-L-Thr-OH、偶联剂和DMAP进行偶联。接着重复上述操作，依次逐个完成Fmoc-D-Cys(R)-OH、Fmoc-D-Thr-OH、3-叔丁氧基-7-(R)-巯基-4-庚烯酸的偶联得到中间体V。
其中，所述偶联剂优选为HOBt/DIC双体系偶联剂、PyBOP/HOBt双体系偶联剂或TBTU/HOBt双体系偶联剂，最优选为PyBOP/HOBt双体系偶联剂。对于这些多体系的偶联剂，其各组分的配比在本领域中是一定的且是公知的，在此不再赘述。
步骤2)中所述用于溶解的溶剂优选为DMF、DCM、NMP、DMSO中的一种和两种，更优选为采用体积比DMF：NMP为1：l的混合溶剂。
步骤2)中所述偶联剂的用量，以摩尔计，偶联剂：步骤1)中固相合成树脂的用量比为2-4:1，优选为3：1，
步骤2)中所述DMAP的用量，以摩尔计，DMAP：步骤1)中固相合成树脂的用量比为0.1-0.5:1，优选为0.2:1。
在本发明制备方法的步骤3)为：
向中间体V中加入哌啶和溶解后的DMAP活化，然后加入对甲苯磺酰氯反应至完全，接着再加入溶解后的DABCO反应脱除羟基形成双键，得到中间体VI。
在步骤3)中，反应时间为1-5小时，优选为2小时；反应的温度优选为-5℃至100℃，更优选为30℃。
在步骤3)中，所述用于溶解的溶剂优选为DMF、DCM或THF。
在步骤3)中，所述哌啶的用量以摩尔计，哌啶：步骤1)中固相合成树脂用量比为1-3:1，优选为2:1。
在步骤3)中，所述对甲苯磺酰氯的用量以摩尔计，对甲基苯磺酰氯：步骤1)中固相合成树脂用量比为1-2:1，优选为1.5:1。
在步骤3)中，所述DMAP的用量以摩尔计，DMAP：步骤1)中固相合成树脂用量比为0.1-1:1，优选为0.2：1。
在步骤3)中，所述DABCO的用量以摩尔计，DABCO：步骤1)中固相合成树脂为1-5:10，优选为2：10。
在本发明制备方法的步骤4)中，
向中间体VI中加入裂解试剂反应2小时，过滤，滤液用乙醚沉淀，收集沉淀得粗肽，经反相高相液相纯化得到中间体VII。
在步骤4)中，所述裂解试剂TFA的水溶液，优选为体积比TFA：H2O为95：5的混合裂解液、体积比TFA：EDT：PhOH：H2O为95：5：3：2的混合裂解液或体积比TFA：EDT：TIS：PhOH：H2O为80：5：5：5：5的混合裂解液。
在本发明制备方法的步骤5)中，中间体VII溶解后，加入氧化剂反应至完全，得到中间体VIII。
在步骤5)中，所述反应时间均1-10小时，优选为5小时。
在步骤5)中，反应的温度优选为-5℃至100℃，更优选为35℃。
在步骤5)中，所述氧化剂为过氧化氢、辣根过氧化物酶、DMSO、六水合氯化铁、空气、过硫酸铵，优选六水合氯化铁。
在步骤5)中，所用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈以及上述溶剂与水的不同比例的混合溶液；优选乙腈与水的混合液。
在步骤6)中，中间体VIII溶解后，加入偶联剂，反应1-10小时，纯化制备得到罗米地辛。
在步骤6)中，所述反应时间均优选为3小时；所述反应的温度优选为-5℃至100℃，更优选为35℃。
在步骤6)中，所述偶联剂优选为DIAD、PPh3和TsOH。
在步骤6)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈；优选为四氢呋喃。
在步骤6)中，纯化为以反相高压液相色谱法进行纯化，优选地，所述反相高压液相色谱法包括：以反相十八烷基硅烷为固定相，以0.2％醋酸水溶液/乙腈为流动相，流动相的比例优选为98：2至50：50，更优选80：20至60：40，最优选70：30。收集目的峰馏分，浓缩冻干。
本发明公开了一种罗米地辛的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明具体实施方式中，所有偶联有保护基的氨基酸均可通过市售获得，本发明中的保护氨基酸购自于上海吉尔生化有限公司，所用CTC Resin(CTC树脂)和Wang Resin(王树脂)购自于天津南开和成有限公司。
缩写及英文含义
有益效果
本发明方法步骤简单，合成效率高，可以将罗米地辛的总收率提高到40％左右。
具体实施方式
实施例1中间体I的制备
称取替代度为0.5mmol/g的CTC Resin 2g(合成规模1mmol)，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，称取1.01g Fmoc-Val-OH，0.38g HOBt、0.03gDMAP用DMF溶解，冰水浴下加入0.6mL DIPEA活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，反应2小时反应结束，用DMF洗涤6次，得到中间体I。
实施例2中间体V的制备
固相反应柱中中间体I用20％DBLK脱除Fmoc保护基团，然后用DMF洗涤6次，取少量树脂进行茚三酮试验，树脂显色。称取1.02g Fmoc-Thr-OH、0.38g HOBt、0.03gDMAP溶于体积比为1:1的DMF和NMP混合溶液，冰水浴下加入0.3mL DIC活化后，加入到固相反应柱，室温反应2h(反应终点以茚三酮法检测为准，如果树脂无色透明，则反应完全，树脂显色，表示反应不完全，需再偶联反应1h)。重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸偶联的步骤，依次完成Fmoc-D-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Val-OH和(R)-3-叔丁氧基-7-巯基-4-庚烯酸得到中间体V。
实施例3中间体VI的制备
称取0.03gDMAP、0.20g对甲苯磺酰氯用10mL二氯甲烷溶解后，加入0.60ml哌啶。然后将混合液加入到含有中间体V的固相反应柱中，反应2小时，反应结束后用DMF洗涤6次，再用甲醇收缩3次，真空干燥得到3.0g中间体VI。
实施例4中间体VII的制备
将实施例3中得到的3.0g中间体VI树脂加入到50ml烧瓶中，配置裂解试剂(体积比，TFA：EDT：PhOH：H2O＝95：5：3：2)，将裂解试剂30mL倒入烧瓶中，室温反应2小时。反应结束，过滤树脂，收集滤液。滴加至300ml乙醚试剂中，离心、无水乙醚洗涤、真空干燥，得到0.70g中间体VII，纯度80.52％。
实施例5中间体VIII的制备
将实施例4得到的0.70g中间体VII溶于5mL70％的乙腈水溶液，加入六水合氯化铁0.20g，35℃反应5小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液10mL，然后用二氯甲烷萃取三次，依次用饱和食盐水洗、水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得0.60g中间体VIII，纯度75.5％。
实施例6罗米地辛的制备
在1000mL的反应瓶中，依次加入3.8g三苯基膦、0.6g对甲苯磺酸、2.2mL偶氮二甲酸二异丙酯和500mL四氢呋喃。混合液室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃，滴加溶有实施例五制得的0.60g中间体VIII的四氢呋喃溶液100mL，两小时滴完。0℃反应三小时后，浓缩得油状物。此油状物用水稀释10倍采用RP-HPLC系统，波长230nm，色谱柱为50×250mm反相C18柱，0.2％醋酸水溶液/乙腈溶液流动相纯化，收集目的峰馏分，旋转蒸发浓缩，冻干得到罗米地辛醋酸盐精肽0.25g，HPLC纯度98.5％，总收率40.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (21)
1.一种罗米地辛的合成方法，其包括如下步骤：
1)在活化剂的作用下，将固相合成树脂与Fmoc-L-Val-OH偶联得到中间体I；
2)按照Fmoc固相合成策略，依次逐个将Fmoc-L-Thr-OH、Fmoc-D-Cys(R)-OH、Fmoc-D-Val-OH、(R)-3-叔丁氧基-7--巯基-4-庚烯酸进行多肽链延伸偶联，得中间体V；
3)中间体V脱除L-Thr残基侧链上的羟基形成双键，得到中间体VI；
4)中间体VI裂解脱除树脂以及侧链保护基，得到中间体VII；
5)中间体VII通过氧化形成分子内二硫键，得到中间体VIII；
6)中间体VIII经过分子内酯化反应得到罗米地辛；
其中，所述R为巯基保护基；巯基保护基为三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基或二苯甲基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，所述巯基保护基为三苯甲基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，步骤1)中，活化剂为DIPEA、二乙胺、三乙胺、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，步骤1)中，活化剂为DIPEA。
5.根据权利要求1所述的合成方法，步骤2)为：
将中间体I脱除Fmoc保护基，然后偶联Fmoc-L-Thr-OH，接着重复脱除Fmoc保护基并偶联的步骤，依次逐个完成Fmoc-D-Cys(R)-OH、Fmoc-D-Thr-OH、(R)-3-叔丁氧基-7-巯基-4-庚烯酸的偶联得到中间体V。
6.根据权利要求1所述的合成方法，所述偶联剂为HOBt/DIC双体系偶联剂、PyBOP/HOBt双体系偶联剂或TBTU/HOBt双体系偶联剂。
7.根据权利要求1所述的合成方法，所述偶联剂为PyBOP/HOBt双体系偶联剂。
8.根据权利要求1所述的合成方法，步骤3)为：向中间体V中加入哌啶和溶解后的DMAP活化，然后加入对甲苯磺酰氯反应至完全，接着再加入溶解后的DABCO反应脱除羟基形成双键，得到中间体VI。
9.根据权利要求1所述的合成方法，步骤4)为向中间体VI中加入裂解试剂反应2小时，过滤，滤液用乙醚沉淀，收集沉淀得粗肽，经反相高效 液相纯化得到中间体VII。
10.根据权利要求9所述的合成方法，所述裂解试剂为TFA的水溶液。
11.根据权利要求9所述的合成方法，所述裂解试剂为体积比TFA：H2O为95：5的混合裂解液、体积比TFA：EDT：PhOH：H2O为95：5：3：2的混合裂解液或体积比TFA：EDT：TIS：PhOH：H2O为80：5：5：5：5的混合裂解液。
12.根据权利要求1所述的合成方法，步骤5)为中间体VII溶解后，加入氧化剂反应至完全，得到中间体VIII。
13.根据权利要求12所述的合成方法，所述氧化剂为过氧化氢、辣根过氧化物酶、DMSO、六水合氯化铁、空气、过硫酸铵。
14.根据权利要求13所述的合成方法，所述氧化剂为六水合氯化铁。
15.根据权利要求1所述的合成方法，在步骤6)中，中间体VIII溶解后，加入偶联剂，反应1-10小时，纯化制备得到罗米地辛。
16.根据权利要求15所述的合成方法，在步骤6)中，所述偶联剂为DIAD、PPh3和TsOH。
17.根据权利要求1所述的合成方法，在步骤6)中，纯化为以反相高压液相色谱法进行纯化。
18.根据权利要求17所述的合成方法，在步骤6)中，所述反相高压液相色谱法包括：以反相十八烷基硅烷为固定相，以0.2％醋酸水溶液/乙腈为流动相。
19.根据权利要求18所述的合成方法，在步骤6)中，以0.2％醋酸水溶液/乙腈为流动相，流动相中二者的比例为98：2至50：50。
20.根据权利要求18所述的合成方法，在步骤6)中，以0.2％醋酸水溶液/乙腈为流动相，流动相中二者的比例为80：20至60：40。
21.根据权利要求18所述的合成方法，在步骤6)中，以0.2％醋酸水溶液/乙腈为流动相，流动相中二者的比例为70：30。
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